DE1944906A1

DE1944906A1 - Aliphatische Sulfate des Erythromycins

Info

Publication number: DE1944906A1
Application number: DE19691944906
Authority: DE
Inventors: Chun Alexander Hing Chinn; Wiegand Roland Gay; Jones Peter Hadley
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1968-09-04
Filing date: 1969-09-04
Publication date: 1970-03-12
Also published as: SE364272B; BE809776Q; US3558594A; BR6912055D0; FR2017361A1; GB1258352A; CH514579A

Description

Aliphatisehe Sulfate des Erythromycins

Unter den neuen aliphatischen Sulfatsälzen von Erythromycin liefert das n-Octadecylsulfatsälz speziell nicht nur dauernde, gleiehmässige Blutserumwerte im Menschen, die anderen bekannten Salzformen überlegen sind, sondern es ist auch praktisch geschmacklos, so dass es bei Verabreichung als wässrige Suspension oder als kaübare Tablette nicht den unangenehmen ausgeprägten und langandauernden bitteren Geschmack aufweist, der bei der Erythromycinbase und anderen Säureadditiohssalzen angetroffen wird, Kaubare Tabletten, nichtüberzogene Tabletten und wässrige Suspensionen sind daher als orale Verabreichungsformen leicht annehmbar.

Die Erfindung betrifft neue Säureedditionssalze des Erythromycins. Im speziellen betrifft die Erfindung aliphatische Sulfatsalze des Erythromycins, insbesondere Erythromycin-noctadecylsulfat. .

Erythromycin ist ein bekanntes Antibiotikum mit breitem Wirkungsspektrum gegenüber der Mehrzahl üblicherweise anautref-

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fenden bakteriellen Infektionen^ Die anerkannte mel für Erythromycin ist in J.A.C.S. 79, 6062 (1957) volXe|andig angegeben, und das. Antibiotikum ist im einzelnen in der. USA-Patent schrift 2 653 899 beschrieben. Für den vorliegenden Zweck ist eine abgekürzte Strukturformel ausreichend. Ery-· , thromyein wird also wie folgt dargestellt:

in der Ery den Erythronolid- und Gladinose-Anteil von Erythro mycin A und Erythromycin B darstellt. Das Stickstoffatom des oben angegebenen Desosamin-Anteile ist genügend basisch, um" mit stärker sauren Substanzen Säureadditioneaalzö zu bilden. Es wurde festgestellt, dass bestimmte Salze einzigartige und erwünschte Eigenschaften aufweisen, z. B. des lactobionat (USA-Patentschrift 2 761 859) und Thiocyanat (USA-Patentschrift 2 791 531).

Die Erythromycinbase und sämtliche bisher bekannten Säureadditionsealze besitzen jedoch einen "unangenshm Bcharfen, andauernden bitteren Seschmack. Dieeer Tatsache begegnete man bisher mit der Herstellung von Überzügen für Erythromy» cin-Iabletten, um den Geschmack abzudecken, obgleich die Vermeidung derartiger Maßnahmen bevorzugt wäre. Die nun gefundenen erfindungsgemässen aliphatischen Sulfate des Erythromycins haben den Vorteil, das sie so geschmacklos sind, dass sie als niehtüberzogene Tabletten verabreicht werden können*

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Noch bedeutsamer ist Jedoch, dass Kinder im allgemeinen Tabletten, selbst wenn sie überzogen sind, nicht annehmen. Bei jüngeren Kindern ergibt sich die Schwierigkeit der Bekämpfung des Brechreizes, wodurch ee schwierig oder unmöglich wird, unzerkaute Gegenstände zu schlucken. Andere Kinder haben oft einen Widerwillen, eine ganze Tablette zu schlucken, unabhängig davon, wie tadellos überzogen die Tablette sein mag. Wenn daher eine Kinderdosis irgendeines Arzneimittels oral verabreicht wird, wird nach anerkannter Praxis das Arzneimittel in einem anderen Kittel, wie beispielsweise WaBser, Orangensaft u. dgl., gelöst oder suspendiert oder in eine kaubare Tablette eingebracht.

Der ausgeprägte und andauernd bittere Geschmack der Erythromycinbase und sämtlicher bisher bekannten Salze, wie z. B. das Stearinsäuresalz, scheiden leider als pediatrische Verabreichungsform für Suspensionen oder kaubare Tabletten aus. Diese Dosierungeformen der Erythromycinbase und -salze wurde bisher von Kindern überhaupt nicht angenommen.

Zwar löst die intramuskuläre Verabreichung das Problem des bitteren GeBcImBCkP, stellt Jedoch eindeutig keine zufriedenstellende LBnung dar, wenn nicht andererseita eine intramuskuläre Verabreichung gegeben ist. Ferner wuräe gefunden, dass bestimmte Tiere und Geflügel aus Erythromycin in ihrer Nahrung Hutzen zieher.. "Doch vielt, insbesondere Schweine, verweigern auf Grund des bitterat. Geschriackn Putter, das therapeutische Mengen an Erythronycinbaae oder deren bisher bekannten Säuresdditionssalsen enthält.

Bisher wurde, soweit es pediatrinche Dosierungen tetrifft, das Problem dei* Tatlettenverveigerung und der Geschmackß durch

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Verabreichung eines Erythromycin-2¹-esters, beispielsweise des Monoaeetyl-, Monopropionyl- oder Xthylsuccinats entweder als Granulate oder als eine kaubare Tablette gelöst. Biese Ester ergeben hohe Blutserumspiegel, und man dachte bisher vollkommen gleichverlaufend im Patienten therapeutische Wirksamkeit beizubehalten·

Ton grösster Bedeutung ist jedoch der durch kürzliche Studien ermittelte, später ausgeführte Sachverhalt, wonach der therapeutische Y/ert von 2'-Erythromycinester hauptsächlich aus hydrolysiertem Erythromycin herstammt und niohthydrolysierte Erythromycinester sehr geringe therapeutische Wirksamkeit besitzen, obgleich sie zu jeder analytischen Messung des Gesamterythromycinserumspiegels massgeblich beitragen· Ester, wie z. B. der Erythromyein-laurylsulfat-S'-propionylester ergibt also zwar hohe Blutserumspiegel, hydrolysiert jedoch nicht mit genügender Geschwindigkeit, um einen beträchtlichen Serumspiegel an hydrolysiertem Erythromycin im Verlauf der Behandlung zu liefern.

Ferner ist bekannt, dass die Verabreichung des Erythrorayeinlauryleulfat-2^l-propionylesters bei manchen Personen reversible cholestatische Hepatitis erzeugt·

Daraus ergibt sich, dass es besondere wesentlich ist, dass die neuen erfindungsgemässen aliphatischen Sulfeitsalze, die keine Ester cind, einen Blutserumspiegel erreichen, in dem sämtliches in dem Blutserum vorliegendes Erythromycin therapeutisch wirksam ist und geschmacklos let und die Ester als pediatrische Dosierungsformen ersetzen können.

Ein weiterer wesentlicher Vorteil besteht darin, dass die

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aliphatischen Sulfatsalee gemäss der Erfindung einen dauerhaften Blutapiegel ergeben« Eb wird also ein hoher anfänglicher Blutserumspiegel, der rasch auf einen subtherapeutischen Wert abfällt, vermieden.

Die neuen aliphatischen Sulfatealze des Erythromycins können wie folgt dargestellt werden:

-0i~0-CH₂-(CT₂)_(10+2n)-CH₃ O

in der η eine ganse Zahl von O bis einschliesslich 4 ist. Dazu gehören die n- ode:? geradkettigen aliphatischen Salzes Erytbroaiyein-dodeeylaulfat, Erythromycin-tetradecylmilfat, Erythroiayöin-h33cadsöy!sulfat, Erythromyein-octadecylsulfat und Erythromycin« eicosylsulfat· Di© neuen Zusammensetzungen sind weiase Peatstoffe, haben jedoch, ebenso wie-einige andere Eryfchromyeinsalse, keine gut definierten Schmelzpunkte. Die Eryihroiayeinwirlcaamkeit ist direkt proportional dem Verhältnis des Molekulurgewichts von Erythromycin zu dem MolelcilargeviicM des aliphatischen Sulfatsalzes dee Erythromycins. Bsißpielswslse lissitzt das Erythromycin-n-octadecyl-3Ulfat eine Aktivität in der Örössenordnung von 675 Einheitea/mg, wann es In praktisch reiner Form vorliegt.

Das aliphatisch» Sulfatsale wird auf'folgende Weise hergestellt. Srythromyciabase, entweder A oder B, wird in einem

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geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise wässriges Aceton, gelöst. Zu dieser Lösung wird ein Moläquivalent eines aliphatischen Sulfatsalzes eines Alkalimetalls zusammen mit einem Überschuss an Säure, wobei Essigsäure bevorzugt wird, zugegeben. Andere geeignete Säuren sind Satriumdihydrogeuphosphat, Chlorwasserstoffsäure und Hatriumhydrogensulfat. Die Quelle der Wasserstoff ionen ist nicht kritisch, jedoch wird ein pH-Wert von etwa 6 bevorzugt, wobei ein Bereich von

5.5 bis 6,5 besonders günstig ist. Die vorstehenden Säuren ergeben diesen pH-Bereich ohne genau ausgeführte pH-Regelung. Das Gemisch wird zur Förderung der Auflösung erwärmt, obgleich Temperaturen über 60 C vermieden werden sollen, um die Zersetzung des Erythromycins auf ein Minimum herabzusetzen. Wasser wird .zugegeben, und der erhaltene Niederschlag aus aliphatischem Sulfat des Erythromycins wird gewonnen.

Die aliphatischen Sulfate des Erythromycins besitzen das gleiche Wirkungsspektrum wie die Erythomycinbase und können in äquivalenter V/eise und Dosierung angewendet v/erden, nachdem die Einstellung erfolgt ist, um eine äquivalente Wirksamkeit je Dosis zu erhalten»

Beispiel 1

Erythromycin A (22,5 g, 0,030 Mol) wurde in 250 ml Aceton gelöst, Natrium-n-octadeeylsulfat (11,2 g, 0,030 Mol) wurde in 250 ml destilliertem Wasser suspendiert, zu dem dann

3.6 ml (0,06 Mol) Eisessig zugegeben wurden. Die Erythromycinund Hatrium-n-octadecylsulfßt-Lösutigen wurden vereinigt und auf 55° C unter Rühren zum Lösen der Peststoffe erwärmt«, Die erhaltene Lösung wurde nach Entfärben mit Aktivkohle gekühlt und ergab 28,5 g (87 $} weisse !Tadeln des Erythro-

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myein-n-octadeeylsulfatsalzes. Nach Gewinnung wurde das Salz aus Aceton/Vassergeaisehen umkristallisiert und ergab 23,0 g (71 $>) Erythromycin-iti-octadecylsulfat mit einem Schmelzpunkt von etwa 150° C.

Beispiel 2

In der gleichen \Jeise wie in Beispiel 1 wurden äquimolare Mengen (0,030 Mol) Erythromycin A*und Natrium-n-dodeeyl-Bulfat umgesetzt, und das Produkt wurde umkristallisiert und ergab 25 g (75 %) Erythromycin-n-dodecylsulfat mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 132° 0.

Beispiel 3

Es werden Tabletten zur oralen Verabreichung durch inniges Vermischen feinverteilter Teilchen der im folgenden aufgeführten Bestandteile hergestellt. Jeder Bestandteil liegt In einer solchen Menge vor, dass nach der Tablettierung jede Tablette etwa die angegebene Menge jedes Bestandteils enthält. Diese Bestandteile werden dann auf irgendeiner geeigneten Tablettiermaschine, beispielsweise einer Stokes Press Vorrichtung, die z. B. mit geeigneten Formen ausgestattet ist, tablettier/t.

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q.s· «ur Erzielung einer 250 mg Erythromyeinbase äquivalenten Aktivität

Kristalline Cellulose (AVICEL^ ) 114 mg 30 000 - 50 000 K.Gw.
Teilchengröße 10 - 50 ii

Wasserfreie teilchenfSrmige kol- 10 mg

loidale Kieselsäure

(CAB-O-S IL ® )

Polyvinylpyrrolidin , 13 mg

Ionenaustauschharz 5 mg

pharmazeutischer Qualität

(AKBHRLITE^ )
B ei spiel 4

V^riederherstellbares Erythromycin-n-octadecylsulfat-Pulver

Zur Herstellung eines Pulvers, dae in. einigen geeigneten Mitteln suspendiert werden kann, kann dae folgende Verfahren angewendet werden. Es wird ein örfeftulat der ersten vier der folgenden Bestandteile hergestellt und dieses dann snit den übrigen Bestandteilen rertaiseht.

	Gew.teile
Natriufficitrat	57,0
Natriuinsecücharltt	1,0
Natriufficyclamat	7,5
Natriuttcerfcorsymethylcellulose	34,5
P. D. & C. Farbstoff	q.s.
SesöhBsacksmittel	q.s.
Granulierte Saccharose	750,00
Erythromycin-Ti-oetedecyleulfat in äquivalenter V/irksatakeit zu	100,0 Teilen Erythromyeinbase

- 8 0 0 9 8 11/16 7 8

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Beispiel 5

Eine kaubare Erythromyein-n-octadecylsulfat enthaltende Tablettewird durch inniges Vermischen feinzerteilter Teilchen der im folgenden angegebenen Bestandteile hergestellt. Jeder Beetandteil liegt in einer solchen Menge vor, dass nach der Tablettierung jede Tablette etwa die angegebene Menge jedes Bestandteils aufweist. Bas Gemisch wird dann auf einer Maschine, z. B. der In Beispiel 2 beschriebenen_v tablettiert.

Gewicht/Tablette (mg)

Erythromyein-n-oetßdeeylsulfat

äquivalent zu 200,0 Erythromycin*

base

Mannit 4-61,0

Natriumsaceharin ^v 5,0

Batriumcyclamat 71,4

Hatriumcitrat 234,0

Polyvinylpyrrolidin 21,4

Magnesiumstearat 29,2

Geschmacksstoffe q.s.

Zur Erläuterung der Annehmbarkeit des Geschmacks des Erythromyciti-n-octaaecylEulfats wurde dieses im nlehtüberzogenen Zustend mit Erythromyein-thioeyanat, das mit Schellack in einem Versuch zur tiberdeckung des bitteren Geschmacks des Erytbromyein-TMoeystiats überzogen worden war, verglichen. Die Jeweiligen Erythromycinsalze wurden mit Futter auf einen Wert von 220 g/metrische Tonne vermischt.

Wenn diese Rationen an Schweine verfüttert wurden, wurde das Erythromycla-n-octedseylsulfat enthaltende Futter vollstän-

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dig angenommen, während das des mit Schellack überzogene Erythromyeln-thioeyanat enthaltend© Putter vollständig ver-

weigert wisrde«.

Ea wurde festgestellt, dass Futter, das sogar 551 g/metrische Tonne Erytferomycin-n-octadecyleuifat enthUlt, vom Schweinen angenommen wird.

Das völlige Annehaien wird durch, folgendes erläutert: zwei Schweine verbrauchten nach 22 Tagen Srythrosiycin-n-octydecylsulfat-Puttergsbe in Mengen vom 224 g/metrische Tonne im Durchschnitt 5,0 bscv/. 3,4 kg Futter je Tag. Zwei Schweine verbrauchten bei gleicher HahrungnZuteilung, die jedoch keine medikamentöse Behandlung mit Erythromycin erfahren hatte, 3,5 bzw. 4,2 kg Futter j© Tag.

Aus dem vorstehenden und auch aus dem nachfolgenden In Tabelle

1 wiedergegebenen Untersuchungen einer Kommission zur Prüfung des menschlichen Seschmac>ks ist ersichtlich, dass der Einschluss der erfindungsgeaässeti Erythromyeinsalzform so geschmacklos ist, dass; dadurch weder die Futteraufnahne "bei Schweinen noch die Echsiackhsftigköit beim Menschen beeinträchtigt wird.

l.^renn die erfinaungegemässen Salze hinsichtlich des ßeaehmaeko geprüft werden und gemäss der Bitterkeit nsch einer Skala mit steigend bitterem Gefühl von Beginn 1/2, 1, 1 1/2, 2,

2 1/2 bis 3 bewertet werden, liefern sie einen günstigen Vergleich mit den 2 »-Estern. Zur Erlautesfung wurden die folgenden Erythroffiyciix-ZaEaKmensetzungen von der GeschEiaeksprüfungskommisBion geprüft, wobei folgende Ergebnisse erhalten wurden.

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Tabelle! Geschpackabewertung bei Menschen

• *

Zueftmmenaeteung Bereich der Geschoaeka«-

bewertung

Erythronycinbeae * 3

Erythromyein-Utbyleucoinat Beginn - 1/2

Erythroinyeinstearat " 2 1/2 - 3

Erythromycin-eteery!sulfat Beginn - 1/2

Es scheint, dass die Visancrlöalichlceit eineo Erythrcmyein-BalBOs in erster Linie von der Grosse der Alkylgruppe der Säiire abhängt. Dae AuanaaB der Bitterkeit hängt jedoch nicht allein mit der Yiaseerl^sliehkeit elco Salsee und damit der ßrcJsae der Alkylgruppe EiiBamnien, sondern mit der Stabilität dee Salzee „und aoait mit der Säumet&rke. Eo wurde nun gefundtn, daas die aliphetischen Sxilfataalsse eine Beziehung zv'Jrcfcen der All;ylfr2upiet?.grf:sQe und der Säursetärke aufweisen, wodurch «is pc^chtsnrtlcB werden, und das am tncinten gaBchxnackfrcie Sale der Bryt* roirycinp x-firl aus dci* stiirkcten Säure mit der ßrösntr.ft Alkylfyuppe har,"»üHtcl3t, nUplich des Stearylachwefelaäureeole.

von der Gt ochs.n.cixannr^T.^r.i^tcit tünn öle 1^:V-ilegene Eonntenz dea Bluterinint piepclo fi.a llrythrcv^-eiTi-n-octßilGcylnulfat durch eine Pi'üfvn; der Tabolls II anerkannt Λ-oräen. In der Tat eile ist öio BautBOrusa-Kalbwertsseit (t. ..·„} Zßitrauxn von 2 bis 6 Stunden «ufrroscichnet.

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009811/1678 BADORJGtNAu

P ♦

25Β3 Λ ■ " ■■

Ta bei 1 e II

Scheinbare Serumhalbwert8seit, berechnet aus den mittleren Seruae-Erythromycin-SonBentratlonen bei Menschen nach einer einfachen oralen Dosis von 250 mg . .

Erythromvoin-V/irkeamkeit Erythrocycittsalz Ansah! ßchein"bar5 Serum- Pereonen balbwöi-tsctlt Oletearylphoephat 5 1,3 Stearyleulfaminsfture 5 . 1,1

Stearat - ? 1_P2

n-OctedecylBulfat 8 . 3t7

Daraus ergibt sich eindeutig die verlängerte eeit des S&ureedditionssalses der Erfindung, 2M.ee »teilt eine wertvolle Eigenschaft dar, da dadurch weniger häuf igt Dosierungen möglich werden, was für den Patienten und auch für den_f der das Arzneimittel verabreichen muss, einen erheblichen Torteil darstellt.

Eb wurde an früherer Stelle erwähnt, dass die 2*-Beter eur Abgabe einer vollständigen therapeutisch aktiven Do β ie nicht wirksam sind. Dies kann an den folgenden in vitro-ttatersuchuugen geeelgt werden.

Die Hydrolyse-Halbwertszeit verschiedener Erythromyclneeter in Gehtro-HerzinfuEion (BHI)-Plüesigkeit bei pH 6,5 wird im folgenden mit der Wachstumshemmung einer aktivwachsenaen Kultur von Staph. aure^us in BRI-FlÜeslgkeit bei pH 6,5 durch

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OBIGtMAL INSPECTED

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Erythromycinbase und den Betern, jeweils in einer Konsentration von 1,0 vg/ml, verglichen.

Hydrolyse In vitro $ Inhibierung ^/2(Min) des Bakterienwachetume

Erythr OBQTC in

2 · -Äthylsucciny!erythromycin 2^I-Propionylerythroinycin 2^f-lthylcarbonylerythromycin 2^f -Benzoylerythromycin

Die Inhibierung ist für den Ester, der am schnelle tön zu thromycin hydrolysiert, am grSssten, und Ester mit längeren Halbwertszeiten zeigen zunehmend abfallende Inhibierung.

Der Ester mit der längsten Halbwertszeit zeigt lediglich etws 1 fo Inhibiermig. Bei Extrapolation hatte ein Ester mit einer unendlichen Halbwertszeit, d. h. fier überhaupt nicht hydrolysiert, eine Inhibieningsv/irfcung von annähernd SuIl. Die Aussage scheint daher richtig, dass 2'-Ester von Erythromycin imd dio Salsa dieser let©r inaktiv sind, bis sie hydrolysieren,

...	62
46	36
90	to
278	2
830	1

Diese Folgerung »irä dus^h anders Versuche gestützt. Dazu ge« höi-etx Versuche hinaicätlich der "b&fcteriziden Wirksamkeit von in und dasaon 2 '-Ester gegsn Stapfe.. aureuE und eine der XrliibioriKig durch Ery1;hromycin und dessen 2⁹-Es'ier der PolypsptiSgynfchese. Letzteres Ergebnis wurde erhalten _f wenn aus S, coli isolierte Hibosome mit C.^-P^enylalaniti und poly-i; inkubier f; >i«r6.en, wobsi die Radioaktiv!t£t des

Um den unterschied zwischen dem 2^l-5ropionylerythromyeinlauryieulfat und den Sal sea der Erfindung welter herauszustellen, werden die folgenden Versucheergebnisae aufgeführt. Baraue 1st ersichtlich, dass in vivo die Menge der therapeutisch aktiven hydrolysiert en Base klein ist im Vergleich zu dem nichthydrolysierten Seter·

labeile III

Mittlere Werte kaubarer 2•-Propionyl-Erythromycin-laurylsulfat Tabletten (250 mg Aktivität) mcg/ml Gesamtblut

h Gesamtblut- $> Base der Gesamt« Serumkonsentraticm konzentration menge therapeutisch akti

ver Eii

1 0,29 2 0,008

2 0,94 1 0,015 4 0,56 12 0,06 6 0,3? 4 0,02

Um einen noch deutlicheren Vergleich zwischen eines¹ Es die geschmacklos ist, und ziemlich, reach hydrolysiert 46 Min«) und dem erfindungsgeiaäBssn Brythromycln-n-octs— decylsulfat zu gQ^&a, das sbatafalls geachssc^los ist, s±nü in den !Debellen IV und Ύ Vergleichswerte swieche-a ü&m SaIa und dem Ester zur Erläuterung aufgeführt.

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fatf IH IT

jtrythroeTCin-Bltttrepeuoh (tola Menschen) fm% Blute·«« (PUtI

Erythroeyc

ululate

Subjekt	1 h	ϋΓΟ^ΓΟΧα·· 2 h	AKXITlXBX 4 to.	6 h
1	0,443	0,256	0,600	0,157
2	0,272	0,790	0,477	0,357
3	0,072	0,346	0,415	0,157
4	0,563	0,168	0,300	0,152
VfI	-„	0,275	0,278	0,168
6	0,893	0,380	0,262	0,105
7	0,165	0,235	0,22?	0,162
β	——	0,428	O,52P	0,193
9	0,068	0,29	0,267	0,095
Mittel	0,354	0,288	0,304	0,142

OWGINAL INSPECTED

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Tabelle V

•	O O	Kaubarg	Srythroraynin-äthyleuceinat-iablette,	ο, &α	Βλ«*	2 h	Baee	Erythromycinaktivitttt	Base	400 mg (mog/fil) .¹^	0,03	0,07	0,03 <0,03	•
	981		1 h	0,'41	0.09	ßewftmtwewge ft ti niehthydroly- elertem Eeter und Baee	0,03	4 Ji	0,02	σ 6h	0,02 0,02 geschützt	0,04		1944906 •
		Jekt niehihydroly- aiertam Eater und Base	0,33	0,05	0,33	0,06	Creaamtmenge an nichthydroly- alertem Ester und Bas·	0,03	ueeamtmenge an Baae nichthydroly- _x . eiertem Eeter und Baee	0,04	0,05 0,03 geocbät»t
	σ>	10	0,20	0,03	0,28	0,04	0,17	0,03	0,01	0,08	0,04
	OO	11	0,08	0,03	0,15	0,09	0,09	0,02
	1?	0,13	0,08	0,09	0_T05	0,07	0,02
	. ¹³	0,50	_—-.	0,05	0,08	0,04	0,02 0,02 geschätzt
	cn 14	0,66	0,08	0,12	0,08	0,09	0,04
	¹ 15	0,52	0,05	0,29	0,09	0,06
16	0,36	0,06	0,33	0,14	0,08
17		0,06	0,33	0,06	0,14
18			0,22		0,1,2 ..
Mittel		0,10

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Dae erflndungegem&sse Salz liegt also im menschlichen Blutserum in einer therapeutisch aktiven Form in einem therapeutisch beträchtlichen Auslass während eines ausgedehnten Zeitraums vor. Im Gegensatz dazu liegt selbst ein relativ rasch hydrolysierender Ester, während er in beachtlichen Mengen als nichthydrolysierter Ester vorhanden let, In relativ kleinen Mengen als hydrolysiert« Base vor (z. B. 0,06 mcg/ml gegenüber 0,354 mcg/ml bei 1 Stunde),

Nun, da die experimentellen Ergebnisse bekannt und verwirklicht sind, ist anzuerkennen, da3s die aliphatischen Sulfatsalze des Erythromycins gemäss der Erfindung neue Salze mit einzigartigen, nicht zu erwarteten Eigenschaften sind. In der vorstehenden Beschreibung wurden diese Eigenschaften beispielsweise an Hend des Erythromycin-n-octadecylsulfatB dargelegt, da dieses SaIs unter den aliphatischen Sulfaten des Erythromycins diese Eigenschaften zu einem bemerkenswerten Ausmass besitzt.

Die Verbindungen der Erfindung warden sämtlich in 2U der für Erythromycin-n-octaäecyleulfat angegebenen, identischen Weise hergestellt und angewendet.

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Claims

in der Bry den Errythronolid- und Cladinose-Anteil von Erythromycin A und 3 darstellt und η eine ganze Zahl von 0 bis ainschliessliah 4 ist.
2. Salz nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass η gleich 3 ist, nämlich Erythromycin-n-octadecylsulfat.
3. Verfahren zur Stsigemng des therapeutischen Spiegels an Erythromycin-yirlcsainlceit im menschlichen Blutserum in einer für Kinlerpatienten schmackhaften Form, dadurch gekennzeichnet, lass sin geschmackloses Sale aus Dodecyl», 5?e trad acyl-, H^xddes^l-, Octadecyl- und/oder Eieosylsulfatsal2 des Eryt>iromycin3 in einer 125 Ms 500 mg Erythromycin-Aktivi bat eatsprechenden Dosis oral verabreicht wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Salz in Granulaten geliefert wird, die Saccharose und das Salz entfalten und dass die Granulate mit einem

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wässrigen Medium unter Suependierung dee Salsub τογ der Verabreichung vernisoht werden.
5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenneelehnet, dass in als SaIs Erythronydn-octadecylsulfat rerwendet.

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