DK152677B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-0-tetra-hydropyranyladriamycin eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-0-tetra-hydropyranyladriamycin eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK152677B DK152677B DK343878AA DK343878A DK152677B DK 152677 B DK152677 B DK 152677B DK 343878A A DK343878A A DK 343878AA DK 343878 A DK343878 A DK 343878A DK 152677 B DK152677 B DK 152677B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- acid addition
- acid
- addition salt
- compound
- pab
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 31
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 title 1
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 32
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 claims description 18
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 17
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 17
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N (7S,9S)-7-[[(2R,4S,5S,6S)-4-amino-6-methyl-5-[[(2R)-2-oxanyl]oxy]-2-oxanyl]oxy]-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxy-1-oxoethyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-YXRRJAAWSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- -1 tetrahydropyranyl compound Chemical class 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 3
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OHFMYSNQKZBRNM-UHFFFAOYSA-N 1-[2,3-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)C1 OHFMYSNQKZBRNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 2
- 102100023897 NADPH-cytochrome P450 reductase Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N daunosamine Chemical compound C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](N)CC=O WPJRFCZKZXBUNI-HCWXCVPCSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- SJWCUEMERUKKBI-UHFFFAOYSA-N methanol;4-methylbenzenesulfonic acid Chemical compound OC.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 SJWCUEMERUKKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005708 tetrahydropyranylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193755 Bacillus cereus Species 0.000 description 1
- 241000194107 Bacillus megaterium Species 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241001508000 Corynebacterium bovis Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000515012 Micrococcus flavus Species 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 101001112098 Rattus norvegicus NADPH-cytochrome P450 reductase Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N acetic acid;chloroform;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O.ClC(Cl)Cl VXDSLUMUNWTSDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000005489 p-toluenesulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/24—Condensed ring systems having three or more rings
- C07H15/252—Naphthacene radicals, e.g. daunomycins, adriamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
DK 152677 B
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af 4'-O-tetrahydropyranyladriamycin med formlen M ?H i
OCH, ' O OH
J 0 (I) 5 eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf, 41-O-Tetrahydro-pyranyladriamycin er en hidtil ukendt forbindelse, som har antibiotisk virkning.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter adriamycin med formlen i? |H »
Ji 1 .C-CH0OH
vvvv
OCH 0 OH I
10 . O (II)
H0 K
eller et syreadditionsalt deraf med 3,4-dihydro-2H-pyran i et inert organisk opløsningsmiddel og under tilstedeværelse af en sur katalysator, eliminerer tetrahydropyranylgrup-pen i C-14-stillingen ved partiel hydrolyse eller alkoholyse 2
DK 152677B
af den således fremstillede di-tetrahydropyranylforbindelse med formlen COO>
CCH., o OH I
3 0 (I) d? og, om ønsket, omdanner den dannede forbindelse med formlen (I) 5 til et ugiftigt syreadditionssalt deraf eller, om nødvendigt, omdanner et dannet syreadditionssalt af forbindelsen med formlen (I) til’ den fri forbindelse eller til et andet, ugiftigt syreadditionssalt deraf.
Et antal af anthracyclinglycosider er beskrevet i litteraturen. 1ΰ Blandt disse har adriamycin (US-patentskrift nr. 3.590.028 og 3.803.124), som er den kendte forbindelse, der er nærmest beslægtet med forbindelsen med formlen I, og som udvindes fra dyrkningsvæsken fra dyrkningen af visse streptomyces-arter, et bredt antitumorspektrum mod forskellige eksperimentelle 15 tumorer, og det anvendes klinisk som stærkt kemoterapeutisk middel. Til trods for adriamycins nytte som klinisk antitumormiddel er det kendt, at det har alvorlige bivirkninger, såsom alopecia, leukopenia og kardiotoksicitet.
%«DK 152677 B
3
Det har vist sig, at 4'-O-tetrahydropyranyladriamycin har en kraftigere anticanceraktivitet og lavere toksicitet end adria-mycin.
Udtrykket "ugiftige syreadditionssalte" omfatter syreaddi-5 tionssalte af forbindelsen med formlen I med alle de organiske og uorganiske syrer, der er almindeligt anvendt til fremstilling af i det væsentlige ugiftige salte af lægemidler, som indeholder aminfunktioner. Sådanne salte kan eksempelvis dannes af syrer som svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrogen-10 bromid, salpetersyre, phosphorsyrling, eddikesyre, propion-syre, maleinsyre, voleinsyre, palmitinsyre, citronsyre, ravsyre, vinsyre, fumarsyre, glutaminsyre, pantothensyre, lau-rylsulfonsyre, methansulfonsyre og naphthalensulfonsyre.
Forbindelserne med formlen I kan foreligge i form af de in-15 dividuelle diastereomere (heri arbitrært betegnet som isomer a) og isomer b), som har forskellig konfiguration i C-2-posi-tionen i tetrahydropyranyloxygruppen, eller som blandinger af sådanne isomere. Den foreliggende opfindelse omfatter fremstillingen af såvel de enkelte diastereomere som diastereomer-20 blandingerne.
På tegningen viser fig. 1 det infrarøde absorptionsspektrum (KBr) af 4'-0-tetrahydropyranyladriamycin (isomer a), fig. 2 det infrarøde absorptionsspektrum (KBr) af 4'-0-25 tetrahydropyranyladriamycin (isomer b) og fig. 6-7 proton-NMR-spektrene (100 MHz, CDCl^) af forbindelserne i samme rækkefølge som ved de ovennævnte infrarøde absorptionsspektre, og fig. 3-4 proton-NMR-spektrene (100 MHz, CDCl^,) af 4',14-di-(O-tetrahydropyranyl)-adriamycin, isomer a) hhv.
30 isomer b), fig. 5 proton-NMR-spektrene (100 MHz, CDCl3) af 14-0-tetrahydropyranyladriamycin.
4
DK 152677B
Adriamycin, der anvendes som udgangsmateriale, kan være den frie base eller et syreadditionssalt. Da syreadditionssaltene af tetrahydropyranylether-reaktionsprodukterne ved kendte metoder kan omdannes til de tilsvarende fri baser eller til 5 ugiftige syreadditionssalte, er det ikke nødvendigt, at et udgangsmateriale er ugiftigt.
Ethvert ikke-reaktivt organisk opløsningsmiddel kan anvendes til tetrahydropyranyleringsreaktionen. Egnede opløsningsmidler er eksempelvis benzen, toluen, xylen, dimethylformamid, 10 acetonitril og tetrahydrofuran. Reaktionsopløsningsmidlet kan være et enkelt opløsningsmiddel eller en blanding af opløsningsmidler. Et foretrukket opløsningsmiddel er vandfrit dimethylformamid.
Den sure katalysator kan være enhver organisk syre (f.eks.
15 myresyre eller trifluoreddikesyre) eller en uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller phosphorsyre). En foretrukket klasse af sure katalysatorer omfatter de organiske sulfonsyrer.
Særligt foretrukne katalysatorer er aromatiske sulfonsyrer, såsom p-toluensulfonsyre og benzensulfonsyre. En især fore-20 trukket katalysator er p-toluensulfonsyre.
Reaktionstemperaturen er ikke kritisk. Gode resultater ved forethringsreaktionen er opnået ved stuetemperatur, skønt højere og lavere temperaturer også kan anvendes...
Reaktionstiden varierer efter de valgte reaktionsbetingel-25 ser, f.eks. temperatur, katalysator og opløsningsmiddel. Udvælgelse af den optimale reaktionstid kan ske ved rutineforsøg under anvendelse af den nedenfor beskrevne tyndtlagsprøv-ning. I almindelighed har reaktionstider på ca. 20 til ca. 50 timer vist sig at give fordelagtige resultater. 1
Medens reaktionsprodukter og reaktionsudbyttet som nævnt ovenfor afhænger af faktorer som koncentrationen af udgangsmaterialerne, forholdet mellem reaktanterne m.m., er hovedprodukterne 14-O-tetrahydropyranyladriamycin (14-O-PA) med Rf = 5
DK 152677 B
0,12 og to komponenter, som er diastereomere af 4', 14-di(0-tetrahydropyranyl)adriamycln, dvs. 4',14-di(O-tetrahydro-pyranyl)-adriamycin (isomer a), forkortet som 41,14-di-0-PAa ved Pf 0,55 og 41,14-di(O-tetrahydropyranyl)adriamycin (isomer 5 b) , forkortet som 4 ',14-di-O-PAb ved Rf 0,73. Forbindelsen 4',14-di(O-tetrahydropyranyl)adriamycin kan også kaldes 41,14-bis(O-tetrahydropyranyl)adriamycin. Disse produkter kan påvises i reaktionsblandingen ved tyndtlagskromatografi på silicagel (Merck Co. "6OF254") un^er anvendelse af en 10 chloroform-methanol-eddikesyre-blanding (80:20:4 v/v) som elueringsmiddel.
Ved udnyttelse af forskellen i reaktivitet mellem den primære C-14-hydroxylgruppe og den sekundære C-4'-hydroxylgruppe fjernes tetrahydropyranylgruppen på C-14 i 4',14-di-O-PAa og 15 4',14-di-0-PAb (eller et syreadditionssalt deraf) selektivt ved hydrolyse eller alkoholyse under dannelse af de tilsvarende diastereomere af 4'-0-PAa og 4'-O-PAb i godt udbytte. Omdannelsen af tetrahydropyranyloxygruppen til en hydroxylgruppe kan f.eks. udføres ved hydrolyse med syrnet vand 20 (f.eks. en vandig uorganisk syre) eller ved alkoholyse med en alkohol eller phenol (f.eks. en C^_g-alkanol). En passende fremgangsmåde omfatter behandling med fortyndet eddikesyre eller p-toluensulfonsyre-methanol-opløsning ved stuetemperatur i fra ca. 30 minutter til 5 timer. Sidereaktioner 25 kan formindskes ved udførelse af hydrolyse- eller alkoholyse-reaktionen i mørke.
Produkterne med formlen I kan isoleres fra reaktionsblandingen ved konventionelle fremgangsmåder. Således kan produkterne fra tetrahydropyranyleringsreaktionen udvindes ved 30 neutralisation af reaktionsblandingen med et basisk stof (f.eks. et alkalimetalcarbonat eller -bicarbonat), ekstraktion af den neutraliserede reaktionsblanding med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel (f.eks. ethylacetat, chloroform, methylenchlorid eller methyliso-35 butylketon), ekstraktion af den organiske ekstrakt med en fortyndet vandig syreopløsning (organisk eller uorganisk), neutralisation af det vandige sure lag med et basisk stof, 6
DK 152677B
ekstraktion af det neutraliserede vandige lag med et med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel og koncentration af den organiske ekstrakt til tørhed. Det således opnåede mørkerøde tørrede pulver kan renses ved silicagel-5 søjlekromatografi eller, i tilfælde af en mindre mængde, ved præparativ tyndtlagskromatografi. Produkterne fra hydrolyse- eller alkoholysereaktionen kan udvindes fra reaktionsblandingen ved neutralisation med et basisk stof, ekstraktion af den', neutraliserede reaktionsblanding med et 10 med vand ikke-blandbart organisk opløsningsmiddel og koncentration af den organiske ekstrakt til tørhed.
Produkter, der opnås i form af en blanding af diastereomere (a og b isomere), kan adskilles som beskrevet ovenfor ved silicagel-tyndtlagskromatografi i de individuelle a og b 15 isomere i det væsentlige i ren form.
Produkter, der opnås ved de ovenstående reaktioner, kan udvindes i form af den frie base eller et ugiftigt syreadditionssalt. De frie baser kan let omdannes til ugiftige syreadditionssalte, hvis terapeutiske aktivitet i det væsentlige er ækvivalent 20 med den af de tilsvarende frie baser. Saltene dannes, isoleres, renses og formuleres ved de metoder, der generelt anvendes til saltdannelse af antibiotika, f.eks. anthracyclinglycosidanti-biotika. Således kan· den frie base omsættes med en ugiftig syre i et egnet opløsningsmiddel og saltet udvindes ved lyofilisering 25 eller ved fældning med et fældningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, hvori det ønskede salt kun er svagt opløseligt. Produkter i form af et syreadditionssalt kan omdannes til den tilsvarende frie base ved neutralisation med et basisk stof. Endelig kan giftige syreadditionssalte omdannes til ugiftige syre-30 additionssalte ved neutralisation og behandling med en ugiftig syre som beskrevet ovenfor.
Fysisk-kemiske egenskaber
De omhandlede forbindelser eksisterer i fast form som et amorft eller krystallinsk rødt pulver. Som frie baser er 35 de opløselige i ethylacetat, chloroform og ethanol og
DK 152677B
tungtopløselige i bl.a. vand, n-hexan og petroleumsether. Ethanoliske opløsninger og sure opløsninger af forbindelserne er røde, giver positiv ninhydrinreaktion og reducerer ikke Fehling' s væske. Fig. 1-2 og 5-7 og tabel 1 viser bl.a. ele-5 mentaranalyse, smeltepunkt (sønderdeling), specifik drejning (C = 0,2 i.CHCl^), absorptionsspektrum for UV-lys og synligt lys (methanol), infrarødt absorptionsspektrum (KBr-tablet) og NMR spektrum (100 MHz, CDCl^).
Tabel 1 10 Forbindelse_4 1 -O-PAa_4 1 -Q-PAb_
Analytiske data________ (1) Elementar C: 59,65 (59,52) C: 59,71 (59,52) analyse H: 6,33 ( 6,10) H: 6,24 ( 6,10) () beregnet %* N: 2,21 ( 2,17) N: 2,05 ( 2,17) 15 (2) Molvægt 627,70 627,70 (3) Smeltepunkt 172~177 188-192 (°C) (dekomp.) (dekomp.) (4) Specifik 0, 7C- drejning [a](2 + 150° [a]_ + 150 C = 0,2 CHC13 (5) Rf-værdi** 0,32 0,49 20 (6) Absorptions- 220s(350),234(515) 220s(365),234(480) spektrum for 252,5 (360) ,290 (120) 252 (350),290(110) UV-lys og 480 (150),497 (160) 480s (135) ,498 (140) synligt lys (nm) 532(100),577( 30) 531,5(100),580( 45) (E“m)__ * Beregnet scan monohydrat ** Silicagel-TLC: CHClyCH OH = 10:1 (v/v), 26°C (Merck Co. 60F254)
DK 152677 R
8
Med hensyn til strukturen af forbindelserne 4',14-di-O-PAa, 4',14-di-O-PAb, 14-0-PA, 4'-0-PAa og 4'-O-PAb kan antallet af tetrahydropyranylgrupper, som er bundet til forbindelserne/ analyseres til at være enten en eller to udfra signalinten-5 siteten fra methinprotonen i 02- og methylen-protonen i 03-/ 04-/ 05- og Οβ-stillingerne i tetrahydropyranyl-gruppen. Bindingspositionen af tetrahydropyranylgruppen kan analyseres ved kemisk forskydning af 04'-protonen i daunos-amindelen mod et lavere felt (sammenlignet med det af dauno-10 mycin) på grund af dannelse af en glycosidisk binding på 04'.
Forskellen i konfigurationen mellem 4,-0-PAa og 4'-O-PAb og 4',14-di-O-PAa og 4',14-di-O-PAb formodes at være en forskel i absolut konfiguration R og S på 02 i tetrahydropyranyl-15 gruppen, idet kemisk forskydning og koblingskonstanter (J-værdi) af 02- og 03-protonerne er forskellige fra hinanden. Den absolutte konfiguration af a og b isomerene er imidlertid stadig ukendt. Tabel 2 viser kemisk forskydning (fra fig. 3-7) af 02-protonen i tetrahydropyranylgruppen 20 og af 04'-protonen i daunosamindelen.
Tabel 2
Proton " 4'-THP1 · 14-THP1 _(ppm)_(ppm)_
Forbindelse 4' -O-PAa 4/36· - - . _ 25 4'-O-PAb 4,72 4',14-di-O-PAa 4,38 4,70 41,14-di-O-PAb 4,72 4,72 14-0-PA - 4,71 THP: Kemisk forskydning i C-2-methingruppen i en substi-30 tueret tetrahydropyranylgruppe 9
DK 15267^ P
Af det ovenstående bestemtes strukturen af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse at være som angivet ovenfor.
Antibiotisk aktivitet 5 Forbindelserne med formlen I har vist sig at have antimikro-biel aktivitet mod mange forskellige patogene mikroorganismer. De minimale inhibitoriske koncentrationer (bestemt ved bouillonfortyndingsmetoden) af forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende op-10 findelse er vist i tabel 3.
Tabel 3 Minimal inhibitorisk koncentration (MIK/ yg/ml)
Testet forbindelse
Test-organisme_41 -O-PAa_41 -0-PAb
Staph, aureus 6,25 6,25
FDA 209P
15 . Staph, aureus 6.,25 6,25 .
Smith
Bacillus subtilis 3,12 3,12 NRRLB-558
Bacillus cereus 6,25 6,25 ATCC 10702
Bacillus megaterium 3,12 3,12
APF
Sarcina lutea 0,78 0,78 PCI 1001 20 Micrococcus flavus 3,12 3,12 FDA 16
Corynebacterium bovis 3,12 3,12 1810
Pseudomonas aeruginosa >100 >100 A3
Escherichia coli >100 >100
NIHJ
Mycobacterium smegmatis 100 100 ATCC 607 25 Candida albicans >100 >50
DK 152677 B
10
Som vist i tabel 3, er de omhandlede forbindelser nyttige som antibiotiske midler, især mod gram-positive bakterier.
Antitumoraktivitet
Forbindelser med formlen I viser udpræget antitumoraktivi-5 tet med lav toksicitet i standardtest.
A. De omhandlede forbindelser viste sig at have en stærk inhibitorisk virkning på væksten og nucleinsyresyntesen af L1210-leukæmiceller i kultur.
F.eks. inkluderes Ll210-celler (5x10^ celler/ml) i RPMI-1640-10 medium (Roswell Park Memorial Institute 1640), som indeholdt 20% kalveserum, og dyrkedes ved 37°C under tilstedeværelse af 0,1 og 0,5 ug/ml af de omhandlede forbindelser i en CC^-inkubator. Antallet af celler tælles periodisk og vækstinhibitionen (%) af kontrol bestemtes som vist i tabel 4.
15 Tabel 4 Vækstinhibitorisk virkning af tetrahydropyranyl-derivater på L12i0-celler i kultur._
Koncentration_Inhibition (%)_
Forbindelse _0,1_0,5 yg/ml 4'-0-PAa 65,9 81,1 20 4'-0-PAb 78,1 92,9
Adriamycin -70,7 84,2
Virkningen af de omhandlede forbindelser på nucleinsyre-syntese undersøgtes som følger: 5
1x10 celler/ml af Ll210-celler suspenderedes i RPMI-medium 25 som indeholdt 10% kalveserum, og dyrkedes først ved 37°C
i 1 til 2 timer i en CC^-inkubator, hvorefter de omhandlede forbindelser sattes til mediet i forskellige koncentrationer.
Efter 15 minutters inkubation, tilsattes ^C-uridin (0,05 uCi/ 14 11
DK 152677 B
ml) eller C-thymidin (0,05 yCi/ml), og der inkuberedes ved 37°C i 60 minutter. Der sattes 10%'s trichloreddikesyre (TCA) til inkubationsmediet for at stoppe reaktionen og fælde de syreuopløselige materialer og derefter vaskedes bundfaldet 5 tre gange med 5 til 10%1 s TCA opløst i myresyre. Radioaktiviteten måltes og udtryktes som 50%'s inhibitionskoncentration for inkorporering.
14
Tabel 5 50%'s inhibitionskoncentration af C-thymidin- 14 og C-uridin-inkorporering i Ll210-celler i kultur.
50's inhibitionskoncentration yg/ml
Forbindelse_Uridin_Thymidin 4'-O-PAa 0,20 0,37 4'-0-PAb 0,24 0,50
Adriamycin 0,50 2,1 15 B. Ved prøvning mod forskellige eksperimentelle tumorer hos dyr viser de omhandlede forbindelser en udpræget antitumoraktivitet med reduceret toksicitet i forhold til adriamycin og daunomycin. Følgelig er forbindelserne terapeutisk nyttige til inhibition af væksten af pattedyrs-20 tumorer.
Eksempelvis inokuleredes BDF-, -mus intraperitonealt med r 1x10 celler/mus af L1210-leukæmiceller. Efter 24 timers forløb fra inokulationen, administreredes de omhandlede forbindelser intraperitonealt til musene én gang dagligt 25 i ti på hinanden følgende dage, og musene holdtes under observation i 45 dage. Antitumoraktiviteteten vistes ved levetidsforlængelsen (T/C, %) i forhold til levetiden af kontrolmus, hvori der injiceredes fysiologisk saltopløsning. Resultaterne er vist i tabel 6.
DK 152677B
12
Tabel 6 Antitumoraktivitet af tetrahydropropyranyIderiva-ter (T/C, %) .__ _Dosis (mg/kg/dag)_
Forbindelse_5_2,5 1,25 0,6 0,3 0/15 5 4'-0-PAa - 173 180 187 120 127 41-0-PAb >375 >360 >373 293 160 113
Adriamycin toksisk 231 218 230 165 128 død
Ud fra resultaterne med hensyn til toksiske dødsfald og vægttab hos musene i dette forsøg er det vist, at toksicite-10 ten af de omhandlede forbindelser er 1/3 til 1/2 lavere end den af adriamycin.
C. De udprægede antitumorvirkninger, som ses af A og B ovenfor, bekræftedes af stabiliteten af de omhandlede forbindelser mod inaktivering med hepatisk NADPH-cytochrom-15 P450-reduktase. Specifikt inkuberedes NADPH-cytochrom-P450-reduktase, som var isoleret fra rotteleverhomogenat og renset, med de omhandlede forbindelser ved 25°C i 25 minutter i nitrogengasfase, og det dannede inkubationsprodukt, 7-deoxyagiycon, bestemtes som vist i tabel 7.
20 Tabel 7 Stabilitet af tetrahydropyranylderivater overfor rotte-NADPH-cytochrom-P450-reduktase._
Produkt (nmol/rør)
Forbindelse_(7-deoxyaglycon)_ 4'-O-PAa 10,9 4'-O-PAb 15,8 25 Adriamycin 47,2
Sammensætning af reaktionsblandingen:
NADPH 0,2 mM
Tris-HCl (pH 8,0) 0,1 M
13
DK 152677B
Substrat 0,1 mM
Enzym 4,6 yg/ml (Tris-HCl=tris-(hydroxymethyl)-aminomethan).
Terapeutisk anvendelse 5 Som nævnt ovenfor, er forbindelserne 4'-0-PAa og 4'-0-PAb og deres ikke-toksiske syreadditionssalte nye antibiotika, som er nyttige i både human- og veterinærmedicinen, og som også har udpræget inhibitorisk virkning mod maligne pattedyr stumorer, herunder både faste og ascitiske typer.
10 De omhandlede forbindelser kan formuleres som et farmaceutisk præparat, der indeholder en terapeutisk effektiv anti-mikrobiel eller tumor-inhiberende mængde 4'-0-PAa eller 4'-O-PAb, eller en blanding deraf eller et ikke-toksisk syreadditionssalt deraf, i kombination med en farmaceutisk bærer 15 eller et fortyndingsmiddel. Sådanne præparater kan tilberedes i enhver farmaceutisk form, som er egnet til parenteral administrering.
Præparater til parenteral administrering omfatter sterile vandige eller ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller 20 emulsioner. De kan også fremstilles i form af sterile faste præparater, som kan opløses i sterilt vand, fysiologisk saltopløsning eller et andet sterilt injicerbart medium umiddelbart før brug.
Den foretrukne dosisstørrelse afhænger af arten af den an-25 vendte forbindelse, af præparatets formulering og af applikationsmåden, af situs og vært og af sygdommens art. I almindelighed injiceres forbindelserne intraperitonealt, intravenøst, subkutant eller lokalt i andre pattedyr end mennesket og intravenøst eller lokalt i mennesket. Mange fak-30 torer, som modificerer virkningen af lægemidlet, må tages i betragtning af fagfolk, f.eks. alder, legemsvægt, køn, kost, administreringstidspunkt, administreringsvej, ekskre-tionshastighed, patientens kondition, lægemiddelkombinatio-
DK 152677 B
14 ner, reaktionsfølsomheder og sygdommens sværhedsgrad. Administrering kan udføres kontinuert eller periodisk indenfor den maksimale tolererede dosis. Optimale applikationshastigheder for et givet sæt betingelser kan fastslås af fagfolk 5 ved anvendelse af konventionelle doseringsbestemmelsestests ifølge de ovenstående retningslinier.
Til anvendelse som antimikrobielle midler administreres forbindelserne i almindelighed således, at koncentrationen af den aktive bestanddel er større end den minimale inhibitori-10 ske koncentration for den pågældende behandlede organisme.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i det efterfølgende eksempel.
Eksempel A. Til en opløsning af 130 mg adriamycinhydrochlorid i 10 ml 15 vandfrit dimethylformamid sættes 2 ml 3,4-dihydro-2H-pyran og en katalytisk mængde p-toluensulfonsyre. Efter henstand i 48 timer ved stuetemperatur i mørke sattes reaktionsblandingen til 20 ml 0,1 N vandig natriumhydrogencarbonat-opløsning og ekstraheredes med 5 x 20 ml ethylacetat. Efter 20 ekstraktion af ethylacetatlaget med 4 x 40 ml 1%'s eddikesyre neutraliseredes det sure vandige lag med natriumhydro-gencarbonat og ekstraheredes med 10 x 20 ml chloroform. Chloroformlaget tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes til tørhed. De resulterende 160 mg fast stof 25 elueredes og rensedes ved præparativ tyndtlagskromatografi på silicagel under anvendelse af en chloroform-methanol-blanding (10:1) (v/v). Båndene med Rf 0,73 og 0,55 skrabe- des af tyndtlagspladen, elueredes med chloroform-methanol-blandingen (10:1) (v/v) og koncentreredes til tørhed. 1
Der opnåedes 16 mg af et rødt fast stof af 4',14-di-O-PAa og 14 mg af et rødt fast stof af 4',14-di-O-PAb fra henholdsvis Rf 0,55 og 0',73 fraktioner.
DK 152677 B
15 4',14-di-O-PAa og 41,14-di-O-PAb er diasteromere af 4',14-bis-(O-tetrahydropyranyl)adriamycin.
B. 12,4 mg 4*,14-di-O-PAa opløstes i 1,5 ml 10% eddikesyre og henstod i 4,5 timer ved stuetemperatur i mørke. Reak- 5 tionsblandingen sattes til 10 ml vand, neutraliseredes med natriumhydrogencarbonatpulver og ekstraheredes med 2 x 15 ml chloroform.
Chloroformlaget tørredes over vandfrit natriumsulfat og koncentreredes til tørhed. De resulterende 11 mg remanens 10 rensedes ved tyndtlagskromatografi på silicagel som beskre-vet ovenfor under anvendelse af en chloroform-methanol-blan-ding (10:1) (v/v). Hovedbåndet ved Rf 0,32 skrabedes af og elueredes med chloroform-methanol-blandingen (10:1) (v/v).
Eluatet koncentreredes til tørhed. Remanensen opløstes i 15 methylenchlorid, idet der tilsattes t-butanol under afkøling til frysning og tørredes under reduceret tryk. Der opnåedes 7 mg af et rødt fast stof af 4'-0-PAa og dets fysiskkemiske egenskaber er vist i tabel 1.
C. 16 mg 41,14-di-O-PAb opløstes i 5 ml 0,005 N p-toluen-20 sulfonsyre-methanol-opløsning og henstod i 1 time ved stuetemperatur i mørke. Reaktionsblandingen neutraliseredes med 10 ml 0,01 N vandig natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheredes med 4 x 10 ml chloroform. Chloroformlaget tørredes over vandfrit natriumsulfat og behandledes som 25 vist i (B). Der opnåedes 7,2 mg af et rødt fast stof af 4'-0-PAb, som viser Rf 0,49 på en silicageltyndtlagsplade under de ovenfor beskrevne betingelser. Dets fysisk-kemi-ske egenskaber er vist i tabel 1.
4'-0-PAa og 4'-O-PAb er diastereomere af 4'-O-tetrahydro-30 pyranyl-adriamycin.
D. HCl-syreadditionssaltene fremstilles ved, at man opløser den
DK 152677 B
16 frie base af henholdsvis 41-O-PAa og 4'-O-PAb i ethylacetat og tilsætter ca. 1 ækvivalent HCl. Ved lyofilisering opnås henholdsvis 41-O-PAa-HCl med smp. 140-142°C (sønderdeling) og 4'-0-PAb-HCl med smp. 147-152°C (sønderdeling).
Claims (2)
- 0 OH f OCH- O OH 3 0 (I) 5 eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf, kendete g-net ved, at man omsætter adriamycin med formlen
- 0 OH tt OCH_ O OH I , . 3 0 (II) H° ™2 eller et syreadditionssalt deraf med 3,4-dihydro-2H-pyran i et inert organisk opløsningsmiddel og under tilstedeværel-10 se af en sur katalysator, eliminerer tetrahydropyranylgrup-pen i C-14-stillingen ved partiel hydrolyse eller alkoholyse af den således fremstillede di-tetrahydropyranylforbindelse med formlen DK 152677 B li f « /°-V yw^WN/C-CHjOV \ Γ JT JT^Y Y-OH x—x CCH-, O OH J O (I) Æ\| 09/ om ønsket, omdanner den dannede forbindelse med formlen (I) til et ugiftigt syreadditionssalt deraf eller, om nødvendigt, omdanner et dannet syreadditionssalt af forbindelsen med form-5 len (I) til den fri forbindelse eller til et andet ugiftigt syreadditionssalt.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK093286A DK153491C (da) | 1977-08-05 | 1986-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 4'-0-tetrahydropyranyl- eller 4',14-bis(0-tetrahydropyranyl)-anthracyclinglycosid eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9434877A JPS5430146A (en) | 1977-08-05 | 1977-08-05 | Novel anthracycline derivatives and their preparation |
| JP9434877 | 1977-08-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK343878A DK343878A (da) | 1979-02-06 |
| DK152677B true DK152677B (da) | 1988-04-11 |
| DK152677C DK152677C (da) | 1988-10-24 |
Family
ID=14107771
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK343878A DK152677C (da) | 1977-08-05 | 1978-08-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-0-tetra-hydropyranyladriamycin eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5430146A (da) |
| AT (1) | AT361622B (da) |
| AU (1) | AU510946B2 (da) |
| BE (1) | BE869395A (da) |
| CA (1) | CA1120925A (da) |
| DE (1) | DE2831579C3 (da) |
| DK (1) | DK152677C (da) |
| ES (1) | ES472306A1 (da) |
| FI (1) | FI63420C (da) |
| FR (1) | FR2399439A1 (da) |
| GB (1) | GB2002754B (da) |
| GR (1) | GR63951B (da) |
| HK (1) | HK18683A (da) |
| IE (1) | IE47252B1 (da) |
| IT (1) | IT1160574B (da) |
| NL (1) | NL174147C (da) |
| SE (1) | SE443565B (da) |
| SG (1) | SG5383G (da) |
| ZA (1) | ZA784033B (da) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160616C (da) * | 1979-02-03 | 1991-09-02 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Fremgangsmaade til fremstilling af anthracyclinderivater eller syreadditionssalte deraf |
| JPS56156300A (en) * | 1980-04-26 | 1981-12-02 | Microbial Chem Res Found | Novel preparative method of anthracyclin derivative |
| JPS6016998A (ja) * | 1983-07-07 | 1985-01-28 | Microbial Chem Res Found | アントラサイクリン誘導体の製造方法 |
| JPS6083171U (ja) * | 1983-11-15 | 1985-06-08 | タキゲン製造株式会社 | 蝶番 |
| JPS63227599A (ja) * | 1987-03-14 | 1988-09-21 | Kirin Brewery Co Ltd | アンスラサイクリン化合物およびその用途 |
| DE19544532C2 (de) * | 1995-11-29 | 1997-12-11 | Pharma Dynamics Gmbh | Verfahren zum Herstellen eines Doxorubicin-Lyophilisats |
| KR19990084528A (ko) * | 1998-05-07 | 1999-12-06 | 박상철 | 신규 안트라사이클린 유도체 및 제조방법 |
| GB2530001B (en) | 2014-06-17 | 2019-01-16 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabidiol in the reduction of convulsive seizure frequency in treatment-resistant epilepsy |
| GB2531282A (en) | 2014-10-14 | 2016-04-20 | Gw Pharma Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2539472A (en) | 2015-06-17 | 2016-12-21 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB2568929A (en) | 2017-12-01 | 2019-06-05 | Gw Res Ltd | Use of cannabinoids in the treatment of epilepsy |
| GB201806953D0 (en) | 2018-04-27 | 2018-06-13 | Gw Res Ltd | Cannabidiol Preparations |
-
1977
- 1977-08-05 JP JP9434877A patent/JPS5430146A/ja active Granted
-
1978
- 1978-07-14 ZA ZA00784033A patent/ZA784033B/xx unknown
- 1978-07-15 GR GR56794A patent/GR63951B/el unknown
- 1978-07-18 DE DE2831579A patent/DE2831579C3/de not_active Expired
- 1978-07-26 NL NLAANVRAGE7807906,A patent/NL174147C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-07-27 GB GB7831324A patent/GB2002754B/en not_active Expired
- 1978-07-28 AU AU38446/78A patent/AU510946B2/en not_active Expired
- 1978-07-31 BE BE189604A patent/BE869395A/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-08-01 CA CA000308532A patent/CA1120925A/en not_active Expired
- 1978-08-01 SE SE7808304A patent/SE443565B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-08-01 IE IE1566/78A patent/IE47252B1/en not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 FI FI782388A patent/FI63420C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 FR FR7822859A patent/FR2399439A1/fr active Granted
- 1978-08-02 AT AT561278A patent/AT361622B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-08-02 ES ES472306A patent/ES472306A1/es not_active Expired
- 1978-08-02 DK DK343878A patent/DK152677C/da active
- 1978-08-03 IT IT68847/78A patent/IT1160574B/it active
-
1983
- 1983-02-05 SG SG53/83A patent/SG5383G/en unknown
- 1983-06-02 HK HK186/83A patent/HK18683A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT361622B (de) | 1981-03-25 |
| NL7807906A (nl) | 1979-02-07 |
| IT7868847A0 (it) | 1978-08-03 |
| SE443565B (sv) | 1986-03-03 |
| FR2399439B1 (da) | 1981-07-17 |
| ATA561278A (de) | 1980-08-15 |
| IE781566L (en) | 1979-02-05 |
| DE2831579A1 (de) | 1979-02-15 |
| HK18683A (en) | 1983-06-10 |
| JPS5430146A (en) | 1979-03-06 |
| GR63951B (en) | 1980-01-16 |
| SE7808304L (sv) | 1979-02-06 |
| DK152677C (da) | 1988-10-24 |
| FI782388A7 (fi) | 1979-02-06 |
| JPS5647194B2 (da) | 1981-11-07 |
| NL174147C (nl) | 1984-05-01 |
| ZA784033B (en) | 1979-07-25 |
| NL174147B (nl) | 1983-12-01 |
| GB2002754A (en) | 1979-02-28 |
| IE47252B1 (en) | 1984-02-08 |
| IT1160574B (it) | 1987-03-11 |
| DE2831579B2 (de) | 1980-01-24 |
| FI63420C (fi) | 1983-06-10 |
| SG5383G (en) | 1983-09-09 |
| AU510946B2 (en) | 1980-07-24 |
| AU3844678A (en) | 1980-01-31 |
| ES472306A1 (es) | 1979-10-01 |
| GB2002754B (en) | 1982-02-10 |
| CA1120925A (en) | 1982-03-30 |
| DE2831579C3 (de) | 1980-09-18 |
| FI63420B (fi) | 1983-02-28 |
| BE869395A (fr) | 1978-11-16 |
| DK343878A (da) | 1979-02-06 |
| FR2399439A1 (fr) | 1979-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| Berg et al. | The isolation and characterization of narasin, a new polyether antibiotic | |
| DK152677B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4'-0-tetra-hydropyranyladriamycin eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf | |
| Aoyama et al. | A new antitumor antibiotic product, demethylchartreusin isolation and biological activities | |
| Konishi et al. | Dynemicins, New antibiotics with the l, 5-diyn-3-ene and anthraquinone subunit i. Production, isolation and physico-chemical properties | |
| US4837206A (en) | Esperamicin derivatives | |
| CA1136618A (en) | Antitumor anthracycline derivatives | |
| US4303785A (en) | Antitumor anthracycline antibiotics | |
| KR20020092899A (ko) | 항생 물질 카프라자마이신류 및 그 제조법 | |
| AU604464B2 (en) | New BBM-1675C and D antitumor antibiotics | |
| US4374980A (en) | 3'-Deamino-3'-morpholino carminomycin | |
| US4199571A (en) | Substituted anthracyclines, their preparation and use | |
| AU2002214331B2 (en) | Dibenzosberanyl piperazine derivatives and drug-resistance overcoming agents containing the derivatives | |
| US4639467A (en) | Antibiotic Crismaicin A and compositions thereof | |
| SK15702001A3 (sk) | Halogénderiváty 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerytromycínu A | |
| EP0033840A2 (en) | Kijanimicin, pharmaceutical compositions containing it and processes for preparing kijanimicin and the compositions | |
| DK153491B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af et 4'-0-tetrahydropyranyl- eller 4',14-bis(0-tetrahydropyranyl)-anthracyclinglycosid eller et ugiftigt syreadditionssalt deraf | |
| CA1338184C (en) | Bu-3862t antitumor antibiotic | |
| El-Hamouly et al. | Studies on some derivatives of oxamniquine | |
| KR960004899B1 (ko) | 안트라사이클린 유도체 | |
| JPH05163292A (ja) | ３’及び／又は４’位の水酸基を化学修飾したエルサマイシンａ誘導体の製造法 | |
| KR790001501B1 (ko) | 미데카마이신 유도체 제법 | |
| Preobrazhenskaya et al. | Synthesis and cytostatic properties of daunorubicin derivatives, containing N-phenylthiourea or N-ethylthiourea moieties in the 3'-position | |
| KR840000679B1 (ko) | 안트라사이클린 유도체의 제조방법 | |
| KR790001981B1 (ko) | 디아미노 사이클리톨 유도체의 제조방법 |