JP2015500347A - ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む眼用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年12月16日に出願された米国仮特許出願第61/576,453号の利益を主張するものであり、上記仮特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
1)ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む局所的眼用組成物。
2)前記ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が約10,000g/mol〜約500,000g/molの平均分子量を有する、パラグラフ1の組成物。
3)治療活性剤をさらに含む、パラグラフ1または2の組成物。
4)前記治療活性剤が、免疫抑制剤、アルファ−アドレナリン作用性拮抗薬、ステロイド、プロスタグランジンEP2作動薬、ムスカリン作用薬、プロスタグランジン、アルファ作動薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ベータブロッカーまたはこれらの組み合わせを含む、パラグラフ3の組成物。
5)前記治療活性剤が、シクロスポリンA、シクロスポリン類似体、フェントラミン、テストステロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、表8の化合物A、B、C、D、E、F、GおよびH、ピロカルピン、ブリモニジン、ガチフロキサシン、ケトロラク、ステロイド、チモロールまたはこれらの組み合わせを含む、パラグラフ3の組成物。
6)前記組成物が溶液である、パラグラフ5の組成物。
7)共可溶化剤をさらに含む、パラグラフ6の組成物。
8)前記共可溶化剤が、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート35、シクロデキストリンまたはこれらの組み合わせを含む、パラグラフ7の組成物。
9)浸透圧剤をさらに含む、パラグラフ6の組成物。
10)前記浸透圧剤が、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、塩化ナトリウムまたはこれらの組み合わせを含む、パラグラフ9の組成物。
11)緩衝液をさらに含む、パラグラフ10の組成物。
12)前記緩衝液が、ホスフェート、ホスフェートおよびシトレート、トロラミン、ラクテート、ボレート、ボレートおよびシトレートまたはこれらの組み合わせを含む、パラグラフ11の組成物。
13)保存剤をさらに含む、パラグラフ10の組成物。
14)前記保存剤が、塩化ベンザルコニウム、安定したオキシクロロ複合体またはこれらの組み合わせを含む、パラグラフ13の組成物。
15)治療活性剤を可溶化する方法であり、前記方法は、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む組成物を提供することを含み、前記治療活性剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体なしでは、室温で組成物中に完全には溶解しない。
16)治療活性剤を可溶化させる方法であり、前記方法は、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を混ぜ、請求項5に記載の組成物を形成することを含む。
17)治療活性剤を安定させる方法であり、前記方法は、前記治療活性剤をポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と組み合わせ、それによって前記治療活性剤の安定性を向上させることを含む。
18)治療活性剤を安定させる方法であり、前記方法は、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を組み合わせ、請求項5に記載の組成物を形成することを含む。
19)眼に影響する病気を治療する方法であり、前記方法は、パラグラフ11に記載の組成物を、それを必要とする眼に投与することを含み、活性剤の1つがビマトプロストである。
20)活性剤ブリモニジンをさらに含む、パラグラフ19の方法。
表1は、様々な温度にわたる、5つの異なる可溶化剤を伴う賦形剤内におけるビマトプロストの可溶性をまとめたものである。PCA−PVA−PEGを含む賦形剤内のビマトプロストの可溶性は、室温(RT)および高温における他の可溶化剤よりも高い。
向上したBAK有効性を支持するデータ
保存剤の滴定実験を行い、異なる可溶化剤を使った製剤におけるBAKの有効性を比較した。一般的に、界面活性剤の存在下において、BAKの保存効果は有意に低下することが示されている。その結果、USP<51>および欧州薬局方5.1.3章に定義される通り、眼科用製品のための保存基準を満たすために、より高い濃度のBAKが要求され得る。PCA−PVA−PEGが可溶化剤として使用された時、表2に要約される通り、試験された他のすべての界面活性剤に比べ、より低いBAK濃度で保存基準が満たされたことが示された。実際、PCA−PVA−PEGを含む製剤は、50ppmBAKの低い濃度でPhEurA基準を満たし、これは可溶化剤を1つも含まない製剤に類似している。
PCA−PVA−PEGを含む製剤は、任意の保存剤の使用が無くとも抗微生物活性を示す。調べた製剤を、APET試験結果とともに表3に記載している。1%PCA−PVA−PEGおよびホスフェート−シトレート緩衝液(製剤1)を含む製剤は、全ての有機体に対してUSP基準を満たしたことが分かった。ホスフェート緩衝液をボレート緩衝液に代えて、EDTAを取り除くと、製剤が0.5%〜1%のPCA−PVA−PEG濃度において全ての有機体に対してPhEurB基準を満たすことが可能になる(製剤3〜5)。
Puriteで保存される製剤は、通常、6時間目の時点での細菌の十分な死滅の欠如および7日目の時点におけるカビのために、APETに対するPhEurB基準を満たす。PuriteとPCA−PVA−PEG(SOLUPLUS(登録商標))の組み合わせは、これら製剤はPhEurA基準を満たすことが示される(表4)。0.5%SOLUPLUS(登録商標)と100ppmのPuriteは、APETに対するPhEurA基準を満たすのに十分であったことが観察された(表5)。さらに重要なことに、6時間目の時点(細菌に対して)および7日目の時点(真菌類に対して)で試験された全ての有機体に対し、素晴らしい対数死滅比が観察された。
0.25%〜2%の濃度範囲であるPCA−PVA−PEG含有製剤を、インビトロのヒト角膜上皮細胞内で評価した。細胞を製剤とともに37℃で16時間培養し、細胞生存率を測定した。PCA−PVA−PEG製剤は、全て非細胞傷害性だったことが分かった。PCA−PVA−PEG含有製剤で処理した細胞の生存率は、PCA−PVA−PEG無しまたはポリソルベート80有りのものに匹敵した。
シクロスポリン類似体の安定性を、可溶化剤としてポリソルベート80(PS80)またはPCA−PVA−PEGを使用して、製剤内で評価した。PCA−PVA−PEGまたはSOLUTOL(登録商標)のいずれかが可溶化剤として使用された際、化合物の向上した安定性が観察された。化合物Hに関する実施例が表8に示されている。製剤は、pH7.2であるシトレート−ホスフェート緩衝液を含み、可溶化剤として濃度1%であるPS80、SOLUTOL(登録商標)またはPCA−PVA−PEGを使用した賦形剤内で調製した。試料を40℃条件で保管し、4週間後に分析した。SOLUTOL(登録商標)またはPCA−PVA−PEGのいずれかを伴うと、薬剤の回収は、PS80を伴うときに比べて2倍高かった。化合物Hは酸化による分解に影響されやすい。SOLUTOL(登録商標)およびPCA−PVA−PEGの双方が、酸化を緩和することでこれらの種類の化合物の安定性を向上し得ると考えられる。
PCA−PVA−PEGを幅広い活性を有する製剤への可溶化剤または添加剤として使用してもよい。これらは、表8に記載される例を含むが、これらに限定されない。表9は、PCA−PVA−PEGで調製され得る溶液製剤の例を一覧にしている。水溶液以外の製剤でも使われてよい。これらは、表10に一覧される例を含むが、これらに限定されない。
いくつかの局所的眼用組成物はポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む。
実施例8のいくつかの組成物において、前記ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体は約10,000g/mol〜約500,000g/molの平均分子量を有する。
実施例8または9のいくつかの組成物はさらに治療活性剤を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は免疫抑制剤を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はアルファ−アドレナリン作用性拮抗薬を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はプロスタグランジンEP2作動薬を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はムスカリン作用薬を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はプロスタグランジンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はアルファ作動薬を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は抗生物質を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は抗感染剤を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は抗炎症剤を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はベータブロッカーを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はシクロスポリンAを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はシクロスポリン類似体を含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はフェントラミンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はテストステロンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はデキサメタゾンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はプレドニゾロンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はビマトプロストを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はラタノプロストを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は表8の化合物AまたはBを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はピロカルピンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はブリモニジンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は表8の化合物Cを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は表8の化合物Dを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は表8の化合物Eを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤は表8の化合物FまたはGを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はガチフロキサシンを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はケトロラクを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はステロイドを含む。
実施例10のいくつかの組成物において、前記治療活性剤はチモロールを含む。
実施例8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38または39のいくつかの組成物において、前記組成は溶液である。
実施例40のいくつかの組成物はさらに共可溶剤を含む。
実施例41のいくつかの組成物において、前記共可溶剤はソルビタンモノステアレートを含む。
実施例41のいくつかの組成物において、前記共可溶剤はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体を含む。
実施例41のいくつかの組成物において、前記共可溶剤はポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート35を含む。
実施例41のいくつかの組成物において、前記共可溶剤はシクロデキストリンを含む。
実施例40、41、42、43,44または45のいくつかの組成物はさらに浸透圧剤を含む。
実施例46のいくつかの組成物において、前記浸透圧剤はプロピレングリコールを含む。
実施例46のいくつかの組成物において、前記浸透圧剤はグリセリンを含む。
実施例46のいくつかの組成物において、前記浸透圧剤はマンニトールを含む。
実施例46のいくつかの組成物において、前記浸透圧剤は塩化ナトリウムを含む。
実施例40、41、42、43、44、45、46、47、48、49または50のいくつかの組成物はさらに緩衝液を含む。
実施例51のいくつかの組成物において、前記緩衝液はホスフェートを含む。
実施例51のいくつかの組成物において、前記緩衝液はホスフェートおよびシトレートを含む。
実施例51のいくつかの組成物において、前記緩衝液はトロラミンを含む。
実施例51のいくつかの組成物において、前記緩衝液はラクテートを含む。
実施例51のいくつかの組成物において、前記緩衝液はボレートを含む。
実施例51のいくつかの組成物において、前記緩衝液はボレートおよびシトレートを含む。
実施例40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56または57のいくつかの組成物はさらに保存剤を含む。
実施例58のいくつかの組成物において、前記保存剤は塩化ベンザルコニウムを含む。
実施例58のいくつかの組成物において、前記保存剤は安定したオキシクロロ複合体を含む。
治療活性剤を可溶化する方法であり、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を混ぜ、実施例10〜60のいずれかに従う組成物を形成することを含む、前記方法。
治療活性剤を安定させる方法であり、前記治療活性剤をポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と組み合わせ、それによって前記治療活性剤の安定性を向上させることを含む、前記方法。
治療活性剤を安定させる方法であり、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を組み合わせ、実施例10〜60のいずれかに従う組成物を形成することを含む、前記方法。
眼に影響する病気を治療する方法であり、実施例8〜60のいずれかに従う組成物を、それを必要とする眼に投与することを含む、方法。
上昇した眼内圧に苦しむ65歳の白人男性が、60日の期間の間、それぞれの目に表18の製剤2を1日1滴ずつ投与する。患者はほぼすぐにIOPの低下を経験し、それは60日間の治療全体で持続し、この治療で、彼の眼内圧レベルは許容できるレベルまで落ちる。
上昇した眼内圧および開放隅角緑内障に苦しむ71歳のアフリカ系アメリカ人女性が、表19の製剤4をそれぞれの目に毎日一滴ずつ投与する。30日後、彼女の緑内障の症状は顕著に改善され、彼女が表19の製剤4の投与を毎日続けたかぎり、顕著な副作用もなく、彼女の眼内圧は正常なレベルまで落ちる。
Claims (20)
- ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む局所的眼用組成物。
- 前記ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体が約10,000g/mol〜約500,000g/molの平均分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 治療活性剤をさらに含む、請求項1または請求項2に記載の組成物。
- 前記治療活性剤が、免疫抑制剤、アルファ−アドレナリン作用性拮抗薬、ステロイド、プロスタグランジンEP2作動薬、ムスカリン作用薬、プロスタグランジン、アルファ作動薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、ベータブロッカーまたはこれらの組み合わせを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記治療活性剤が、シクロスポリンA、シクロスポリン類似体、フェントラミン、テストステロン、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ビマトプロスト、ラタノプロスト、表8の化合物A.B、C、D、E、F、GもしくはH、ピロカルピン、ブリモニジン、ガチフロキサシン、ケトロラク、ステロイド、チモロールまたはこれらの組み合わせから成る群より選択される1つを含む、請求項3に記載の組成物。
- 前記組成物が溶液である、請求項5に記載の組成物。
- 共可溶化剤をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記共可溶化剤が、ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリオキシエチレングリセロールトリリシノレエート35、シクロデキストリンまたはこれらの組み合わせを含む、請求項7に記載の組成物。
- 浸透圧剤をさらに含む、請求項6に記載の組成物。
- 前記浸透圧剤が、プロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、塩化ナトリウムまたはこれらの組み合わせを含む、請求項9に記載の組成物。
- 緩衝液をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記緩衝液が、ホスフェート、ホスフェートおよびシトレート、トロラミン、ラクテート、ボレート、ボレートおよびシトレートまたはこれらの組み合わせを含む、請求項11に記載の組成物。
- 保存剤をさらに含む、請求項10に記載の組成物。
- 前記保存剤が、塩化ベンザルコニウム、安定したオキシクロロ複合体またはこれらの組み合わせを含む、請求項13に記載の組成物。
- 治療活性剤を可溶化する方法であり、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を含む組成物を提供することを含み、前記治療活性剤は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体なしでは、室温で完全には溶解しない、前記方法。
- 治療活性剤を可溶化する方法であり、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を混ぜ、請求項5に記載の組成物を形成することを含む、前記方法。
- 治療活性剤を安定させる方法であり、前記治療活性剤をポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体と組み合わせ、それによって前記治療活性剤の安定性を向上させることを含む、前記方法。
- 治療活性剤を安定させる方法であり、前記治療活性剤およびポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセテート−ポリエチレングリコールグラフト共重合体を組み合わせ、請求項5に記載の組成物を形成することを含む、前記方法。
- 眼に影響する病気を治療する方法であり、請求項11に記載の組成物を、それを必要とする眼に投与することを含み、活性剤の1つがビマトプロストである、前記方法。
- 活性剤ブリモニジンをさらに含む、請求項19に記載の方法。
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