FI60877C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva i vatten laett dispergerbara polyenmakrolidantibiot-n-glykosylderivat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva i vatten laett dispergerbara polyenmakrolidantibiot-n-glykosylderivat Download PDF

Info

Publication number
FI60877C
FI60877C FI2187/72A FI218772A FI60877C FI 60877 C FI60877 C FI 60877C FI 2187/72 A FI2187/72 A FI 2187/72A FI 218772 A FI218772 A FI 218772A FI 60877 C FI60877 C FI 60877C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
derivative
antibiotic
glucose
derivatives
polyfungin
Prior art date
Application number
FI2187/72A
Other languages
English (en)
Other versions
FI60877B (fi
Inventor
Leonard Falkowski
Miroslaw Bobrowski
Helena Buluk
Elzbieta Bylec
Barbara Cybulska
Jerzy Golik
Pawel Kolodziejczyk
Jan Pawlak
Andrzej Rudowski
Jan Zielinski
Tadeusz Ziminski
Edward Borowski
Original Assignee
Politechnika Gdanska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PL14999471A external-priority patent/PL82224B1/pl
Application filed by Politechnika Gdanska filed Critical Politechnika Gdanska
Publication of FI60877B publication Critical patent/FI60877B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI60877C publication Critical patent/FI60877C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07HSUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Description

RÄ5r*l ΓΒΐ mxKWWLUTUSJULKAISU ,nftn„ *®Γα lBJ utlAggningsskrift oUö f / C (45) Patentti myönnetty 13 04 1982 i£PV2r Patent neddelat ’ (51) Kv.ik.3/IM.CI.3 C 07 H 17/08 SUOMI —FINLAND (21) PaMnttlh.k.mu» —PM*ntan»öknlr.f 2187/72 (22) Hakamltpiiva —Aiwekfllnpdic 07.08.72 * ' (23) AlkupUvI—Giklgh«t>dag 07.08.72 (41) Tullut fulkbuk·! — Bllvlt offantllg ^ . 02 .7 3
. . , . . , (44) NthtfvUulpanon ja kuuL|ulkal*un pvm. — Q
Patent· och registerstyrelsen ' ' An«<Uun utUgd och uti.sknft·» publtcarad 31.12.81 (32)(33)(31) Pyydetty atuolkatii — Begird prioritet 13·θ8.71 0U.05.72 Puola-Polen(PL) P-li+9991», P-155167 (71) Politechnika Gdafiska, Gdafisk, Puola-Polen(PL) (72) Leonard Falkovski, Gdansk, Miroslav Bobrovski, Bialystok, Helena Buluk, Bialystok, Elzbieta Rylec, Gdafisk-Oliva, Barbara Cybulska, Sopot,
Jerzy Golik, Sopot, Pavel Kolodziejczyk, Gdansk, Jan Pavlak, Gdansk-Wrzeszcz, Andrzej Rudovski, Gdafisk, Jan Zielinski, Gdansk-Oliva,
Tadeusz Zimifiski, Gdynia, Edvard Borovski, Gdansk, Puola-Polen(PL) (7!») Oy Jalo Ant-Wuorinen Ab (5U) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten, veteen helposti dispergoituvien polyeenimakrolidiantibiootti-N-glykosyylijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva, i vatten lätt dispergerbara polyenmakrolidantibiot-N-glykosylderivat Tämän keksinnön kohteena on menetelmä polyeeni-makrolidiryh-mään kuuluvien antibiootti-sokerijohdannaisten valmistamiseksi.
Nykyisin tunnetaan joukko polyeeni-makrolidiryhmään kuuluvia antibioottisia aineita, kuten nystatiini, amfoterisiini B, trikomy-siini, kandisidiini, joilla on laaja käyttö dermatomykoosien lääkintähoidossa. Tunnetaan myös niiden ehkäisevä vaikutus prostatan eli eturauhasen suurenemiseen sekä kolesteriinipitoisuuden kasvuun veressä. Näiden antibioottisten aineiden epäedulliset ominaisuudet johtuvat ennenkaikkea niiden liukenemattomuudesta veteen, mikä epäkohta voidaan poistaa vain osittain muodostamalla komplekseja desok-sikoleiinisoodan kanssa sekä N-asyylijohdannaisia. Näiden aineiden pääasiallinen epäkohta johtuu kuitenkin siitä, että ne eivät muodosta mitään aitoja liuoksia vaan ainoastaan kolloidaalisia liuoksia. Amfoterisiini B:n kompleksi desoksikoleiinisoodan kanssa, ts. fungi-siini, aiheuttaa lisäksi erytrosytolyysin, jolloin tällä aineella käsitellyissä organismeissä voidaan jälkivaikutuksena todeta anemiaa.
60877
Lisäksi se sisältää aineosia, jotka eivät ole soveliaita elävälle organismille. N-asyylijohdannaisilla on myös huomattavasti alhaisempi biologinen aktiviteetti verrattuna substituoimattomiin polyee-neihin.
Julkaisusta Muftic, M; Quart. J. Crude Drug Res (1968) 8 (3), 1274-80, ref. Chemical Abstracts 76, 22885 q, tunnetaan polyeeni-makrolidiantibioottien saattaminen veteen dispergoituviksi liuoksiksi kompleksoimalla niitä vesiliukoisten steroidien kanssa.
Keksinnön kohteena on polyeeni-makrolidiryhmään kuuluvien antibiootti johdannaisten valmistus, joilla on parempia terapeuttisia ominaisuuksia - erityisesti mitä dermatomykoosien käsittelyyn tulee -ja jotka lisäksi vastustavat prostatarauhasen suurenemista ja alentavat kolesteriinipitoisuutta veressä.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää terapeuttisesti aktiivisten, veteen helposti dispergoituvien polyeenimakrolidiantibioot-tien N-glykosyylijohdannaisten, joiden kaava on R-NH-CI^-B, jossa R on polyeenimakroliditähde ja B on sakkariditähde, ja niiden suolojen valmistamiseksi, joka menetelmä tunnetaan siitä, että vapaan alifaattisen aminoryhmän sisältävä, kaavan R-Nl·^ mukainen polyeeni-makrolidiantibiootti, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä, ryhmästä pimarisiini, rimosidiini, nystatiini, polyfungiini, amfoterisii-ni B, kandidiini, mykoheptiini, kandisidiini, perimysiini, triko-mysiini ja aureofasiini, Amadori-Heyn'in- mukaisesti saatetaan reagoidaan sakkaridin kanssa ryhmästä glukoosi, maltoosi, riboosi, fruktoosi, ramnoosi, asetyyliglukoosi ja glukoronihappo, inertissä liuottimessa, mahdollisesti suolan muodostukseen sopivan emäksen läsnäollessa, tuote eristetään ja mahdollisesti puhdistetaan tunnettujen menetelmien mukaisesti, ja saatu vapaa yhdiste haluttaessa muutetaan emäksen suolaksi tai saatu suola haluttaessa muutetaan vapaaksi yhdisteeksi.
Keksinnön mukaisesti käytetyt polyeeni-makrolidiantibiootit, paitsi perimysiini, sisältävät molekyylissään glykosidisesti sitoutuneen amino-sokeriryhmityksen, 3-amino-3,6-dideoksi-D-mannoosi-ryhmän (mykosamiini), kun taas perimyysiini sisältää 4-amino-4,6-dideoksi-D-mannoosi-ryhmän (perosamiini). Näissä yhdisteissä amino-sokeri-ryhmä sijaitsee identtisessä allyylisessä asemassa ja niillä on samat kemialliset ominaisuudet. Seuraava kaava esittää amino-sokeri-ryhmityksen ja sitä ympäröivän molekyyliosan rakennetta poly-eenimakrolideissa.
3 60877 \^ν*"ΝΗ*^= \ X u*2
cooh vyv^cooH
' ' 0H i„ 'pc^l
«^r— \ 0-^. OH OH
' , 'ΓοΗ^ίΗ C 3
Keksinnön mukaisen menetelmän olosuhteissa polyeenimakrolidin sokeriryhmän vapaa aminoryhmä reagoi hiilihydraattireagenssin ano-meerisen hiiliatomin kanssa Amadori-Heyn-tyyppisessä reaktiossa seuraavasti :
R - NH2 + A -> R - NH - CH2 - B
jossa R tarkoittaa polyeenimakrolidin tähdettä yhdistettynä vapaaseen aminoryhmään, A sakkaridireagenssia, B sakkaridireagenssin tähdettä Amadori-Heyn-reaktion jälkeen.
Seuraavassa esitetään esimerkkinä tämäntyyppisestä reaktiosta nystatiinin reaktio glukoosin kanssa H0^ifiH0R'H) * Η0^^0Η'Ηί
OH
?H3 I
HO. JL . . ^ yO—k. OH
f0"3 OH 0^Η^Ϊη-ΟΗ27<;
Il I I |^X'^|^]f^rsC00H 0H
0 OH OH OH OH o OH
4 60877
Saaduissa johdannaisissa hiilihydraattiosat ovat siis kulloinkin edellä esitettyä tyyppiä ja johdannaiset eroavat toisistaan lähinnä vain reagoimattoman makrolidiosan suhteen. Amadori-Heyn-tyyp-pisiä reaktioita on käsitelty seuraavissa julkaisuissa: H.Simon, A.Kraus: Mechanistiche Untersuchungen Uber Glykosylamine Zuckerhydra-zone, Amadori Umlagerungsprodukte und Osazone. Fortschr.Chem.Forsch. 14, 430, 1070 ja L.Falkowski et ai: N-glycosyl derivatives of polyene macrolide antibiotics. J.Antibiot. 28, 244, 1975.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävät antibiootit ovat osaksi kaupallisia tuotteita, joilla on laaja terapeuttinen käyttö. Niinpä nystatiinia ja amfoterisiiniä B valmistaa E.R.Squibb and Sons, pima-risiiniä valmistaa Mycofarm, Delft, ja polifungiinia valmistaa Pharmaceutical Works "Polfa". Seuraavat antibiootit valmistettiin kokeellisesti ja niitä toimittivat seuraavat lääkevalmistajat: rimo-sidiinia toimitti Pfizer Pharmaceuticals, perimysiiniä toimitti H. Lundbeck, Kööpenhamina, kandisidiinia toimitti Calbiochem, kandidiinia ja aureofasiinia toimitti Pharmaceutical Works "Polfa", mykoheptiinia toimitti Ali Union Research Technological Institute of Antibiotics and Enzymes, Leningrad ja trikomysiiniä toimitti Fujisawa Pharmaceuticals Co, Osaka. Menetelmiä näiden antibioottien valmistamiseksi on yksityiskohtaisesti selitetty seuraavissa kirjallisuusviitteissä: J.M.T.Hamilton-Miller: Chemistry and Biology of the Polyene Mac-rolidi Antibiotics. Bacteriogical Reviews 37, 166, 1973; A.H.Thomas: Analysis and Assay of Polyene Antifungal Antibiotics. The Analyst 101, 322, 1976; S.Waksman, H.A.Lechavelier: The Actinomycetes. Wiliams and Wilkins, Maltimoren 1962.
Antibiootit amfoterisiini B, pimarisiini, rimosidiini ja my-koheptiini esiintyvät yksittäisinä yhdisteinä ja niiden rakenne on selitetty seuraavissa kirjallisuusviitteissä: W.Mechlinski and ai: Structure and absolute configuration of the polyene macrolide antibiotic amphotericin B. Tetrahedron Letters 3873, 1970; S.T.Golding and al: The structure of the macrolide antibiotic pimaricin. Tetrahedron Letters 2615, 1964; L.Falkowski and al: The Structure of Rimo-cidin. J.Antibiot. 29, 197, 1976; E.Borowski and al: The structure of mycoheptin, a polyene macrolide antifungal antibiotic. J.Antibiot. 31, 117, 1978; L.Falkowski and al: The structure of rimocidin and polyfungin B. Polisch Chem.Soc.Meeting, Warsaw 1976.
Polyfungiini, kandidiini, trikomysiini, kandisidiini, aureo-fasiini ja perimysiini ovat läheisiä ominaisuuksia omaavien yhdisteiden seoksia, joista pääkomponentin rakenne on määritetty, vrt.
5 60877
Int.Symp. on Antibiotics, Weimar 1979: The structures of trychomycin A and B, the heptane macrolide antibiotics; J.Zielifiski et al: The structure of levorin A2 and candicidin D. Tetrahedron Letters 1971, 1979; P.Kolodziejczyk et al: The structure of the antibiotic peri-mycin A. Tetrahedron Letters 3603, 1976; T.Zimifiski et al: The structure of vacidin A, a main component of antifungal antibiotic aureo-facin. Int.Symp. on antibiotics, Weimar 1979; E.Borowski et al: The structure of candidin, a polyene macrolide antifungal antibiotic. Tetrahedron Letters 1987, 1971.
Polyeeni-makrolidiryhmään kuuluvien antibioottisten aineiden sokerijohdannaisia käytetään lääkeaineina dermatomykoosien hoidossa, sekä eturauhasen suurenemista ehkäisevinä ja veren kolesterii-nipitoisuutta alentavina aineina.
Saatujen johdannaisten aktiviteetti sieni-ihottumaa vastaan in vitro tutkittiin käyttämällä kahta menetelmää: a) Antibioottisten aineiden ja niiden johdannaisten mikrobiologisen aktiviteetin määrittäminen kiinteillä elatusalustoilla - taulukko 1, b) antibioottisten aineiden ja niiden johdannaisten mikrobiologisen aktiviteetin määrittäminen nestemäisillä elatusalustoilla -taulukko 2.
Mikrobiologinen aktiviteetti kiinteillä elastusalustoilla määritettiin käyttämällä sarjamaisia laimennuksia seuraavasti: 1 mg antibioottista ainetta liuotettiin 1 ml:aan dimetyylisulfoksidia ja laimennettiin 9 ml:11a steriiliä vettä. Suoritettiin sarjalai-mennus vedessä ja pienin konsentraatio, joka esti Candida albicans-ja Saccharomyces cerevisiae-standardikantojen kasvun määritettiin sekoittamalla petrimaljoissa, joiden halkaisija on 10 cm, 0,5 ml antibioottiliuosta ja 9,5 ml Sabouraud-elatusalustaa noin 60°C:n lämpötilassa. Sekoitettiin huolellisesti, substraatin annettiin jähmettyä ja mikrobit ympättiin pintaan, minkä jälkeen pidettiin 24 tuntia lämpökaapissa 36°C:n lämpätilassa. Pienin estävä konsentraatio määritettiin tarkastelemalla mikrobien kasvun lakkaaminen. Taulukossa 1 esitetään arvot nystatiinille ja sen glukoosijohdannaiselle.
6 60877
Taulukko 1
Pienin kasvua estävä konsentraatio
Valmiste (μβ/π,1)
Candida albicans'ia S. cerevisiae'ta vas- vastaan__taan_ nystatiini 2 2 nystatiini- glukoosi-joh- dannainen 2 2
Antibioottisten aineiden ja niiden johdannaisten mikrobiologinen aktiviteetti nestemäisillä elatusalustoilla määritettiin käyttämällä sarjamaisia antibioottilaimennuksia edellä selitetyllä tavalla, sekä sekoittamalla 0,5 m] antibioottiliuosta ja 4,5 ml mikro-organismeilla tartutettua, Sabouraud'in mukaan valmistettua alustaa, ilman agaria, ja lisäämällä 25 mg tarkosyliiniä litraa kohti. Liuokset säilytettiin 48 tuntia 32°C;n lämpötilassa.
Pienin mikrobien kasvua estävä konsentraatio määritettiin samennuksen aiheuttamasta ekstinktion kasvusta 660 nm:ssa ja tulokset on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
I Antibiootti MIC Yhdiste MIC
(yg/ml) (yg/ml) 1. pimarisiini 2,5 NGL pimarisiini 5,0 2. rimosidiini 2,5 NGL rimoaidiini 2,5 3. nystatiini A^ 0,5 NGL nystatiini A]_ 1,0 NML nystatiini 2,5 NRL nystatiini 2,0 4. polyfungiini 0,5 NGL polyfungiini 1,0 NGU polyfungiini 5,0 5. amfoterisiini B 0,05 NGL amfoterisiini B 0,2 NGU amfoterisiini B 0,5 6. kandidiini 0,2 NGL kandidiini 1,0 7. mykoheptiini 2,5 NGL mykoheptiini 2,5 8. kandisidiini 0,001 NGL kandisidiini 0,005 9. trikomysiini 0,001 NGL trikomysiini 0,005 10. kandisidiini 0,05 NGL kandisidiini 0,2 11. aureofasiini 0,005 NGL aureofasiini 0,025 NGU aureofasiini 0,025 7 60877 MIC * pienin estävä konsentraatio NGL = glukoosijohdannainen NML = maltoosijohdannainen NRL * riboosijohdannainen NGU = glukuronijohdannainen
Kuten edellä olevista arvoista käy ilmi on polyeeni-makrolidiryhmään kuuluvien antibioottijohdannaisten aktiviteetti dermatomykooseja vastaan samaa suuruusluokkaa kuin lähtöaineantibioottien, Määritettiin myös nystatiiniglukoosijohdannaisen aktiviteetti, nystatiiniin verrattuna, eräitä patogeenisiä Candida- ja Geotrichum-kantoja vastaan, jotka oli eristetty tartutetuista ihmiselimistö. Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 3,
Polyfungiinijohdannaisten kahden glukoosivalmisteen myrkyllisyys (LD^q) tutkittiin biologisesti hiirillä, joiden paino oli noin 24 g. Antibioottinen aine annettiin eläimille vatsakalvon kautta fysiologisena keittosuolaliuoksena tilavuudessa 1,0 ml. Polyfungiinijohdannaisena verrattiin natriumsuolan ja imid-atsoli-glukoosisuolan myrkyllisyydet. Molemmat valmisteet annettiin hiirille kerran seuraavissa annoksissa: 4 mg/kg, 12 mg/kg, 36 mg/kg, 60 mg/kg, 80 mg/kg ja 300 mg/kg eläimen painoa.
Kussakin ryhmässä oli kuusi hiirtä.
Taulukko 3
Mikro- Tutkittujen Lukumäärä kantoja, joiden kasvu voitiin estää organismi ku^arä*1 ^ nystatiinilla nystatiini-glukoosijohdannaiselli 1,56 3,12 6,25 12,5 25,0 50,( 3,12 6,25 12,5 25,0 50,0 (Ug/ml) (Ug/ml)
Candida albicans 24 tunnin jälkeen 12 1 11 0 0001 11 000
Candida albicans 48 tunnin jälkeen 12 0 2 10 0000 01200
Candida sp.
24 tunnin jälkeen 8 2 31 2002 5010
Candida sp.
48 tunnin jälkeen 9 0 31 3100 2321
Geotrichum sp.
24 tunnin jälkeen 12 0 2 10 0000 5700
Geotrichum sp.
48 tunnin jälkeen 12 0 05 7000 0930 I - 24 ja 48 tuntia ruiskuttamisen jälkeen laskettiin kuolleet eläimet, 8 60877 määritettiin kuolleiden ja eloonjääneiden eläinten prosenttiluvut ja sen jälkeen määritettiin LD^q probiteettimenetelmän mukaisesti. Tulokset on esitetty taulukossa 4.
Taulukko 4
Antibiootti- Glukoosi-polyfungiinijohdannaisen vaikutuksesta kuolleet eläimet annos --—---—---- mg/kg Havaittu 24 tunnin jälkeen Havaittu 48 tunnin jälkeen
Natriumsuola Imidatsolisuola Natriumsuola Imidatsolisuola 4 0 0 0 0 12 0 0 1 0 36 0 0 0 2 60 0 0 0 0 80 3 3 4 3 100 4 3 5 5 300 6 6 6 6 LD50 85 mg/kg 89 mg/kg 80 mg/kg 74 mg/kg
Polyfungiinin glukoosijohdannaisen natrium- ja imidatsolisuolan myrkyllisyydet, ilmaistuna Löpinä, ovat samanlaiset ja vaihtelevat arvoon 80 mg/ kg asti. Natriumsuola on hieman myrkyllisempi kun annokset määritetään 24 tunnin havaintoajan jälkeen. 48 tunnin havaintoajan jälkeen näyttää polyfungiinin imidatsolisuolan olevan myrkyllisempi. Berents-asteikolla on glukoosi-polyfungiinijohdannaisen natriumsuolan myrkyllisyys 54,7 mg/kg ja imidatsolisuolan 52,5 mg/kg.
Veteen liukenemattoman polyfungiinin ja polyfungiinijohdannaisen veteen liukenevan glukoosisuolan aktiviteetit dermatomykooseja vastaan verrattiin in vivo tutkimuksissa, joissa käytettiin "Porton"-rotuun kuuluvia valkoisia hiiriä, joiden paino oli noin 30 g, Hiiret tartutettiin Candida albicans no. 4477-kannalla ruiskuttamalla hännän suoneen 0,2 ml 3,3 x ΙΟ** Candida albicans-soluja sisältävää suspensiota, joka oli saatu viljelemällä 48 tuntia Sabouraud-agarilla.
Polyfungiinijohdannaisen glukoosisuolavalmiste liuotettiin 0,9%:seen natriumkloridiliuokseen, liukenematon polyfungiini sitävastoin suspensoitiin samanlaiseen liuokseen. Molemmat antibioottiset aineet annettiin hiirille niiden vatsakalvoon. Käytettiin seuraavia antibioottiannoksia: 1 mg/kg, 1 mg/kg, 4 mg/kg, 8 mg/kg, 16 mg/kg kehonpainoa.
Kontrolliryhmälle ei annettu mitään antibioottista ainetta. Kukin ryhmä koostui kuudesta hiirestä. Alkaen neljäntenä päivänä tartunnasta laskettuna, tapettiin kustakin ryhmästä yksi hiiri joka toinen päivä katkaisemalla 9 60877 sen selkäydin, suoritettiin ruumiinavaus ja määritettiin C. albicans-solujen lukumäärä 1 g:ssa munuaista. Munuaiset punnittiin ja homogenoitiin bakteriologisissa lasihuhmareissa. Saadut homogenaatit laimennettiin sarjamaisesti fysiologisessa keittosuolaliuoksessa, jolloin kustakin homogenaatista, kuten myös laimennuksista ympättiin 0,1 ml kiinteille Sabouraud-alustoille. 48 tunnin inkubaation jälkeen 30°C:ssa muodostuneet pesäkkeet laskettiin ja määritettiin Candida albicans-solujen lukumäärä tutkittujen eläinten 1 g:ssa munuaista. Tutkimustulokset on esitetty taulukossa 5.
Taulukko 5
Antibiootti Antibiootin Päiviä tartunnan jälkeen päivittäinen -..... — -------------------------------------- - —- annos mg/kg 4 6 8 10 12 14
Candida albicans-solujen lukumäärä 1 g:ssa munuaista 0 8,0xl04 1,9xIOA 1,8x106 5,0x10? 1,4x107 Ι,ΟχΙΟ6 1 4,5xl04 5,3xl04 7,6x106 1,4x106 2,4x10? 1,9x106
Polyfungiini- 2 Ι,ΟχΙΟ4 Ι,βχΙΟ5 1,5χ105 Ι,ΟχΙΟ5 Ι,ΟχΙΟ6 4,9xl05
glukoosi- 4 2,0x10A 3,4χ10Α 1,2x10A 2,9χ10Α 1,1x103 4,1x10A
johdannainen ai a 8 1*1x10** 1,3xlOJ O 2,5xl04 0 0 16 9,5xl03 O 0 0 O 0 1 3,3xl04 8,2x105 7,9x10A 5,2x106 1,4x105 5,2x106
Poly" 2 l,7xl06 8,2xl05 2,3xl05 l,7xl06 2,6xl06 4,3xl05 funguni 4 8,6xl05 4,4xl05 Ι,ΟχΙΟ4 4,lxl03 l,5xl06 l,2xl06 8 2,2xl04 3,7xl04 3,7xl03 6,4xl04 6,3xl04 l,3xl03 16 2,0xl06 3,9xl04 3,9xl03 4,3xl03 Ι,ΙχΙΟ4 l,6xl03
Suoritettujen tutkimusten tuloksista voidaan nähdä että veteen liukenevalla polyfungiiniglukoosijohdannaisen natriumsuolalla on huomattavasti suu rempi aktiviteetti in vivo kuin varsinaisella antibioottisella aineella hiiren lääkinnällisessä hoidossa yleistä keskivahvaa Candidiase'a vastaan.
Käytettäessä liukoista polyfungiiniglukoosijohdannaista 8-16 mg/kg:n annoksina aikaansaadaan hiirimunuaisten täydellinen steriloituminen. Tämä tulos ei ole saavutettavissa liukenemattomalla polyfungiini11a.
Polyeeni-makrolidien sokerijohdannaisilla, jotka ovat muodostuneet näistä antibioottisista aineista ja mono- ja oligosakkarideista ja niiden johdannaisista, on se etu, että ne dispergoituvat helposti veteen, jolloin sellaisilla polyeeni-makrolideilla ja niiden johdannaisilla, joissa on hapan ryhmä, on taipumus melkein neutraalissa väliaineessa muodostaa stabiilisuoloja kationien kanssa, jotka liukenevat hyvin veteen.
10 60877
Erilaiset johdannaiset, erilaiset polyeeni-makrolidit ja erilaiset sokerit sekä niiden erilaiset suolat kationien kanssa liukenevat veteen muodostaen liuoksia, jotka vaihtelevassa määrin koostuvat hyvin dispergoituneista kolloideista ja aidoista liuoksista, Monet näistä aineista, kuten esim, glukoosi- tai maltoosi-nystatiinijohdannaisen natriumsuolat, muodostavat kolloidi-vapaita, aitoja liuoksia. Polyeeni-makrolidien näillä liukoisilla ja stabiileilla sokerijohdannaisilla ja niiden suoloilla on suuri biologinen aktiviteetti. Niiden mikrobiologinen spektri on identtinen lähtöaineantibiootin spektrin kanssa. Päinvastoin kuin fungisonit eivät nämä yhdisteet myöskään aiheuta erytrosyto-lyysiä.
Aminoryhmän sisältävän polyeeni-makrolidin reaktio sokerin kanssa tapahtuu lievissä olosuhteissa, jopa ilman katalysaattoria, jonka käyttö jouduttaisi reaktion kulkua, mutta reagoivaa sokeria ei kuitenkaan tarvitse aktivoida etukäteen koska sokeri reagoi erittäin helposti polyeeni-makrolidien aminoryhmien kanssa.
btenetelmä polyeeni-makrolidien sokerijohdannaisten valmistamiseksi ja niiden puhdistus havainnollistetaan seuraavassa esimerkeillä.
Esimerkki I
1Z
3.0 g nystatiinia (E^ 560; 304 nm), 3,0 g glukoosia ja 0,5 g imidatsolia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla lämpö-kaapissa 36°C:n lämpötilassa kaksi päivää. Tänä aikana on kaikki antibioottinen aine reagoinut käytännöllisesti katsoen loppuun. Saatu johdannainen ja liukenematon glukoosi saostetaan etyylieetterillä, pestään liuottimelle ja kuivataan tyhjössä. Saadaan 6,1 g raakaa johdannaista imidatsolisuolan muodossa,
1Z
E, - 260; 304 nm.
1 cm ’
Esimerkki II
. 1Z
3,0 g nystatiinia (E^ cm 560; 304 nm) ja 3,0 g glukoosia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla 2 päivää 36°C:n lämpötilassa.
Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I, Saadaan 5,6 g raakaa glukoosi-. . 1Z
johdannaista, E^ = 280; 304 nm,
Esimerkki lii 1% 10.0 g polyfungiinia (E, * 825; 304 nm) liuotetaan 50 ml:aan dimetyyli- I cm formamidia, sen jälkeen lisätään 3,0 g glukoosia ja 0,1 § askorbiinihappoa ja pannaan kahdeksi päiväksi lämpökaappiin 36°C:ssa. Käsitellään edelleen kuten
1Z
esimerkissä I. Saadaan 12,9 g raakaa johdannaista, E. 570; 304 nm.
’ ° J 1 cm
Esimerkki IV
1Z
0,5 g nystatiinia (E^ ^ * 640; 304 nm) ja 0,5 g maltoosia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan 0,9 g raakaa johdannaista, 60877 1 1 e}% - 310; 304 nm.
1 cm
Esimerkki V
. . 1% 1.0 g amfotensiinia B (Ej^ * 1420; 382 nm) ja 0,3 g glukoosia suspensoidaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Jatketaan kuten esimerkissä I. Saadaan 1,3 g raakaa 1% johdannaista, E^. 1050; 382 nm.
Esimerkki VI
17 ],0 g amfoterisiini B:tä (E^* M 1420; 382 nm) ja 0,6 g maltoosia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Jatketaan kuten esimerkissä I. Saadaan 1,5 g raakaa 1% johdannaista; E, * 960; 382 nm. i cm
Esimerkki VII
1% 1.0 g kandisidiiniä (E^ * 430; 378 nm) ja 1,0 g glukoosia sekä 0,5 g imidatsolia liuotetaan 50 ml:aan pyridiiniä ja annetaan olla huoneen lämpötilassa 7 päivää. Käsittely jatkuu kuten esimerkissä I, Saadaan 2,1 g . . . 17 raakaa johdannaista orgaanisen emäksen suolan muodossa, E, * * 200; 378 nm, * 1 cm ’
Esimerkki VIII
1% 0,5 g kandisidiiniä (E^ cm = 750; 378 nm) ja 0,3 g maltoosia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa.
Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan 0,7 g raakaa johdannaista, E.1Z = 410; 378 nm.
1 cm
Esimerkki IX
1Z
0,5 g pimarisiinia (E^ = 800; 304 nm), 0,5 g riboosia ja 0,5 g imidatsolia liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja annetaan olla 24 tuntia 36°C:n lämpötilassa, jolloin metanoli tislataan pois tyhjössä 10 ml:n tilavuuteen, raaka johdannainen seostetaan ja pestään etyylieetterillä. Saadaan 1% 1.0 g raakaa tuotetta, E, 0 340; 304 nm , imidatsolisuolan muodossa.
’ 1 cm ’ ’
Esimerkki X
.... 1% 1.0 g pimansiima, E^ cm 800; 304 nm, ja 0,6 g maltoosia liuotetaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa, Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan 1,4 g raakaa johdannaista, 1% E. - 530; 304 nm.
1 cm
Esimerkki >XI
i % 0,5 g polyfungiinia (E^ 700; 304 nm), 0,5 g maltoosia ja 0,1 g imidatsolia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä kaksi päivää 360C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan
1Z
1.1 g raakaa johdannaista imidatsolisuolan muodossa, E^ 318; 304 nm).
1% 12 60877
Esimerkki XII
0,5 g trikoroysiiniä (E^ * 500; 378 tun) ja 0,15 g glukoosia liuotetaan 0,8 tnl:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan 0,55 g raakaa 17 johdannaista, = 360; 378 nm.
Esimerkki XIII
1% 1.0 g trikomysiiniä, E^ * 500; 378 nm, ja 0,6 g miltoosia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa.
Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan 1,4 g raakaa johdannaista, eJZ * 320; 378 nm.
1 cm
Esimerkki XIV
1% 0,5 g pimarisiinia (E^ cm * 800; 304 nm), 0,5 g fruktoosia ja 0,1 g imidatsolia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidin ja metanolin 2:l-seosta ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I. Saadaan 1,0 g raakaa johdannaista imidatsolisuolan tnuo- 12 dossa, E, * 370; 304 nm.
1 cm ’
Esimerkki XV
17 0.1 g kandisidiinia (E. = 800; 378 nm) ja 0,1 g glukoosia liuotetaan 1 cm 2,0 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä 1. Saadaan 0,2 g raakaa joh- . 1% dannaista, E, = 370; 378 nm.
1 cm ’
Esimerkki XVI
—————— 17 0,5 e kandisidiinia (E,0 = 800; 378 nm) ja 0,3 g maltoosia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidin ja pyridiinin 2:l-seosta ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I, Saadaan 1% 0,7 g raakaa johdannaista, E. * 520; 378 nm.
i cm
Esimerkki XVII
1% 1.0 g rimosidiinia (E^ · 500; 304 nm), 1,0 g glukoosia ja 0,2 g imidatsolia liuotetaan 15 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä I, 1%
Saadaan 2,0 g raakaa johdannaista. E, - 230; 304 nm.
1 cm
Esimerkki XVIII
1.0 g kandisidiinijohdannaisen raakaa glukoosia imidatsolisuolan muodossa, joka on valmistettu esimerkin VII mukaisesti, liuotetaan 20 ml:aan vettä, hapotetaan etikkahapolla ja ravistellaan 20 ml:n kanssa butanolia. Kun kerrokset ovat erottuneet,vesikerros heitetään pois ja jäljelle jäävä, antibioottijohdannaista sisältävä butanolikerros pestään useita kertoja vedellä, joka on kyllästetty butanolilla, ja hapotettu etikkahapolla, 10 ml:n annoksina kunnes imidatsoli 13 60877 on täydellisesti poistettu. Clukoosi-kandisidiinijohdannaisen jäljelle jäävä butanoliliuos, joka johdannainen on vapautettu imidatsolisuolastaan, väkevöidään tyhjössä kunnes atseotrooppinen vesi on täydellisesti poistettu.
Jäljelle jäävästä liuoksesta seostetaan johdannainen etyylieetterillä, Saadaan 1% 0,5 g tuotetta, joka ei sisällä lainkaan iraidatsolia, E, * 300, Vastaavalla tavalla vapautetaan imidatsolisuolastaan kaikkien muiden polyeeni-makrolidien sokerijohdannaiset.
Esimerkki XIX
10 g nystatiinin reaktiosta glukoosin kanssa (esimerkki II) saatua tuotetta liuotetaan 100 mitään etyyliasetaatin, butanolin, metanolin ja veden 20:10:5:35-seosta. Liuos suodatetaan Cellit-kerroksen läpi ja sijoitetaan vastavirtalaitteen viiteen elementtiin, minkä jälkeen suoritetaan 100 yläfaasin siirtoa ja vuorotellen kulloinkin 50 ylä- ja alafaasin siirtoa. Antibioottisen aineen sijainti määritetään valoabsorptiomittauksilla 304 nmtssa sen jälkeen kun yläfaasista otettu näyte on laimennettu metanolilla. Niistä elementeistä, jotka vastaavat antibiootin vastavittajakokäyrän sijaintia, erotetaan tuote, joka puhdistetaan tilaamalla liuotinta pois samalla lisäten butanolia, pieneen tilavuuteen tyhjössä, ja joka seostetaan jäännöksestä etyylieetterillä, 1%
Saadaan 1,5 g tuotetta, E. 720, 304 nm, l cm
Esimerkki XX
200 mg esimerkissä XVIII saatua kandisidiinijohdannaisen glukoosia liuotetaan 2,0 ml:aan kloroformin, metanolin ja veden 10:5:l-seosta ja viedään 7,0 g:lla Sephadex LH-20 täytettyyn pylvääseen, ja antibiootin eluointi käyrä määritetään valoabsorptiomittauksilla 378 nm:ssa. Eluaatista, joka sisältää puhdistettua antibioottia, saadaan puhdas tuote haihduttamalla liuotin pois tyhjössä käyttäen butanolilisäystä, seostamalla etyylieetterillä, pese-
1Z
mällä sakka ja kuivaamalla tyhjössä. Saadaan 60 mg tuotetta, ^ * 700. Esimerkki XXI
0,5 g esimerkissä II saatua nystatiinijohdannaisen raakaglukoosia puhdistetaan pylväskromatografoimalla käyttäen vedellä suhteessa 1:1 kyllästettyä piigeeliä, tyyppiä Merck, raesuuruus alle 0,08 nm . Käyttämällä kloroformin, metanolin ja veden 10:10:3-seosta määritetään antibiootin eluointi-käyrä valoabsorptiomittaamalla 304 nm:ssa. Puhdistettu tuote erotetaan eluaatista haihduttamalla liuotin pois tyhjössä käyttäen butanolilisäystä, saoetamalla etyylieetterillä, pesemällä sakka tällä liuottimelle ja kuivaamalla tyhjössä. Saadaan 0,12 g valmistetta, E^cm “ 715; 304 nm.
14 60877
Esimerkki XXII
0,5 g:aan nystatiinijohdannaisen puhdistettua glukoosia, joka on saatu esimerkissä XIX,lisätään 10 ml vettä samalla voimakkaasti sekoittaen ja jäähdyttäen jäähauteessa, sen jälkeen neutraloidaan grammamoolilla 0,1 N nat- riumbikarbonaattiliuosta, minkä jälkeen liuos jäähdytyskuivataan. Saadaan 0,5 g • 17 glukoosi-nystatiinijohdannaisen natriumsuolaa, E,' = 710; 30A nm.
1 cm
Esimerkki XXIII
0,5 g amfoterisiini B:n glukoosijohdannaista, joka on saatu esimerkissä V
1% ja joka on puhdistettu esimerkin XIX mukaisesti, E^‘ * 1370,dispergoidaan 10 ml:aan vettä, jäähdytetään ulkopuolisesti jäillä ja neutraloidaan samalla voimakkaasti hämmentäen pH-arvoon 7,2 0,1 N vesipitoisella natriumhydroksidiliuok- sella. Saatua kirkasta suolaliuosta lyofilisoidaan. Saadaan 0,5 g amfoterisiini . 1% B:n glukoosijohdannaisen natriumsuolaa, E^ = 1335; 382 nm.
Esimerkki XXIV
... 1% 1.0 g pimarisuniä, E^ 800, 304 nm ja 0,6 g ramnoosia liuotetaan 100 ml:aan metanolia ja annetaan seistä 2 päivää 36°C:n lämpötilassa. Metanoli tislataan pois noin 10 ml:n tilavuuteen ja raaka johdannainen erotetaan saos-tamalla ja pesemällä etyylieetterillä. Saadaan 1,5 g johdannaista. cm * 550; 304 nm.
Esimerkki XXV
1% 1.0 g pimarisiiniä, E^ - 800; 304 nm, ja 0,6 g 6-asetyyliglukoosia liuotetaan 100 mitään metanolia ja annetaan seistä kaksi päivää 36°C:n lämpötilassa. Käsitellään edelleen kuten esimerkissä XXIV. Saadaan 1,55 g raakaa 1% johdannaista, jonka E^ * 540; 304 nm.
Esimerkki XXVI
1,5 g antibiootti-sokerijohdannaista suspensoidaan 20 ml:aan vettä, sen jälkeen lisätään 10 mg imidatsolia, suodatetaan Sephadex G-15 läpi ja lyofi-lisoidaan.
Esimerkki XXVII
1.0 g antibiootti-sokerijohdannaista suspensoidaan 20 ml:aan vettä, sen jälkeen lisätään 84 mg natriumbikarbonaattia, suodatetaan Sephadex G-15 läpi ja lyofilisoidaan.
Esimerkki XXVIII
1 g antibiootti-sokerijohdannaista suspensoidaan 20 rol:aan vettä, sen jälkeen lisätään 120 mg 2-amino-2-(metyloli)-propaani-1,3-diolia, suodatetaan Sephadex G-15 läpi ja lyofilisoidaan.
Esimerkki XXIX
1 g antibiootti-sokerijohdannaista suspensoidaan 20 ml:aan vettä, sen jälkeen lisätään 84 mg natriumkarbonaattia tai 100 mg imidatsolia, vesi tislataan pois alennetussa butanolipaineessa ja johdannaisen suola seostetaan 60877 kuivalla etyylieetterillä.
Esimerkki XXX
200 mg aureofasiinia 50 mg:n kanssa glukuronihappoa suspensoidaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla yli yön 32°C:n lämpötilassa.
Liukenematon aine sentrifugoidaan ja antibiootti seostetaan kuivalla etyyli- 1% eetterillä. Saadaan HO mg glukuronijohdannaista, * 370; 380 nm.
Esimerkki XXXI
200 mg amfoterisiini B:tä ja 50 mg glukuronihappoa suspensoidaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan olla yli yön 32°C:n lämpötilassa .Muodostunut
johdannainen seostetaan kuivalla etyylieetterillä. Saadaan 240 mg glukuroni-1Z
johdannaista, E, * 940, 382 nm.
J 1 cm ’
Esimerkki XXXII
200 mg polyfungiinia ja 50 mg glukuronihappoa suspensoidaan 10 ml:aan dimetyyliformamidia ja annetaan seistä yli yön 32°C:n lämpötilassa, Muodostunut johdannainen seostetaan kuivalla etyylieetterillä, Saadaan 156 mg glukuroni-1% johdannaista, E,° = 480, 304 nm.
1 cm
Esimerkki XXXIII
1% 100 mg pimarisiinia, ' 710; 380 nm, liuotetaan 5 ml:aan dimetyyli formamidia, sen jälkeen lisätään 30 mg D-glukuronihappoa ja annetaan olla 24 tuntia 38°C:n lämpötilassa. Raaka johdannainen seostetaan 100 ml:11a kui-
1Z
vaa etyylieetteriä. Saadaan 100mcrtuotetta, E, * 690; 380 nm.
^ 1 cm
FI2187/72A 1971-08-13 1972-08-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva i vatten laett dispergerbara polyenmakrolidantibiot-n-glykosylderivat FI60877C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL14999471 1971-08-13
PL14999471A PL82224B1 (fi) 1971-08-13 1971-08-13
PL15516772 1972-05-04
PL15516772 1972-05-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FI60877B FI60877B (fi) 1981-12-31
FI60877C true FI60877C (fi) 1982-04-13

Family

ID=26652844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI2187/72A FI60877C (fi) 1971-08-13 1972-08-07 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva i vatten laett dispergerbara polyenmakrolidantibiot-n-glykosylderivat

Country Status (15)

Country Link
US (1) US4093796A (fi)
JP (2) JPS528318B2 (fi)
BE (1) BE787531A (fi)
BG (1) BG26812A3 (fi)
CH (1) CH620931A5 (fi)
DD (1) DD100248A5 (fi)
DE (1) DE2239891C2 (fi)
ES (1) ES406311A1 (fi)
FI (1) FI60877C (fi)
FR (1) FR2150776B1 (fi)
GB (1) GB1387187A (fi)
HU (1) HU166615B (fi)
NL (1) NL7211001A (fi)
SE (1) SE415262B (fi)
YU (1) YU206272A (fi)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2417993C2 (de) * 1974-04-11 1982-07-01 Leningradskij nau&ccaron;no-issledovatel'skij institut antibiotikov, Leningrad Polyenmacrolidantibiotica-Komplexe, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
PL100966B1 (pl) * 1976-04-22 1978-11-30 Sposob otrzymywania n-glikozylowych pochodnych makrolidow polienowych oraz ich soli,zwlaszcza soli n-metyloglukaminowej
US4195172A (en) * 1976-04-22 1980-03-25 Politechnika Gdanska Salts of N-glycosyl derivatives of polyene macrolides, especially N-methylglucamine salts as well as the method of their preparation
JPS53152333U (fi) * 1977-05-06 1978-11-30
JPS53152331U (fi) * 1977-05-06 1978-11-30
JPS53152332U (fi) * 1977-05-06 1978-11-30
JPS53152764U (fi) * 1977-05-06 1978-12-01
JPS5852849B2 (ja) * 1979-07-06 1983-11-25 秀松 村山 ダンプのシ−ト掛装置におけるシ−ト装置
PL124284B1 (en) * 1979-10-17 1983-01-31 Politechnika Gdanska Process for preparing n-glycosyl derivatives of antibiotics from anthracyclines group
ZA807892B (en) * 1979-12-24 1981-12-30 Dumex Ltd As Water soluble guanidine derivatives of polyene marcrolides and the esters thereof
JPS6378037U (fi) * 1986-11-07 1988-05-24
PL180253B1 (pl) * 1995-05-13 2001-01-31 Politechnika Gdanska Pochodne N-metylo-N-glikozylowe estrów metylowych antybiotyków z grupy makrolidów polienowych i ich sole oraz sposób ich otrzymywania PL PL PL PL PL PL
US5942495A (en) * 1996-05-10 1999-08-24 Btg International Limited Antibiotics
JP2003519662A (ja) * 2000-01-14 2003-06-24 イントラバイオティクス ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド ポリエン・マクロライド誘導体並びにその製法及び使用
US6664241B2 (en) * 2000-05-31 2003-12-16 Micrologix Biotech Inc. Water-soluble amide derivatives of polyene macrolides and preparation and uses thereof
WO2013132014A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Blirt S.A. Semisynthetic derivatives of nystatin a1
JP2015519389A (ja) 2012-06-15 2015-07-09 ブリート スポルカ アクシヤ 抗真菌性抗生物質アンフォテリシンbのn−置換第二世代誘導体ならびにそれらの調製および塗布方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE620619A (fi) *
US2852429A (en) * 1953-08-03 1958-09-16 Lilly Co Eli Antibiotic salts and preparation thereof
US2736725A (en) * 1954-03-11 1956-02-28 American Cyanamid Co Complexes of tetracycline antibiotics and preparation of same
US3244590A (en) * 1960-12-23 1966-04-05 Rutgers Res And Educational Fo Polyenic compounds and procedures related thereto
GB1061893A (en) * 1964-02-20 1967-03-15 Leningradsby Nii Antibiotikov Alkali metal salts of polyene antibiotics
DE1670884A1 (de) * 1967-06-24 1971-02-18 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Nucleosiden

Also Published As

Publication number Publication date
FI60877B (fi) 1981-12-31
NL7211001A (fi) 1973-02-15
US4093796A (en) 1978-06-06
BE787531A (fr) 1972-12-01
CH620931A5 (fi) 1980-12-31
FR2150776B1 (fi) 1975-10-17
JPS528318B2 (fi) 1977-03-08
YU206272A (en) 1982-02-28
SE415262B (sv) 1980-09-22
ES406311A1 (es) 1975-09-16
DD100248A5 (fi) 1973-09-12
JPS4828487A (fi) 1973-04-14
GB1387187A (en) 1975-03-12
HU166615B (fi) 1975-04-28
BG26812A3 (fi) 1979-06-12
FR2150776A1 (fi) 1973-04-13
JPS527447A (en) 1977-01-20
JPS565369B2 (fi) 1981-02-04
DE2239891A1 (de) 1973-03-01
DE2239891C2 (de) 1983-03-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI60877C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva i vatten laett dispergerbara polyenmakrolidantibiot-n-glykosylderivat
Weymouth-Wilson The role of carbohydrates in biologically active natural products
US5606038A (en) Amphiphilic polyene macrolide antibiotic compounds
Kiyoto et al. A NEW ANTITUMOR ANTIBIOTIC, FR-900482 II. PRODUCTION, ISOLATION, CHARACTERIZATION AND BIOLOGICAL ACTIVITY
Solovieva et al. Chemical modification of antifungal polyene macrolide antibiotics
Gening et al. Synthesis of β-(1→ 6)-linked glucosamine oligosaccharides corresponding to fragments of the bacterial surface polysaccharide poly-N-acetylglucosamine
YAMASHITA et al. Saintopin, a new antitumor antibiotic with topoisomerase II dependent DNA cleavage activity, from Paecilomyces
US4837206A (en) Esperamicin derivatives
JPH0641182A (ja) Bbm−2478b抗生物質
RU2026302C1 (ru) Способ получения n-алкилпроизводных антибиотиков или их фармацевтически приемлемых солей
FI83422B (fi) Foerfarande foer framstaellning av tumoerbekaempande antibiotika bbm-1675c och bbm-1675d.
DK152677B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4&#39;-0-tetra-hydropyranyladriamycin eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf
EP0245012A1 (en) Method for the preparation of 14-hydroxy-6-0-methyl-erythromycin A
Laursen et al. Efficient synthesis of glycosylated phenazine natural products and analogs with DISAL (methyl 3, 5-dinitrosalicylate) glycosyl donors
ES2211191T3 (es) Producto de transformacion microbiana.
GRZYBOWSKA et al. Hydrazides-a novel type of derivatives of polyene macrolide antifungal antibiotics
US5023079A (en) Heptaene V-28-3 antibiotic derivative
Schwaiger Synthesis of alkyne functionalized carbohydrate building blocks in the D-manno configuration for the modification of cellulose
Yoshimoto et al. ANTHRACYCLINE METABOLITES FROM BAUMYCIN-PRODUCING Streptomyces sp. D788 III. NEW ANTHRACYCLINE METABOLITES PRODUCED BY BLOCKED MUTANTS 4L-660 AND YDK-18
Murata et al. Structural Elucidation of Aculeximycin III. Planar Structure of Aculeximycin, Belonging to a New Class of Macrolide Antibiotics
EP0311054B1 (en) Anthracycline Antibiotics
JPS61145145A (ja) アントラサイクリン誘導体およびそれらの微生物学的製法
Calado C-glycoside synthesis towards innovation in antimicrobials
JPH0535149B2 (fi)
HORI et al. A NEW ANTITUMOR ANTIBIOTIC, CHROMOXYMYCIN II. PRODUCTION, ISOLATION, CHARACTERIZATION AND ANTITUMOR ACTIVITY