CH631995A5 - Process for the production of polyene macrolide N-glycosyl derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosyl-Derivaten der Polyenmakrolide.
Bei einem bekannten Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosyl-Derivaten der Polyenmakroliden und derer Salze bewirkt man die Isolierung des Derivats und des nicht durchreagierten Zuckers aus einem Reaktionsmedium durch Ausfällung und Auswaschung mit Aethyläther, Austrocknung unter verringertem Druck, und danach durch das Absondern des Derivates vom Zucker und dessen eventuelle Überführung in Salz.
Den Nachteil des oben beschriebenen Verfahrens bildet der unerlässliche Einsatz von kostspieligen und leichtbrennbaren Lösungsmitteln sowie die Durchführung einer Reihe von zusätzlichen Arbeitsgängen zur Abtrennung des Überschusses an nicht durchreagiertem Zucker. Überdies hinaus ergeben die auf diese Weise erhaltenen Salze, obwohl sie in Wasser löslich sind, keine klare Lösungen, was deren Anwendung erheblich begrenzt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens, welches die obgenannten Nachteile nicht aufweist.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosyl-Derivaten der Polyenmakrolide ist dadurch gekennzeichnet, dass man das die Aminogruppe enthaltende Polyenmakrolid mit einem Mono- oder Oligosaccharid der Aldosen- oder Ketosenreihe in einem organischen Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittelgemisch umsetzt und anschliessend das erzeugte N-Glykosyl-Derivat mittels Wasser oder einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes aus dem Reaktionsmedium ausfällt, durch Kristallisation aus einem höheren Alkanol reinigt, und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
Unter höherem Alkohol werden dabei Alkohole mit mide-stens 4 C-Atomen verstanden.
Ein Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens ist unter anderem die Möglichkeit der Gewinnung von bisher unbekannten N-Methylglukamin-Salzen der N-Glykosyl-Derivaten der Polyenmakrolide.
Diese Salze, ähnlich wie die Polyenmakrolide, N-Glykosyl-Derivate dieser Makrolide sowie ihre bekannten Salze weisen eine antibiotische Aktivität gegen Pilze auf. Das Spektrum der neuen Salze ist im Prinzip identisch wie das der Ausgangsantibiotika sowie deren Komplexe, z.B. solcher wie das bisher im Heilwesen ausschliesslich zum Einsatz gelangende im Wasser lösliche Amphotericin B - Komplex mit Natrium-Desoxycholat-als Fungizon benannt.
Jedoch zum Unterschied von Fungizon, weisen einige von diesen Salzen z.B. des N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Polyfungins eine Aktivität gegen Trichomonas vaginalis auf. Es wurde festgestellt, dass Polyfungin auf Trichomonas vaginalis bei einer Konzentration von 837,7 mcg/ml, hingegen N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Polyfungins bereits bei einer Konzentration von 268,4 mcg/ml wirkt.
Überdies hinaus zeichnen sich solche Salze, wie z. B. das N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Amphotericins B, gegen viele Mikrobenstämme, solche wie Torula sp., Geotrichum candidum und Cryptococcus neoformans, durch höhere Wirkungsaktivität als Fungizon aus. Auf nachstehender Tabelle 1 ist die Aktivität in vitro des N-Methylglukamin-Salzes des N-Glykosyl-Derivates des Amphotericins B und des Fungi-zons gegen einige Pilze vergleichbar dargestellt.
Tabelle 1
Kleinste wirkende Konzentration CE10 in mcg/ml
Pilzart
N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Fungizon Amphotericins B
Torula sp. 1,66 2,39
Geotrichum candidum 1,07 1,48 -Cryptococcus neoformans 1,25 1,48
Im Bereich der Stämme z. B. der Art Candida sp., besteht differenzierende Empfindlichkeit gegen N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Amphotericins B und Fungizon, die sich dadurch kennzeichnet, dass die gegen Fungizon unempfindliche Stammanzahl statistisch grösser ist als die Anzahl der gegen das genannte Salz unempfindlichen Stämme. Dies betrifft vorzugsweise die Stämme Candida albicans ZM, HM und 1/75, die Stämme Candida tropicalis JD und 20/75, sowie die Stämme Candida krusei TS und 16/75, auf welchen Fungizon wirkungslos ist, dagegen N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Dervates des Amphotericins B erfolgreich einwirkt.
Der Koeffizient der relativen Aktivität, der die antibiotische Schutzwirkung in der experimentalen Therapie einer mit Candida albicana infizierten Maus kennzeichnet, ist bedeutend günstiger für N-Methylglukamin-Salze oder N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide als für Fungizon (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2
Antibiotikum
Koeffizient der relativen Aktivität bei allgemeiner Infektion einer Maus mit Candida albicans
Fungizon
1
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glukosyl-Derivates des:
- Amphotericins B
2,35
- Polyfungins
5,08
- Nystatins
2,41
Bei Ratten, denen man itravenöse N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates der Polyenmakrolide und vergleichbares Fungizon injizierte, wurde ein günstigerer Effekt bei Salz
2
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
661 995
festgestellt, weil sein Niveau im Blutserum sich läger hält, als das des Fungizons (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3
Antibiotikum
Zeitdauer der Hinhaltung des Antibiotikumniveaus im Blutserum nach Verabreichung der Dosis 1/5 DLa, (min)
Fungizon
5
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glykosyl-Derivates des:
- Amphotericins B
15
- Polyfungins
60
- Nystatins
30
Die selektive Toxizität der N-Methylglukaminsalze der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide ist gleichfalls wesentlich günstiger für diese Salze als für Fungizon. In nachstehender Tabelle sind die Koeffizienten der selektiven Toxizität
EK
■50
und
EH.
50
DK
■50
DKj,
zusammengefasst. Sie geben das Verhältnis der geringsten Konzentration des Antibiotikums, das einen Verlust von 50% Kaliumionen aus den Erythrozytenzellen des menschlichen Blutes (EK50), so wie der geringsten Konzentration des Antibiotikums, welches eine 50% Hämolyse der Erythrozyten des menschlichen Blutes (EH50) verursacht, zu der geringsten Konzentration des Antibiotikums, die den Verlust von 50% Kaliumionen aus den Zellen der Saccharomyces cerevisiae (DK 50) verursacht, zum Ausdruck.
Tabelle 4
Aus der britischen Patenschrift Nr. 1 387.187 sind in Wasser lösliche Natrium-, Tris- und Imidazol-Salze der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide bekannt. Tris- und Imidazol-Salze dürfen von Natur aus im Heilwesen nicht zum Einsatz gelangen, 5 hingegen ist die Anwendung von Natriumsalzen der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide in Form von Injektionslösungen infolge eines zu hohen pH-Wertes der Lösungen zu beschwerlich. Überdies hinaus sind die Natriumsalze der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide in wässerigen Lösungen mit einem so 10 hohen pH-Wert nicht dauerhaft, was dazu führt, dass pharmazeutische Präparate mit niedrigerer biologischer Aktivität im Vergleich zur Aktivität der Ausgangs-Substanz erhalten werden. Im IR-Spektrum kann dabei eine weit fortgeschrittene Degradation des Laktonringes beobachtet werden. Im Unterschied zu 15 Natriumsalzen der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide sind N-Methylglukamin-Salze im Wasser besser löslich, und ihre wässerigen Lösungen sind beständig und weisen einen geringeren pH-Wert auf (siehe Tabelle 6).
20
Tabelle 6
Natriumsalz des N-Glykosyl-Derivates des Polyfungins
N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Polyfungins
25
pH 1% der wässerigen Lösung 9,9
Spekrum im IR
30
Biologische Leistung in E/mg
35 Löslichkeit in Wasser verändert im Bereich 1704 'cm, im Vergi, zum Muster fehlt das Absorptionsband
1680
4-10%
8,9
unveränderlich im Vergleich zum Muster
2365 > 15%
Index der selektiven Toxizität
Antibiotikum
EK50
EH»
DK50
DK50
Fungizon
1,09
1,4-2,9
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glykosyl-Derivates des:
- Amphotericins B
1,37
24
- Polyfungins
11,4
31
- Nystatins
17,3
45
Die starke Toxizität DL50 des N-Methylglukamin-Salzes der N-Glykosyl-Derivate der Ployenmakrolide bei intravenöser Verabreichung ist für Mäuse geringer als die des Fungizons (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5
40
45
50
N-Methylglukamin-Salze der N-Glykosyl-Derivate der Polyenmakrolide können bei Pilzinfektionen sowohl bei Oberflächen* wie auch Systemerkrankungsfällen die durch Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Aspergillus, Geotrichum, Torulopsis und andere hervorgerufen werden, in allgemein bekannten Formen, solchen wie Aerosole, Infusionen, Vaginaltabletten, Tampons, Tropfen sowie Lösungen zur parenteralen Anwendung, eingesetzt werden.
Beispiel I
Antibiotikum
DLm für Mäuse in mg/kg des Körpergewichtes bei intravenöser Verabreichung
Fungizon
7,1-9,3
N-Methylglukamin-Salz des
N-Glykosyl-Derivates des:
- Amphotericins B
12,1-14,3
- Polyfungins
13,8-16,4
- Nystatins
19,0
1 g Amphotericin B und 0,3 g wasserfreie Glukose werden in 15 ml Dimethylformamid suspendiert und während 16 Stunden bei einer Temperatur von 37° C belassen. Dieser Lösung wird 200 ml destilliertes Wasser zugesetzt und der Niederschlag abgeschleudert, zweimal mit 50 ml Benzol und einmal mit 50 ml 55 Hexan gewaschen. Darauf trocknet man den Niederschlag unter vermindertem Druck und extrahiert bei einer Temperatur von 50° C mit 100 ml Methanol während 15 Minuten. Der nicht aufgelöste Niederschlag wird abgeschleudert und erneuert mit dem gleichen Volumen Methanol extrahiert. Die verbundenen 60 Lösungen werden über die ganze Nacht bei einer Temperatur von —5°Cgehalten. Der augeschiedene Niederschlag wird abgeschleudert, dabei zweimal mit 50 ml Benzol und einmal mit 50 ml Hexan gewaschen sowie unter vermindertem Druck getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,65 g kristallines N-Glykosyl-65 Derivat des Amphotericins B mit Elfcm = 1450 bei 381 nm, IC 50=0,04 mcg/ml.
Ausgangsantibiotikum: E1 Vcm = 1580 bei 318 nm und IC5n=0,03 mcg/ml.
661 995
4
Beispiel II
10 g Polyfungin und 2,4 g Glukose werden in 50 ml Dimethyl-formamid aufgelöst und während 16 Stunden bei einer Temperatur von 32°C belassen. Das Derivat wird durch Zusetzen von 11 0,1N wässeriger Natriumchloridlösung ausgeschieden, abgeschleudert, mit 100 ml Wasser gewaschen und extrahiert, nachfolgend achtmal je 100 ml Methanol gewaschen.
Zu den verbundenen Extrakten werden 100 ml n-Butanol zugesetzt und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml konzentriert und danach zur Kristallisierung bei einer Temperatür von —5°C stehengelassen. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abgeschleudert, zweimal mit Aceton und Hexan gewaschen und danach getrocknet. Auf diese Weise erhält man 7,2 g N-Glykosyl-Derivat des Polyfungins mit E1 = 710 bei 304 nm, IC5|)=0,25 mcg/ml.
Beispiel III
5 g Kandizidin und 1,5 g Glukose werden in 25 ml Dimethyl-formamid suspendiert und während 20 Stunden bei einer Tempe-ratur von 37°C belassen. Das Derivat wird mit 200 ml 5%-ger Ammoniumsulfatlösung gefällt und zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen. Das in der Reaktion erhaltene N-Glykosyl-Derivat des Kandizidins extrahiert man mit 200 ml Methanol bei einer Temperatur von 36°C, danach mittels 200 ml Methanol-n-Bu-tanol-Gemisch. Man verdampft Methanol und azeotropisch mit Butanol das Wasser, wonach des Derivat aus n-Butanol kristallisiert wird. Auf diese Weise erhält man 1,14g N-Glykosyl-Derivat des Kandizidins mit E1 fem = 210 bei 378 nm aus der Methanolfraktion und 1,96 g Derivat mit E'fcm = 270 bei 378 nm aus der Methanol-Butanol-Fraktion. IC50 N-Glykosyl-Derivat des Kandizidins = 0,004 mcg/ml.
Ausgangsantibiotikum: Exi|m = 210 bei 378 nm, IC50 = 0,0025 mcg/ml.
Beispiel IV
Nach der im Beispiel III beschriebenen Methode wird die Kondensationsreaktion von 5 g Aureofacin mit E'f^, = 410 bei 378 nm und 1,5 g Glukose durchgeführt. Auf diese Weise erhält man 2,93 g N-Glykosyl-Derivat des Aureofacins mit E'îtm = 290 bei 378 nm aus der Methanolfraktion und 1,82 g Derivat mit E'fem = 320 bei 378 nm aus der Mathanol-n-Butanolfraktion. IC50 des N-Glykosyl-Derivates des Aureofacins=0,008 mcg/ml. IC5fl des Ausgangsantibiotikums '= 0,006 mcg/ml.
Beispiel V
3 g Aureofacin kondensiert man mit 0,9 g Glukose in 35 ml Dimethylfromamid. Die nicht aufgelösten Verunreinigungen werden abgeschleudert und das Derivat mit200 ml 10% wässeriger Ammoniumsulfatlösung gefällt. Der Niederschlag wird mittels einer Schicht Celit abfiltriert, mit 200 ml Wasser und 200 ml Azeton gewaschen, und das Derivat mittels einer Mischung Chloroform-Methanol-Wasser im Mischungsverhältnis 10:10:1 extrahiert. Abdestilliert wird Chloroform und Methanol und azeotropisch mit n-Butanol das Wasser, und zur Kristallisierung aus n-Butanol über die Nacht bei einer Temperatur von —5°C stehen gelassen. Auf diese Weise erhält man 1,85 g des N-Glykosyl-Dérivats des Aureofacins mit E'fcm=320 bei 378 nm und IC3S = 0,008 mcg/ml. IC5» des Ausgangsantibiotikums = 0,006 mcg/ml.
Beispiel VI
1 g Amphotericin B und 0,3 g Glukose suspendiert man in 15 ml Dimethylformamid und überlässt es auf die Dauer von 20
Stunden bei einer Temperatur von 37°C. Das N-Glykosyl-Derivat wird mittels 300 ml 5% wässeriger Ammoniumsulfatlösung gefällt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Den Niederschlag suspendiert man in 50 ml Methanol und 40 ml n-Butanol und fügt 0,1 mM Natriumkarbonat in 10 ml Wasser bei, destilliert Methanol und Wasser azeotropisch mit n-Butanol ab, und überlässt das Produkt der Kristallisation. Auf diese Weise erhält man 1,2 g Natriumsalz des N-Glykosyl-Derivates des Amphotericins B mitE'fcrn = 1200 bei 380 nm und IC 5o=0,05 mcg/ml.
Beispiel VII
1 g Amphotericin B und 0,3 g Glukose suspendiert man in 15 ml Dimethylformamid und überlässt es auf 20 Stunden bei einer Temperatur von 37°C. Das N-Glykosyl-Derivat wird mittels 300 ml 5% wässeriger Ammoniumsulfatlösung gefällt. Den ausgeschiedenen Niederschlag wäscht man mit 50 ml Wasser, löst ihn in 50 ml Methanol und fügt 1 mM Tris und 40 ml n-Butanol bei, danach wird Methanol und das Wasser azeotropisch mit Butanol abdestilliert, und das Produkt der Kristallisierung überlassen. Auf diese Weise erhält man Tris-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Amphotericin B mit E'f°m = 1040 bei 380 nm und IC50 = 0,6 mcg/ml.
Beispiel VIII
3 g Polyfungin suspendiert man in 15 ml Dimethylformamid, fügt 0,9 g Glukose bei und lässt es auf die Dauer von 24 Stunden bei einer Temperatur von 38°C stehen. Der unlösliche Niederschlag wird abgeschleudert und aus der Lösung das N-GIykosyl-Derivatmit 115% wässeriger Ammoniumsulfatlösung gefällt. Der Niederschlag wird abgeschleudert und dreimal mittels 40 ml Methanol bei einer Temperatur von 38°C extrahiert. Dieser Lösung wird 3mM Tris zugesetzt, danach wird 40 ml n-Butanol beigefügt, das Methanol abdestilliert, das Wasser mit n-Butanol azeotropisch abdestilliert, und zur Kristallisation einer Temperatur von —5°C überlassen. Auf diese Weise erhält man 2,85g Trisalz des N-Glykosyl-Derivates des Polyfungins mit Blfcm = 570 bei 304 nm und IC50 = 0,4 mcg/ml.
Ausgangsantibiotikum: E1^ = 660 bei 304 nm, IC50 = 0,15 meg/ ml.
Beispiel IX
20 g Polyfungin und 6 g Glukose werden in 100 ml Dimethyl-formamaid aufgelöst und während 18 Stunden bei einer Temperatur von 36°C stehen gelassen. Die erhaltene Lösung wird filtriert. Dem Filtrat werden 400 ml. 5% wässriger Ammoniumsulfatlösung zugesetzt und auf die Dauer von 2 Stunden bei einer Temperatur von +4°C stehen gelassen. Den ausgeschiedenen Niederschlag filtriert man, wäscht ihn mit Wasser und extrahiert ihn nachfolgend dreimal, wobei jedesmal 800 ml Methanol verwendet wird.
6 g N-Methylglukamin löst man in 60 ml Wasser und setzt es den Methanolextrakten zu. Der entstandenen Lösung wird 1000 ml n-Butanol beigefügt und das Ganze bei einer Temperatur von 45°C bei verringertem Druck bis zur gänzlichen Beseitigung des Wassers und Methanols konzentriert. Der Rest wird bei einer Temperaturvon +4°C der Kristallisierung überlassen. Der Niederschlag wird filtriert, mit n-Butanol und nachfolgend mit Petroläther gewaschen und bei Zimmertemperatur getrocknet. Auf diese Weise erhält man 16,5 g N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Polyfungins mitElfcm = 560 bei 304 nm und IC5n = 0,42 mcg/ml.
Ausgangsantibiotikum: E'^m = 660 bei304nmundIC5o =0,16 mcg/ml.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beispiel X
20 g Nystatin und 6 g Glukose löst man in 100 ml Dimethylformamid und verfährt genau nach Beispiel IX weiter. Auf diese Weise erhält man 18 g N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Nystatins mit E1 ïcm = 560 bei 304 nm und IC5(| = 0,45 mcg/ml.
Ausgangsantibiotikum: E'^m = 790 bei 304 nm, IC5n = 0,18 mcg/ ml.
Beispiel XI
20 g Amphotericin B und 6 g Glukose löst man in 200 ml Dimethylformamid und lässt es auf die Dauer von 18 Stunden bei einer Temperatur von 35°C stehen. Die erhaltene Lösung wird filtriert. Dem Filtrat wird 500 ml 5% wässerige Ammoniumsul-
5 661 995
fatlösung zugesetzt und auf die Dauer von 2 Stunden bei einer Temperatur von +4°C stehen gelassen. Den ausgefällten Niederschlag filtriert und wäscht man mit Wasser. Dem Niederschlag werden 1500 ml Methanol mit einer Temperatur von 50°C und 6 g 5 in 60 ml Wasser ausgelösten N-Methylglukamin zugesetzt und 30 Minuten lang gemischt, danach wird 11 n-Butanol beigefügt. Das Ganze wird bei einer Temperatur von 45°C bei vermindertem Druck bis zur Beseitigung des Methanols und des Wassers konzentriert. Der Rest wird bei einer Temperatur von +4°C der io Kristallisation überlassen. Den Niederschlag filtriert man, wäscht ihm mit n-Butanol und nachfolgend mit Petroläther, und trocknet ihn bei Zimmertemperatur. Auf diese Weise erhält man 18 g N-Methylglukamin-Salz des N-Glykosyl-Derivates des Amphotericins B mit E'^m=1140 bei 380 nm und IC50 = 0,1 mcg/ 15 ml.
M
Claims (6)
1. Verfahren zur Gewinnung von N-Glykosyl-Derivaten der Polyenmakrolide, dadurch gekennzeichnet, dass man das die Aminogruppe enthaltende Polyenmakrolid mit einem Mono-oder Oligosaccharid der Aldosen- oder Ketosenreihe in einem organischen Lösungsmittel oder in einem organischen Lösungsmittelgemisch umsetzt und anschliessend das erzeugte N-Glyko-syl-Derivat mittels Wasser oder einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes aus dem Reaktionsmedium ausfällt, durch Kristallisation aus einem höheren Alkanol reinigt, und gegebenenfalls in ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gereinigte N-Glykosyl-Derivat nach der Überführung in Salz aus einem höheren Alkohol kristallisiert.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das N-Glykosyl-Derivat mittels einer Ammoniumsulfatlösung zur Ausfällung bringt.
4. Verfahren nach Anspruch 1,2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, dann man das N-Glykosyl-Derivat durch Kristallisation aus n-Butanol reinigt.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gereinigte, ausgefällte N-Glykosyl-Derivat in N-Methyl-glukamin-Salz überführt.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gereinigte N-Glykosyl-Derivat nach der Überführung in Salz aus n-Butanol kristallisiert.
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