CH677608A5

CH677608A5 -

Info

Publication number: CH677608A5
Application number: CH1190/89A
Authority: CH
Inventors: Karoly Dr Magyar; Ferenc Dr Simon; Janos Dr Varga; Attila Dr Nagy; Laszlo Dr Puskas; Pal Dr Fekete; Janos Egri; Katalin-Suemeg Zukovics
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1988-04-01
Filing date: 1989-03-31
Publication date: 1991-06-14
Also published as: BE1003046A3; KR890015741A; GB2216796A; HU199682B; NZ228559A; IT8919975A0; IT1229223B; GB2216796B; DK158689D0; JPH01305035A; AU3234989A; FR2629346B1; GB8907366D0; IL89816A; DK158689A; AU608145B2; NL8900788A; FR2629346A1; US5120711A; AR240400A1

Description

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fin

GH 677 608 AS

Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein insbesondere zur Behandlung von Mastitis und Metritis geeignetes, synergistisch wirkendes veterinärmedizinisches Präparat und ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Mastitis und Metritis können bei verschiedenen Tierarten bedeutende wirtschaftliche Schäden verursachen. Dieser durch verschiedene Bakterien verursachte entzündliche Prozess geht zum Beispiel bei Rindern mit einer beträchtlichen Verringerung der Milchproduktion und Fortpflanzungsfähigkeit einher.

Zur Behandlung von Mastitis und Metritis werden gegenwärtig verschiedenartige antibakterielle Mittel verwendet, mit denen im allgemeinen eine lokale Behandlung durchgeführt wird. Obwohl die Infektion an sich durch Bakterien ausgelöst wird, treten während der Behandlung oftmals Pilzinfektionen auf. Daher kann ein wirklich gutes Ergebnis nur durch ein veterinärmedizinisches Präparat, das sowohl auf Gram-negative als auch auf Gram-positive Bakterien als auch auf Pilze wirkt, gewährleistet werden.

In der Praxis werden die Tiere zumeist mit Antibiotika behandelt.

Mit der Suspension von 6,9,18-tris(2-Aminoäthyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-aminoäthyl)-5-(1-hydroxy-äthyl)-15-methyl-4,7,1 Q-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamidoj-3-(1 -hydroxyäthyl)-12-isobutyl-1,4,7,10, 13,16,19-heptaaza-GycIotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon (Polymixin B) und 4-(Dimethylamino)-3,5,6, 10,12,12a-hexahydroxy-6-methyl-1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydronaphthacen-2-carboxamid (Oxytetracyclin) werden sowohl die Metritis als auch die Mastitis behandelt. Das Präparat zeigt jedoch bei einzelnen Bakterienarten (zum Beispiel Staphylococcus aureus, Streptococcus zooepldermicus) kaum Wirkung,

Die Kombination von 2,4-Diamino-5-(2,6-diamino-2,6-didesoxy-ß-D-glucosy[oxy)-6-[3-0-(2,6-diami-no-2,6-didesoxy-ß-L-idosyl)-a-D-ribosyloxy]-(1 R,2S,-4R,5S,6S)-1-cyclohexanol (Neomycin) und Oxytetracyclin wird in Form von Uterusstäben und Mammainfusionen angewandt. Diese bekannten Präparate haben kaum eine Wirkung auf die Gram-negativen Bakterien.

Der Nachteil der 3-f(5-Nitrofurfuryliden)-amino]-2-oxazolidinon (Furazolidon) enthaltenden, zur Behandlung von Metritis angewendeten Uterusstäbe besteht darin, dass ihr Wirkstoff toxisch ist

DasD-(-)-threü-2,2-Dlchlor-N-[2-hydroxy-1-(hydroxy-methyl)-2-(4-nitrophenyl)-äthyl]-acetamid (Chloramphenicoi) wird sowohl allein als auch zusammen mit Ni-(4,6-DimethyIpyrimidinyI)-sulfanylamid (Sulfadimidin) in Form von Schaum beziehungsweise Uteruskapseln zur Behandlung von Metritis verwendet. Der Nachteil dieser Präparate besteht darin, dass sie auf Gram-negative Bakterien praktisch keine Wirkung haben.

Das 6-[4-(Dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyl-2-tetrahydropyranyloxy]-14-äthyI-7,12,13-trihydroxy-4-(5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyl-2-tetrahydropyranyloxy)-3)5,7,9,11,13-hexamethyI-1-oxa-2,10-te-tradekandion (Erythromycin) wird in Form von Mammainfusionen zur Behandlung von Mastitis angewandt, Auch dieses bekannte Präparat wirkt nicht auf Gram-negative Bakterien.

Ausserdem wird auch eine zusammen 6-(Phenylacetylamino)-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo-[3.2.0]heptan-2-carbonsäure (Benzylpenicillin) und 3,5-Diguanidino-6-[2-0-(2-methylamino-2-desoxy-a-L-glucosyI)-a-L-streptosyIoxy]-1,2,4-cyclohexan-triolsulfat (Streptomycinsulfat) enthaltende Mam-mainfusion verwendet, die jedoch ebenfalls nur auf einzelne Bakterienarten (Streptococcus und Staphylococcus) wirkt. [Proceedings of Symposium on Mastitis Control, Espoo, Finnland, 10.-12. Juni 1986, Herausgeber: Markus Sandholm; Belâk-Tuboly-Varga: Veterinärmedizinische Mikrobiologie, Budapest, Landwirtschaftsverlag, 1983; Mészâros und Szent-lvânyî: Infektionskrankheiten bei Haustieren, Budapest, Landwirtschaftsverlag, 1985; Goodman-Gilman's: The Pharmacological Basis of Thera-peutlcs, 7. Auflage, MacMillan Publishing Co. inc., New York, 1985; Meyer Jones, Nicholas H. Booth and Leslie E, McDonald: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 4. Auflage, Iowa State University Press, USA.]

Zusammenfassend kann festgestellt werden, dass auf die zur Behandlung von Mastitis und Metritis verwendeten bekannten Präparate nur 30-50% der die Entzündung auslösenden Erreger empfindlich reagieren, eine fungizide Wirkung hingegen besitzen diese Mittel überhaupt nicht. Die meisten bekannten Mittel werden bereits seit Jahrzehnten angewandt, und deshalb bildet sich relativ schnell eine Resistenz gegen sie heraus.

Ziel der Erfindung war die Herstellung eines veterinärmedizinischen Präparates mit einem breiten Wirkungsspektrum, das auch in niedriger Dosis wirksam ist und sowohl auf Bakterien als auch auf Pilze wirk!

In eigenen Versuchen wurde gefunden, dass das oben gestellte Ziel mit einem Präparat, das als Wirkstoff 1 Masseteil Polymixin B oder dessen therapeutisch wirksames Säureadditionssalz, zum Beispiel sein Sulfat oder Chlorid, und 1-1000 Masseteile 1 -(2-Chlorphenyl)-diphenylmethyl-1 H-imidazol (Ciotrimasoi) oder 1-400 Masseteile 2-Methyl-5,7-dichlor-8-hydroxychinoiin (Chlorchinaidol) enthält, erreicht wird.

Grundlage der Erfindung ist die Erkenntnis, dass das Polymixin B und das Ciotrimasoi, beziehungsweise das Polymixin B und das Chlorchinaidol einander ihre antibakterielle und fungizide Wirkung in sehr beträchtlichem Ausmasse potenzieren. Diese Tatsache wird auch durch die Ergebnisse der folgenden in vitro Versuche gestützt.

In Nährbouillon mit Phenolrot und Glucose (Hersteller: DIFCO) beziehungsweise bei Pilzstämmen in

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SABOURAUD-scher Nährbouillon wurde mit Hilfe der Verdünnungsmethode der Wert der minimalen hemmenden Konzentration (MIC) der obigen Verbindungen und der aus zwei Komponenten bestehenden Kombinationen (Masseverhältnis: 1:1) bei den folgenden, aus Mastitis und Metritis von Rindern stammenden Mikroorganismenstämmen bestimmt:

A - Staphylococcus aureus B - Streptococcus zooepidemicus C - Escherichia coli 494 D - Escherichia coli 17 E - Klebsiella pneumoniae F—Pseudomonas aeruginosa G — Candida albicans H - Streptococcus agalactiae I - Streptococcus dysgalactiae J - Streptococcus uberis K - Streptococcus faecalis L - Listeria monocytogenes M - Corynebacterium pyogenes N - Salmonella typhimurium O - Campylobacter fetus P - Gampylobacter jejuni R- Bacteroides fragilis S - Fusobacterium necrophorum T - Mycoplasma bovis U - Mycoplasma bovirhinis V - Mycoplasma canadense Z - Aspergillus fumigatus

Bei den Campylobacter-Stämmen wurden die Untersuchungen in halbflüssigem Thiolnährboden (Hersteller: DIFCO) vorgenommen. Bei den Stämmen Bacteroides fragilis und Fuscobacterium necrophorum wurden die Untersuchungen mit der Agarverdünnungsmethode auf unter anderem auch Triptose enthaltendem Blutagar durchgeführt.

Die Bakterienstämme wurden bei 37°C, die Pilzstämme (Candida albicans) bei 26°C gezüchtet. In Tabelle 1 wurden die die bakterizide Wirkung ausdrückenden minimalen hemmenden Konzentrationswerte aufgeführt, d.h. die Werte, die die Vermehrung der Mikroorganismen endgültig hemmten, wodurch die eingeimpften Nährböden steril blieben.

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Tabelle 1

Testverbindung MIC-Wert, ng/ml im Falle der Mikroorganismen

A

B

C

D

E

F

G

Polymixin B

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0,5

5

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>200

Ciotrimasoi

0,5

>200

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Chlorchinaldol

5

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1

Gemisch aus Polymixin B und Ciotrimasoi im Masseverhältnis 1:1

0,2

0,3

0,2

2

0,2

0,5

Gemisch aus Polymixin B und Chlorchinaldol im Masseverhältnis 1:1

0,5

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H

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Polymixin B

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Ciotrimasoi

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Chlorchinaldol

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Polymixin B + Ciotrimasoi

1

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0,1

1

5

0,5

0,2

Polymixin B + Chlorchinaldol

0,1

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0,2

P

R

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Z

Polymixin B

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Ciotrimasoi

100

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Chlorchinaldol

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Polymixin B + Ciotrimasoi

1

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0,5

Polymixin B + Chlorchinaldol

1

0,8

1

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Aus den Angaben der Tabelle 1 ist gut ersichtlich, dass zum Beispiel im Falle von Staphylococcus aureus, auf den das Polymixin B allein nur in einer hohen Konzentration (50 ng/ml) wirkt, die Gegenwart eines Gemisches aus 0,1 jtg/mi Polymixin B und 0,1 ng/ml Ciotrimasoi genügt, um eine bakterizide Wirkung zu gewährleisten. Im Falle von Escherichia coli-Stämmen hat auch das Polymixin B allein bereits in geringer Konzentration (0,5 (ig/ml) eine hemmende Wirkung, ist jedoch auch Ciotrimasoi vorhanden, genügen bereits 0,15 bzw. 0,1 jig/ml Polymixin B . Gleichzeitig hat aber das Ciotrimasoi allein auf diese Bakterienstämme kaum Wirkung. Eine ähnliche Situation kann auch beobachtet werden, wenn Polymixin B und Chlorchinaidol zusammen zugänglich sind.

Von grosser Bedeutung Ist, dass während das Polymixin B keine fungizide Wirkung besitzt, das Vorhandensein von 0,25 (ig/ml Polymixin B und 0,25 ng/ml Ciotrimasoi oder Chlorchinaldol gemeinsam ausreicht, um den untersuchten Stamm Candida albicans zu vernichten.

Aus den Angaben der Tabelle 1 folgt eindeutig, dass das Polymixin B und das Ciotrimasoi oder das Polymixin B und das Chlorchinaldol gemeinsam schon in einer sehr geringen Konzentration auf jeden untersuchten Mikroorganismus eine Hemmwirkung ausüben. Infolgedessen ist auch die Gefahr der Herausbildung einer Resistenz geringer.

Bei der Herstellung der erfindungsgemässen therapeutischen Präparate wird so verfahren, dass man 1 Masseteil Polymixin B oder sein therapeutisch verträgliches Salz und 1-1000 Masseteile Ciotrimasoi oder 1-400 Masseteile Chlorchinaldol mit Trägerstoffen für die Arzneimittelherstellung, d.h. mit in der Arzneimittelherstellung gebräuchlicheren) Trägerstoff(en) vermischt und zu einem veterinärmedizinischen Präparat formuliert.

Gemäss einer vorteilhaften Variante der Erfindung wird 1 Masseteil Polymixin B mit 5-50 Masseteilen Ciotrimasoi oder Chlorchinaldol sowie mit bei der Arzneimittelherstellung gebräuchlichen Trägerstoffen vermischt.

Als veterinärmedizinisches Präparat werden vorzugsweise Präparateformen hergestellt, die zur Behandlung von Mastitis und Metritis geeignet sind. Solche Formen sind zum Beispiel Suspensionen, Aerosole, Uterustabtetten (Uterusstäbe), Uteruskapseln, Schaum usw. Die Präparate enthalten die Wirkstoffe im allgemeinen in einer Menge von 0,01-90 Masse%, vorzugsweise 0,1-10 Masse%, zweckmässig 0,1-2,0 Masse%.

Die veterinärmedizinischen Präparate können mit an sich bekannten Verfahren der Arzneimittelherstellung, unter Verwendung der dabei gebräuchlichen Trägerstoffe hergestellt werden [siehe zum Beispiel Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Auflage, Mack Publishing Co., Easton, USA, 1980],

Bei der Herstellung von veterinärmedizinischen Präparaten werden als Trägerstoffe vorzugsweise

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Fettsäureester, Fettalkoholäther, Emulgiermittel, kolloides Siliziumdioxyd, Tablettierhilfsstoffe wie Milchzucker, Poly(vinylpyrrolidon), Talcum, Magnesiumstearat usw., Stabilisatoren usw. verwendet. Ein vorteilhafter Stabilisator ist das 1,1,1-Trichlor-2-methylpropan-2-ol, das im allgemeinen in einer Menge von 0,1-10 Masse%, vorzugsweise von 0,5-2 Masse%, verwendet wird.

Die eriindungsgemässen veterinärmedizinischen Präparate sind zur wirksamen Behandlung von Mastitis und Metritis sowie zur Bekämpfung der dabei oftmals auftretenden Pilzinfektionen geeignet.

Die Erfindung wird mit Hilfe der folgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass dabei der Schutzumfang auf diese eingeschränkt wird.

Beispiel 1

Es wird eine Suspension folgender Zusammensetzung hergestellt:

Polymixin B

0,01g

Glotrimasol

0,10 g

Softigen 701 (Partiellglycerid einer ungesättigten Hydroxyfettsäure;

0,20 g

Hersteller: Dynamit Nobel, BRD)

1,1,1 -Trichlor-2-methylpropan-2-ol

0,05 g kolloides Siliziumdioxyd (spezifische Oberfläche 200 m2/g)

0,24 g

Mygliol 812 (Triglycerid von gesättigten Fettsäuren mit 8-12 Kohlen

9,40 g stoffatomen; Hersteller: Dynamit Nobei, BRD)

10,00 g

Im Mygliol 812 wird bei Raumtemperatur das Softigen 701 aufgelöst, dann werden die anderen Bestandteile im Gemisch dispergiert. (Vor dem Dispergieren werden die festen Teilchen auf eine Grösse unter 10 um zerkleinert, zum Beispiel mit einer Luftstrahlmühle.) Die erhaltene Suspension wird in eine Mamma-spritze gefüllt und zur Behandlung von Mastitis verwendet.

Beispiel 2

Es wird eine Suspension der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Polymixin B 0,01 g

Chlorchinaldol 1,00 g

Softigen 701 0,20 g

1,1,1 -Trichlor-2-methylpropan-2-ol 0,05 g kolloides Siliziumdioxyd 0,24 g

Mygliol 812 8,50 g

10,00 g

Es wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise verfahren. Das erhaltene Präparat eignet sich zur Behandlung von Mastitis.

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Beispiel 3

Es wird eine Suspension folgender Zusammensetzung hergestellt:

Polymixin B

0,01 g

Ciotrimasoi

0,10 g

Cremophor A 6 (mit Äthylenoxyd gebildetes Äther von gesättigten

0,15 g

Fettalkoholen, Anzahl der Äthoxygruppen pro Molekül: 6;

Hersteller: BASF, BRD)

Cremophor A 25 (mit Äthylenoxyd gebildetes Äther von gesättigten

0,15 g

Fettalkoholen, Anzahl der Äthoxygruppen pro Molekül: 25;

Herstellen BASF, BRD)

1,1,1-TrichIor-2-methylpropan-2-ol

0,05 g

Miristinsäure-isopropylester

5,00 g

Glycerinmonostearat

0,14 g

2-Äthylhexansäure-(Zetylstearyl)-ester

4,40g

10,00 g

Dem Miristinsäure-isopropylester wird das 2-Äthylhexansäureester-(Zetylstearyl)-ester zugesetzt, im erhaltenen Gemisch werden die Emulgiermittel Glycerinmonostearat und Cremophor gelöst, dann werden die festen Teilchen in der erhaltenen Lösung dispergiert. Die erhaltene Suspension wird zur Behandlung von Mastitis verwendet.

Beispiel 4

Es wird eine Suspension der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Polymixin B

0,01 g

Ciotrimasoi

0,10 g

PoIy(äthylenglycoI) (Molekülgewicht 25 000}

0,34 g

1,1,1 -Trichlor-2-methylpropan-2-ol

0,05g

Propylenglycol

10,00 g

Caprylsäure-glycerinester

10,00 g

Mygliol 812

9,00 g

Poly(äthylenglycol)-äther von Nonylphenol

0,50 g

30,00 g

Das Propylenglycol und das Caprylsäure-glycerinester werden miteinander vermischt, dann werden das Poly(äthylengIycol), das Nonylphenol-poly(äthylengIycol)-äther und das Mygliol 812 zugesetzt, danach werden in der Lösung die auf eine Grösse unter 10 um gemahlenen festen Teilchen suspendiert. Die erhaltene Suspension wird in einen Kunststoffbehälter gefüllt und für die Behandlung von Metritis verwendet. Zum Beispiel kann sie durch einen Uteruskatheter in den Uterus geleitet werden.

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Beispiel 5

Es werden Uterusstäbchen (Tabletten) der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Polymixin B

0,01g

Ciotrimasoi

0,10 g

Natriumlaurylsulfat

1,10g

Zitronensäureanhydrid

1,18 g

Natriumhydrogencarbonat

1,82 g

Milchzucker •

3,00 g

1,1,1 -Trichlor-2-methytpropan-2-ol

0,05 g

Poly(vinylpyrrolidon)

0,30 g

Talcum

0,20 g

Magnesiumstearat

0,20 g kolloides Siliziumdioxyd (spezifische Oberfläche: 200 m2/g)

0,04 g

7,00 g

Das Zitronensäureanhydrid mit einer Teilchengrösse unter 200 p.m. das Natriumhydrogencarbonat und das Poly(vinylpyrrolidon) werden unter Zugabe von Wasser in einer Wirbelstrom-Granüliervorrich-tung 6 Minuten lang vermischt. Das Nassgranulat wird bei 70-80QC getrocknet, und das Trockengranulat wird durch ein Sieb (Porengrösse: 1 mm) gedrückt. Dann werden die übrigen Bestandteile zugemischt, und das Gemisch wird in einer Exzentertablettenmaschine unter Verwendung einer Presse mit 60 mm Länge und 10 mm Breite zu Uterusstäben einer Masse von 7,0 g tablettiert. Die erhaltenen Uterusstäbe werden bei der Behandlung von Metritis verwendet.

Beispiel 6

Es wird auf die in Beispiel 5 beschriebene Weise verfahren, mit dem Unterschied, dass 2,00 g Ciotrimasoi und 1,10 g Milchzucker verwendet werden.

Beispiel 7

Es wird wie in Beispiel 5 beschrieben vorgegangen, mit dem Unterschied, dass 0,01 g Ciotrimasoi und 3,09 g Milchzucker verwendet werden.

Beispiel 8

Es wird wie in Beispiel 5 beschrieben verfahren, mit dem Unterschied, dass anstatt Ciotrimasoi 0,01 g Chlorchinaldol und 3,09 g Milchzucker verwendet werden.

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Beispiel 9

Es werden Uterusstäbe (Tabletten) der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Polymixin B

0,05 g

Ciotrimasoi

0,10 g

Natriumdioctyl-sulfosukzinat

0,10 g

Adipinsäure

1,40 g

Natriumhydrogencarbonat

1,10 g

1,1,1 -TrichIor-2-methylpropan-2-ol

0,05 g

Milchzucker

3,50 g

Poly(vinylpyrrolidon)

0,30 g

Talcum

0,20 g

Magnesiumstearat

0,24 g

7,00 g

Die Adipinsäure mit einer Teilchengrösse unter 200 p.m. das Natriumhydrogencarbonat und der Milchzucker werden in einer Wirbelstromvorrichtung vermischt, es wird die mit 100 ml Äthanol bereitete Lösung von Poly(vinylpyrrolidon) und Natriumdioctyl-sulfosukzinat zugesetzt und dann granuliert. Das Granulat wird getrocknet und durch ein Sieb (Porengrösse: 1,0 mm) gedrückt. Dann werden die übrigen Bestandteile zugegeben, und das Gemisch wird auf die in Beispiel 5 angegebene Weise zu Uterusstäben tablettiert.

Beispiel 10

Es wird wie in Beispiel 9 vorgegangen, mit dem Unterschied, dass anstatt Ciotrimasoi Chlorchinaldol verwendet wird.

Claims

Patentansprüche

1. Synergistisch wirkendes veterinärmedizinisches Präparat insbesondere zur Behandlung von Mastitis und Metritis, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoff bezogen auf 1 Masseteil 6,9,18-tris(2-AminQäthyl)-15-benzyI-21-[2,8-bis(2-aminoäthyl)-5-(1-hydroxyäthyl)-15-methyi-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido]-3-(1-hydroxyäthyl)-12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cyclotriko-san-2,5,8,11,14,17,20-heptaon oder dessen therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz 1-1000 Masseteile 1-(2-Chlorphenyl)-diphenylmethyI-1H-Imidazo[ oder 1-400 Masseteile 2-Methyl-5,7-dichIor-8-hy-droxychinolin zusammen mit Trägerstoff(en) für die Arzneimittelherstellung enthält.

2. Präparat gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirkstoffkombination bezogen auf 1 Masseteil 6,9,18-tris(2-Aminoäthyl)-15-benzyl-21 -[2,8-bis(2-aminoäthyl)-5-(1 -hydroxyäthyl)-15-me-thyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido]-3-(1 -hydroxyäthyl)-12-isobutyl-1,4,7,10,13,16,19-hep-taaza-cyclotrikosan-2,5,8,1i,14,17,20-heptaon 10 Masseteile 1 -(2-Chlorphenyl)-diphenylmethy!-1 H-imi-dazol enthält.

3. Verfahren zur Herstellung eines ins besondere zur Behandlung von Mastitis und Metritis geeigneten, synergistisch wirkenden veterinärmedizinischen Präparates, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Masseteil 6,9,18-tris(2-Aminoäthyl)-15-benzyl-21-[2,8-bis(2-aminoäthyl)-5-(1-hydroxyäthyl)-l5-methyI-4,7, 10-trioxo-3,6,9-triaza-heptadekanamido]-3-(1-hydroxyäthyl)-12-isobutyl-1,4,7,10,13,i6,19-heptaaza-cy-cIotrikosan-2,5,8,11,14,17,20-heptaon oder sein therapeutisch verträgliches Säureadditionssalz und 1-1000 Masseteite 1-(2-Chiorphenyl)-diphenylrnethyI-1H-imidazoI oder 1-400 Masseteile 2-MethyI-5,7-dichlor-8-hydroxychinolin mit Trägerstoffen für die Arzneimittelherstellung vermischt und zu einem veterinärmedizinischen Präparat formuliert werden.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass 1 Masseteil 6,9,18-tris(2-Amino-äthyl)-15-benzyI-21-[2,8-bis(2-aminoäthyI)-5-(1-hydroxyäthyl)-15-methyl-4,7,10-trioxo-3,6,9-triaza-hep-tadekanamido]-3-(1 -hydroxyäthyl)-! 2-isobutyl-l ,4,7,10,13,16,19-heptaaza-cycIotrikosan-2,5,8,11,14,17, 20-heptaon und 10 Masseteile 1-(2-Chlorphenyl)-diphenylmethyl-1H-imIdazoI mit Trägerstoffen für die Arzneimittelherstellung vermischt werden.

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