DE1938437A1 - Verfahren zur Herstellung von Levorin natriumsalz - Google Patents

Description

• VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON LEVORINNATRIUMSALZ Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, , das zu den Heptaen-Makrolid--Antibiotika gehört. Das Levorinnatriumsalz findet Verwendung in der medizinischen Praxis bei der Behandlung der Candidiasis der Schleimhaut der Mundhöhle, des Rachens, der oberen Atmungswege, der Lungen, der candidiösen Vulvovaginitis, Urethritis, Cystitis, bei Aspergillose der Atmungswege und zur Prophylaxe bei Candidaträgern sowie zur Vorbeugung der Pilz- oder Hefeinfektion bei der Züchtung von Gewebekulturen sowie in der Landwirtschaft zur Bekämpfung der vertizilliosen Verwelkurg (Wilt) der Baumwollpflanzen.
• Bekannt ist Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz, das darin besteht, daß das in dem wasserfreien Methanol gelöste Antibiotikum Levorin mit dem Natriumbutylat, Natriummethylat oder Ätznatron bei Zimmertemperatur oder erniedrigter Temperatur umgesetzt wird. Dann filtriert man aus dem Reaktionsgemisch die unlöslichen Beimengungen ab, konzentriert das Filtrat unter Vakuum in einem Stickstoffstrom, fällt die inaktiven Beimengungen in Fraktionen aus und filtriert ab, wonach das Zielprodukt durch das überschüsßige Äthylazetat ausgefällt wird (Patentanmeldung der BRD Nr. 1470006.2 vom 15 Februar 1964; Urheberschein der UdSSR Nr. 126230).
• Ein nachteil der genannten Verfahren ist die komplizierte Technologie des Prozesses zur-Horstellung von Levorinnatriumsalz, bedingt durch die Notwendigkeit, größere Mengen von giftigem wasserfreiem Methanol sowie feuergefährlichem und explosionsgefährdetem Äthylazetat zu verwenden, wie auch die Anwendung des Stadiums der Eindampfung des Konzentrats, die zu einer teilweisen Inaktivierung von Antibiotikum führt.
• Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist die Beseitigung der genannten Nachteile.
• In Übereinstimmung mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Wahl eines neuen Reaktionsmediums und neuer Temperaturbedingungen die Technologie der Herßtellung des Zielproduktes zu vereinfachen und dessen Qualität zu verbesseren.
• Diese Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß in dem Verfahren zum Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung des Levorins mit Ätznatron unter anschließender Isolierung und Reinigung des Zielproduktes das Levorin erfindungsgemäß in einem wässerig-organischen medium suspendiert und mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 20-45°C umgesetzt wird unter anschließenden Isolierung des Zielproduktes durch dessen Ausfällen mit Azeton.
• Man verwendet zweckmäßig die 1n-Ätznatronlösung.
• Als wässerig-organisches hPedium verwendet man zweckmäßig 80%iges wässeriges Azeton oder ein ternäres Gemisch von Azeton-%lethylenchlorid-Wasser in einem Verhältnis von 60:9:20.
• Zur Beschleunigung des heterogenen Prozesses der Salzbildung wird die Umsetzung der Levorinsuspension mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer erhöhten Temperatur von 40--42°C im Falle der Verwendung von 80%igem wässerigem Azeton als Medium oder bei einer Temperatur von 30-320C bei der Verwendung des ternären Gemisches von Azeton-Blethylenchlorid--Wasser durchgeführt.
• Die Isolierung des Levorinnatriumsalzes wird durch dessen Ausfällen durch das 98%ige Azeton vorgenommen.
• Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt.
• Das Ausgangsantibiotikum Levorin wird im wässerigen Azeton oder im ternären Gemisch von Azeton-Methylenchlorid--Wasser suspendiert. Dann gießt man zu der erhaltenen Levorinsuspension bei einer Temperatur von 20-45°C unter intensivem Rühren die berechnete Menge der wässerigen 1n-Ätznatronlösung hinzu, die in dem für das vollständige Zustandekommen der Reaktion notwendigen Überschuß bis zu 1,2 Äquivalent genommen wird. Aus dem Reaktionsgemisch trennt man unlösliche Beimengungen durch Filtrieren oder Schleudern ab. Aus dem erhaltenen durchsichtigen Filtrat fällt man unter Rühren das Levorinnatriumsalz mit 7fachem Volumen von 98%igem Azeton aus.
• Den entstandenen Niederschlag trennt man. durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank.
• Das errindungsgemäße Verrahren macht es möglich, die Technologie der Herstellung des Levorinnatriumsalzes zu vereinfachen Durch die verwendung selektiver weniger toxischer, weniger feuergefährlicher und explosionsgefährdeter Lösungsmittel wurde es Möglich, die 1; enge des Reaktionsmediums auf ein Drittel zu reduzieren; es gestattete, das Stadium der Eindampfung der Lösung des Levorinnatriumsalzes, die zu dessen Inaktivierung führt, auszuschließen. Durch den Wegfall des Eindampfungsstadiums der Lösung des Levorinnatriumsalzes wird es nöOlich, ein Levorinnatriumsalz höherer qualität jit einer spezifischen Aktivität von Mehr als 25.000 Einheiten/mg zu erhalten. Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Levorinnatriumsalz weist eine Oberflächenspannung von 25 erg/cm2 auf.
• Die Oberflächenaktivität des Levorinnatriumsalzes macht es möglich, dessen effektive Arzneidosis in der medizin und in der Phytopathologie gegenüber dem Ausgangs-Antibiotikum auf ein Viertel zu reduzieren, was eine wesentliche Einsparung von Präparat ergibt, dessen Verwendung vereinfacht und seinen Anwendungsbereich erweitert.
• Nachstehend wird die Erfindung durch Beispiele für die Durchführung des Verfahrens zur Herstellung von Levorinnatriumsalz. näher erläutert.
• Beispiel 1.
• 1 g Levorin mit einer Aktivität von 2800 Einheiten/mg suspendiert man in 50 ml 80%iger wässeriger Azetonlösung und gibt unter intensivem Rühren und erwärmen auf 40-42°C 1t2 Äquivalent wässerige In-Ät znatronlösung zu. Die unlöslichen Beimengungen trennt man durch Filtrieren oder Abschleudern ab. Zu dem absolut durchsichtigen Filtrat fügt man unter Rühren ?faches Volumen des 98%igen Azetons hinzu. Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei einem Rest druck von nicht mehr als 10 Torr und einer Temperatur von 20°C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz beträgt 610 mg mit einer Aktivität von 40500 Einheiten/mg. Die Ausbeute in @ wicht beträgt 61 Gew.%, die in Aktivität 86,9 Gew.%.
• Beispiel 2.
• 1 g Levorin mit einer Aktivität von 30000 Einheiten/mg suspendiert man in 50 ml ternärem Gemisch von Azeton-Llethylenchlorid-Wasser (im-Verhältnis 80:9:20) unter intensivem Rühren und Erwärmen auf 30-320C, fügt dann in das Gemisch 1,2 Äquivalent wässerige 1n-Atznatronlöæung hinzu. Die unlöslichen Beimengungen trennt man durch Filtrieren oder Schleudern ab. Zu dem absolut durchsichtigen Filtrat gibt man unter Rühren 7faches Volumen des 9d%igen Acetons zu. Den entstandenen Niederschlag trennt man durch Schleudern ab, wäscht mit 98%igem Azeton und trocknet im Vakuumtrockenschrank bei einem Rest druck von nicht mehr als 10 Torr und einer Temperatur von 200C. Die Ausbeute an Levorinnatriumsalz beträgt 800 mg mit einer Aktivität von 35000 Einheiten/mg. Die Ausbeute in Gewicht beträgt 80 Gew.%, die in Aktivität 93,3 Gew.%.

Claims (7)

P A T E N T A N S P R Ü C H E :

1. Verfahren zur Herstellung von Levorinnatriumsalz durch Umsetzung des Levorins mit dem Ätznatron unter anschließender isolierung und Reinigung des Zielproduktes, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß das Levorin in einem wässerig-organischen Medium suspendiert und mit wässeriger Ätznatronlösung bei einer Temperatur von 20-45°C unter anschließender Isolierung des Zielproduktes durch dessen Ausfällen mit dem Azeton umgesetzt wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n a z e i c h n e t daß die 1n-Ätznatronlösung verwendet wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, 2, d d du r § c h ' k e n n z e i c h n e t, daß als wässerig-organisches Medium die 80%ige wässerige Azetonlösung verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß als wässerig-organisches Medium ein ternäres Gemisch von Azeton-@ethylenchlorid-Wasser in einem Verhältnis von 80:9:20 verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 1-3, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß die 1 voraussp@@@len mit der wässerigen Ätznatronlösung @ @ @ @@ @er@um von 40-42°C umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1,2,4, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, daß die Levorinsuspension mit der wässerigen Atznatronlösung bei einer Temperatur von 30-32°C umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1-6, d a d u r c h g ek e n n z e i c h n e t, daß das Ausfällen des Zielproduktes mit dem 98%igen Azeton durchgeführt wird.