ES2289713T3 - Composiciones estabilizadas que comprenden un agente terapeuticamente activo, acido citrico o una base conjugada y dioxido de cloro. - Google Patents

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Abstract

Una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéuticamente activo, dióxido de cloro estabilizado, y ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo.

Description

Composiciones estabilizadas que comprenden un agente terapéuticamente activo, ácido cítrico o una base conjugada y dióxido de cloro.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas. En particular, la presente invención se refiere a composiciones oftálmicas que contienen un fármaco activo y al uso de dióxido de cloro estabilizado como un conservante en estas composiciones.
Antecedentes de la invención Descripción de la técnica relacionada
Los conservantes se utilizan en formulaciones oftálmicas multiuso para prevenir la contaminación microbiana de la composición después de que el envase se haya abierto. Se han utilizado un número de conservantes incluyendo sales de amonio cuaternario tales como cloruro de benzalconio; compuestos de mercurio tales como acetato de fenilmercurio y tiomersal; alcoholes tales como el clorobutanol y el alcohol bencílico; y otros. Recientemente, se ha divulgado que también el dióxido de cloro estabilizado es útil como conservante en composiciones oftálmicas, ver por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5,736,165; la patente de Estados Unidos No. 5,424,078; y WO 9602264A2.
Al menos un producto oftálmico comercial, Alphagan P®, comercializado por Allergan, Inc., el cesionario del presente documento de patente utiliza dióxido de cloro estabilizado como conservante. El principio activo de Alphagan P® es la brimonidina, un agonista de receptores adrenérgicos alpha 2, y el producto se usa para el tratamiento de glaucoma y otras afecciones asociadas con una presión intraocular elevada.
Compendio de la invención
Una forma de realización comprende una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéuticamente activo, dióxido de cloro estabilizado, y ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo.
También se divulga aquí, un método de estabilizar componentes incompatibles de una composición que comprende añadir una cantidad eficaz de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo, en donde dichos componentes incompatibles comprenden dióxido de cloro y un segundo componente.
Otra forma de realización comprende un método de conservar una composición oftálmica que comprende proporcionar una cantidad eficaz de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo y dióxido de cloro estabilizado a dicha composición.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra el efecto del citrato en la estabilidad del bimatoprost en la composición de la Tabla 4 a 50ºC.
La figura 2 muestra el efecto del citrato en la estabilidad de Purite® en la composición de la Tabla 4 a 50ºC.
Descripción detallada de la invención
Se ha encontrado que muchos agentes terapéuticamente activos y algunos otros componentes de muchas composiciones oftálmicas son incompatibles con dióxido de cloro estabilizado, que es un conservante útil para composiciones oftálmicas. Particularmente, el dióxido de cloro estabilizado y los agentes terapéuticamente activos u otros componentes de una formulación oftálmica son inestables el uno en presencia del otro. En otras palabras, si el dióxido de cloro estabilizado está en una composición con ciertos agentes terapéuticamente activos, bien el dióxido de cloro, bien el agente terapéuticamente activo, o ambos, son inestables. De forma similar, si el dióxido de cloro estabilizado está en una composición con algunos otros excipientes, bien el dióxido de cloro, bien el otro excipiente, o ambos, son inestables. Sorprendentemente, se ha descubierto que el ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo mejoran la estabilidad de estas combinaciones.
Como se usa aquí, el término "agente terapéuticamente activo" se entiende en el sentido más amplio generalmente aceptado en la técnica de ser un compuesto o compuestos que se utilizan para tratar o prevenir cualquier enfermedad o afección no deseada que aflige a un animal.
El término "dióxido de cloro estabilizado" es bien conocido en la industria y por los expertos en la materia. El término "dióxido de cloro estabilizado" como se usa aquí significa, por ejemplo, uno o más complejos que contienen dióxido de cloro divulgados en las patentes de EE.UU. Nos. 4,696,811 y 4,689,215. Los cloritos incluyen sales metálicas de clorito, particularmente cloritos de metales alcalinos. Un ejemplo específico de una sal de clorito que es útil como precursor de dióxido de cloro es el clorito sódico. Entre los complejos estabilizados de dióxido de cloro preferidos están los complejos de carbonato y bicarbonato. La composición química exacta de muchos de estos precursores de dióxido de cloro estabilizado no se comprende del todo. La fabricación o producción de ciertos precursores de dióxido de cloro se describe en la patente de EE.UU. No. 3,278,447 de McNicholas. Un dióxido de cloro estabilizado disponible comercialmente que se puede utilizar en las composiciones divulgadas aquí es el dióxido de cloro estabilizado que es propiedad de BioCide Internacional, Inc. de Norman, Okl. vendido bajo la marca registrada de Purite®. Otros productos de dióxido de cloro estabilizado adecuados incluyen el vendido bajo la marca registrada Dura Klor® por Rio Linda Chemical Company, Inc., y el vendido bajo la marca registrada Antheium Dioxide® por Internacional Dioxide Inc. La cantidad de dióxido de cloro estabilizado utilizado depende del agente terapéuticamente activo, otros excipientes, y otros aspectos del proceso de formulación. Tal determinación la puede hacer fácilmente el experto en la materia, sin excesiva experimentación. Mientras que la cantidad de dióxido de cloro estabilizado puede variar ampliamente, una cantidad entre 30 ppm y 500 ppm es útil en muchas composiciones. En otras composiciones, se utiliza entre 50 ppm y 150 ppm de dióxido de cloro estabilizado.
El término "ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo" se refiere al ácido cítrico y sus sales monovalentes (-1), divalentes (-2), y trivalentes (-3) en cualquier combinación. De este modo, cualquiera de estas especies y cualquier combinación de las mismas se considera que está dentro del significado de la frase "ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo". La concentración de ácido cítrico en las composiciones divulgadas aquí puede variar. En algunas composiciones, la concentración de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo es desde el 0.001% al 0.10%. En otras composiciones, la concentración de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo es alrededor del 0.02%. A menos que se indique una cantidad específica de una forma específica, la concentración de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo se determina como si todo el ácido cítrico y especies de citrato fueran ácido cítrico.
La patente de Estados Unidos No. 5,246,662 enseña que los metales de transición son capaces de catalizar la conversión del dióxido de cloro a la forma activa. Se cree que cantidades pequeñas de metales de transición ayudan a acelerar la formación de dióxido de cloro activo, que después oxida el agente terapéuticamente activo o un excipiente. Así, se cree que el ácido cítrico actúa como un agente quelante para unir estos oligoelementos metálicos, estabilizando los componentes incompatibles en presencia del otro. Si bien estos oligoelementos metálicos no se añaden deliberadamente, se cree que en excipientes oftálmicos están presentes cantidades suficientes de estos metales para llevar a cabo la liberación de dióxido de cloro. Se cree que el ácido cítrico aumenta la eficacia conservante porque al unirse al metal priva a los contaminantes microbianos de nutrientes, inhibiendo así su crecimiento, y/o ayudando a matar al
patógeno.
Se cree que los polianiones tales como carboximetilcelulosa (CMC) tienen una cantidad suficiente de impurezas de metales de transición para superar las propiedades quelantes de estos compuestos, de modo que no estabilizan los componentes incompatibles, sino que pueden de hecho desestabilizarlos. Se cree que esto es así porque los materiales poliméricos son mucho más difíciles de purificar que las moléculas pequeñas, debido al hecho de que estos materiales generalmente constituyen una mezcla, y no son compuestos puros, individuales. Se cree que esta es la razón de que se observara que la carboximetilcelulosa desestabiliza ciertos componentes incompatibles. Por el contrario se cree que el ácido cítrico es lo suficientemente puro para estabilizar los componentes incompatibles que se contemplan aquí.
También se cree que muchos agentes quelantes tienen grupos oxidables que los hacen inadecuados para estabilizar el dióxido de cloro. Por ejemplo, las aminas con grupos funcionales amina tales como el EDTA y la etilendiamina son oxidados por el dióxido de cloro estabilizado, y son por lo tanto inapropiados como agentes quelantes para los propósitos divulgados aquí.
Otros agentes quelantes potenciales tales como el lactato, piruvato, y oxalato, se cree que o son demasiado débiles como agentes quelantes de metales para ser eficaces, o son susceptibles a la oxidación, o ambos, de modo que no parece que estabilicen los componentes incompatibles de una composición.
En una forma de realización, el agente terapéuticamente activo de las composiciones divulgadas aquí es el bimatoprost que es un compuesto prostamida. Generalmente se cree en la técnica que las reacciones de oxidación en general son reacciones no selectivas, el hecho de que el dióxido de cloro estabilizado desestabilice el bimatoprost sugiere que el dióxido de cloro oxidará una amplia variedad de compuestos. Además, el dióxido de cloro es un oxidante fuerte (según lo demuestra el hecho de que se utiliza dióxido de cloro "estabilizado"), y sería de esta forma menos selectivo incluso que un oxidante "normal". Por comparación, el potencial de reducción estándar de dióxido de cloro a ClO_{2}^{-} es 1.07 V, mientras que el potencial de reducción estándar del permanganato a dióxido de manganeso es 0.6 V [Schriver, Atkins, Langford, Inorganic Chemistry, Nueva York: W.H. Freeman and Company, 1990, pp. 649 y 654]. El permanganato se ha usado como un reactivo para muchas oxidaciones en química orgánica incluyendo la ruptura oxidativa de alquenos a cetonas o ácidos carboxílicos, la ruptura oxidativa de cetonas a ácidos carboxílicos, la oxidación de alcoholes o aldehídos a ácidos carboxílicos, y varias oxidaciones de amina y grupos funcionales que contienen azufre. De este modo, se espera que el dióxido de cloro, que es un agente oxidante más fuerte que el permanganato, oxide muchos grupos funcionales.
En una forma de realización, el agente terapéuticamente activo comprende un ácido carboxílico, un éster de ácido carboxílico, o una amida de ácido carboxílico. En otra forma de realización, el agente terapéuticamente activo es una prostaglandina o una prostamida tales como bimatoprost, latanoprost, travoprost, isopropil unoprostona, y similares, que tienen grupos ácido carboxílico, éster, o amida. En otra forma de realización, el agente terapéuticamente activo comprende un átomo de azufre. Otros grupos funcionales que pueden ser susceptibles de estabilizar el dióxido de cloro son aminas, fenoles, alcoholes, aminoácidos aromáticos, dobles enlaces no conjugados, y grupos similares. Los excipientes no activos que comprenden uno o más de los grupos funcionales mencionados anteriormente deberían ser estabilizados por ácido cítrico de modo que se puedan utilizar con dióxido de cloro estabilizado.
Como es conocido en la técnica, los tampones se utilizan normalmente para ajustar el pH a un intervalo conveniente para el uso oftálmico. Generalmente, se quiere un pH de alrededor de 6-8, sin embargo, esto puede tener que ajustarse debido a consideraciones tales como la estabilidad o solubilidad del agente terapéuticamente activo u otros excipientes. Se conocen muchos tampones que incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como fosfato, borato, y sulfato. Aunque se puede utilizar cualquier tampón en las composiciones divulgadas aquí, en ciertas situaciones es particularmente útil usar un tampón borato/ácido bórico en las composiciones divulgadas aquí. El término "tampón borato/ácido bórico" se refiere a cualquier combinación de ácido bórico y una o más de las bases conjugadas de modo que el pH se ajusta al intervalo deseado. Se cree que el tampón borato/ácido bórico puede fomentar las propiedades antimicrobianas del dióxido de cloro estabilizado.
En otra forma de realización, el agente terapéuticamente activo es una prostaglandina o una prostamida. En otra forma de realización, el agente terapéuticamente activo es bimatoprost. Una composición comprende bimatoprost del 0.01% al 0.10%. En otra forma de realización, la concentración de bimatoprost es alrededor del 0.03%.
Otro excipiente utilizado comúnmente en composiciones oftálmicas es un potenciador de la viscosidad, o un agente espesante. Los agentes espesantes se utilizan por una diversidad de motivos, que van desde mejorar la forma de la formulación para una administración conveniente hasta mejorar el contacto con el ojo para mejorar la biodisponibilidad. El agente potenciador de la viscosidad puede comprender un polímero que contiene grupos hidrofílicos tales como monosacáridos, polisacáridos, grupos con óxido de etileno, grupos hidroxilo, ácidos carboxílicos y otros grupos funcionales cargados. Algunos ejemplos de agentes potenciadores de la viscosidad son carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, povidona, alcohol polivinílico, y polietilenglicol.
Otra composición comprende bimatoprost al 0.03%, cloruro sódico al 0.39%, ácido bórico al 0.6%, borato sódico decahidrato al 0.045% ácido cítrico monohidrato al 0.014%, carboximetilcelulosa al 0.5%, y Purite® (dióxido de cloro estabilizado) al 0.005%, en donde el pH se ajusta a 7.3 mediante la adición de ácido clorhídrico (HCl) o hidróxido sódico (NaOH).
En soluciones oftálmicas, se utilizan con frecuencia agentes tonificantes para ajustar la composición de la formulación al intervalo isotónico deseado. Los agentes tonificantes son bien conocidos en la técnica y algunos ejemplos incluyen glicerina, manitol, sorbitol, cloruro sódico, y otros electrolitos.
El mejor modo de hacer y utilizar la presente invención se describe en los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1
El siguiente ejemplo es típico de la inestabilidad de varios excipientes oftálmicos comunes en presencia de dióxido de cloro estabilizado. Se añadieron cada uno de los excipientes, en las cantidades mostradas, a una composición patentada que comprende brimonidina como un agente terapéuticamente activo. Los resultados, presentados en la Tabla 1, muestran que ninguno de los excipientes parece estabilizar el dióxido de cloro. En particular, el EDTA y la etilendiamina, que son agentes quelantes conocidos, no estabilizan el dióxido de cloro. También es de importancia que alguno de los otros compuestos que podrían ser vistos como agentes quelantes, tales como el oxalato o el piruvato, son similarmente infectivos.
TABLA 1 Efecto de agentes quelantes en la estabilidad del dióxido de cloro
1
2
Ejemplo 2
Se prepararon las composiciones A, B y C según la Tabla 2. Todas las composiciones se prepararon de manera similar. Una composición se fabrica en base a un volumen a temperatura ambiente a partir de dos partes principales designadas I y II. Cada parte del proceso se prepara de forma separada y después se combinan. A la composición total resultante se le ajusta el pH y se lleva a un volumen para la mezcla final.
La Parte I se fabrica en el recipiente principal de reacción. Se carga el agua en el recipiente principal de mezcla al 50% del volumen final de la reacción. La mezcla se inicia a una velocidad específica utilizando un mezclador Rotosolver puesto fuera del centro para producir un vórtice fuerte, y se añade la CMC directamente en el vórtice. La solución se mezcla durante un tiempo específico hasta que se alcanza la disolución completa.
La Parte II se fabrica en un recipiente de mezcla separado equipado con un mezclador de velocidad variable de entrada superior y un rotor de tamaño adecuado. Se carga el agua en el tanque al 35% del volumen de la reacción y se inicia la mezcla a una velocidad específica. Los ingredientes para la Parte II se añaden en el siguiente orden: ácido bórico, borato sódico, cloruro sódico, bimatoprost, y Purite®. Se deja que cada ingrediente se disuelva completamente antes de añadir el siguiente ingrediente.
Mezclando de forma continuada en el recipiente principal de la reacción, se transfiere la Parte II cuantitativamente en la Parte I. Las partes combinadas se mezclan durante un tiempo específico para asegurar la homogeneidad. Se mide el pH y se ajusta a 7.3 con NaOH y/o HCl. Se añade agua hasta el volumen final y la solución total se mezcla hasta que es homogénea. La osmolalidad es alrededor de 290 mOsm/kg.
Las muestras se mantuvieron a 50ºC durante 13 semanas y se determinó la concentración de bimatoprost mediante cromatografía líquida de alta resolución. La concentración de Purite® se determinó mediante titulación y se presenta como concentración potencial de dióxido de cloro (DOC) en ppm. El procedimiento de análisis de Purite® se basa en la reducción del ión clorito por yoduro en medio ácido. El yodo liberado se vuelve a titular entonces utilizando tiosulfato sódico para calcular la cantidad de clorito sódico. Los resultados se presentan como dióxido de cloro potencial más que en términos de clorito sódico (Purite®) porque el DOC es la forma activa del conservante.
Los resultados, presentados en la Tabla 3, demuestran que la adición del polímero de baja viscosidad carboximetilcelulosa (CMC), con o sin NaCl, tiende a desestabilizar tanto el bimatoprost como el Purite®.
TABLA 2 Composición base que comprende bimatoprost y Purite®
3
TABLA 3 Contenido de bimatoprost y Purite® en las formulaciones de la Tabla 2 después de 13 semanas a 50ºC
4 
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Ejemplo 3
Las composiciones D y E se prepararon según la Tabla 4 mediante un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 2. Se añadió ácido cítrico después de la disolución del cloruro sódico y se midió el pH y se ajustó a pH 7.3 con NaOH y/o HCl antes de la adición de bimatoprost y Purite®. Las muestras se conservaron a 50ºC y se determinaron las concentraciones de bimatoprost (Figura 1) y Purite® (Figura 2) a las 3, 6 y 10 semanas. Las Figuras 1 y 2 demuestran que el citrato estabiliza tanto el bimatoprost como Purite® en la composición.
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TABLA 4 Composición de bimatoprost con y sin ácido cítrico
6 
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Ejemplo 4
Una composición, preparada según la Tabla 5, se fabricó enteramente en un recipiente individual de reacción y se preparó como sigue. Los ingredientes se añadieron al agua purificada mezclando en el siguiente orden: fosfato sódico dibásico heptahidrato, ácido cítrico monohidrato, cloruro sódico, bimatoprost, y Purite®. Cada ingrediente se dejó disolver completamente antes de añadir el ingrediente siguiente. Se midió entonces el pH y se ajustó a 7.3, y se añadió agua purificada para llevar la composición al volumen final. Después del almacenamiento durante seis meses a 40ºC, el 99.7% del bimatoprost inicial y el 99.6% del Purite® inicial permanecían en el producto. Estos datos demuestran que el citrato proporciona una estabilidad de almacenamiento excelente para bimatoprost y
Purite®.
TABLA 5 Composición de bimatoprost en un tampón fosfato/citrato
7
Ejemplo 5
Se administra tópicamente una composición según el ejemplo 4 una vez al día a los ojos de un paciente que sufre de glaucoma. La reducción de la presión intraocular del paciente se observa poco después de la administración, y continua durante tanto tiempo como se administra la composición.

Claims (20)

1. Una composición oftálmica que comprende una cantidad eficaz de un agente terapéuticamente activo, dióxido de cloro estabilizado, y ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo.
2. La composición de la reivindicación 1 en donde dicho agente terapéuticamente activo comprende un átomo de azufre.
3. La composición de la reivindicación 1 en donde dicho agente terapéuticamente activo comprende un ácido carboxílico, un éster de un ácido carboxílico, o una amida de un ácido carboxílico.
4. La composición de la reivindicación 1 que comprende una prostaglandina o una prostamida.
5. La composición de la reivindicación 1 que comprende bimatoprost.
6. La composición de la reivindicación 1 que comprende un tampón borato/ácido bórico.
7. La composición de la reivindicación 1 que comprende bimatoprost desde el 0.01% al 0.10%.
8. La composición de la reivindicación 1 que comprende ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo desde el 0.001% al 0.10%.
9. La composición de la reivindicación 7 que comprende ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo alrededor del 0.02%.
10. La composición de la reivindicación 8 que comprende bimatoprost al 0.03%, cloruro sódico al 0.39%, ácido bórico al 0.6%, borato sódico decahidrato al 0.045%, ácido cítrico monohidrato al 0.014%, carboximetilcelulosa al 0.5%, y dióxido de cloro estabilizado al 0.005%, en donde el pH se ajusta a 7.3 mediante la adición de ácido clorhídrico o hidróxido sódico.
11. Un método para estabilizar componentes incompatibles de una composición añadiendo una cantidad eficaz de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo a dicha composición, en donde dichos componentes incompatibles comprenden dióxido de cloro estabilizado y un segundo componente.
12. El método de la reivindicación 11 en donde dicho segundo componente es un agente terapéuticamente activo.
13. El método de la reivindicación 12 en donde dicho agente terapéuticamente activo es una prostaglandina o una prostamida.
14. El método de la reivindicación 13 en donde dicho agente terapéuticamente activo es bimatoprost.
15. El método de la reivindicación 14 en donde el bimatoprost tiene una concentración de alrededor del 0.03%.
16. Un método de conservar una preparación oftálmica que comprende proporcionar a dicha composición una cantidad eficaz de ácido cítrico y/o bases conjugadas del mismo y dióxido de cloro estabilizado.
17. La composición de la reivindicación 8 que comprende bimatoprost alrededor del 0.03%, fosfato sódico dibásico heptahidrato alrededor del 0.27%, ácido cítrico monohidrato alrededor del 0.014%, cloruro sódico alrededor del 0.83%, y Purite® alrededor del 0.01%, en donde el pH se ajusta a 7.3 mediante la adición de ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico.
18. La composición de la reivindicación 8 que comprende esencialmente bimatoprost alrededor del 0.03%, fosfato sódico dibásico heptahidrato alrededor del 0.27%, ácido cítrico monohidrato alrededor del 0.014%, cloruro sódico alrededor del 0.83%, y Purite® alrededor del 0.01%, agua, y una cantidad suficiente de ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH que se ajusta a 7.3.
19. La composición de la reivindicación que comprende bimatoprost alrededor del 0.03%, fosfato sódico dibásico heptahidrato alrededor del 0.27%, ácido cítrico monohidrato alrededor del 0.014%, cloruro sódico alrededor del 0.83%, y Purite® alrededor del 0.01%, agua, y una cantidad suficiente de ácido clorhídrico y/o hidróxido sódico para ajustar el pH que se ajusta a 7.3.
20. La composición de la reivindicación 8 que comprende Purite® desde 30 ppm a 500 ppm.
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US865639 2004-06-09
US10/865,639 US20050276867A1 (en) 2004-06-09 2004-06-09 Stabilized compositions comprising a therapeutically active agent and an oxidizing preservative

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