EA022936B1 - Стабильные водосодержащие препараты, включающие плохо растворимые в воде активные компоненты - Google Patents

Стабильные водосодержащие препараты, включающие плохо растворимые в воде активные компоненты Download PDF

Info

Publication number
EA022936B1
EA022936B1 EA201291422A EA201291422A EA022936B1 EA 022936 B1 EA022936 B1 EA 022936B1 EA 201291422 A EA201291422 A EA 201291422A EA 201291422 A EA201291422 A EA 201291422A EA 022936 B1 EA022936 B1 EA 022936B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
preparation
thickener
pecan
water
cellulose
Prior art date
Application number
EA201291422A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291422A1 (ru
Inventor
Денисе Лесковар
Франц Врецер
Андрейка Крамар
Иванка Коленц
Иван Гобец
Хелена Принц
Original Assignee
КРКА, д.д., НОВО МЕСТО
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КРКА, д.д., НОВО МЕСТО filed Critical КРКА, д.д., НОВО МЕСТО
Publication of EA201291422A1 publication Critical patent/EA201291422A1/ru
Publication of EA022936B1 publication Critical patent/EA022936B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/10—Anthelmintics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к препарату, содержащему один или более активный компонент с плохой растворимостью в воде, для медицинского или немедицинского применения при разведении животных. Препарат по изобретению пригоден для введения животным с питьевой водой. Он обладает превосходной стабильностью. Указанный препарат содержит активный компонент, комбинацию загустителя и воду, при этом комбинация загустителя содержит по меньшей мере один загуститель, выбранный из следующих групп А, Б, В и Г: (А) производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, (Б) нецеллюлозные полисахаридные загустители, такие как ксантановые камеди, гуммиарабик, (В) поперечно-сшитые полимеры полиакриловой кислоты, (Г) гидроколлоидные гидратированные силикаты.

Description

Настоящее изобретение относится к композициям для введения плохо растворимых в воде лекарственных средств животным с питьевой водой. В частности, настоящее изобретение относится к стабильному препарату, который свободен от не смешивающихся с водой жидкостей и от поверхностноактивных веществ, использование которых является наиболее обычным подходами в уровне техники для препаратов, которые должны быть введены с питьевой водой.
Предшествующий уровень техники
В ЕР 1214052 А раскрыты суспоэмульсии, содержащие смесь активного вещества и не смешивающейся с водой жидкости, предпочтительно подсолнечное масло, и один стабилизирующий агент, принадлежащий к группе эмульгаторов, поверхностно-активных веществ, загустителей, антиоксидантов и антимикробных агентов.
В ЕР 0727996 А раскрыты водные суспензии фенбендазола, неионного поверхносто-активного агента и консерванта.
В ΧΘ 2007/144362 А раскрыты препараты для введения с питьевой водой, включающие поверхностно-активное вещество типа Твина и активный ингредиент, имеющий средний размер частиц менее 450 нм.
В ΧΘ 2010/045700 А раскрыты препараты, содержащие 0,5-15% активного агента типа бензимидазола, 0,2-10% алкангликолей или полиалкангликоля, 0,5-15% поверхностно-активного вещества, выбранного из неионного полиэтилен-сорбитан моноолеата, 0,01-5% эмульгатора, выбранного из лактозы, сахарозы, маннита, ксантановой камеди, 0,01-5% стабилизатора из группы антимикробных препаратов.
В ΧΘ 2010/011289 А раскрыт препарат, содержащий масло, поверхностно-активное вещество, косурфактант и дипольный протонный растворитель.
Цель изобретения
Несмотря на вышеуказанные документы, до сих пор остается потребность в ветеринарные композициях, включающих водонерастворимые активные компоненты в диспергированной в воде форме, которые обладают повышенной стабильностью.
Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает особенно стабильные ветеринарные композиции, содержащие активные ингредиенты с ограниченной растворимостью в воде, в диспергированной в воде форме. В частности, такие композиции имеют следующие преимущества: выбор ингредиентов позволяет сделать экономичный препарат с составом, который менее опасен для здоровья. Дальнейшими преимуществами являются химическая и физическая стабильность препарата, стабильность вторичного препарата после разведения препарата водой путем осаждения и разделения.
Краткое описание изобретения
Вышеуказанная цель достигается в настоящем изобретении посредством следующего препарата: препарат, содержащий активный компонент, комбинацию загустителя и воду, при этом комбинация загустителя включает по меньшей мере один загуститель, выбранный из следующих групп А, Б, В и Г:
(A) производные целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, (Б) нецеллюлозные полисахаридные загустители, такие как ксантановые камеди, гуммиарабик.
(B) поперечно-сшитые полимеры полиакриловой кислоты и (Г) гидроколлоидные гидратированные силикаты.
Предпочтительные воплощения препарата по настоящему изобретению указаны в приложенной формуле изобретения в пп.2-8 и 12.
Настоящее изобретение также касается способов производства препаратов по изобретению. Указанные способы характеризуются следующими особенностями: способ получения композиции по настоящему изобретению, включающий стадию получения смеси комбинации загустителя и воды, с дальнейшим сочетанием этой смеси с активным компонентом.
Предпочтительные варианты способов по настоящему изобретению указаны в приложенной формуле изобретения в пп.10-11.
Дальнейшие аспекты настоящего изобретения относятся к применению препарата по изобретению при выращивании животных, предпочтительно сельскохозяйственных животных, таких как свиньи, птицы (например, цыплята, куры-несушки, производители и молодки), крупный рогатый скот, индейки, рыбы. Такие применения включают медицинские и немедицинские аспекты. Например, в медицинском аспекте, настоящее изобретение относится к препаратам по изобретению для применения при лечении или предупреждении микробных или паразитарных инфекций (например, гельминтоза), гиповитаминозов и других состояний. Немедицинские аспекты настоящего изобретения включают применение препаратов по изобретению для ускорения роста животных.
Краткое описание графических материалов
На чертеже показано графическое представление результатов теста сравнительной стабильности с применением пипеточного метода Андреасена.
- 1 022936
Подробное описание изобретения (а) Определения
Если не указано иначе, то термин содержащий использован в контексте изобретения для обозначения того, что дополнительные компоненты необязательно могут присутствовать вместе с теми компонентами, которые перечислены после термина содержащий. Однако, как конкретное воплощение изобретения то, где термин содержащий может подразумевать отсутствие дополнительных компонентов, то есть для этого воплощения содержащий должно пониматься как имеющее значение состоящий из.
Нижеследующее подробное описание раскрывает конкретные и/или предпочтительные варианты отдельных признаков данного изобретения. Настоящее изобретение также рассматривается как особенно предпочтительные воплощения, которые созданы путем комбинирования двух или более конкретных и/или предпочтительных вариантов, описанных для двух или более признаков настоящего изобретения.
Если прямо не указано иное, все указания относительных количеств в настоящей заявке сделаны на основе массовых соотношений. Указания относительных количеств компонента, характеризованного общим термином, предназначены для обозначения общего количества всех конкретных вариантов или элементов, обозначаемых указанным общим термином. Если конкретный компонент, определенный общим термином, уточнен как присутствующий в определенном относительном количестве, и если этот компонент дополнительно охарактеризован как конкретный вариант или элемент, обозначаемый общим термином, это означает, что никакие другие варианты или элементы, обозначаемые общим термином, дополнительно не присутствуют так, чтобы общее относительное количество компонентов, обозначаемых общим термином, превышало определенное относительное количество, более предпочтительно никакие другие варианты или элементы, обозначаемые общим термином, вообще не присутствуют.
В контексте настоящего изобретения термин средний размер частиц предназначен для обозначения среднего диаметра частиц в объеме. Средний диаметр частиц в объеме определяют с помощью рассеяния излучения лазера с применением прибора Малверна-Мастерсайзера М§ 2000, укомплектованного прибором для диспергирования Нубго О. В качестве среды разведения используют очищенную воду.
Если прямо не указано иное, то все технические термины используют для получения общепринятого значения, как отражено в стандартных справочниках, таких как Котрр Ьехюои СНспис. ТЫеше Уег1ад, СЛ-КОМ Уег8юи оГ 2006.
(б) Активный компонент
Препараты по изобретению предназначены для введения с питьевой водой для животных, предпочтительно сельскохозяйственных животных. Эти препараты содержат по меньшей мере один активный компонент, имеющий низкую растворимость в воде. Указанный один или более чем один активный компонент(ы) является/являются предпочтительно выбранным из антигельминтных препаратов, таких как бензимидазолы (флубендазол, фенбендазол, тиабендазол, камбендазол, парбендазол, мебендазол, оксендазол, оксибендазол, албендазол, рикобеназол и люксабеназол), ивермектин, и антимикробных препаратов, таких как флорфеникол, витаминов, таких как витамины, нерастворимые в воде. Дополнительные активные компоненты, пригодные для использования в настоящем изобретении, описаны в \УО 2012/01128 А как бензимидазолы и альтернативные антигельминтные лекарственные препараты. Активный компонент может также быть в форме фармацевтически приемлемых солей, он может быть в аморфной или любой полиморфной форме, включая сольваты или гидраты. Предпочтительно активный компонент выбран из группы, состоящей из флубендазола, фенбендазола, флорфеникола.
Объем настоящего изобретения покрывает применение всех активных компонентов, которые пригодны для перорального введения животным, и которые имеют растворимость в воде, настолько малую, что обычного количества питьевой воды для требуемых видов животных недостаточно для полного растворения требуемого общего количества активного ингредиента. Обычно растворимость активного компонента в воде составляет менее 10 мг/мл при 25°С. Растворимость лекарственных препаратов может быть определена в соответствии с определением, показанном в табл. 1. Формулировка в соответствии с настоящим изобретением является особенно пригодной для лекарственных препаратов, которые плохо растворимы, очень плохо растворимы или нерастворимы в воде (совместно называемые плохо растворимые).
- 2 022936
Таблица 1
Определение Части растворителя, требуемые на одну часть растворенного вещества
Хорошо растворимое < 1
Легко растворимое 1 -10
Растворимое 10-30
Трудно растворимое 30-100
Плохо растворимое 100-1000
Очень плохо растворимое 1000-10000
Нерастворимое > 10000
Препарат по изобретению включает по меньшей мере один активный компонент в количестве от 1 до 90 мас.%, предпочтительно 3-30 мас.%, более предпочтительно 5-15% по отношению к общей массе препарата по изобретению.
Среднее значение размера частиц активного ингредиента обычно менее 10 мкм, предпочтительно менее 5 мкм и более предпочтительно менее 3,5 мкм и наиболее предпочтительно около 2 мкм. Оно обычно больше чем 0,01 мкм, предпочтительно более чем 0,1 мкм.
Если агломерация происходит в препарате по изобретению, то среднее значение размера частиц агломерировавшего активного компонента обычно менее 25 мкм, предпочтительно менее 20 мкм, более предпочтительно менее 15 мкм и наиболее предпочтительно менее 12 мкм.
Желаемые размеры частиц могут быть получены с помощью стандартных размалывающих процедур, таких как размол в шаровой мельнице, струйной мельнице, роторно-статорное коллоидное размалывание и т.п., как описано более подробно в \УО 2007/144362 А.
(в) Комбинация загустителя
Другим существенным элементом настоящего изобретения является присутствие комбинации загустителя. Указанная комбинация загустителя характеризуется присутствием по меньшей мере одного загустителя, выбранного из групп А, Б, В или Г. Предпочтительно указанная комбинация загустителя характеризуется присутствием по меньшей мере двух различных загустителей, при этом среди этих последних двух загустителей по меньшей мере два выбраны из групп А, Б, В и Г соответственно. Наиболее предпочтительно указанная комбинация загустителя характеризуется присутствием по меньшей мере трех различных загустителей, при этом среди этих по меньшей мере трех загустителей по меньшей мере один выбран из групп А, Б, В или Г соответственно.
В соответствии с другим специфическим воплощением два, три или более загустителя выбраны только из групп А, Б и В. То есть в соответствии с этим воплощением никакого загустителя группы Г не присутствует в композиции.
Загустители группы А являются производными целлюлозы, такими как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, предпочтительно натрийкарбоксиметилцеллюлоза.
Загустители группы Б являются нецеллюлозными полисахаридными загустителями, такими как ксантановая камедь, гуммиарабик, аравийская камедь, агар, альгинаты, каррагинан (лямбда, йота и каппа), геллановая камедь, трагакантовая камедь, карайя, инулин, глюкоманнан аморфофаллюс коньяка, пектин, пуллулан, камеди семян, крахмал, хитин и хитозан и т.п., предпочтительно ксантановая камедь и каррагинан.
Загустители группы В являются поперечно-сшитыми полимерами полиакриловой кислоты, такими как карбомеры. Обычными коммерчески доступными загустителями группы В является серия СагЬоро1® от корпорации БиЬп/о1 и серия Аету8о1® от Эо\у СЬетюа1 Сотротайои.
Загустители группы Г являются гидроколлоидными гидратированными силикатами, такими как калиевый (К), натриевый (Να), кальциевый (Са) и алюминиевый (А1) бентонит, монтмориллонит, гекторит, сапонит, бейделит и/или саусонит и синтетические аморфные силикаты, предпочтительно алюминиевый бентонит.
Дальнейшую информацию по загустителям групп А и Б можно найти в учебниках Роой 81аЬШ/ГС5. ТПскеиег8 апй §е11ш§ АдеШз А. 1тезоп (Ей.), ^йеу-В1аск№е11, 2010 и Вюро1утег8 Ггот Репе\уаЫе Зоигсез П.Ь.Кар1аи (Ей.), Зргшдег, 1998. Информация по загустителям всех трех групп А, Б и В находится в НапйЬоок о! 1пйи51па1 \Уа1ег Зо1иЬ1е Ро1утег8 Р.А. ХУШапъ (Ей.), В1аск\уе1к 2007. В частности, в разделе 2 этого источника описаны полимеры, которые могут быть использованы как загустители групп А и Б. Подобным образом, в разделе 3 этого источника описаны акриловые полимерные загустители, которые пригодны для применения как загустители группы В. Загустители группы Г описаны в разделе 3.1 в АййЮуех Гог Соайпдз, ί. В1е1етапп (Ей)., ^йеу-УСН, 2000/2001. Этот документ также содержит дополнительную информацию по пригодным загустителям группы А в разделе 3.2.1.
- 3 022936
Возможно применять более чем один загуститель из одной или более чем одной из вышеуказанных групп А, Б, В и Г. Например, применение двух загустителей из группы А в отсутствие других загустителей является возможным в соответствии с настоящим изобретением. Подобным образом применение двух загустителей из группы Б в отсутствие других загустителей, или применение двух загустителей группы Г в отсутствие других загустителей является также возможным в соответствии с настоящим изобретением. Подобным образом является возможным применять дополнительные загустители других типов. Это, однако, не является необходимым в соответствии с настоящим изобретением. Эффекты настоящего изобретения могут быть достигнуты с применением комбинации загустителя, содержащей по меньшей мере один загуститель, выбранный из групп А, Б, В и Г.
Общее количество загустителей может варьировать от 0,1 до 10 мас.%, предпочтительно от 0,2 до 7 мас.%, наиболее предпочтительно от 0,4 до 5 мас.%, из расчета по отношению к общей массе препарата.
В пределах вышеуказанных ограничений общего количества загустителей препарат по изобретению содержит от 0 до 10 мас.% загустителя группы А, предпочтительно от 1 до 5 мас.% загустителя группы А, от 0 до 5 мас.% загустителя группы Б, предпочтительно от 0,05 до 1 мас.% загустителя группы Б, от 0 до 5 мас.% загустителя группы В, предпочтительно от 0,05 до 2 мас.% загустителя группы В, от 0 до 10 мас.% загустителя группы Г, предпочтительно от 0,05 до 5 мас.% загустителя группы Г, где каждое относительное количество указано из расчета по общей массе препарата по изобретению.
(г) Растворитель
Препарат по изобретению предпочтительно содержит один или более растворителей, отличающихся от воды. По меньшей мере один из этих растворителей предпочтительно выбран из группы, состоящей из Ν-метилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина. Предпочтительным растворителем являются пропиленгликоль и глицерин.
Указанные один или более растворителей присутствует/ют в препарате по изобретению в относительном количестве от 0 до 50 мас.% относительно общего количества препарате, предпочтительно 5-30 мас.%, наиболее предпочтительно 10-20 мас.%.
(д) Дополнительные возможные компоненты
Препарат по изобретению может содержать дополнительные компоненты. Предпочтительно препарат содержит один или более компонентов, выбранных из подкисляющих агентов, хелатирующих агентов, консервантов.
(д-1) Подкисляющие агенты
Возможные подкисляющие агенты выбраны из фармацевтически приемлемых неорганических или органических кислот. Неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, сульфоновую, фосфоновую кислоту и т.д. Органическая кислота может быть выбрана из любой из органических карбоксильных кислот, предпочтительно алифатической органической карбоксильной кислоты, имеющей 320 атомов углерода, например тартаровая, яблочная, янтарная, глутаровая, глутаминовая, малеиновая, миндальная, лимонная, альгиновая, аспарагиновая, аскорбиновая, стеариновая, п-толуолсульфоновая, бензолсульфоновая, салициловая, молочная, бензойная, уксусная кислота и т.п. Предпочтительным подкисляющим агентом является лимонная кислота, в частности в форме гидрата лимонной кислоты.
Относительное количество подкисляющего агента является предпочтительно таким, чтобы рН препарата находился в интервале от 3 до 7, предпочтительно от 4 до 5.
(д-2) Хелатирующие агенты
Препарат по настоящему изобретению предпочтительно содержит один или более чем один фармацевтически приемлемый хелатирующий агент, такой как ЭДТА и циклодекстрины. Наиболее предпочтительно хелатирующим агентом является ЭДТА, особенно в ее динатриевой форме.
Относительное количество хелатирующего агента предпочтительно составляет от 0,001 до 0,3 мас.% относительно общего количества препарата.
(д-3) Консерванты
Предпочтительно препарат по изобретению также содержит по меньшей мере один консервант. Указанный консервант является предпочтительно выбранным из группы, состоящей из парабенов (пгидроксибензоатов), таких как метилпарабен, этилпарабен, пропилпарабен, и бутилпарабен; бензоатов и/или сорбатов щелочных металлов. Наиболее предпочтительными являются метилпарабен и бензоат натрия, сорбат калия. Особенно предпочтительным является применение комбинации метилпарабена с бензоатом натрия или сорбатом калия.
Один или более консервант предпочтительно присутствует в относительном количестве от 0,01 до 1 мас.%, более предпочтительно от 0,2 до 0,7 мас.% относительно общего количества препарата.
(д-4) Отсутствие масла
В соответствии с одним аспектом изобретения, препарат не содержит масла или липидных веществ, особенно растительных масел. Известно, что липиды, такие как масла, подвержены окислению. Поэтому в препаратах, содержащих масла, должны быть добавлены антиоксиданты, такие как ВНА (бутилгидрок- 4 022936 сианизол), ВНТ (бутилгидрокситолуол), для достижения желаемой стабильности препаратов. Сообщается, что ВНА и ВНТ могут причинять вред здоровью, включая рак и карциногенез, и по этим соображениям безопасности применения таких антиоксидантов следует избегать. Благодаря отсутствию масла возможно получать стабильные препараты, в которых применение антиокислительных консервантов может быть исключено. Это, в свою очередь, делает препарат по настоящему изобретению более экономичным и менее вредным для здоровья. Таким образом, в особенно предпочтительном воплощении изобретения препарат не содержит ни масло или липидное вещество, ни антиокислительный консервант, такой как ВНТ или ВНА.
(д-5) Отсутствие поверхностно-активных веществ
Известно, что поверхностно-активные вещества могут быть остро раздражающими или повреждающими слизистую оболочку кишечника и могут провоцировать диарею и замедление роста, поэтому применение поверхностно-активных веществ в больших количествах должно быть исключено. Другим недостатком поверхностно-активных веществ является их влияние на проницаемость лекарственного средства, которое может приводить к высокой токсичности лекарственного средства. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения препарат исключает применение поверхностно-активных веществ. Таким образом, все указанные выше недостатки исключены.
(е) Вода
Препарат по настоящему изобретению также включает воду. В принципе может быть использовано любое количество воды, пригодной для кормления животных. По экономическим соображениям предпочтительно используется обычная водопроводная вода.
Препарат по изобретению содержит от 1 до 90 мас.%, предпочтительно от 40 до 80 мас.% относительно общего количества препарата.
(ж) Предпочтительные воплощения препарата
Настоящее изобретение относится также к следующим предпочтительным воплощениям препарата:
Воплощение препарата 1: препараты, в которых активный компонент выбран из флубендазола, фенбендазола и флорфеникола и комбинация загустителя состоит из двух загустителей, один из которых выбран одной из групп А, Б, В и Г и другого загустителя, выбранного из групп А, Б, В и Г, отличающихся от группы, из которой был выбран первый загуститель.
Воплощение препарата 2: препараты, в которых активный компонент выбран из флубендазола, фенбендазола и флорфеникола и предпочтительно флубендазол, и комбинация загустителя состоит из трех загустителей, один из которых выбран из любой из групп А, Б, В и Г, второй загуститель выбран из групп А, Б, В и Г, отличающихся от группы, из которой был выбран первый загуститель, и третий загуститель выбран из групп А, Б, В и Г, отличающихся от группы, из которой были выбраны первый и второй загустители.
Воплощение препарата 3: препараты, в которых комбинация загустителя включает два, три или более загустителя, выбранных из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, каррагинана, карбомера и алюминиевого бентонита.
Воплощение препарата За: препараты, в которых комбинация загустителя включает два или три загустителя, выбранных из натрийкарбоксиметилцеллюлозы, ксантановой камеди, карбомера.
Воплощение препарата 4а: препараты в соответствии с воплощением препарата 1, в котором загустители выбраны только из загустителей, перечисленных в воплощении препарата 3 или За.
Воплощение препарата 4б: препараты в соответствии с воплощением препарата 2, в котором загустители выбраны только из загустителей, перечисленных в воплощении препарата 3 или За.
Воплощение препарата 5а: препараты в соответствии с воплощением препарата 1, которые содержат растворитель, выбранный из пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
Воплощение препарата 5б: препараты в соответствии с воплощением препарата 2, которые содержат растворитель, выбранный из пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
Воплощение препарата 5в: препараты в соответствии с воплощением препарата 3 или За, которые содержат растворитель, выбранный из пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
Воплощение препарата 5г: препараты в соответствии с воплощением препарата 4а, которые содержат растворитель, выбранный из пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
Воплощение препарата 5д: препараты в соответствии с воплощением препарата 4б, которые содержат растворитель, выбранный из пропиленгликоля, глицерина и их смесей.
Воплощение препарата 5е: препараты в соответствии с воплощением препарата 1, которые содержат 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, растворителя, выбранного из Ν-метилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина.
Воплощение препарата 5ж: препараты в соответствии с воплощением препарата 2, которые содержат 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, растворителя, выбранного из Ν-метилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина.
Воплощение препарата 5з: препараты в соответствии с воплощением препарата 3 или 3а, которые
- 5 022936 содержат 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, растворителя, выбранного из Ν-метилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина.
Воплощение препарата 5и: препараты в соответствии с воплощением препарата 4а, которые содержат 5-30 мас.%, предпочтительно 10-20 мас.%, растворителя, выбранного из Кметилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина.
Воплощение препарата 5к: препараты в соответствии с воплощением препарата 4б, которые содержат 5-30 масс.%, предпочтительно 10-20 масс.%, растворителя, выбранного из Кметилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина.
Воплощение препарата 6а: препараты в соответствии с воплощением препарата 1, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6б: препараты в соответствии с воплощением препарата 2, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6в: препараты в соответствии с воплощением препарата 3 или 3а, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6г: препараты в соответствии с воплощением препарата 4а, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6д: препараты в соответствии с воплощением препарата 4б, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6е: препараты в соответствии с воплощением препарата 5а, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6ж: препараты в соответствии с воплощением препарата 5б, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6з: препараты в соответствии с воплощением препарата 5в, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6и: препараты в соответствии с воплощением препарата 5г, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6к: препараты в соответствии с воплощением препарата 5д, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6л: препараты в соответствии с воплощением препарата 5е, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6м: препараты в соответствии с воплощением препарата 5ж, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6н: препараты в соответствии с воплощением препарата 5з, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6о: препараты в соответствии с воплощением препарата 5и, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 6п: препараты в соответствии с воплощением препарата 5к, которые не содержат ни масло, ни антиокислительный консервант.
Воплощение препарата 7а: препараты в соответствии с воплощением препарата 1, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7б: препараты в соответствии с воплощением препарата 2, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7в: препараты в соответствии с воплощением препарата 3 или 3а, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7г: препараты в соответствии с воплощением препарата 4а, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7д: препараты в соответствии с воплощением препарата 4б, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7е: препараты в соответствии с воплощением препарата 5а, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7ж: препараты в соответствии с воплощением препарата 5б, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7з: препараты в соответствии с воплощением препарата 5в, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7и: препараты в соответствии с воплощением препарата 5г, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7к: препараты в соответствии с воплощением препарата 5д, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7л: препараты в соответствии с воплощением препарата 6а, которые не со- 6 022936 держат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7м: препараты в соответствии с воплощением препарата 6б, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7н: препараты в соответствии с воплощением препарата 6в, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7о: препараты в соответствии с воплощением препарата 6г, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7п: препараты в соответствии с воплощением препарата 6д, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7р: препараты в соответствии с воплощением препарата 6е, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7с: препараты в соответствии с воплощением препарата 6ж, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7т: препараты в соответствии с воплощением препарата 6з, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7у: препараты в соответствии с воплощением препарата 6и, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7ф: препараты в соответствии с воплощением препарата 6к, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7х: препараты в соответствии с воплощением препарата 6л, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7ц: препараты в соответствии с воплощением препарата 6м, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7ч: препараты в соответствии с воплощением препарата 6н, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7ш: препараты в соответствии с воплощением препарата 6о, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 7щ: препараты в соответствии с воплощением препарата 6п, которые не содержат поверхностно-активное вещество.
Воплощение препарата 8: препараты, в которых загуститель группы А присутствует в количестве (в пределах вышеуказанного общего количества загустителей), в количестве от 1 до 5 мас.%. Этот характерный признак воплощения препарата 8 (здесь и далее обозначенной как ВП8) относится ко всем препаратам, раскрытым здесь, и особенно к препаратам вышеуказанных воплощений от 1 до 7щ (здесь и далее от ВП1 до ВП7щ). Это приводит к следующим комбинациям воплощений препаратов: ВП1+ВП8, ВП2+ВП8, ВП3+ВП8, ВП3а+ВП8, ВП4а+ВП8, ВП4б+ВП8, ВП5а+ВП8, В115б:В118. ВП5в+ВП8, ВП5е+ВП8, ВП5е+ВП8; ВП5д+ВП8, ВП5з+ВП8е ВП5ц+ВП8, ВП5к+ВП8, ВП6а+ВП8, ВП6б+ВП8,
ВП6в+ВП8, ВП6г+ВП8, ВП6д+ВП8, ВП6е+ВП8, ВП6ж+ВП8, ВП6з+ВП8, ВП6и+ВП8, ВП6к+ВП8,
ВП6л+ВП8, ВП6м+ВП8, ВП6н+ВП8, ВП6о+ВП8, ВП6п+ВП8, ВП7а+ВП8, ВП7б+ВП8, ВП7в+ВП8,
ВП7г+ВП8, ВП7д+ВП8, ВП7е+ВП8, ВП7ж+ВП8, ВП7з+ВП8, ВП7и+ВП8, ВП7к+ВП8, ВП7л+ВП8,
ВП7м+ВП8, ВП7н+ВП8, ВП7о+ВП8, ВП7п+ВП8, ВП7р+ВП8, ВП7с+ВП8, ВП7т+ВП8, ВП7у+ВП8,
ВП7ф+ВП8, ВП7х+ВП8, ВП7ц+ВП8, ВП7ч+ВП8, ВП7ш+ВП8, и ВП7щ+ВП8.
Несомненно, все из вышеупомянутых конкретных воплощений препаратов от 1 до 8 могут быть модифицированы путем замещения активных агентов, упомянутых в ВП1 и ВП2 (то есть флубендазола, фенбендазола и флорфеникола) другими активными агентами, упомянутыми выше, а именно антигельминтными препаратами, такими как бензимидазолы (тиабендазол, камбендазол, парбендазол, мебендазол, оксендазол, оксибендазол, альбендазол, рикобендазол и люксабендазол), ивермектин, противомикробными препаратами и витаминами, такими как витамины, нерастворимые в воде.
(з) Способ получения препарата
Препарат по настоящему изобретению может быть получен с помощью способа, при котором получают смесь комбинации загустителя и воды, и при котором указанную смесь далее объединяют с активным компонентом.
В предпочтительном варианте этого способа активный компонент смешивают с растворителем перед его объединением со смесью, содержащей комбинацию загустителя и воду. Эта стадия может быть выполнена при температурах от 20 до 65°С, предпочтительно от 30 до 60°С.
В соответствии с другим предпочтительным аспектом настоящего изобретения способ включает стадию добавления по меньшей мере одного консерванта к смеси комбинации загустителя и воды перед объединением с активным компонентом (активный компонент возможно находится в форме смеси с растворителем).
В соответствии еще с одним аспектом настоящего изобретения, индивидуальные загустители групп А, Б, В и Г включают отдельно поэтапно, при этом относительный порядок смешения не ограничен.
Предпочтительно, что каждую смесь гомогенизируют перед последующим добавлением или стадией смешения. Гомогенизация может быть выполнена с помощью подходящих средств, таких как ротор- 7 022936 статорное устройство или гомогенизатор высокого давления. Гомогенизация предпочтительно выполняется до достижения подходящего уровня гомогенности. Подходящие способы гомогенизации описаны в ЕР 0727996 В.
В соответствии с дополнительными предпочтительными аспектами изобретения способ включает следующие стадии:
Консервант, предпочтительно бензоат натрия, добавляют к воде. Полученную смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют загуститель первой группы, например, группы Б и предпочтительно ксантановую камедь, смесь перемешивают и гомогенизируют. Затем добавляют загуститель второй группы, например, группы А и предпочтительно натрий карбоксиметилцеллюлозу, смесь перемешивают и гомогенизируют. Наконец, добавляют загуститель третьей группы, например, группы В и предпочтительно карбомер, и смесь перемешивают и гомогенизируют для получения смеси. К полученной смеси добавляют хелатирующий агент, предпочтительно динатриевую соль ЭДТА, подкисляющий агент, предпочтительно моногидрат лимонной кислоты, и далее консервант, предпочтительно метилпарагидроксибензоат, смесь перемешивают и нагревают, предпочтительно до 8090°С. Затем смесь охлаждают, предпочтительно до 30-60°С, наиболее предпочтительно до 50-60°С. Активный компонент, предпочтительно флубендазол, диспергируют в растворителе, предпочтительно пропиленгликоле, гомогенизируют и добавляют к охлажденной смеси. Полученную смесь перемешивают, гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.
(и) Применение препарата по изобретению
Препарат по изобретению предназначен для обеспечения удобного введения животным нерастворимого в воде активного компонента.
Препарат по настоящему изобретению обычно предоставляется в концентрированной форме (имеющей содержание активного компонента от 1 до 90 мас.%, предпочтительно 3-30 мас.%, более предпочтительно 5-15 мас.%). Указанную концентрированную форму обычно перед применением разбавляют питьевой водой. Содержание активного ингредиента в полученной разбавленной композиции составляет от 0,0005 до 1 мас.%. Вышеуказанные относительные количества других компонентов препарата по настоящему изобретению (кроме воды, конечно) соответственно снижаются (нижние граничные значения уменьшаются в 2000 раз, верхние граничные значения уменьшаются в 90 раз).
Виды животных, которым можно вводить препарат, включают свиней, все категории кур и других птиц, домашний скот и рыб.
Введение может осуществляться в медицинских (терапевтических или профилактических) целях. Немедицинские (например, коммерческие) назначения также возможны.
Медицинские применения включают введение противопаразитарных активных агентов домашней птице, свиньям, домашнему скоту или рыбе для лечения или профилактики паразитарных инфекций. Другие медицинские применения включают введение антимикробных агентов свиньям, домашнему скоту или рыбе для лечения или профилактики микробной инфекции. Дополнительные медицинские применения включают введение плохо растворимых в воде витаминов домашней птице, свиньям, домашнему скоту или рыбе для лечения или профилактики гиповитаминоза.
Точная дозировка, частота введения и продолжительность могут быть определены специалистом на основании конкретных обстоятельств и целей лечения. Например, введение противопаразитарных активных ингредиентов домашней птице с помощью композиции по настоящему изобретению может быть предпочтительно произведено в течение периодов лечения от 2 до 24 ч в течение от одних до шести последующих суток.
Немедицинские применения согласно настоящему изобретению включают введение препарата по изобретению, содержащего плохо растворимые витамины, домашней птице, свиньям, крупному рогатому скоту или рыбе для набора веса. Такие немедицинские применения особенно пригодны для введения животным, которые являются здоровыми, то есть животным, которые не нуждаются в лечении или профилактике.
(к) Примеры (к-1) Пример по изобретению
1. Флубендазол пероральная дисперсия - композиция
Компонент Количества на 1 г (одна упаковка 100 г)
Активный компонент
Флубендазол 100 мг
Эксципиенты
В1апозе 9М 31 X РРП 20,0 мг
- 8 022936
Ксантановая камедь (Ке11го1 Р) 1,0 мг
Лимонной кислоты гидрат 5 мг
СагЬоро! 971 ΝΡ 2 мг
Динатриевая ЭДТА 0,1 мг
Метилпарагидроксибензоат 4 мг
Пропиленгликоль 150 мг
Очищенная вода 712,9 мг
Наггрия бензоат 5,0 мг
2. Технологический процесс
Ф1. К очищенной воде добавляют бензоат натрия, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют ксантановую камедь, смесь перемешивают и гомогенизируют. Затем добавляют В1аио§е 9М 31 X РРЬ и смесь перемешивают и гомогенизируют. Последним добавляют СагЬоро1 971 ΝΡ и смесь перемешивают и гомогенизируют для получения фазы Ф1.
Ф2. К Ф1 добавляют динатриевую ЭДТА, моногидрат лимонной кислоты и метилпарагидроксибензоат, смесь перемешивают и нагревают до 85°С, затем смесь охлаждают до 55°С.
Ф3. Флубендазол диспергируют в пропиленгликоле, гомогенизируют и добавляют к Ф2. Полученную смесь перемешивают, гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.
(к-1а) Пример по изобретению
1. Флубендазол пероральная дисперсия - композиция
Компоненты Количества на 1 г (одна упаковка 100 г)
Активный компоненты
Флубендазол 100 мг
Эксципиенты
В1апозе 9М 31 X РРЬ 25,0 мг
Ксантановая камедь (КеИго! Р) 1,0 мг
Лимонной кислоты гидрат 5 мг
СагЬоро! 971 ΝΡ 2 мг
Метилпарагидроксибензоат 4 мг
Пропиленгликоль 150 мг
Очищенная вода 708,0 мг
Натрия бензоат 5,0 мг
2. Технологический процесс.
Ф1. К очищенной воде добавляют бензоат натрия, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют ксантановую камедь, смесь перемешивают и гомогенизируют. Затем добавляют В1аио§е 9М 31 X РРЬ и смесь перемешивают и гомогенизируют. Последним добавляют СагЬоро1 971 ΝΡ и смесь перемешивают и гомогенизируют для получения фазы Ф1.
Ф2. К Ф1 добавляют моногидрат лимонной кислоты и метилпарагидроксибензоат, смесь перемешивают и нагревают до 85°С, затем смесь охлаждают до 55°С.
Ф3. Флубендазол диспергируют в пропиленгликоле, гомогенизируют и добавляют к Ф2. Полученную смесь перемешивают, гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.
(к-1б) Пример по изобретению
1. Флубендазол пероральная дисперсия - композиция
- 9 022936
Компоненты Количества на 1 г (одна упаковка 100 г)
Активный компонент
Флубендазол 100 мг
Эксципиент
В1апозе 9М 31 х РРЬ 20,0 мг
Ксантановая камедь (КеКго! Г) 1,0 мг
Лимонной кислоты гидрат 5 мг
СагЬоро! 971 ΝΡ 2,5 мг
Динатриевая ЭДТА 0,1 мг
Метилпарагидрокси бензоат 4 мг
Глицерин 150 мг
Очищенная вода 712,9 мг
Натрия бензоат 5,0 мг
2. Технологический процесс.
Ф1. К очищенной воде добавляют бензоат натрия, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. К полученному раствору добавляют ксантановую камедь, смесь перемешивают и гомогенизируют. Затем добавляют В1аио§е 9М 31 X РРй и смесь перемешивают и гомогенизируют. Последним добавляют СагЬоро1 971 ΝΡ и смесь перемешивают и гомогенизируют для получения фазы Ф1.
Ф2. К Ф1 добавляют динатриевую ЭДТА, моногидрат лимонной кислоты и метилпарагидроксибензоат, смесь перемешивают и нагревают до 85°С, затем смесь охлаждают до 55°С.
Ф3. Флубендазол диспергируют в глицерине, гомогенизируют и добавляют к Ф2. Полученную смесь перемешивают, гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.
(к-1в) Пример по изобретению
1. Флубендазол пероральная дисперсия - композиция
Компоненты Количества на 1 г (одна упаковка 100 г)
Активный компонент
Флубендазол 100 мг
Эксципиенты
В!апозе 9М 31 X РРЬ 20,0 мг
Ксантановая камедь (КеИго! Р) 1,0 мг
Лимонной кислоты гидрат 5 мг
СагЬоро! 971 ΝΡ 2 мг
Динатриевая ЭДТА 0,1 мг
Метилпарагидрокси бензоат 2 мг
Пропиленгликоль 150 мг
Очищенная вода 712,9 мг
Натрия бензоат 5,0 мг
2. Технологический процесс.
Ф1. К очищенной воде добавляют бензоат натрия, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. Ксантановую камедь и В1аио§е 9М 31 X РРй смешивают вместе, смесь добавляют к полученному раствору, смесь перемешивают и гомогенизируют. Последним добавляют СагЬоро1 971 ΝΡ и смесь перемешивают и гомогенизируют для получения фазы Ф1.
Ф2. К Ф1 добавляют динатриевую ЭДТА, гидрат лимонной кислоты и метилпарагидроксибензоат, смесь перемешивают и нагревают до 85°С, затем смесь охлаждают до 55°С.
Ф3. Флубендазол (средний размер частиц 3 мкм) диспергируют в пропиленгликоле, гомогенизируют и добавляют к Ф2. Полученную смесь перемешивают, гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры. Средний размер частиц флубендазола в полученной композиции составляет 9 мкм.
(к-г) Пример по изобретению
1. Флубендазол пероральная дисперсия - композиция
- 10 022936
Компоненты Количества на 1 г (одна упаковка 100 г)
Активный компонент
Флубендазоп 100 мг
Эксципиенты
В1апозе 9М 31 х РРП 20,0 мг
Ксантановая камедь (КеИго! Р) 1,0 мг
Лимонной кислоты гидрат 5 мг
СагЬоро! 971 ΝΡ 2 мг
Динатриеаая ЭДТА 0,1 мг
Метилпарагидроксибензоат 2 мг
Пропиленгликоль 150 мг
Очищенная вода 712,9 мг
Натрия бензоат 5,0 мг
2. Технологический процесс
Ф1. К очищенной воде добавляют бензоат натрия, смесь перемешивают до получения прозрачного раствора. К раствору добавляют динатриевую ЭДТА, гидрат лимонной кислоты, и смесь перемешивают. К полученному раствору добавляют ксантановую камедь, смесь перемешивают и гомогенизируют. Затем добавляют В1апо8е 9М 31 X ЕРЬ и смесь перемешивают и гомогенизируют. Последним добавляют СагЬоро1 971 ΝΡ и смесь перемешивают и гомогенизируют для получения фазы Ф1.
Ф2. К Ф1 добавляют метилпарагидроксибензоат, смесь перемешивают и нагревают до 85°С, затем смесь охлаждают до 55°С.
Ф3. Флубендазол диспергируют в пропиленгликоле, гомогенизируют и добавляют к Ф2. Полученную смесь перемешивают, гомогенизируют и охлаждают до комнатной температуры.
(к-2) Пример для сравнения
Композиция флубендазола получена в соответствии с указаниями ЕР 1214052 (пример 1), коммерчески доступная как пероральная эмульсия 8о1иЬепо1® 100 мг/г.
Компоненты Количества на 1 г (одна упаковка 100 г)
Активный ингредиент
Флубендазоп 100 мг
Эксципиенты
Подсолнечное масло 300 мг
Гуммиарабик 150 мг
Цитрат моноглицерида 20 мг
Ксантановая камедь (КеНго! Р) 2,5 мг
Лимонной кислоты моногидрат 5 мг
Динатриевая ЭДТА 0,1 мг
Пропиленгликоль 50 мг
Пропилпарагидроксибензоат 4 мг
Метилп арагидрокси бензоат 4 мг
Бутил гидрокситолуол 0,2 мг
Натрия гидроксид 10 мг
Очищенная вода 355 мг
(к-3) Анализ
Дальнейший анализ полученного препарата показал, что препарат по изобретению проявляет более высокую стабильность, чем сравнительный препарат при следующих тестовых условиях:
1. Физическая стабильность при условиях хранения: 40°С в закрытом контейнере
- 11 022936
Зремя тестирования
Преларат 1 месяц 2 месяца
Сравнительный пример Система разделена фазы на 2 Система разделена на 2 фазы
Пример 1 Гомогенная система Гомогенная система
2. Седиментационный анализ с помощью пипеточного метода Андреасена
Определение седиментации с помощью пипеточного метода Андреасена является методом гравитационной седиментации в жидкости. Эта методика описана в промышленных нормах Германии (Оегшап ίηάιϊδίπαϊ погш8) ΌΙΝ 66111 и 66115 для определения распределения размера частиц дисперсии.
Дисперсию выливают в цилиндр и пипетку погружают в суспензию до предварительно установленного уровня. Образцы проходят через пипетку в различное время и их анализируют. Скорость седиментации или процентное соотношение осажденной дисперсии в данный момент времени вычисляют из полученных результатов.
Подготовка образца для анализа:
Дисперсии для седиментационного анализа готовят, диспергируя 10 г исследуемого продукта (композиция в соответствии с Примером (к-1) и коммерчески доступная композиция Бо1лЬепо1) в 1000 мл жесткой воды (в соответствии с ОшбеНпе оп ОнаШу Л^ресЧ о£ РЬагтасеибса1 Уе1егтагу МеФсшек £ог АФшпМгасОоп у1а Игшкшд \Уа1ег ЕМЕА/СУМР/540/03 Реу 1). Полученную дисперсию затем перемешивают в течение 45 мин. После этого проводят гравитационный седиментационный анализ в соответствии с методом Андреасена. Образцы по 10 мл проводят каждые 30 мин в течение 4 ч. Перед ВЭЖХ анализом образцы повторно суспендируют и растворяют (1 часть в 9 частях диметилформамида). Затем для растворенных образцов производят анализ для определения содержания флубендазола. Образцы анализируют посредством ВЭЖХ, укомплектованного детектором УФ/видимого света.
(л) Эффекты изобретения и промышленная применимость
Препарат по настоящему изобретению является экономичным, особенно стабильным при хранении и разбавлении водой и не проявляет седиментации. Он особо пригоден для введения животным с питьевой водой при выращивании указанных животных.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Препарат для введения с питьевой водой животным, содержащий плохо растворимый в воде активный компонент, обладающий растворимостью в воде менее 10 мг/мл при 25°С, воду и комбинацию загустителя, где комбинация загустителя содержит по меньшей мере два загустителя, выбранных из следующих групп А, Б, В и Г:
    (A) производные целлюлозы, включающие метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрийкарбоксиметилцеллюлозу, кальцийкарбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, (Б) нецеллюлозные полисахаридные загустители, включающие ксантановые камеди, гуммиарабик, аравийскую камедь, агар, альгинаты, каррагинан (лямбда, йота и каппа), геллановую камедь, трагакантовую камедь, карайю, инулин, глюкоманнан аморфофаллюс коньяка, пектин, пуллулан, камеди семян, крахмал, хитин и хитозан, (B) поперечно-сшитые полимеры полиакриловой кислоты, включающие карбомеры, и (Г) гидроколлоидные гидратированные силикаты, включающие калиевый (К), натриевый (Ν;·ι). кальциевый (Са) и алюминиевый (А1) бентонит, монтмориллонит, гекторит, сапонит, бейделит и/или саусонит и синтетические аморфные силикаты, или комбинацию трех или более указанных загустителей, где препарат находится в концентрированной форме с содержанием активного компонента от 1 до 90 мас.%, где активный компонент имеет средний размер частиц менее 10 мкм и где препарат не содержит ни масло, ни поверхностно-активное вещество.
  2. 2. Препарат по п.1, где комбинация загустителя содержит по меньшей мере два загустителя, выбранных из по меньшей мере двух групп А, Б, В и Г.
  3. 3. Препарат по п.2, где комбинация загустителя содержит по меньшей мере три загустителя, которые выбраны из по меньшей мере трех групп А, Б, В и Г.
  4. 4. Препарат по любому из пп.1, 2 и 3, где активный компонент имеет средний размер частиц в пределах интервала от 0,01 до 10 мкм, предпочтительно от 0,1 до 5 мкм.
  5. 5. Препарат по любому из пп.1, 2, 3 и 4, дополнительно содержащий растворитель, выбранный из группы, состоящей из Ν-метилпирролидона, пирролидона, полиэтиленгликоля, пропиленгликоля, глицеролформаля, изосорбида диметилового эфира, этанола, диметилсульфоксида, тетрагидрофурфурилового спирта и глицерина.
  6. 6. Препарат, получаемый разбавлением водой препарата по любому из пп.1-5 до содержания актив- 12 022936 ного компонента от 0,0005 до 0,1 мас.%.
  7. 7. Препарат по любому из пп.1-6, в котором:
    а) группа загустителей А определена как состоящая из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, натрийкарбоксиметилцеллюлозы, кальцийкарбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, предпочтительно натрийкарбоксиметилцеллюлозы, и/или
    б) группа загустителей Б определена как состоящая из ксантановой камеди, гуммиарабика, аравийской камеди, агара, альгинатов, каррагинана (лямбда, йота и каппа), геллановой камеди, трагакантовой камеди, карайи, инулина, глюкоманнан аморфофаллюса коньяка, пектина, пуллулана, камедей семян, крахмала, хитина и хитозана, предпочтительно ксантановой камеди и каррагинана, и/или
    в) группа загустителей В определена как состоящая из карбомеров, предпочтительно коммерчески доступных полимеров серий СагЬоро1® и Асгузо1®, и/или
    г) группа загустителей Г определена как состоящая из калиевых (К), натриевых (Ыа), кальциевых (Са) и алюминиевого (А1) бентонита, монтмориллонита, гекторита, сапонита, бейделлита и/или сауконита и синтетических аморфных силикатов, предпочтительно алюминиевого бентонита.
  8. 8. Способ получения препарата по любому из пп.1-7, включающий стадию получения смеси комбинации загустителя и воды с последующим объединением этой смеси с активным компонентом.
  9. 9. Способ по п.8, при котором активный компонент смешивают с растворителем перед его объединением со смесью, содержащей комбинацию загустителя и воду.
  10. 10. Способ по п.8 или 9, включающий стадию добавления по меньшей мере одного консерванта к смеси комбинации загустителя и воды перед объединением с активным компонентом.
  11. 11. Препарат по любому из пп.1-3, получаемый способом по любому из пп.8-10.
  12. 12. Применение препарата по любому из пп.1-7 или 11 при лечении или профилактике паразитарных инфекций.
  13. 13. Применение препарата по любому из пп.1-7 или 11 при лечении или профилактике микробных инфекций.
  14. 14. Применение препарата по любому из пп.1-7 или 11 при лечении или профилактике гиповитаминоза.
  15. 15. Применение препарата по любому из пп.1-7 или 11 для выращивания сельскохозяйственных животных, которые являются здоровыми и не нуждаются в лечении или профилактике.
EA201291422A 2010-07-06 2011-07-06 Стабильные водосодержащие препараты, включающие плохо растворимые в воде активные компоненты EA022936B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP20100168532 EP2409683A1 (en) 2010-07-06 2010-07-06 Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients
PCT/EP2011/061419 WO2012004308A1 (en) 2010-07-06 2011-07-06 Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291422A1 EA201291422A1 (ru) 2013-05-30
EA022936B1 true EA022936B1 (ru) 2016-03-31

Family

ID=43242529

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291422A EA022936B1 (ru) 2010-07-06 2011-07-06 Стабильные водосодержащие препараты, включающие плохо растворимые в воде активные компоненты

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9017702B2 (ru)
EP (2) EP2409683A1 (ru)
CA (1) CA2804477C (ru)
EA (1) EA022936B1 (ru)
ES (1) ES2784557T3 (ru)
PL (1) PL2590620T3 (ru)
SI (1) SI2590620T1 (ru)
UA (1) UA111067C2 (ru)
WO (1) WO2012004308A1 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3164117T (pt) 2014-07-03 2023-12-12 SpecGx LLC Formulações de libertação imediata de dissuasão de abuso compreendendo polissacáridos não celulósicos
EP3856160A4 (en) 2018-09-25 2022-07-06 SpecGx LLC ANTI-ABUSE IMMEDIATE RELEASE CAPSULES DOSAGE FORMS
WO2022200394A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-29 Animal Health Concepts B.V. Emulsion
CN114425037B (zh) * 2022-02-15 2023-07-28 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 一种复方羟氯扎胺混悬液及其制备方法
CN116236448A (zh) * 2023-03-07 2023-06-09 四川新益峰生物制药有限公司 一种高效的阿苯达唑伊维菌素预混剂分散体颗粒组方与生产工艺

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5538989A (en) 1993-11-10 1996-07-23 Hoechst-Roussel Agri-Vet Company Fenbendazole formulations
US5458879A (en) * 1994-03-03 1995-10-17 The Procter & Gamble Company Oral vehicle compositions
US5455037A (en) * 1994-12-07 1995-10-03 Stiefel Laboratories, Inc. Erythromycin cream
KR20010013377A (ko) * 1997-06-04 2001-02-26 데이비드 엠 모이어 마일드한 잔류성 항균 조성물
US6838088B2 (en) * 1998-09-18 2005-01-04 Beiersdorf Ag Emulsifier-free finely disperse systems of the oil-in-water- and water-in-oil- type
KR20010073232A (ko) * 1998-11-20 2001-07-31 추후제출 분산성 인지질로 안정화된 마이크로입자
UA72933C2 (ru) 1999-09-03 2005-05-16 Янссен Фармацевтика Н.В. Ветеринарная композиция для подачи лекарственного средства заданному животному с помощью водораспределительной системы
DE10058384B4 (de) * 2000-11-24 2004-12-16 Wella Aktiengesellschaft Kosmetisches oder dermatologisches Mittel in Form eines cremigen Permanentschaums oder einer stabil aufgeschäumten Creme, deren Verwendung und Verfahren zur Herstellung des Mittels
US7220431B2 (en) * 2002-11-27 2007-05-22 Regents Of The University Of Minnesota Methods and compositions for applying pharmacologic agents to the ear
JP2007503428A (ja) * 2003-08-25 2007-02-22 フォーミックス エルティーディー． 浸透性医薬発泡剤
US20090215756A1 (en) * 2005-05-18 2009-08-27 Combino Pharm, S.L. Formulations containing losartan and/or its salts
US20070048338A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Ladd Byron S Compositions and methods for surface treatment in medical and surgical procedures
US20090246255A1 (en) * 2005-09-28 2009-10-01 Thomas Meyer Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Inner Ear Disorders
US20070166372A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Mai De Ltd. Preparation of solid coprecipitates of amorphous valsartan
WO2007102946A2 (en) * 2006-01-23 2007-09-13 Amgen Inc. Crystalline polypeptides
EP2037914B1 (en) 2006-06-14 2013-10-23 Intervet International BV A suspension comprising benzimidazole carbamate and a polysorbate
GB0614586D0 (en) * 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
SG10201401475UA (en) 2008-07-03 2014-08-28 Ucl Business Plc Method For Dispersing And Separating Nanotubes
CN102202663A (zh) 2008-07-24 2011-09-28 休斯顿大学 肠外与口服苯并咪唑类药物制剂
BRPI0804639A2 (pt) 2008-10-23 2010-07-20 Formil Veterinaria Ltda processo para preparação de formulação de suspensão veterinária para administração de medicamento insolúvel em água, por meio de sistemas de distribuição de água e respectiva formulação de suspensão veterinária para administração de medicamento insolúvel em água
GB0822059D0 (en) * 2008-12-03 2009-01-07 Reckitt & Colman Overseas Germicidal topical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
ES2784557T3 (es) 2020-09-28
US20130171212A1 (en) 2013-07-04
CA2804477A1 (en) 2012-01-12
WO2012004308A1 (en) 2012-01-12
CA2804477C (en) 2018-08-07
UA111067C2 (uk) 2016-03-25
EP2590620A1 (en) 2013-05-15
PL2590620T3 (pl) 2020-06-15
EP2409683A1 (en) 2012-01-25
EP2590620B1 (en) 2020-01-22
EA201291422A1 (ru) 2013-05-30
SI2590620T1 (sl) 2020-06-30
US9017702B2 (en) 2015-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102455648B1 (ko) 보존된 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체 함유 액체 수성 약제학적 조성물
EP2335686A1 (en) An aqueous intravenous nanosuspension with reduced adverse effects
EA022936B1 (ru) Стабильные водосодержащие препараты, включающие плохо растворимые в воде активные компоненты
DE60309839T2 (de) Feste lösung einer schwerwasserlöslichen substanz zur oralen verabreichung
US20170348261A1 (en) Medical dermatological preparation for external use
ES2962154T3 (es) Composición tópica
EP2255783A2 (en) Azelaic acid gel, and a method of obtaining same
WO2020135647A1 (en) Pharmaceutical composition and preparation method thereof
RU2627429C2 (ru) Составы с контролируемым высвобождением и способы их использования
JP6503626B2 (ja) 医薬組成物
JP7421770B2 (ja) 保存安定性に優れた医薬組成物
JP6503627B2 (ja) 医薬液体組成物
CN107949389A (zh) 经皮吸收用组合物
CN103893114B (zh) 一种稳定的可注射的维生素d受体激动剂药物组合物及其制备方法
US20210228621A1 (en) Composition for skin wounds
RU2580292C2 (ru) Неводная масляная инъекционная композиция, проявляющая антисептическую эффективность
CN114007588A (zh) 比拉斯汀的稳定和保存的药物组合物
US20180228723A1 (en) Oil-in-water emulsion of mometasone
KR20140130881A (ko) 보리코나졸을 함유하는 안정한 주사용 조성물
BR112019016545A2 (pt) Composição para administração intravesical para tratamento de dor na bexiga
US20230404978A1 (en) Thioureylene liquid compositions
WO2010045700A1 (pt) Processo para preparação de formulação de suspensão veterinária para administração de medicamento insolúvel em água
RU2281102C2 (ru) Фармацевтическая композиция с антиаллергическим и противовоспалительным действием
JP2018108954A (ja) 医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM KZ

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY