ES2641621T3 - Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (SOLUPLUS) - Google Patents

Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (SOLUPLUS) Download PDF

Info

Publication number
ES2641621T3
ES2641621T3 ES12808637.8T ES12808637T ES2641621T3 ES 2641621 T3 ES2641621 T3 ES 2641621T3 ES 12808637 T ES12808637 T ES 12808637T ES 2641621 T3 ES2641621 T3 ES 2641621T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
composition
therapeutically active
active agent
compositions
ppm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES12808637.8T
Other languages
English (en)
Inventor
Anuradha V. Gore
Chetan P. Pujara
Richard S. Graham
Melissa GULMEZIAN
Kristin Prinn
Ramakrishnan Srikumar
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2641621T3 publication Critical patent/ES2641621T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/407—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with other heterocyclic ring systems, e.g. ketorolac, physostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/417—Imidazole-alkylamines, e.g. histamine, phentolamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Una composición oftálmica tópica que comprende un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Composiciones oftalmicas que comprenden copolfmeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol (SOLUPLUS)
SOLICITUD RELACIONADA
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° de serie 61/576.453, presentada el 16 de diciembre de 2011.
ANTECEDENTES
Las formulaciones aplicadas por via topica, tales como las aplicadas a la cornea, la conjuntiva, el borde del parpado, etc., se usan frecuentemente en oftalmologfa para tratar afecciones agudas y cronicas porque pueden ser mas seguras que las formulaciones administradas sistematicamente. Sin embargo, algunos agentes terapeuticamente activos pueden tener una baja solubilidad en soluciones acuosas, lo que puede limitar el uso topico oftalmico. La solubilidad puede mejorarse para algunos agentes terapeuticamente activos usando un tensioactivo no ionico, pero puede ser necesaria una mejora adicional.
La bibliograffa no perteneciente a patente 1 y el documento WO 2013/013143 A1 describen una composicion que comprende soluplus para estabilizar o solubilizar agentes activos. Los documentos WO 2010/102078 A1, US 2005/276967 A1, US 2003/199507 A1 y la bibliograffa no perteneciente a patente 2 se refieren a composiciones oftalmicas que contienen bimatoprost y/o brimonidina y excipientes oftalmicos adicionales. El documento EP 2 572 731 A1 describe el uso de copolfmeros de injerto de polivinil lactama-acetato de polivinilo-poli(alquilenglicol) para estabilizar farmacos amorfos.
Bibliograffa no perteneciente a patente 1: S. Yashchuk et al., "Assessment of Cellular Irritation Potential of Soluplus", 2012, pag. 1-2, AAPS.
Bibliograffa no perteneciente a patente 2: P. Netland et al., "Brimonidine Purite and bimatoprost compared with timolol and latanoprost in patients with glaucoma and ocular hypertension", Advances in Therapy, Health Communications, 2003, vol. 20, n.° 1, paginas 20-30.
RESUMEN
Algunas realizaciones incluyen una composicion oftalmica topica que comprende un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (PCA-PVA-PEG). Algunas realizaciones incluyen un metodo para solubilizar un agente terapeuticamente activo que comprende proporcionar una composicion que incluye el agente terapeuticamente activo y un PCA-PVA-PEG. En algunas realizaciones, el agente terapeuticamente activo puede no ser completamente soluble en la composicion a temperatura ambiente sin el PCA-PVA-PEG.
Algunas realizaciones incluyen un metodo para estabilizar un agente terapeuticamente activo que comprende combinar el agente terapeuticamente activo con un PCA-PVA-PEG para mejorar asf la estabilidad del agente terapeuticamente activo.
Algunas realizaciones incluyen un metodo de solubilizacion de un agente terapeuticamente activo que comprende mezclar el agente terapeuticamente activo y un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol de manera que se forme una composicion descrita en el presente documento.
Algunas realizaciones incluyen un metodo para estabilizar un agente terapeuticamente activo que comprende combinar el agente terapeuticamente activo y un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol de manera que se forme una composicion descrita en el presente documento.
Algunas realizaciones incluyen un metodo para tratar una enfermedad que afecta a un ojo, que comprende administrar una composicion descrita en el presente documento a un ojo que lo necesita. Las realizaciones de la invencion se exponen en las reivindicaciones.
DESCRIPCION DETALLADA
Los tensioactivos polioxietilados, tales como el polisorbato 80, el polisorbato 20 y el estearato de polioxilo 40 pueden sufrir desventajas, tales como degradacion oxidativa de agentes terapeuticamente activos en una composicion, degradacion del tensioactivo, reduccion de la eficacia del conservante y reduccion de la permeabilidad de la biodisponibilidad del agente terapeuticamente activo a traves de membranas biologicas. El uso de un PCA-PVA-PEG puede ayudar a reducir o prevenir estos resultados no deseables.
Un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (PCA-PVA-PEG) incluye un polfmero que comprende al menos un bloque de caprolactama, al menos un bloque de acetato de polivinilo, y al
5
10
15
20
25
30
35
40
menos un bloque de polietilenglicol, en el que al menos un bloque se ramifica a partir de otro tipo de bloques. Por ejemplo, algunos PCA-PVA-PEG pueden estar representados por la siguiente estructura.
imagen1
En la estructura anterior, a puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 10.000, de aproximadamente 100 a aproximadamente 900, de aproximadamente 100 a aproximadamente 500, o de aproximadamente 500 a aproximadamente 900.
En la estructura anterior, b puede ser de aproximadamente 20 a aproximadamente 20.000, de aproximadamente 150 a aproximadamente 1.500, de aproximadamente 200 a aproximadamente 800, o de aproximadamente 800 a aproximadamente 1.500.
En la estructura anterior, c puede ser de aproximadamente 30 a aproximadamente 30.000, de aproximadamente 300 a aproximadamente 3.000, de aproximadamente 300 a aproximadamente 1.000, de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 2.000, o de aproximadamente 2.000 a aproximadamente 3.000.
En algunas realizaciones, un PCA-PVA-PEG puede tener un peso molecular promedio de aproximadamente 1.000 g/mol a aproximadamente 5.000.000 g/mol, de aproximadamente 10.000 g/mol a aproximadamente 500.000 g/mol, o de aproximadamente 90.000 g/mol a aproximadamente 140.000 g/mmol.
En algunas realizaciones, un PCA-PVA-PEG puede ser un polfmero representado por el n.° CAS 402932-23-4, tal como SOLUPLUS®, disponible en BASF.
El uso de un PCA-PVA-PEG puede mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de un agente terapeuticamente activo, incluyendo cualquiera de los enumerados a continuacion. Un PCA-PVA-PEG tambien puede tener una interferencia minima con conservantes y, por lo tanto, en algunas composiciones, puede permitir que se use menos conservante. Ademas, un PCA-PVA-PEG puede tener propiedades antimicrobianas en algunas composiciones y, por lo tanto, puede incluirse en una composicion autoconservada que puede que no necesite un conservante tradicional. Un PCA-PVA-PEG tambien puede ser sinergico con algunos conservantes, tales como complejos de oxicloro estabilizados.
Un agente terapeuticamente activo incluye cualquier compuesto o sustancia reconocida en la Farmacopea oficial de Estados Unidos, la Farmacopea Homeopatica oficial de Estados Unidos, o el Formulario Nacional oficial, o cualquier suplemento de cualquiera de ellos; y cualquier compuesto o sustancia destinada a usarse en el diagnostico, cura, mitigacion, tratamiento o prevencion de una enfermedad en seres humanos u otros animales; y cualquier otra sustancia que no sea comida o agua, destinada a afectar a la estructura o cualquier funcion del cuerpo de seres humanos u otros animales.
Algunos agentes terapeuticamente activos pueden incluir antihistaminicos, antibioticos, betabloqueantes, esteroides, agentes antineoplasicos, agentes inmunosupresores, agentes antiviricos, y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de antihistaminicos pueden incluir, pero sin limitacion, loradatina, hidroxizina, difenidramina, clorfeniramina, bromfeniramina, ciproheptadina, terfenadina, clemastina, triprolidina, carbinoxamina, difenilpiralina,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
fenindamina, azatadina, tripelennamina, dexclorfeniramina, dexbromfeniramina, metdilazina y trimprazina doxilamina, feniramina, pirilamina, quiorciclizina, tiozilamina, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de antibioticos pueden incluir, sin limitacion, cefazolina, cefradina, cefaclor, cefapirina, ceftizoxima, cefoperazona, cefotetano, ceftoxima, cefotaxima, cefadroxilo, ceftazidima, cefalexina, cefalotina, cefamandol, cefoxitina, cefonicida, ceforanida, ceftriaxona, cefadroxilo, cefradina, cefuroxima, ciclosporina, ampicilina, amoxicilina, ciclacilina, ampicilina, penicilina G, penicilina V potasica, piperacilina, oxacilina, bacampicilina, cloxacilina, ticarcilina, azlocilina, carbenicilina, meticilina, nafcilina, eritromicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, aztreonam, cloranfenicol, clorhidrato de ciprofloxacina, clindamicina, metronidazol, gentamicina, lincomicina, tobramicina, vancomicina, sulfato de polimixina B, colistimetato, colistina, azitromicina, augmentina, sulfametoxazol, trimetoprima, gatifloxacina, ofloxacina, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de betabloqueantes pueden incluir acebutolol, atenolol, labetalol, metoprolol, propanolol, timolol y derivados de los mismos.
Los ejemplos de esteroides pueden incluir corticoesteroides, tales como cortisona, prednisolona, flurometolona, dexametasona, medrisona, loteprednol, fluazacort, hidrocortisona, prednisona, betametasona, prednisona, metilprednisolona, hexacatonida de riamcinolona, acetato de parametasona, diflorasona, fluocinonida, fluocinolona, triamcinolona, derivados de los mismos y mezclas de los mismos.
Los ejemplos de agentes antineoplasicos pueden incluir adriamicina, ciclofosfamida, actinomicina, bleomicina, duanorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, metotrexato, fluorouracilo, carboplatino, carmustina (BCNU), metil-CCNU, cisplatino, etoposido, interferones, camptotecina y derivados de los mismos, fenesterina, taxol y derivados de los mismos, taxotera y derivados del mismo, vinblastina, vincristina, tamoxifeno, etoposido, piposulfan, ciclofosfamida y flutamida, y derivados de los mismos.
Los ejemplos de agentes inmunosupresores pueden incluir ciclosporina, azatioprina, tacrolimus y derivados de los mismos.
Los ejemplos de agentes antivfricos pueden incluir interferon gamma, zidovudina, clorhidrato de amantadina, ribavirina, aciclovir, valciclovir, didesoxicitidina, acido fosfonoformico, ganciclovir y derivados de los mismos.
En algunas realizaciones, un agente terapeuticamente activo puede comprender un inmunosupresor, un antagonista alfa-adrenergico, un esteroide, un agonista EP2 de prostaglandina, un muscarfnico, una prostaglandina, un agonista alfa, un antibiotico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un betabloqueante, o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, un agente terapeuticamente activo puede comprender ciclosporina A, un analogo de ciclosporina, fentolamina, testosterona, dexametasona, prednisolona, bimatoprost, latanoprost, Compuestos A, B, C, D, E, F, G y H de la Tabla 8, pilocarpina, brimonidina, gatifloxacina, ketorolac, un esteroide, timolol, o una combinacion de los mismos.
Un lfquido o solucion oftalmicamente aceptable debe ser tolerable para un paciente para su uso topico oftalmico. Adicionalmente, un lfquido oftalmicamente aceptable puede ser envasado para un solo uso, o contener un conservante para prevenir la contaminacion en usos multiples.
Para la aplicacion oftalmica, se pueden preparar soluciones o medicamentos usando una solucion salina fisiologica como vehfculo principal. Las soluciones oftalmicas pueden mantenerse a un pH comodo con un sistema tampon adecuado. Las formulaciones tambien pueden contener conservantes, estabilizantes y tensioactivos convencionales, farmaceuticamente aceptables.
Un lfquido oftalmicamente aceptable puede incluir un tampon. El tampon puede variar y puede incluir cualquier par acido-base conjugado debil adecuado para mantener un intervalo de pH deseable. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, tampones de acetato, tampones de citrato, tampones de fosfato, tampones de borato, tampones de lactato, tampones de NaOH/trolamina, o una combinacion de los mismos, tales como fosfato y citrato o borato y citrato. Pueden usarse acidos o bases, tales como HCl y NaOH, para ajustar el pH de estas formulaciones segun sea necesario. La cantidad de tampon usado puede variar. En algunas realizaciones, el tampon puede tener una concentracion en un intervalo de aproximadamente 1 nM a aproximadamente 100 mM.
Un lfquido oftalmicamente aceptable puede incluir un conservante. El conservante puede variar, y puede incluir cualquier compuesto o sustancia adecuada para reducir o prevenir la contaminacion microbiana en un lfquido oftalmico sometido a multiples usos del mismo recipiente. Los conservantes que pueden usarse en las composiciones farmaceuticas descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, conservantes cationicos, tales como compuestos de amonio cuaternario que incluyen cloruro de benzalconio, poliquad y similares; conservantes a base de guanidina que incluyen PHMB, clorhexidina y similares; clorobutanol; conservantes de mercurio, tales como timerosal, acetato fenilmercurico y nitrato fenilmercurico; conservantes de oxidacion tales como complejos de oxicloro estabilizados (por ejemplo, PURITE®); y otros conservantes, tales como alcohol bencflico. En algunas realizaciones, un conservante puede comprender cloruro de benzalconio, un complejo oxicloro estabilizado, o una combinacion de los mismos. En algunas realizaciones, un conservante puede tener una concentracion de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 200 ppm, de aproximadamente 10 ppm a aproximadamente 300 ppm, o de aproximadamente 50 ppm a aproximadamente 150 ppm.
Un liquido oftalmicamente aceptable puede incluir un cosolubilizante, tal como un tensioactivo. El tensioactivo puede variar, y puede incluir cualquier compuesto que sea activo en la superficie o pueda formar micelas. Se puede usar un tensioactivo para ayudar a disolver un excipiente o un agente activo, dispersar un solido o liquido en una composicion, mejorar la humectacion, modificar el tamano de gota, estabilizar una emulsion, o una serie de fines diferentes. Los ejemplos de tensioactivos pueden incluir, pero sin limitacion, tensioactivos de las clases siguientes: alcoholes; oxidos de amina; polimeros de bloques; alcohol carboxilado o etoxilados de alquilfenol; acidos carboxilicos/acidos grasos; alcoholes etoxilados; alquilfenoles etoxilados; aril-fenoles etoxilados; acidos grasos etoxilados; etoxilado; esteres grasos o aceites (animales y vegetales); esteres grasos; etoxilados de ester metilico de acidos grasos; esteres de glicerol; esteres de glicol; derivados a base de lanolina; lecitina y derivados de lecitina; lignina y derivados de lignina; esteres metilicos; monogliceridos y derivados; polietilenglicoles; tensioactivos polimericos; acidos grasos propoxilados y etoxilados, alcoholes o alquil fenoles; tensioactivos a base de proteinas; derivados de sarcosina; derivados de sorbitan; sacarosa y esteres y derivados de glucosa. En algunas realizaciones, el tensioactivo puede incluir (15)-hidroxiestearato de polietilenglicol (n.° CAS 70142-34-6, disponible como SOLUTOL HS 15® de BASF), un copolimero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno (n.° CAS 9003-11-6, disponible como PLURONIC® F-68 de BASF), estearato de polioxietileno 40 (estearato de POE40), polisorbato 80 o monooleato de polioxietilen (80) sorbitan (n.° CAS 9005-65-6), monoestearato de sorbitan (n.° cAs 1338-41-6, disponible como SPAN™ 60 de Croda International PLC), o triricinoleato de polioxietilenglicerol 35 (n.° CAS 61791-12-6, disponible como CREMOPHOR EL® de BASF), aceite de ricino etoxilado, tal como Cremophor EL (CAS Numero 61791-12-6). La cantidad de tensioactivo puede variar. En algunas realizaciones, la cantidad de cualquier tensioactivo, tal como los enumerados anteriormente, puede ser de aproximadamente el 0,001 a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 %, o de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 1 %.
Pueden usarse otros compuestos, tales como una ciclodextrina, como cosolubilizante. Los ejemplos de ciclodextrinas pueden incluir a-ciclodextrina; p-ciclodextrina; Y-ciclodextrina; derivados de ciclodextrina; tales como derivados de eter y eter mixto y aquellos derivados que llevan residuos de azucar, tales como hidroxietilo, hidroxipropilo (incluyendo 2- y 3-hidroxipropilo) y dihidroxipropil eteres, sus eteres mixtos correspondientes y eteres mixtos adicionales con grupos metilo o etilo, tales como metil-hidroxietilo, etil-hidroxietilo y etil-hidroxipropil eteres de a, p y Y-ciclodextrina; derivados de maltosilo, glucosilo y maltotriosilo de p y Y-ciclodextrina, que pueden contener uno o mas residuos de azucar, por ejemplo, glucosilo o diglucosilo, maltosilo o dimaltosilo, asi como diversas mezclas de los mismos, por ejemplo, una mezcla de derivados de maltosilo y dimaltosilo; derivados de ciclodextrina que comprenden grupos funcionales anionicos, tales como derivados de sulfobutil eter, sulfonatos, fosfatos, y similares, tales como hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina, y sulfobutileter-Y-ciclodextrina, asi como hidroxietil-p-ciclodextrina, hidroxietil-Y-ciclodextrina, dihidroxipropil-p- ciclodextrina, glucosil-p-ciclodextrina, diglucosil-p-ciclodextrina, maltosil-p-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina, maltotriosil-p-ciclodextrina, maltotriosil-Y-ciclodextrina y dimaltosil-p-ciclodextrina, y mezclas de las mismas, tales como maltosil-p-ciclodextrina/dimaltosil-p-ciclodextrina. Las ciclodextrinas pueden estar presentes en una concentracion de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 0,01 % a aproximadamente el 10 %, o de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 10 %.
En algunas realizaciones, un cosolubilizante puede comprender monoestearato de sorbitan, un copolimero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilengliceroltriricinoleato 35, una ciclodextrina, o una combinacion de los mismos. Un liquido oftalmicamente aceptable puede incluir un vehfculo. Los ejemplos de vehfculos adecuados incluyen, pero sin limitacion, alcohol polivinflico, povidona, hidroxipropil metil celulosa, poloxameros, carboximetil celulosa, hidroxietil celulosa, y acrilatos (por ejemplo, Pemulen®).
Un liquido oftalmicamente aceptable puede incluir un agente de osmolalidad. El agente de osmolalidad puede variar, y puede incluir cualquier compuesto o sustancia util para ajustar la osmolalidad de un liquido oftalmico. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, sales, particularmente cloruro sodico o cloruro potasico, compuestos organicos, tales como propilenglicol, manitol, o glicerina, o cualquier otro ajustador de la osmolalidad oftalmicamente aceptable adecuado. En algunas realizaciones, un agente de osmolalidad puede comprender propilenglicol, glicerina, manitol, cloruro sodico o una combinacion de los mismos.
La cantidad de agente de osmolalidad puede variar dependiendo de si se desea un liquido isotonico, hipertonico o hipotonico. En algunas realizaciones, la cantidad de un agente de osmolalidad, tal como los enumerados anteriormente, puede ser de al menos aproximadamente el 0,0001 % hasta aproximadamente el 1 %, aproximadamente el 2 %, o aproximadamente el 5 %.
Un liquido oftalmicamente aceptable puede incluir un antioxidante. El antioxidante puede variar y puede incluir cualquier compuesto o sustancia que sea util para reducir la oxidacion de cualquier compuesto presente en un liquido oftalmicamente aceptable. Los ejemplos incluyen, pero sin limitacion, metabisulfito sodico, tiosulfato sodico, acetilcistefna, hidroxianisol butilado e hidroxitolueno butilado.
Un liquido oftalmicamente aceptable puede incluir un agente quelante. El agente quelante puede variar, y puede
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
incluir cualquier compuesto o sustancia que sea capaz de quelar un metal. Un agente quelante util es edetato disodico, aunque tambien pueden usarse otros agentes quelantes en su lugar o junto con este.
Las composiciones pueden ser soluciones acuosas o emulsiones, o alguna otra forma lfquida aceptable. Para una emulsion, se pueden usar uno o mas aceites para formar la emulsion. Los aceites adecuados incluyen, pero sin limitacion, aceite de anfs, aceite de ricino, aceite de clavo, aceite de cascara, aceite de canela, aceite de almendras, aceite de mafz, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de linaza, aceite de colza, aceite de soja, aceite de oliva, aceite de alcaravea, aceite de romero, aceite de menta, aceite de girasol, aceite de eucalipto, aceite de sesamo y similares.
Algunas composiciones oftalmicamente aceptables pueden comprender una pomada o un vehfculo en crema que puede incluir un espesante polimerico, agua, conservantes, tensioactivos o emulsionantes activos, antioxidantes y un disolvente o sistema disolvente mixto.
Se pueden usar cualesquiera espesantes polimericos adecuados para aplicacion oftalmica, tales como espesantes hidrofilos utilizados frecuentemente en las industrias farmaceuticas. Por ejemplo, un espesante hidrofilo puede comprender un acido acrflico o un polfmero de acrilato, reticulado o no reticulado, tal como un CARBOPOL® Goodrich, Cleveland, OH), incluyendo CARBOPOL 980®. Estos polfmeros pueden disolverse en agua y pueden formar un gel transparente o ligeramente turbio tras la neutralizacion con una base, tal como hidroxido sodico, hidroxido potasico, trietanolamina u otras bases de amina. Otros espesantes disponibles en el mercado pueden incluir HYPAN® (Kingston Technologies, Dayton, NJ), NATROSOL® (Aqualon, Wilmington, DE), KLUCEL® (Aqualon, Wilmington, DE) o STABILEZE® (IsP Technologies, Wayne, Nj). KlUCEL® es un polfmero de celulosa que puede dispersarse en agua y puede formar un gel uniforme tras la hidratacion completa. Otros polfmeros gelificantes utiles pueden incluir hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma de celulosa, copolfmeros MVA/MA, polfmero cruzado de decadieno MVE/MA, copolfmero PVM/MA, etc.
Puede usarse cualquier cantidad eficaz de espesante polimerico, tal como de aproximadamente el 0,2 % a aproximadamente el 4 % en peso/peso de la composicion. Un intervalo de porcentaje de peso/peso util para CARBOPOL® puede ser de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 2 %, o de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 2 %, un intervalo de porcentaje en peso/peso util para NATROSOL® y KLUCEL® puede ser de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 4 %, y un intervalo de porcentaje de peso/peso util para HYPAN® o STABILEZE® puede ser de aproximadamente el 0,5 % a aproximadamente el 4 %.
Los conservantes usados en una pomada o crema oftalmica pueden comprender de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el 10 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 5 %, de aproximadamente el 0,05 % al 0,5 %, o de aproximadamente el 0,05 % a aproximadamente el 0,1 % en peso/peso de la composicion total. El uso de conservantes puede ayudar a reducir o prevenir el crecimiento de microorganismos. Algunos conservantes utiles pueden incluir alcohol bencflico, metilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, cloroxilenol, benzoato sodico, DMDM hidantofna, carbamato de 3-yodo-2-propilbutilo, sorbato de potasio, digluconato de clorhexidina, etc.
Una composicion oftalmica puede aplicarse en una crema topica. Las cremas topicas pueden ser emulsiones de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite. Una fase oleosa puede incluir, pero sin limitacion, alcoholes, acidos o esteres grasos tales como miristato de isopropilo, palmitato de cetilo, alcohol cetflico, alcohol estearflico, acido estearico, estearato de isopropilo, estearato de glicerol, aceite mineral, vaselina blanca u otros aceites solos o en combinacion. Una fase oleosa puede ser de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 50 %, de aproximadamente el 1 % a aproximadamente el 3 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 30 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 25 %, de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 %, de aproximadamente el 20 % a aproximadamente el 30 %, o de aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 15 % en peso/peso.
Una composicion oftalmica, tal como las descritas en el presente documento, puede ser util para tratar o prevenir enfermedades o afecciones oftalmicas, tal como una de las siguientes:
MACULOPATIAS/DEGENERACION DE LA RETINA: degeneracion macular asociada a la edad no exudativa (DMAE), degeneracion macular asociada a la edad exudativa (DMAE), neovascularizacion coroidal, retinopatfa diabetica, neurorretinopatfa macular aguda, coriorretinopatfa serosa central, edema macular cistoideo, edema macular diabetico.
UVEITIS/RETINITIS/COROIDITIS: epiteliopatfa pigmentaria placoide multifocal aguda, enfermedad de Behcet, retinocoroidopatfa en perdigonada, enfermedades infecciosas (sffilis, Lyme, tuberculosis, toxoplasmosis), uveitis intermedia (pars planitis), coroiditis multifocal, sfndrome de multiples puntos blancos evanescentes (MEWDS), sarcoidosis ocular, escleritis posterior, coroiditis serpenosa, fibrosis subretiniana y sfndrome uveftico, sfndrome de Vogt-Koyanagi-Harada.
ENFERMEDADES VASCULARES/ENFERMEDADES EXUDATIVAS: enfermedad oclusiva arterial retiniana, obstruccion de la vena central de la retina, coagulopatfa intravascular diseminada, oclusion de la rama venosa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
retiniana, cambios de fondo de ojo con hipertension, sindrome isquemico ocular, microaneurismas arteriales de la retina, enfermedad de Coat, telangiectasia parafoveal, oclusion venosa hemiretiniana, papiloflebitis, oclusion de la arteria retiniana central, oclusion de la rama arterial retiniana, enfermedad de la arteria carotida (CAD), angiitis helada de la rama, retinopatia de celulas falciformes y otras hemoglobinopatias, vetas angioides, vitreorretinopatia exudativa familiar, enfermedad de Eales.
TRAUMATiCa/QUIRURGICA: oftalmia simpatica, enfermedad de la retina uveitica, desprendimiento de retina, trauma, laser, TFD, fotocoagulacion, hipoperfusion durante la cirugia, retinopatia por radiacion, retinopatia de trasplante de medula osea.
TRAsTORNOS PROLIFERATIVOS: retinopatia vftrea proliferativa y membranas epirretinianas, retinopatia diabetica proliferativa, retinopatia del prematuro (fibroplastico retrolental).
TRASTORnOS INFECCIOSOS: histoplasmosis ocular, toxocariasis ocular, presunto sindrome de histoplasmosis ocular (POHS), endoftalmitis, toxoplasmosis, enfermedades de la retina asociadas a la infeccion por VIH, enfermedad coroidal asociada a la infeccion por VIH, enfermedad uveitica asociada a la infeccion por VIH, retinitis vfrica, necrosis retiniana aguda, necrosis retiniana externa progresiva, enfermedades retinianas fungicas, sffilis ocular, tuberculosis ocular, neurorretinitis subaguda unilateral difusa, mifasis.
TRASTORnOS GENETICOS: retinitis pigmentosa, trastornos sistemicos con distrofias asociadas a la retina, ceguera nocturna estacionaria congenita, distrofias de conos, fundus flavimaculatus, enfermedad de Best, distrofia patron del epitelio pigmentado retiniano, retinosquisis ligada a X, distrofia del fondo de Sorsby, maculopatfa concentrica benigna, distrofia cristalina de Bietti, pseudoxantoma elastico, sindrome de Osler Weber.
DESGARROS/AGUJEROS RETINIANOS: desprendimiento de retina, agujero macular, desgarro gigante de retina.
TUMORES: enfermedad retiniana asociada a tumores, tumores solidos, metastasis tumoral, tumores benignos, por ejemplo, hemangiomas, neurofibromas, tracomas, y granulomas piogenos, hipertrofia congenita del RPE, melanoma uveal posterior, hemangioma coroideo, osteoma coroideo, metastasis coroidea, hamartoma combinado de retina y epitelio pigmentado retiniano, retinoblastoma, tumores vasoproliferativos del fondo ocular, astrocitoma retiniano, tumores linfoides intraoculares.
VARIOS: coroidopatfa punctata interna, epiteliopatfa pigmentaria placoide aguda posterior multifocal, degeneracion retiniana miopica, epitelitis pigmentaria de la retina aguda, trastornos inflamatorios e inmunes oculares, disfunciones vasculares oculares, rechazo de injerto corneal, glaucoma neovascular y similares.
Ejemplo 1
La Tabla 1 resume la solubilidad de bimatoprost en vehfculos con 5 solubilizantes diferentes a lo largo de un intervalo de temperaturas. La solubilidad del bimatoprost en el vehfculo que contiene PCA-PVA-PEG es mayor que otros solubilizantes a temperatura ambiente (TA) y temperaturas elevadas.
Tabla 1: solubilidad de Bimatoprost en cinco vehfculos de formulacion diferentes a diferentes temperaturas. A temperatura ambiente y temperaturas elevadas, el PCA-PVA-PEG muestra la solubilizacion mas alta para
bimatoprost
Solubilizante utilizado (la conc. de solubilizante es del 1 %)
Temperatura (°C) Solubilidad (mg/ml)
SOLUPLUS® (PCA-PVA-PEG)
5 0,427*
25
3,513*
40
4,751*
SOLUTOL® HS 15
5 1,502**
25
1,320**
40
1,237**
Polisorbato 20
5 1,242**
25
1,178**
40
1,050**
POE 40 Estearato
5 1,268**
25
1,213**
40
1,149**
Polisorbato 80
5 1,678**
25
1,524**
40
1,457**
Medido en 1 semana solamente; "Medido en 8 semanas
Ejemplo 2
Datos en apoyo de la eficacia mejorada de BAK
Se realizaron estudios de titulacion conservante para comparar la eficacia de BAK en formulaciones usando
diferentes solubilizantes. Tfpicamente, se observa que, en presencia de tensioactivos, la eficacia conservante de BAK se reduce significativamente. Como resultado, pueden requerirse niveles mas altos de BAK para cumplir con los criterios de conservacion para productos oftalmicos segun se define en los capftulos USP <51 > y Farmacopeas Europeas 5.1.3. Se observo que, cuando se uso PCA-PVA-PEG como solubilizante, se cumplieron los criterios de 5 conservacion a niveles mas bajos de BAK, en comparacion con todos los demas tensioactivos sometidos a ensayo como se resume en la Tabla 2. De hecho, las formulaciones que contenfan PCA-PVA-PEG cumplfan los criterios de la PhEurA con tan solo 50 ppm de BAK, que es similar a las formulaciones que no contienen solubilizantes.
Tabla 2: resumen de los resultados de titulacion de conservante con respecto a los resultados no validos 10 _____________para formulaciones que contienen diferentes solubilizantes._____________
BAK (ppm)
Criterios de APET cumplidos1
SOLUPLUS® al 1 %
Serie en solucion de PS80 F1 al 1 % Serie en solucion de SOLUTOL® F2 al 1 % Serie en solucion de PS20 F3 al 1 % Serie en solucion de POE40 F4 al 1 %
50
Ph Eur-A USP Ph Eur-B USP USP
75
No ensayado Ph Eur-B Ph Eur-B Ph Eur-B USP
100
Ph Eur-A Ph Eur-B Ph Eur-A Ph Eur-B Ph Eur-B
120
Ph Eur-A Ph Eur-B Ph Eur-A Ph Eur-B Ph Eur-B
140
Ph Eur-A Ph Eur-A Ph Eur-A Ph Eur-A Ph Eur-B
160
Ph Eur-A Ph Eur-A Ph Eur-A Ph Eur-A Ph Eur-B
Expt. n.°
22.955 22.358 22.839 22.861 22.861
'Criterios APET, segun se define en USP <51 > y la Farmacopea Europea (Ph Eur) 5.1~3~
Ejemplo 3: uso de PCA-PVA-PEG en un sistema autoconservado
Las formulaciones que contienen PCA-PVA-PEG demuestran actividad antimicrobiana incluso sin uso de ningun 15 conservante. Las formulaciones evaluadas se enumeran en la Tabla 3, junto con los resultados del ensayo APET. Se encontro que las formulaciones que contenfan el 1% de PCA-PVA-PEG y tampon de fosfato-citrato (formulacion 1) cumplfan los criterios USP para todos los organismos. El reemplazo del tampon de fosfato con tampon de borato y la retirada de EDTA permite que las formulaciones cumplan los criterios de la PhEurB para todos los organismos a concentraciones de PCA-PVA-PEG del 0,5 % - 1 % (formulaciones 3-5).
20
Tabla 3: efecto del nivel de PCA-PVA-PEG y del tampon de acido borico en ensayos APET
Concentracion (% p/v)
Formulacion
1 2 3 4 5 6 7
SOLUPLUS® (PCA-PVA-PEG)
1,0 1,0 1,0 0,75 0,5 0,25 0,1
Edetato disodico
0,01 0,01 0 0 0 0 0
Acido borico
0 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,268 0 0 0 0 0 0
Acido cftrico monohidrato
0,014 0 0 0 0 0 0
Glicerina
1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Manitol
2,0 0 0 0 0 0 0
NaOH 1 N/HCl 1 N
7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua purificada
CS CS CS CS CS CS CS
Resultados APET (Expt. n.° 22.994)
PhEurA
Suspenso Suspenso Suspenso Suspenso Suspenso Suspenso Suspenso
PhEurB
Suspenso Suspenso Superado Superado Superado Suspenso Suspenso
USP
Superado Superado Superado Superado Superado Superado Superado
Ejemplo 4: efecto sineraico de PCA-PVA-PEG sobre la eficacia antimicrobiana de Purite como conservante
25 Las formulaciones conservadas con Purite tfpicamente cumplen los criterios de la PhEurB para APET debido a la falta de suficiente eliminacion de bacterias en el punto de tiempo de 6 horas y de moho en el punto de tiempo de 7 dfas. La combinacion de Purite con PCA-PVA-PEG (SOLUPLUS®), se observo que estas formulaciones cumplfan los criterios de la PhEurA (Tabla 4). Se observo que una combinacion del 0,5 % de SOLUPLUS® con 100 ppm de Purite era suficiente para cumplir con los criterios de la PhEurA para APET (Tabla 5). Mas importante aun, se 30 observaron excelentes relaciones de eliminacion logarftmica para todos los organismos sometidos a ensayo en el punto de tiempo de 6 horas (para bacterias) y el punto de tiempo de 7 dfas (para hongos).
La combinacion de Purite, acido borico y PCA-PVA-PEG sera de utilidad en productos de venta libre (OTC). La adicion de PCA-PVA-PEG al 0,5 % en productos Allergan, tales como REFRESH®, REFRESH PLUS®, REFRESH
DRY EYE®, OPTIVE® y Next Generation Emulsion permitira que estos productos cumplan los criterios de la PhEurA para ensayos APET. De manera similar, para productos farmacologicos, tales como ALPHAGAN P®, la adicion de PCA-PVA-PEG y el cumplimiento de los criterios PhEurA haran que este producto sea adecuado para ser presentado en la UE.
Tabla 4: efecto de PCA-PVA-PEG y acido borico en combinacion con Purite en APET
Concentracion (% p/v)
Formulacion
Control 1 2 3 4 5
SOLUPLUS®® (Copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol)
1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0
Purite
0 0,002 0,004 0,006 0,008 0,010
Acido borico
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Glicerina
1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
NaOH 1 N/HCl 1 N
7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua purificada
CS CS CS CS CS CS
Resultados APET (Expt. n.° 22.994)
PhEurA
Suspenso Superado Superado Superado Superado Superado
PhEurB
Superado Superado Superado Superado Superado Superado
USP
Superado Superado Superado Superado Superado Superado
Tabla 5: efecto de diferentes niveles de PCA-PVA-PEG con Purite en APET
Concentracion (% p/v)
Formulacion
1 2 3 4 5 6
SOLUPLUS®® (Copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol)
1,0 0,75 0,5 0,25 0,1 0
Purite
0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Acido borico
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Glicerina
1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
NaOH 1 N/HCl 1 N
7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua purificada
CS CS CS CS CS CS
Resultados APET dfa 14 (Expt. n.° 23.017)
PhEurA
Superado Superado Superado Suspenso Suspenso Suspenso
PhEurB
Superado Superado Superado Superado Superado Superado
USP
Superado Superado Superado Superado Superado Superado
10 Ejemplo 5: ensayos de citotoxicidad de las formulaciones PCA-PVA-PEG
Las formulaciones que contenfan PCA-PVA-PEG que varfan de una concentracion del 0,25 % al 2 %, se evaluaron in vitro en celulas epiteliales corneales humanas. Las celulas se incubaron con las formulaciones durante 16 horas a 37 °C y se midio la viabilidad celular. Se encontro que todas las formulaciones PCA-PVA-PEG no eran citotoxicas. 15 La viabilidad de las celulas tratadas con formulaciones que contienen PCA-PVA-PEG fue comparable a aquellas sin PCA-PVA-PEG o con Polisorbato 80.
Tabla 6: ensayos de citotoxicidad de formulaciones que contienen PCA-PVA-PEG
Concentracion (% /v)
Formulacion
1 2 3 4 5 6 7
Solubilizante: SOLUPLUS®
1,0 0,75 0,5 0,25 0,1 0,0 0,0
Copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol
Polisorbato 80
0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1,0
Acido borico
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Glicerina
1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5 1,5
Manitol
0 0 0 0 0 0 0
NaOH 1 N/HCl 1 N
7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua purificada
CS CS CS CS CS CS CS
Resultados para citotoxicidad in vitro
% de viabilidad en comparacion 84±3 con solucion salina normal
83±3 92±3 89±6 +1 O O) +1 CM O) CM +1 O O)
5
10
15
20
25
La estabilidad de los analogos de ciclosporina se evaluo en formulaciones usando Polisorbato 80 (PS80) o PCA- PVA-PEG como solubilizante. Se observo una estabilidad mejorada de los compuestos cuando se uso PCA-PVA- PEG o SOLUTOL® como solubilizante. Un ejemplo para el Compuesto H se muestra en la Tabla 8. Las formulaciones se prepararon en un vehfculo que contenfa un tampon citrato-fosfato a pH 7,2 y utilizando PS80, SOLUTOL® o PCA-PVA-PEG a una concentration del 1 % como solubilizante. Las muestras se almacenaron a 40 °C y se analizaron despues de 4 semanas. Con SOLUTOL® o PCA-PVA-PEG, la recuperation del farmaco fue dos veces mayor que la de PS80. El compuesto H es susceptible de degradation por oxidation. Se cree que SOLUTOL® y PCA-PVA-PEG pueden mejorar la estabilidad para estos tipos de compuestos reduciendo la oxidacion.
Tabla 7: estabilidad del compuesto H al 0,01 % en botellas de MP500 a 40 °C
Vehfculo
% de recuperacion en 4 semanas a 40 °C
PS80 al 1 %
33,9
SOLUTOL® al 1 %
72,3
SOLUPLUS® al 1 %
69,6
Otros componentes del vehfculo: tampon de citrato/fosfato y NaCl a pH ~ 7,2
Ejemplo 7: ejemplos de clases de API y formulaciones que pueden formularse con PCA-PVA-PEG para su uso oftalmico
Puede usarse PCA-PVA-PEG como un solubilizante o un aditivo para formulaciones con una gran diversidad de principios activos. Estos incluyen, pero sin limitation, los ejemplos enumerados en la Tabla 8. La Tabla 9 enumera los ejemplos de formulaciones en solution que pueden prepararse con PCA-PVA-PEG. Tambien se puede usar en formulaciones distintas de la solucion acuosa. Estos incluyen, pero sin limitacion, los ejemplos enumerados en la Tabla 10.
Tabla 8: ejemplos de API que pueden formularse usando PCA-PVA-PEG
Clase de farmaco
Ejemplos Intervalo de concentracion tfpica en productos oftalmicos
Inmunosupresor
Ciclosporina A, analogos de ciclosporina 0.001-0.4 %
Antagonista alfa- adrenergico
Fentolamina 0.001-2 %
Esteroides
Testosterona, Dexametasona, Prednisolona 0.001-5 %
Compuesto A (a continuation) 0.001-0.1 %
Agonistas EP-2
Compuesto B (a continuacion) 0.0002-0.05 %
Compuesto E (a continuacion) 0.001-0.1 %
Muscarfnicos
Pilocarpina 0,1-6,0 %
Prostaglandinas
Bimatoprost, Latanoprost 0,001-0,1 %
Alfa-agonistas
Brimonidina, Compuestos C, D, E y F (a continuacion) 0,001-1 %
Antibioticos/antiinfecciosos
Gatifloxicina 0,1-1 %
Antiinflamatorio
Esteroides de ketorolac 0,01-1 %
Betabloqueantes
Timolol 0,05-0,5 %
Compuesto A
O OH Nombre IUPAC: 5- ((((R)-1-(4-((S)-1- hidroxihexil)fenil)-5- oxopirroldin-2- il)metoxi)metil)tiofen-2- carboxilato de isopropilo
Compuesto B
OH Nombre IUPAC: 5-(3-((S)-1-(4-((S)-1- hidroxihexil)fenil)-5- oxopirrolidin-2- il)propil)tiofen-2- carboxilato de isopropilo
Compuesto C
Compuesto D
Compuesto E
Compuesto F
imagen2
Nombre IUPAC:
2- metilpropanoato de
3- [(1 S)-1 -(1 H-imidazol-
4- il)etil]-2-metilbencilo
imagen3
imagen4
Nombre IUPAC: Pivalato de 3-[(1S)-1- (1 H-imidazol-4-il)etil]-2- metilbencilo
Nombre IUPAC: 4- bromo-N-imidazolidin- 2-iliden-1H- benzimidazol-5-amina
Nombre IUPAC: (S)-(+)-7-(1 H-Imidazol- 4-ilmetil)-5,6,7,8- tetrahidro-quinolina
Compuesto G
o
imagen5
Nombre IUPAC: 5-(3-{(2S)-1-[4-(1- hidroxihexil)fenil]-5- oxopirrolidin-2- il}propil)tiofen-2- carboxilato de 2- hidroxietilo
Compuesto H
OH
imagen6
Analogo de ciclosporina
Tipo de ingrediente
Ingrediente Ejemplos de intervalo de conc. tfpica
% (p/p)
Principios activos
Una cualquiera o mas de las sustancias farmacologicas enumeradas en la Tabla 8 Cualquier concentracion de sustancias farmacologicas en los intervalos enumerados en la Tabla 8
Solubilizante/conservante/coconservante
PCA-PVA-PEG 0,001-5 %
Solubilizante/cosolubilizante secundario (puede requerirse o no)
SPAN™ 60 0-1 %
Pluronic F68
0-5 %
POE40Stearate
0-1 %
CREMOPHOR EL®
0-1 %
Ciclodextrinas
0-10 %
Agentes de osmolalidad (uno cualquiera o dos o mas en combinaciones)
Propilenglicol 0-2 %
Glicerina
0-2,5 %
Manitol
0-5 %
Cloruro sodico
0-1 %
Tampones (uno cualquiera de los tampones enumerados)
Tampon fosfato 1-100 mM
Tampon fosfato citrato
1-100 mM
NaOH/Trolamina
1-100 mM
Tampon lactato
1-100 mM
Tampon borato
1-100 mM
Tampon citrato
1-100 mM
NaOH o HCl para ajuste del pH
C.S.
Conservantes (uno cualquier o en combinacion)
Ninguno - No conservado ND
BAK
10-200 ppm
Purite
10-300 ppm
Agua
CS
Tabla 10: ejemplos de formulaciones que contienen PCA-PVA-PEG con componentes no acuosos
Ejemplos en pomada Ejemplos en crema Microemulsion
Principios activos
% (p/p)
Una cualquiera o mas de las sustancias farmacologicas enumeradas en la Tabla 8
Cualquier concentracion de sustancias farmacologicas en los intervalos enumerados en la Tabla 8
Excipientes
_________________________% (p/p)_________________________
SOlUpLUS®
0,1-5 0,1-3 0,1-3 0,67
Agua
CS AD CS AD CS AD cs al 100%
Polietilenglicol
10-15 5-20 - 2
Glicerina
- - 8-12
Alcohol bencflico (conservante)
1-5 - -
Miristato de isopropilo
- 10-25 -
Carbopol 980
- 0,1-2 % 0,1-2
NaOH/Trolamina
- CS pH 5,5-6,0 CS pH 5,5-6,0
SPAN™ 60
1-5 - -
Vaselina
20-30 - -
Alcohol estearflico
10-30 - 1-3
Pluronic F68
- 0,1-2 -
Acido estearico
- - 10-15
Alcohol cetflico
- - 1-3
Metil/Propilparabenos
- - PP 0,05 MP 0,1
Capmul
0,67
CREMOPHOR EL®
0,67
Tabla 10: ejemplos de formulaciones que contienen PCA-PVA-PEG con componentes no acuosos ___________________________________(continuacion)___________________________________
Nanopartfcula lipid ica Emulsion
Ingredientes
% (p/p)
Principios activos Una cualquiera o mas de las sustancias farmacologicas enumeradas en la Tabla 8
Cualquier concentracion de sustancias farmacologicas en los intervalos enumerados en la Tabla 8
Excipientes
% (p/p)
Triglicerido de cadena media
10-40 -
Acido oleico
0-0,5 % -
Agua
CS -
Aceite de ricino
- 1,25
SOLUPLUS®
0,01-5 0,01-2
Glicerina
- 2
Carbopol 980
0,1-1 % 0,1-1
Trolamina
Cs ad Cs ad
Los ejemplos de composiciones de vehfculos de formulacion con Soluplus® se encuentran en las Tablas 11 - 17. 5 Todas las formulaciones divulgadas en las Tablas 11 - 17 pueden incluir un agente activo de la Tabla 8.
Tabla 11: vehfculos de formulacion que contienen Soluplus® con tampon de acido borico (sin conservantes)
Concentracion (% p/v)
Ingredientes
Intervalo Ejemplos
Soluplus® (copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol)
0,1-10 10,0 2,0 1,0 1,0 0,75 0,5 0,25 0,1
Acido borico
0,1 - 1. 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Glicerina
1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
NaOH 1 N/HCl 1 N Cs con respecto al pH
5,0-8,2 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua
CS CS CS CS CS CS CS CS CS
Tabla 12: vehfculos de formulacion que contienen Soluplus® con tampon de acido borico y Purite® como 10 conservante
Concentracion (% p/v)
Ingredientes
Intervalo Ejemplos
Soluplus® (copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol)
0,1-10 10,0 2,0 1,0 1,0 0,75 0,5 0,25 0,1
Acido borico
0,1 - 1. 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,6
Glicerina
1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Purite®
0,002 0,02 50 50 100 100 100 100 100 100
NaOH 1 N/HCl 1 N Cs con respecto al pH
pH 5,08,2 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua
CS CS CS CS CS CS CS CS CS
Tabla 13: vehfculos de formulacion que contienen Soluplus® con tampon citrato-fosfato (sin conservante)
Concentracion (% p/v)
Ingredientes
Intervalo Ejemplos
Soluplus® (copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol)
0,1-10 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 5,0 0,5 0,5
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,03-3 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268
Acido cftrico monohidrato
0,001 0,15 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014
Glicerina
0-3 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Manitol
0-5 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
NaOH 1 N/HCl 1 N Cs con respecto al pH
5,0-8,2 7,3 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua
CS CS CS CS CS CS CS CS
Tabla 14: vehfculos de formulacion que contienen Soluplus® con tampon citrato-fosfato y cloruro de _____________________ benzalconio (BAK) como conservante__________________________
Concentracion (% p/v)
Ingredientes
Intervalo Ejemplos
Soluplus® (copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol)
0,1-10 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 5,0 0,5 0,5
Cloruro de benzalconio
0,003 0,02 0,005 0,010 0,020 0,012 0,014 0,016 0,01 0,020
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,03-3 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268
Acido cftrico monohidrato
0,001 0,15 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014
Glicerina
0-3 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Manitol
0-5 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
NaOH 1 N/HCl 1 N Cs con respecto al pH
5,0-8,2 7,3 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua
CS CS CS CS CS CS CS CS
5 Tabla 15: vehfculos de formulacion que contienen Soluplus® con tampon citrato-fosfato, cloruro de
_______________________benzalconio (BAK) como conservante y EDTA______________________
Concentracion (% p/v)
Ingredientes
Intervalo Ejemplos
Soluplus® (copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol)
0,1-10 1,0 1,0 1,0 2,0 2,0 5,0 0,5 0,5
Cloruro de benzalconio
0,003 0,02 0,005 0,010 0,020 0,012 0,014 0,016 0,01 0,020
Edetato disodico
0-0,05 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,005 0,005
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,03-3 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268 0,268
Acido cftrico monohidrato
0,001 0,15 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014 0,014
Glicerina
0-3 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2 1,2
Manitol
0-5 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
NaOH 1 N/HCl 1 N Cs con respecto al pH
5,0-8,2 7,3 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4 7,4
Agua
CS CS CS CS CS CS CS CS
Tabla 16: ejemplos de vehfculos en emulsion con Soluplus (sin conservante)
Concentracion (% p/v o % p/p)
Ingredientes
Intervalo Ejem plos
Aceite de ricino
0,1-10 0,25 0,5 1,25 1,25 0,25 0,5 1,25 0,25 0,5 1,25
Polisorbato 80
0-2 0 0 0 0 0,25 0,5 0,5 0 0 0
Solutol®
0-5 0 0,5 0,5 1 0,25 0,5 0,5 0 0 0
Estearato de polioxietileno 40
0-5 0,25 0,5 0,5 1 0 0 0 0,5 1 2
Soluplus® (copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol)
0,01-2 0,25 0,5 2 2 0,5 0,5 1,0 1 2 2
Glicerina
0,5-3 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5
Carbopol 980
0,1-1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Trolamina o NaOH
CS CS con respecto a pH 6 a 8
Agua CS al 100 %
CS CS | CS | CS | | cS | CS | CS | CS | CS | CS
Tabla 17: ejemplos de vehfculos en emulsion con Soluplus (conservados con Purite, cloruro de benzalconio o una combinacion). Cualquiera de los vehfculos en la Tabla 6 con los siguientes ingredientes como
conservantes
Concentracion
Ingredientes
Intervalo Ejemplos
Purite
50-200 ppm 50 100 200 50 50 100 100 0 0 0
Cloruro de benzalconio
10-200 ___ppm___ 0 0 0 20 50 20 200 50 100 200
Cualquiera de los vehfculos de la Tabla 6
CS al 100 % p/v o % p/p
Ejemplo 8
Algunas composiciones oftalmicas topicas comprenden un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
Ejemplo 9
En algunas composiciones del Ejemplo 8, el copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo- polietilenglicol tiene un peso molecular medio de aproximadamente 10.000 g/mol a aproximadamente 500.000 g/mol.
Ejemplo 10
Algunas composiciones del Ejemplo 8 o 9 comprenden ademas un agente terapeuticamente activo.
Ejemplo 11
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un inmunosupresor. Ejemplo 12
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un antagonista alfa- adrenergico.
Ejemplo 13
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un agonista de prostaglandina EP2.
Ejemplo 14
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un acido muscarfnico. Ejemplo 15
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende una prostaglandina. Ejemplo 16
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un agonista alfa.
Ejemplo 17
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un antibiotico.
Ejemplo 18
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un agente antiinfeccioso.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un antiinflamatorio. Ejemplo 20
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un betabloqueante. Ejemplo 21
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende ciclosporina A.
Ejemplo 22
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un analogo de ciclosporina.
Ejemplo 23
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende fentolamina.
Ejemplo 24
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende testosterona.
Ejemplo 25
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende dexametasona.
Ejemplo 26
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende prednisolona.
Ejemplo 27
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende bimatoprost.
Ejemplo 28
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende latanoprost.
Ejemplo 29
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende los Compuestos A o B de la Tabla 8.
Ejemplo 30
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende pilocarpina.
Ejemplo 31
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende brimonidina.
Ejemplo 32
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende el Compuesto C de la Tabla 8.
Ejemplo 33
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende el Compuesto D de la Tabla 8.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende el Compuesto E de la Tabla 8.
Ejemplo 35
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende el Compuesto F o G de la Tabla 8.
Ejemplo 36
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende gatifloxacina.
Ejemplo 37
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende ketorolac.
Ejemplo 38
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende un esteroide.
Ejemplo 39
En algunas composiciones del Ejemplo 10, el agente terapeuticamente activo comprende timolol.
Ejemplo 40
En algunas composiciones del Ejemplo 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, o 39, la composicion es una solucion.
Ejemplo 41
Algunas composiciones del Ejemplo 40 comprenden ademas un cosolubilizante.
Ejemplo 42
En algunas composiciones del Ejemplo 41, el cosolubilizante comprende monoestearato de sorbitan.
Ejemplo 43
En algunas composiciones del Ejemplo 41, el cosolubilizante comprende un copolfmero de bloques de polioxietileno- polioxipropileno.
Ejemplo 44
En algunas composiciones del Ejemplo 41, el cosolubilizante comprende polioxietilengliceroltriricinoleato 35.
Ejemplo 45
En algunas composiciones del Ejemplo 41, el cosolubilizante comprende una ciclodextrina.
Ejemplo 46
Algunas composiciones del Ejemplo 40, 41, 42, 43, 44 o 45 comprenden ademas un agente de osmolalidad.
Ejemplo 47
En algunas composiciones del Ejemplo 46, el agente de osmolalidad comprende propilenglicol.
Ejemplo 48
En algunas composiciones del Ejemplo 46, el agente de osmolalidad comprende glicerina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
En algunas composiciones del Ejemplo 46, el agente de osmolalidad comprende manitol.
Ejemplo 50
En algunas composiciones del Ejemplo 46, el agente de osmolalidad comprende cloruro de sodio.
Ejemplo 51
Algunas composiciones del Ejemplo 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 o 50 comprenden ademas un tampon. Ejemplo 52
En algunas composiciones del Ejemplo 51, el tampon comprende fosfato.
Ejemplo 53
En algunas composiciones del Ejemplo 51, el tampon comprende fosfato y citrato.
Ejemplo 54
En algunas composiciones del Ejemplo 51, el tampon comprende trolamina.
Ejemplo 55
En algunas composiciones del Ejemplo 51, el tampon comprende lactato.
Ejemplo 56
En algunas composiciones del Ejemplo 51, el tampon comprende borato.
Ejemplo 57
En algunas composiciones del Ejemplo 51, el tampon comprende borato y citrato.
Ejemplo 58
Algunas composiciones del Ejemplo 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, o 57 comprenden ademas un conservante.
Ejemplo 59
En algunas composiciones del Ejemplo 58, el conservante comprende cloruro de benzalconio.
Ejemplo 60
En algunas composiciones del Ejemplo 58, el conservante comprende un complejo oxicloro estabilizado.
Ejemplo 61
Un metodo para solubilizar un agente terapeuticamente activo que comprende mezclar el agente terapeuticamente activo y un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol de manera que se forme una composicion segun cualquiera de los Ejemplos 10-60.
Ejemplo 62
Un metodo para estabilizar un agente terapeuticamente activo que comprende combinar el agente terapeuticamente activo con un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol para mejorar asf la estabilidad del agente terapeuticamente activo.
Ejemplo 63
Un metodo para estabilizar un agente terapeuticamente activo que comprende combinar el agente terapeuticamente activo y un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol de manera que se forme una composicion segun cualquiera de los Ejemplos 10-60.
Un metodo para tratar una enfermedad que afecta a un ojo, que comprende administrar una composicion segun cualquiera de los Ejemplos 8-60 a un ojo que lo necesite.
Ejemplo 65
Un varon caucasico de 65 anos de edad que padece presion intraocular elevada se aplica una gota por dfa de la Formula 2 de la Tabla 18 en cada ojo durante un periodo de 60 dfas. El paciente experimenta una cafda significativa 10 en la IOP casi inmediatamente que persiste durante los 60 dfas completos de tratamiento en la que sus niveles de presion intraocular caen a niveles aceptables.
Tabla 18
Formulacion n.° I 1 I 2 | 8
Ingrediente (% p/v)
Bimatoprost
0,01 0,01 0,01
Brimonidina (190342-LF)
0,1 0,1 0,1
Soluplus
1 1 1
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,268 0,268
Acido cftrico monohidrato
0,014 0,014
Borato sodico decahidrato
0,095
Acido borico
0,229
NaCl
0,8
Glicerina
2,3 2,3
BAK
0,005 0,01
Purite
0,01
pH diana
pH 7,7 ± 0,3
Agua purificada
C.S. al 100
Criterios de APET cumplidos
USP
Superado Superado Superado
Ph Eur B
Superado Superado Superado
Ph Eur A
Superado Suspenso Superado
15 Ejemplo 66
20
Una mujer afroamericana de 71 anos que padece presion intraocular elevada y glaucoma de angulo abierto se aplica una gota diaria en cada ojo de la Formula 4 de la Tabla 19. Despues de 30 dfas, sus sfntomas de glaucoma mejoran significativamente y su presion intraocular disminuye a niveles normales y sin efectos secundarios significativos mientras continua la aplicacion diaria de la Formula 4 de la Tabla 19.
Tabla 19
Formulacion activa n.° | 1 | 2 | 3 | 4 | 5
6
Ingrediente (% p/v)
Compuesto D de la Tabla 8
0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4
Soluplus
1 1 1 1 1 2
BAK
0 0,005 0,010 0,015 0,020 0,020
Edetato disodico
0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01
Acido cftrico monohidrato
0,13 0,13 0,13 0,13 0,13 0,13
Fosfato sodico dibasico heptahidrato
0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2
Glicerina
2,2 2,2 2,2 2,2 2,2 2,2
pH diana
pH 5,4
Agua purificada
C.S. al 100
Criterios de APET cum
plidos
USP
Superado Superado Superado Superado Superado Superado
Ph Eur B
Superado Superado Superado Superado Superado Superado
Ph Eur A
Suspenso Suspenso Suspenso Suspenso Superado Superado
Una mujer caucasica de 41 anos que padece sfntomas de ojo seco se aplica dos veces al dfa la Formulacion 2 de la 25 Tabla 20 en cada ojo. Despues de dos dfas de aplicacion, los sfntomas del ojo seco mejoran significativamente.
Formulacion n.°
1 2
Ingrediente (% p/v)
Soluplus
2 5
Acido borico
0,6 0,6
Glicerina
2 2
pH diana
pH 7,4
Agua purificada
C.S. al 100
Criterios de APET cumplidos
USP
Superado Superado
Ph Eur B
Superado Superado
Ph Eur A
Suspenso Suspenso
A menos que se indique lo contrario, todos los numeros que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reaccion, etc., utilizados en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones 5 deben entenderse como modificados en todos los casos por el termino "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parametros numericos expuestos en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se pretenden obtener. Como mfnimo, y no como un intento de limitar la aplicacion de la doctrina de los equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parametro numerico deberfa al menos interpretarse a la luz del numero de 10 dfgitos significativos indicados y aplicando tecnicas de redondeo ordinarias.
Los terminos "un", "una", "el/la" y otros referentes similares utilizados en el contexto de la descripcion de la invencion (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) deben interpretarse para incluir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en el presente documento o se contradiga claramente por el 15 contexto. Todos los metodos descritos en el presente documento pueden realizarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique lo contrario en el presente documento o que de otro modo se contradiga claramente por el contexto. El uso de cualquiera y todos los ejemplos, o un lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento pretende ilustrar mejor la invencion y no plantea una limitacion en el alcance de ninguna reivindicacion. Ningun lenguaje en la memoria descriptiva debe interpretarse como indicador de cualquier elemento 20 no reivindicado esencial para la practica de la invencion.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion oftalmica topica que comprende un copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
  2. 2. La composicion de la reivindicacion 1, en la que el copolfmero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol tiene un peso molecular medio de 10.000 g/mol a 500.000 g/mol.
  3. 3. La composicion de la reivindicacion 1 o 2, que comprende ademas un agente terapeuticamente activo.
  4. 4. La composicion de la reivindicacion 3, en la que el agente terapeuticamente activo comprende un inmunosupresor, un antagonista alfa-adrenergico, un esteroide, un agonista EP2 de prostaglandina, un muscarfnico, una prostaglandina, un agonista alfa, un antibiotico, un agente antiinfeccioso, un agente antiinflamatorio, un betabloqueante, o una combinacion de los mismos.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 3, en la que el agente terapeuticamente activo comprende uno seleccionado del grupo que consiste en ciclosporina A, un analogo de ciclosporina, fentolamina, testosterona, dexametasona, prednisolona, bimatoprost, latanoprost, Compuestos A, B, C, D, E, F, G o H de la Tabla 8, pilocarpina, brimonidina, gatifloxacina, ketorolac, un esteroide, timolol, o una combinacion de los mismos.
  6. 6. La composicion de la reivindicacion 5, en la que la composicion es una solucion.
  7. 7. La composicion de la reivindicacion 6, que comprende ademas un cosolubilizante.
  8. 8. La composicion de la reivindicacion 7, en la que el cosolubilizante comprende monoestearato de sorbitan, un copolfmero de bloques de polioxietileno-polioxipropileno, polioxietilengliceroltriricinoleato 35, una ciclodextrina, o una combinacion de los mismos.
  9. 9. La composicion de la reivindicacion 6, que comprende ademas un agente de osmolalidad.
  10. 10. La composicion de la reivindicacion 9, en la que el agente de osmolalidad comprende propilenglicol, glicerina, manitol, cloruro sodico o una combinacion de los mismos.
  11. 11. La composicion de la reivindicacion 10, que comprende ademas un tampon que comprende preferiblemente fosfato, fosfato y citrato, trolamina, lactato, borato, borato y citrato, o una combinacion de los mismos.
  12. 12. La composicion de la reivindicacion 10, que comprende ademas un conservante, preferiblemente en la que el conservante comprende cloruro de benzalconio, un complejo oxicloro estabilizado, o una combinacion de los mismos.
  13. 13. La composicion de la reivindicacion 12, en la que el conservante es cloruro de benzalconio.
  14. 14. La composicion de la reivindicacion 13, en la que el cloruro de benzalconio esta presente en una concentracion de 10 ppm a 200 ppm, de 10 ppm a 300 ppm, o de 50 ppm a 150 ppm.
  15. 15. Una composicion para su uso en un metodo de tratamiento de una enfermedad que afecta a un ojo, en la que la composicion es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
ES12808637.8T 2011-12-16 2012-12-14 Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (SOLUPLUS) Active ES2641621T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161576453P 2011-12-16 2011-12-16
US201161576453P 2011-12-16
PCT/US2012/069939 WO2013090842A2 (en) 2011-12-16 2012-12-14 Ophthalmic compositions comprising polyvinyl capralactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2641621T3 true ES2641621T3 (es) 2017-11-10

Family

ID=47459182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12808637.8T Active ES2641621T3 (es) 2011-12-16 2012-12-14 Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (SOLUPLUS)

Country Status (12)

Country Link
US (2) US20130157963A1 (es)
EP (1) EP2790673B1 (es)
JP (1) JP6150079B2 (es)
KR (1) KR20140103168A (es)
CN (1) CN104114154A (es)
AU (1) AU2012351948A1 (es)
BR (1) BR112014014678A2 (es)
CA (1) CA2859583C (es)
ES (1) ES2641621T3 (es)
HK (1) HK1203148A1 (es)
RU (1) RU2014129268A (es)
WO (1) WO2013090842A2 (es)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2821992A1 (en) 2010-10-01 2012-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
ES2911677T3 (es) 2011-10-03 2022-05-20 Modernatx Inc Nucleósidos, nucleótidos y ácidos nucleicos modificados, y sus usos
DE12858350T1 (de) 2011-12-16 2021-10-07 Modernatx, Inc. Modifizierte mrna zusammensetzungen
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
EP3501550A1 (en) 2012-04-02 2019-06-26 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
US9597380B2 (en) 2012-11-26 2017-03-21 Modernatx, Inc. Terminally modified RNA
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
EP3052521A1 (en) 2013-10-03 2016-08-10 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
JP6487452B2 (ja) * 2014-01-24 2019-03-20 センティス ファーマ プライベート リミテッド ブリンゾラミドを含む医薬組成物
ES2954412T3 (es) * 2014-10-20 2023-11-22 Sentiss Pharma Private Ltd Solución oftálmica
NZ732058A (en) * 2014-11-25 2023-06-30 Allergan Inc Stabilized omega-3 ophthalmic compositions
US20170360791A1 (en) * 2014-12-04 2017-12-21 Astex Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for increasing the bioavailability of poorly soluble drugs
AR098771A1 (es) * 2014-12-16 2016-06-15 Amarin Tech S A Un dispositivo para la administración transdérmica de rotigotina
WO2016154240A1 (en) 2015-03-24 2016-09-29 Dow Global Technologies Llc Aqueous solution of polymers
CN107614018A (zh) * 2015-05-28 2018-01-19 乐敦制药株式会社 水性眼科组合物
ITUB20161016A1 (it) * 2016-02-24 2017-08-24 Emenem Srl Composizioni farmaceutiche o cosmetiche comprendenti un polimero e un promotore di assorbimento per il rilascio controllato di principi attivi
CN105769753B (zh) * 2016-04-19 2019-10-29 浙江工业大学 一种温敏凝胶基质及其制备方法与应用
US20190374537A1 (en) * 2018-06-07 2019-12-12 Eye Therapies, Llc Low-dose brimonidine combinations and uses thereof
CA3073195A1 (en) 2017-08-15 2019-02-21 Nephron Pharmaceuticals Corporation Aqueous nebulization composition
JP7374902B2 (ja) * 2017-12-20 2023-11-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 細胞培養試薬として両親媒性グラフトコポリマーを使用する細胞培養系を安定化する方法
WO2019173744A1 (en) * 2018-03-09 2019-09-12 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods of use and pharmaceutical compositions of a selective syk inhibitor
EP3766529A4 (en) * 2018-03-14 2022-03-23 Beacon Medcare (HK) Limited COMPOSITION FOR PURIFICATION OF BIOFLUIDS
EP3681500B1 (en) 2018-04-24 2022-03-23 Allergan, Inc. Use of pilocarpine hydrochloride for the treatment of presbyopia
EP3784286A4 (en) 2018-04-25 2022-03-02 Shilpa Medicare Limited BRINZOLAMIDE OPHTHALMIC COMPOSITIONS
TW202014194A (zh) 2018-04-27 2020-04-16 美商歐樂根公司 抗微生物功效增強且毒性降低之亞氯酸鈉組成物
CA3097927A1 (en) * 2018-05-01 2019-11-07 Chibi, Inc. Liquid depot for non-invasive sustained delivery of agents to the eye
CN111212642A (zh) * 2018-08-29 2020-05-29 奥古根有限公司 眼用组合物及使用方法
EP3886993A1 (en) * 2018-11-27 2021-10-06 Colgate-Palmolive Company Oral care implement having a release component
BR112021011720A2 (pt) 2018-12-26 2021-08-31 Colgate-Palmolive Company Composições para higiene bucal compreendendo um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinila-polietilenoglicol e métodos para as mesmas
AU2020217732A1 (en) * 2019-02-06 2021-09-30 TearClear Corp. Systems and methods for preservative removal from ophthalmic formulations comprising complexing agents
CN110193084A (zh) * 2019-07-02 2019-09-03 付纪军 一种含聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物的药物制剂及其制备方法
US11786538B2 (en) * 2019-12-11 2023-10-17 Somerset Therapeutics, Llc Low benzalkonium chloride bimatoprost ophthalmic compositions with effective penetration and preservation properties
US11590153B2 (en) * 2020-05-22 2023-02-28 Somerset Therapeutics, Llc Methods of treating eye disease with tobramycin-related compositions
US11564909B2 (en) * 2020-11-30 2023-01-31 Romeg Therapeutics Llc Methods and compositions for oral pilocarpine liquid

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG45449A1 (en) * 1992-05-13 1998-01-16 Sandoz Ltd Ophthalmic compositions
HU215966B (hu) * 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US7030149B2 (en) * 2002-04-19 2006-04-18 Allergan, Inc. Combination of brimonidine timolol for topical ophthalmic use
KR20130121196A (ko) 2003-01-22 2013-11-05 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법
US20050276867A1 (en) * 2004-06-09 2005-12-15 Allergan, Inc. Stabilized compositions comprising a therapeutically active agent and an oxidizing preservative
TWI358290B (en) * 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
US20060148686A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions comprising steroid and cyclosporine for dry eye therapy
US9241918B2 (en) * 2005-03-16 2016-01-26 Allergan, Inc. Enhanced bimatoprost ophthalmic solution
DE102005053066A1 (de) * 2005-11-04 2007-05-10 Basf Ag Verwendung von Copolymeren als Solubilisatoren für in Wasser schwerlöslichen Verbindungen
US20080146497A1 (en) * 2006-07-25 2008-06-19 Graham Richard S Cyclosporin Compositions
US8952051B2 (en) * 2009-11-05 2015-02-10 Allergan, Inc. Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof
CA2841969A1 (en) * 2011-07-20 2013-01-24 Allergan, Inc. Fixed dose combination of bimatoprost and brimonidine
EP2572731A1 (en) * 2011-09-26 2013-03-27 Abbott GmbH & Co. KG Formulations based on solid dispersions

Also Published As

Publication number Publication date
HK1203148A1 (en) 2015-10-23
BR112014014678A2 (pt) 2017-06-13
WO2013090842A2 (en) 2013-06-20
JP6150079B2 (ja) 2017-06-21
KR20140103168A (ko) 2014-08-25
JP2015500347A (ja) 2015-01-05
EP2790673B1 (en) 2017-07-05
US20140128329A1 (en) 2014-05-08
CA2859583A1 (en) 2013-06-20
RU2014129268A (ru) 2016-02-10
US9579385B2 (en) 2017-02-28
AU2012351948A1 (en) 2014-07-10
CN104114154A (zh) 2014-10-22
CA2859583C (en) 2020-02-18
EP2790673A2 (en) 2014-10-22
WO2013090842A3 (en) 2013-10-10
US20130157963A1 (en) 2013-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2641621T3 (es) Composiciones oftálmicas que comprenden copolímeros de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (SOLUPLUS)
US10154959B1 (en) Ophthalmic composition containing a polyaphron dispersion
US8828412B2 (en) Stable polyphenol containing ophthalmic emulsion for treating dry eyes
WO2021124301A1 (en) Formulations and method for treatment of inflammatory diseases
US20070238732A1 (en) Brimonidine and timolol compositions
JP2017503028A (ja) 眼内血管新生及び／または漏出を治療するための組成物及び方法
JP2018521117A (ja) シクロスポリンａ／シクロデキストリンナノ粒子の形成
CA2764326A1 (en) Therapeutic ophthalmic emulsions
US20240166691A1 (en) Prodrugs and compositions for ophthalmology applications
WO2023152644A1 (en) Pharmaceutical composition of lifitegrast and loteprednol etabonate
WO2023148231A1 (en) Multidose ophthalmic compositions