DE3608399A1 - Noscapin-praeparat und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Noscapin-praeparat und verfahren zu seiner herstellung

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DE3608399A1
DE3608399A1 DE19863608399 DE3608399A DE3608399A1 DE 3608399 A1 DE3608399 A1 DE 3608399A1 DE 19863608399 DE19863608399 DE 19863608399 DE 3608399 A DE3608399 A DE 3608399A DE 3608399 A1 DE3608399 A1 DE 3608399A1
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Martti Lauri Antero Helsinki Marvola
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  • Organic Chemistry (AREA)
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Description

— 5—
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Noscapin-Präparat, das oral verabreicht wird, seine Herstellung sowie darin zu verwendende neue Noscapinsalze.
Noscapin ist ein natürliches Opiumalkaloid, das zu der Gruppe von Benzylisochinolinen gehört und in. breitem Umfange als Antihustenmittel, d.h. als Pharmazeutikum, das den Hustenreiz vermindert, in Hustenmischungen verwendet worden ist. Neben seiner Antihustenwirkung übt es keine anderen signifikanten Effekt auf das zentrale Nervensystem bei den in Hustenmischungen eingehaltenen Dosierungen aus. Dies ist der Grund, weshalb es als sicherer wie beispielsweise Codein angesehen wird.
Derzeit wird Noscapin vorallem in Form seines Hydrochloridsalzes verwendet.
Andere Noscapinderivate sind ebenfalls bekannt. Aus der FR-M 5 581 und aus der ES-A 458 432 ist Dinoscapinembonat bekannt. Aus den genannten Literaturstellen liegen jedoch keine näheren Informationen bezüglich der Eigenschaften oder Reinheit von synthetisierten Produkten vor.
Ein besonderes Problem bei der Verwendung von Noscapin in flüssigen Hustenmischungen ist sein bitterer Geschmack. Das Hydrochloridsalz ist auch sehr bitter. Es wurden Versuche unternommen, diesen Geschmack durch verschiedene Geschmacksmittel zu verbergen, wobei je-
3Q doch gewöhnlich schlechte Ergebnisse erzielt wurden. Daher hat Noscapin in Hustenmischungen nicht die Stellung erreicht, die pharmazeutisch gerechtfertigt wäre.
Ein anderes Problem im Zusammenhang mit Präparaten war die Gebrauchsdauer von Noscapin und die Stabilität der Präparate, die Noscapin enthalten. In vielen Präpa-
raten lagert sich Noscapin am Boden des Gefäßes ab und läßt sich auch nicht durch kräftiges Schütteln wieder in ausreichendem Maße von dem Boden entfernen.
Aufgabe der Erfindung ist vorallem die Schaffung eines Noscapin-Präparates, in welchem der bittere Geschmack von Noscapin nicht spürbar ist, wobei dessen Lagerungsfähigkeit und Stabilität jedoch sehr gut sind.
Diese Aufgabe wird durch das Präparat gemäß Patentanspruch 1 gelöst.
Durch die Erfindung wird ein Präparat hergestellt, das Mononoscapinembonat in suspendierter Form in Wasser sowie Polyvinylpyrrolidon enthält. Das Präparat kann ferner andere HilfsStoffe enthalten. Der pH des Präparats liegt insbesondere zwischen 4 und 7. Die Konzentration des Noscapins in dem Präparat beträgt insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-% und diejenige des Polyvinylpyrrolidons insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%.
Das Präparat wird insbesondere so hergestellt, daß äquivalente Mengen an Noscapin oder seinem Salz sowie Embonsäure oder ein Salz davon, gelöst in Wasser, vereinigt werden, worauf das Polyvinylpyrrolidon und die anderen Hilfsmittel dieser Mischung zugesetzt werden.
Die Erfindung betrifft auch das Mononospcapinembonat, das zur Herstellung verwendet wird, wobei es sich dabei um eine neue Verbindung handelt.
Das erfindungsgemäße Mononoscapinembonat entspricht der Formel I
-7-
CCG 2
ceo/
QCH2
worin R ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetalläquivalent oder Wasserstoff, vorzugsweise Kalium oder Natrium, insbesondere Kalium, ist.
Die Verbindung kann hergestellt werden durch Umsetzung von 1 Mol Noscapin oder eines Salzes davon mit 1 Mol Embonsäure oder eines entsprechenden Alkalimetallsalzes oder Erdalkalimetalläquivalent-Salzes.
K/
Besonders geeignet ist ein Verfahren, bei dem Noscapinhydrochlorid mit dem Embonatsalz in einer Lösung zur Gewinnung einer Suspension umgesetzt wird.
Es ist bekannt, den Geschmack vieler Pharmazeutika durch Herstellung von schlechtlöslichen Salzen davon zu kaschieren. Zur Bildung von Salzen können viele verschiedene Verbindungen verwendet werden. Es sind auch schon einige Monoembonate als Pharmazeutika hergestellt worden (vgl. US-PS 3 733 410). Man kann jedoch nicht mit absoluter Sicherheit voraussagen, ob ein bestimmtes Salz die gewünschten Eigenschaften besitzt.
Die Unsicherheit wird insbesondere dadurch verursacht,
-δι daß das Ergebnis eine Verbindung sein kann, die in einem solchen Ausmaße unlöslich ist, daß der Wirkstoff nicht mehr von dem Verdauungstrakt absorbiert wird.
Embonsäure ist eine vierbasische organische Säure, die zwei Hydroxylgruppen, die mit aromatischen Ringen verknüpft sind, und auch Carbonsäuregruppen aufweist, die in ortho-Stellungen in bezug auf die Hydroxylgruppen vorliegen. Die Werte der Säurekonstanten von Embonsäure wurden bisher nicht in der Literatur veröffentlicht, man kann jedoch annehmen, daß die pKa-Werte der Carbonsäuregruppen, die beträchtlich saurer sind als phenolische Hydroxylgruppen, in der Größenordnung von 3 liegen und dazu in der Lage sind, Salze mit dem basischen Stickstoffatom in Noscapin zu bilden. Die Salzbildung kann beispielsweise in der Weise erfolgen, daß Embonsäure entweder 1 oder 2 Noscapinmoleküle bildet, und zwar je nach den Molverhältnissen der Ausgangsmaterialien der Synthese sowie je nach der Acidität der Reaktionsmischung. Die Herstellung von Dinoscapinembonat ist beispielsweise aus der vorstehend erwähnten FR-M 5 581 und der ES-A 458 439 bekannt.
Die erfindungsgemäßen Präparate enthalten Noscapin in einer Menge von 0,01 bis 5 Gew.-%, beispielsweise 0,05 bis 0,5 Gew.-%, inbesondere 0,1 bis 0,2 Gew.-%, Polyvinylpyrrolidon in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, beispielsweise 0,05 bis 2 Gew.-%, insbesondere 0,5 bis 1 Gew.-%, und der pH der Präparate QQ liegt im Bereich zwischen 4 und 7, beispielsweise zwischen 4,5 und 6,5 und insbesondere zwischen 5,0 und 5,2. Die relative molare Masse des zu verwendenden Polyvinylpyrrolidons liegt beispielsweise zwischen 10000 und 700000, insbesondere bei ungefähr 40000.
-9-
Durch Verwendung von Polyvinylpyrrolidon neben den hydrophoben Mononoscapinembonat werden sehr stabile Suspensionen erhalten, in denen sogar während einer längeren Lagerung keine nachteilige Agglomerierung oder Sedimentierung der Teilchen erfolgt. Es wurde in überraschender Weise festgestellte, daß die Absorption von Noscapin aus diesen Präparaten sehr gut ist und sogar in der gleichen Größenordnung liegt, wie im Falle einer Wasserlösung von Noscapinhydrochlorid. 10
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
15
Noscapinnatriumembonat.
100 g Embonsäure (Konzentration höher als 97 %) werden in 20,0 ml einer 0,1 M-Natriumhydroxidlösung aufgelöst.
Die gleiche molare Menge (115,8 mg) eines wasserfreien Noscapinhydrochlorids werden in 20,0 ml einer 0,1 M-Chlorwasserstoffsäurelösung aufgelöst. Die Lösungen werden mittels eines Wasserbades auf 5 00C erhitzt. Das Salz wird durch Rühren der Noscapinhydrochloridlösung mittels eines Magnetrührersund durch tropfenweise Zugabe (ungefähr 2 ml/Minute) Embonsäurelösung ausgefällt. Der pH der Mischung wird anschließend auf 5,5 eingestellt, worauf weiter mittels eines Magnetrührers während ungefähr 60 Minuten oder bis zum Abkühlen gerührt wird, worauf durch ein Sinterfilter 3 G filtriert wird. Das Mononoscapinembonat, das auf dem Filter zurückbleibt, wird 6 mal mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen worauf es bei 700C getrocknet wird. Die Syntheseausbeute beträgt ungefähr 90 %.
-ΙΟΙ Ein wesentliches Merkmal im Hinblick auf eine erfolgteiche Synthese ist die Einhaltung genauer Temperatur-und ph-Werte. Werden die Lösungen zu schnell oder bei einer zu tiefen Temperatur vereinigt, so bildet sich ein derartig feinteiliger Niederschlag, daß er nicht mehr von der Reaktionsmischung durch Filtration abgetrennt werden kann. Wird eine unzutreffende Konzentration an Wasserstoffionen verwendet, dann verändert sich das Mol-Verhältnis, wenn sich das Salz zersetzt. Das Produkt ist eine gelbe pulverartige Verbindung, die kaum in Wasser löslich ist. Ihr Schmelzpunkt beträgt 210 bis215°C.
Die Struktur des Produkts entspricht der Formel I, worin R für Na steht. Die nichtgebundene Carbonsäuregruppe des Noscapins kann teilweise in ihrer sauren Form und teilweise als Natriumsalz vorliegen. Ein Produkt, das in der vorstehend beschriebenen Weise hergestellt worden ist, enthält ungefähr 1 Mol Kristallwasser.
In dem UV-Spektrum des Produkts wird eine maximale Absorption bei einer Wellenlänge von 241 nm festgestellt.
Die wichtigsten Absorptionen in dem IR-Spektrum (KBr-Tablette) liegen bei (cm"1): 3270 w, 2940 w, 1765 w, 1660 s 1455 s, 1270 m, 2110 m, 1080 w, 1035 m, 940 w, 890 w, 740 s und 650 w.
30
Beispiel 2
Noscapinkaliumembonat.
Zunächst werden folgende zwei Hilfslösungen hergestellt:
(1) wasserfreies Noscapinhydrochlorid 8,55 g
gereinigtes Wasser ad 1000 ml
(2) Embonsäure 7,38 g
1 M-Kaliumhydroxidlösung qs (ca. 45 ml)
gereinigtes Wasser ad 1000 ml.
30 ml der zwei vorstehend erwähnten Lösungen werden miteinander mittels eines Magnetrührers während 2 Minuten vermischt, worauf der pH der Suspension auf einen Bereich von 5,0 bis 5,5 mittels einer 0,1 M-Chlorwasserstoffsäure oder 0,1 M-Natriumhydroxid eingestellt wird.
Die erhaltene Mischung enthält eine Suspension von Mononoscapinkaliumembonat entsprechend der Formel I, worin R für K steht.
Ein festes Salz kann entsprechend Beispiel 1 hergestellt werden.
Beispiel 3
Mononoscapinembonat.
Mononoscapinembonat wird in einer Lösung durch Umsetzung von äquivalenten Mengen Noscapinbase und Embonsäure hergestellt. Das feste Salz wird entsprechend Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 4
Suspensionspräparate.
Zu einer basischen Suspension, die gemäß Beispiel 2 hergestellt worden ist (P-Suspension), werden 10,0 g
(oder 5,0 g, falls die Zubereitung Anisol oder Menthol Spirit enthält) Spiritus fortis, wechselnde Mengen Poylvinylpyrrolxdon (PVP) (Fluka PVP K 30, relative molare Masse ungefähr 40000) in wäßriger Lösung (10 % oder, falls das Gesamtvolumen höher als 200 ml ist, 20 %) und gereinigtes Wasser zugesetzt, worauf die Mischung in wirksamer Weise 2 Minuten gerührt wird. Abschließend werden die anderen Hilfsmittel zugesetzt (Ammoniumchlorid und Zitronensäure, gelöst in Wasser und Menthol Spirit sowie Anisol, gelöst in 5,0 g Spiritus fortis), worauf der pH der Suspension auf einen Bereich von 5,5 bis 5,0 mit 1 M-Chlorwasserstoffsäure oder 1 M-Natriumhydroxid eingestellt wird. Das Gesamtvolumen der Suspension wird auf 200 ml durch ge-
IQ reinigtes Wasser eingestellt.
Zusammensetzungen von weiteren beispielhaften Suspensionen:
2Q A. P-Suspension 6 0,0 ml
Spiritus fortis 10,0 g
PVP-Lösung (19 %) 1,0 bis 40 g
gereinigtes Wasser ad 110,0 ml (2 Minuten dispergieren) gereinigtes Wasser ad 200,0 ml
End-pH 5,5 (1 M-NaOH oder 1 M-HCl)
B. P-Suspension 6 0,0 ml
Spiritus fortis 5,0 g
PVP-Lösung (10 %) 10,0 g
(2 Minuten dispergieren)
Sorbitlösung (70 %) 100,0 g
Ammoniumchlorid 3,4 g
Menthol Spirit (2 %) 1,5 g Anisol 60,0 mg
gelöst in 5,0 g Spiritus fortis
Zitronensäure 0 bis 80 mg
gereinigtes Wasser ad 200,0 nl pH 5,0 ( M-NaOH oder 1 M-HCl)
C. P-Suspension 60,0 ml
Spiritus fortis 5,0 g
PVP-Lösung {10 %) 5,0 bis 3 5,0 g
(2 Minuten dispergieren)
Ammoniumchlorid 3,4 g
Sorbitlösung (70 %) 100,0 g
Süßholzlösung (P:ca 40) 0 bis 18,0 g Anisol 0 bis 240,0 mg / gelöst in Menthol Spirit (2 %) 0 bis 1,5 gj 5^f ^piri gereinigtes Wasser ad 200,0 ml
pH 5,5 (1 M-KOH oder 1 M-NaOH)
D. P-Suspension 60,0 ml
Spiritus fortis 5,0 g
PVP-Lösung (10 %) 10,0 g
(2 Minuten dispergieren)
Sorbitlösung (70 %) 50 bis 100, 0 g mg
Ammoniumchlorid 3, 4 g ml
Süßholzlösung 18, 0 g
Menthol Spirit (2 %) 1
Anisol 30 bis 240,0 g
,5 g )
j
gelöst
5,0 Spi
Zitronensäure oder
Ascorbinsäure 0 bis 80
gereinigtes Wasser ad 200
pH 5,0 bis 5,5 (1 M-HCl oder 1 M-NaOH).
Beispiel 5
Suspensionspräparate aus festem Salz.
Zu 4 80 mg festem Mononoscapinembonat werden 60 ml Wasser, 10,0 g (oder 5,0 g, falls die Zubereitung Anisol oder Menthol Spirit enthält) Spiritus fortis sowie 100 mg Kaliumchlorid gegeben. Der pH der Mischung wird auf 5,0 bis 5,5 durch 0,1 M-Natriumhydroxid oder
0,1 M-Chlorwasserstoffsäure eingestellt, worauf wechselnde Mengen Polyvinylpyrrolidon (PVP) (Fluka PVP K 30, relative molekulare Masse ungefähr 4 0000) in wäßriger Lösung (10 % oder, falls das Endvolumen mehr als 200 ml beträgt, 20 %) sowie gereinigtes Wasser zugesetzt werden. Anschließend werden die anderen Hilfsmittel zugesetzt und der pH und das Volumen wie in Beispiel 4 eingestellt.
Vergleichstest I
Stabilität und Gebrauchsdauer der Suspensionen.
A. Zur Durchführung des Vergleichstests werden Suspensionen gemäß Beispiel 1 der vorliegenden Erfindung hergestellt sowie eine Vergleichssuspension, die in der gleichen Weise hergestellt wird, mit der Ausnahme, daß PVP weggelassen wird.
In der Vergleichssuspension, die kein PVP enthält, bildet sich bereits nach 5 Tagen ein Sediment und darüber hinaus steigt ein Agglomerat von Luft enthaltenden Teilchen auf die Oberfläche der Suspension auf. Ihre Verabreichungsqualität ist schlecht infolge einer schnellen Sedimentation und Flotation.
Eine PVP-Zugabe von nur 0,05 % bewirkt bereits ein von dem vorstehend beschriebenen Verhalten völlig verschiedenes Verhalten. Bei der Herstellung ist die Suspension bereits milchig und keine sofortige Bildung des Sediments wird festgestellt. Während einer längeren Lagerung wird jedoch ein Sediment gebildet, seine Menge ist jedoch sehr gering (weniger als 0,1 ml, wenn das Gesamtvolumen 100 ml beträgt). Alle Suspensionen, die 0,05 bis 1,0 % PVP enthalten, verhalten sich in der gleichen vorstehend beschriebenen Weise.
Anzahl/ Stücke 54
O Wochen 34
159 5 Wochen 10
32 1 3
7
1
-15-
In der folgenden Tabelle ist die Teilchengrößenverteilung in einer Suspension beschrieben, die gemäß Beispiel 3 D hergestellt worden ist (Sorbitlösung 100 g, Anisol 60 mg, Zitronensäure 80 mg, pH 5,0), und zwar unmittelbar nach der Herstellung sowie nach der Lagerung während 5 Wochen.
Teilchengröße/ μΐη
1,9
3,8
5,7
7,6
15
Die Teilchen besitzen eine runde Form und nach einem Schütteln werden keine Teilchenagglomerationen festgestellt.
20
In den erfindungsgemäßen Suspensionen wirkt daher PVP als wirksames Dispergiermittel und seine Wirkung zur Hemmung des Wachstums von Kristallen ist ebenfalls ersichtlich. Die geringen Mengen an verwendetem PVP 2^ üben praktisch keine Wirkung auf die Viskosität der Suspensionen aus.
T*7ird PVP in einer Menge von 1,25 % verwendet, dann wird das Sediment flockig und sein Volumen nimmt zu. Die Suspension ist nicht länger milchig, sondern opaleszierend. Eine Zugabe von PVP in einer Menge von 1,5 % bildet eine schwach opaleszente Kolloidallösung, in der überhaupt kein Sediment gebildet wird. Nimmt die Menge des PVP weiter zu, dann werden vollständig klare Lösungen gebildet, in denen eine Sedimentierung während der Lagerung erfolgt.
Sorbit, Ammoniumchlorid, Menthol Spirit, Anisol oder Zitronensäure üben keinen Effekt auf die Eigenschaften während einer 1-monatigen Beobachtungsperiode aus.
5
Wird die Menge des Anisöls konstant gehalten (24 0 mg in 200 ml) und die Menge des PVP von 0,25 % auf 1,75 % variiert, dann ist die Schüttelqualität am besten in Suspensionen, in denen die PVP-Konzentration 0,5 oder 0,75 % beträgt. Eine Zunahme der Menge an PVP verschlechtert die Schüttelqualität und den Geschmack.
Wird die Menge an PVP in Suspensionen variiert, die kein Anisol enthalten, dann ist die Schüttelqualität im Gegensatz zu der vorstehenden in allen Fällen gut.
Wir die PVP-Menge konstant gehalten (0,5 %) und die Menge des Anisöls von 240 auf 30 mg variiert, dann ist die Schüttelqualität der Suspensionen gut. Basierend auf einer visuellen Untersuchung wird die Sedimentmenge beträchtlich vermindert, wenn die Menge an Anisol herabgesetzt wird.
Eine Verminderung der Acidität übt einendeutlich wahrnehmbaren Effekt auf die Herabsetzung der Sedimentmenge und die Verbesserung der Schüttelqualität aus. Im Hinblick auf die Stabilität des Salzes liegt der günstigste pH-Bereich zwischen 4 und 7.
Während einer Beobachtungsperiode von 3 Monaten werden keine Veränderungen in den pH-Werten der Suspensionen gemäß vorliegender Erfindung festgestellt. Daher ist die chemische Stabilität der Suspensionen ebenfalls gut.
Zu Vergleichszwecken wird Natriumcarboxymethylzellulose anstelle von PVP untersucht. In allen diesen Vergleichssuspensionen wird das Sediment bereits in 5 Tagen gebildet und eine Noscapinembonatschicht, die Luft enthält, steigt an die Oberfläche der Suspensionen auf.
Die Verwendung von PVP und Natriumcarboxymethylzellulose zusammen ist ebenfalls ungünstig, da die vorteilhafte Wechselwirkung von PVP und Noscapinembonat vollständig ausgeschlossen wird. Die mikrokristalline Suspension ist bereits nach 5 Tagen in eine makrokristalline Suspension übergegangen.
Vergleichstest II
Geschmack von Mononoscapinembonatsuspensionen.
Der Geschmack einer Suspension gemäß Beispiel 3 D (Sorbitlösung 100 g, Anisol 6 0 mg, pH 5,0) wird mit dem Geschmack des Noscapinhydrochloridpräparats verglichen, das am häufigsten in Finnland verwendet wird.
Zwanzig willkürlich ausgewählte Testpersonen nahmen an dem Test teil und ihre Pflicht bestand darin, die mit Codierungen versehenen Präparate auf der Basis der folgenden Einstufungen zu klassifizieren:
- sehr gut 5 Punkte - gut 4 Punkte
- ausreichend 3 Punkte
- schlecht 2 Punkte
- sehr schlecht 1 Punkt
Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor.
1 Ce schlacksounkte erfindungsge-
; Testperson 2 mäßes Präparat
ι Vergleichs
4 4
5 präparat Λ
6 5
7 2 4
8 1 5
9 1 2
10 4 1
*}
11 4
12 2 4
13 <£. 5
14 1
15 2 4
16 2
17 1 3
18 2
19 4
20 2 Λ
3
2 3
2 5
2 79
3
^esamt At
I
25 Werden die Testergebnisse mittels des Wilcoxon-Bewertungstest ermittelt, dann wird ein noch signifikanterer Unterschied zwischen dem Geschmack der Präparate festgestellt.
Vergleichstest III
Absorption von Noscapin aus PVP-Suspensionen von Mononoscapineinbonat.
Die Absorptionseigenschaften eines Präparats gemäß Beispiel 3 D {Sorbitlösung 50 g, Anisol 60 mg, pH 5,5) wird mit den Absorptionseigenschaften einer bloßen Suspension von Mononoscapinembonat in Wasser von 6 Testpersonen nach dem Alternierungsprinzip verglichen. Im Falle der gleichen Testpersonen wird auch ein Absorptionstest im Vergleich zu einer Wasserlösung von Noscapinhydrochlorid durchgeführt. Die Dosierung beträgt 88,3 mg Noscapin.
Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
Konzentration 0.5 1.0 irr. Serum 2 3 [ng/: rl) AUC 0-~ ]-10J
Seit/Stunde 0.25 280 235 1 .5 65 35 4 5
Noscapin
hydrochlorid
lösung
135 100 130 105 85 60 15 10 24.3
!•fcncr.oscapin-
enfoonat-
suspension
25 14 0 190 100 105 45 40 30 20.6
Suspension ge-
I maß Beispiel
3D
50 160 25 15 24.0
In überraschender Weise wird festgestellt, daß die verwertbare Menge Noscapin aus einem Suspensionspräparat gemäß vorliegender Erfindung besser ist als aus einer Wassersuspension von Mononoscapinembonat und in der gleichen Größenordnung wie aus einer wäßrigen Lösung von Noscapinhydrochlorid liegt. Die Spitzenkonzentration bleibt geringer als im Falle der Wasserlösung und eine entsprechend verlängerte therapeutische Konzentration im Blut wird erzielt. Diese ist insofern vorteilhaft, als sie eine weniger häufige Dosierung ermöglicht.
ORIGINAL

Claims (10)

European Patent Attorneys Dr Muller-Borc und Parlncr » FOB 260247 . D-8000 München 26 Deutsche 'Patentanwälte 3 SO 8 39 9 Ο«". W. Müller-Bore t Dr. Paul Deufel Dipl.-Chem., Dipl.-Wirtsch.-Ing. Dr. Alfred Schön Dipl.-Chem. Werner Hertel Dipl.-Phys. Dietrich Lewald Dipl.-Ing. Dr. Ing. Dieter Otto Dipl.-Ing. Brit. Chartered Patent Agent Peter B. Tunnicliffe M.A. (Oxon) Chem. y 1040 S/MsI Yliopiston Apteekki Kalliolanrinne 6 00510 Helsinki Finnland Noscapin-Präparat und Verfahren zu seiner Herstellung Patentansprüche
1. Noscapin-Präparat, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Mononoscapinembonat der Formel I
D-8000 München 2 POB 26 02 47
Kabel:
Telefon
Telecopier Infotec 6400 B Telex
T *. 1
QCH3
OCH3
Co/-» -c
CCO.
worin R ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetallaguivalent oder Wasserstoff ist, und Polyvinylpyrrolidon als Wasserstoffsuspension enthält.
2. Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Mononoscapinalkalimetallembonat enthält.
3. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Noscapins 0,01 bis 5 Gew.-% beträgt.
4. Präparat nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Noscapins 0,0 5 bis 0,5 Gew.-% beträgt.
5. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Polyvinylpyrrolidons 0,001 bis 10 Gew.-% beträgt.
6. Präparat nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Menge des Polyvinylpyrrolidons 0,05 bis 2,0 Gew.-% beträgt.
7. Präparat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sein pH zwischen 4 und 7 liegt.
8. Präparat nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß sein pH zwischen 4,5 und 6,5 liegt.
9. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparats, das Noscapin enthält und oral verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, daß Noscapin oder sein Salz und Embonsäure oder entsprechend ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz zur Gewinnung von Mononoscapinembonat der Formel I
H-j C
QCH-
-4-
umgesetzt werden, worin R ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetallaquvalent oder Wasserstoff ist, und eine Wassersuspension aus der auf diese Weise erhaltenen Verbindung und aus Polyvinylpyrrolidon gebildet wird.
10. Noscapinsalz, dadurch gekennzeichnet, daß es das Mononoscapinembonat der Formel I
CDO.
QCH-
ist, worin R ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetalläquivalent oder Wasserstoff bedeutet.
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100801236B1 (ko) * 1998-08-28 2008-02-11 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고미 등을 경감한 의약조성물
US8653106B2 (en) * 2010-07-30 2014-02-18 Pisgah Laboratories, Inc. Abuse deterrent and anti-dose dumping pharmaceutical salts useful for the treatment of attention deficit/hyperactivity disorder

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR5581M (de) * 1965-06-09 1967-12-04
FR1461407A (fr) * 1965-06-09 1966-02-25 Sobio Lab Nouveaux pamoates d'amines et procédés de leur préparation
ES458439A1 (es) * 1977-05-04 1978-10-01 Quimicos Y Farm Abello S A Fab Procedimiento para la obtencion de un derivado de un alca- loide.

Also Published As

Publication number Publication date
DK120186A (da) 1986-09-16
DK120186D0 (da) 1986-03-14
FI851052L (fi) 1986-09-16
GB8605479D0 (en) 1986-04-09
SE8601195L (sv) 1986-09-16
DK161303B (da) 1991-06-24
SE464744B (sv) 1991-06-10
GB2172283B (en) 1988-08-24
SE8601195D0 (sv) 1986-03-14
DK161303C (da) 1991-12-02
GB2172283A (en) 1986-09-17
FI851052A0 (fi) 1985-03-15

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