DE69102900T2

DE69102900T2 - Brausemischung, deren Herstellung sowie Verwendung.

Info

Publication number: DE69102900T2
Application number: DE69102900T
Authority: DE
Inventors: Sadao Kondo; Hidehiko Nakano; Tsuneo Uno
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd; Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Schering Plough Animal Health KK
Priority date: 1990-02-14
Filing date: 1991-02-08
Publication date: 1995-01-26
Anticipated expiration: 2011-02-09
Also published as: CA2036283C; EP0443381A1; DE69102900T3; US5223246A; DE69102900D1; CA2036283A1; EP0443381B1; ATE108649T1; EP0443381B2

Description

Gebiet der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Brause-Zusammensetzung und ein Verfahren zur Herstellung derselben. Insbesondere betrifft sie eine Brause-Zusammensetzung, die es ermöglichen kann, daß ein in Wasser kaum löslicher Wirkstoff in Wasser leicht löslich ist, insbesondere ein Mittel als Zusatz zum Trinkwasser.

Beschreibung des Standes der Technik

In Viehzucht-Betrieben findet die Verabreichung von Arzneimitteln, die im Trinkwasser gelöst oder dem Futter zugemischt werden, zur Prophylaxe und Therapie von Krankheiten von Rindern, Schweinen, Hühnern etc. zur Ergänzung der Nährstoff-Komponenten für diese Tiere weit verbreitete Anwendung. Das Volumen einer Arzneimittel-Flüssigkeit, das zur Verabreichung des in Trinkwasser gelösten Arzneimittels herzustellen ist, soll im allgemeinen 10 l bis 100 l betragen. Es ist sehr mühsam und aufwendig, ein derart großes Lösungsvolumen durch Rühren mittels menschlicher Muskelkraft anzusetzen. Für eine Verabreichung von Trinkwasser, das als Wirkstoff eine Komponente mit geringer Löslichkeit in Wasser und einer langsamen Auflösegeschwindigkeit, etwa ein synthetisches antibakterielles Mittel vom Typ einer Pyridoncarbonsäure, enthält, besteht aus diesem Grunde eine starke Nachfrage nach der Herstellung einer Zusammensetzung, die befähigt ist, den Wirkstoff in kurzer Zeit aufzulösen.
Andererseits sind in dem US-Patent 4 153 678 und der Britischen Offenlegungsschrift 2 093 997 Brause-Tabletten als Zusatz zum Trinkwasser von Tieren offenbart, die jeweils Levamisol und Vitamine oder Minerale als Wirkstoff-Komponenten enthalten, und in dem US-Patent 3 667 929 ist offenbart, daß eine pulverförmige Brause-Zusammensetzung, die durch Pulverisieren von Wirkstoff- Komponenten wie einem Piperazinsäure-Salz, Kupfersulfat oder Natriumnitrat, einer Säure-Substanz und einem Carbonat zusammen mit einem hydrophoben oder sich langsam auflösenden Material beschichtet ist, als Mittel für einen Zusatz zum Trinkwasser von Tieren oder als Material zur Verwendung im Gartenbau nützlich ist. Diese Brause-Zusammensetzungen sind jedoch hinsichtlich ihrer Dispergierbarkeit, ihrer Zerfallseigenschaften oder der Eigenschaften des raschen Auflösens in Wasser im praktischen Gebrauch nicht immer zufriedenstellend.
Die US-A-4 267 164 betrifft eine Zinn(II)-fluorid enthaltende Brause-Tablette für die Zahnpflege, um die chemische Unversehrtheit des Anti-Karies-Mittels Zinn(II)-fluorid aufrechtzuerhalten; Zinn(II)-fluorid hat eine hohe Löslichkeit in Wasser. Obwohl dieser Stand der Technik ein Polyethylenglycol offenbart, dessen Molekulargewicht zwischen 5 000 und 7 000 liegt und das in einer Konzentration von etwa 2 bis 10 Gew.-% des gesamten Gewichts der Tablette eingesetzt wird, lehrt er nur, daß das feste Polyethylenglycol für das Tablettieren von Nutzen ist (siehe Spalte 2 Zeile 67 bis Spalte 3 Zeile 10); er lehrt nichts über eine Arbeitsweise des Granulierens einer Schmelze.
Die GB-A-1 276 839, entsprechend der DE-19 38 709, betrifft eine antibiotische Brause-Zusammensetzung, die ein wasserlösliches, gegenüber Säure stabiles Antibiotikum umfaßt. Das Antibiotikum wird in Form eines wasserlöslichen, gegenüber Säure stabilen Zustandes verwendet, wie dem in Beispiel 5 verwendeten Tetracyclin-hydrochlorid, und Polyethylenglycol wird lediglich für Zwecke des Tablettierens eingesetzt; sie lehrt ebenfalls nichts über eine Arbeitsweise des Granulierens einer Schmelze.
Die DE-A-20 20 893 betrifft eine antibiotische Brause-Zusammensetzung, die ein in Wasser lösliches und stabiles Antibiotikum umfaßt. Wenngleich die Entgegenhaltung die Verwendung von Polyethylenglycol lehrt, schlägt sie keinerlei Bereich für die Verwendung einer Menge desselben vor, und wenn man aufgrund der Beispiele urteilt, wird es in einer Menge von 3 bis 4 % verwendet. Sie lehrt weiterhin nichts über eine Arbeitsweise des Granulierens einer Schmelze.

Kurzbeschreibung der Erfindung

Unter Berücksichtigung der obenbeschriebenen Umstände haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung eingehende Untersuchungen angestellt und gefunden, daß eine Brause-Zusammensetzung, die durch das Binden von Teilchen eines Wirkstoffs und einer Säure und eines Carbonats zur Verwendung als Brause, alle in feinteiliger Form, mit einem als Bindemittel einzusetzenden wasserlöslichen Adjuvans ohne die Bildung einer geschlossenen Phase des Adjuvans erhalten wurde, hinsichtlich ihrer Dispergierbarkeit, ihrer Zerfallseigenschaften und ihrer Eigenschaft des raschen Auflösens in Wasser ausgezeichnet ist und sich in Wasser unter sehr rascher Selbstzersprengung auflöst. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben weitere Untersuchungen angestellt und auf dieser Basis die vorliegende Erfindung verwirklicht.
Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung
(1) eine wasserlösliche Brause-Zusammensetzung, die
(i) einen Wirkstoff,
(ii) eine Säure und ein Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung, beide in pulverisiertem oder granuliertem Zustand, und
(iii) ein wasserlösliches Adjuvans, dessen Schmelzpunkt nicht niedriger als 40 ºC ist, umfaßt und
dadurch gekennzeichnet ist, daß der Wirkstoff (i) eine Löslichkeit in Wasser bis zu 1 % hat, das wasserlösliche Adjuvans in einer Menge von 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Brause-Zusammensetzung, vorliegt und eine diskontinuierliche Bindemittel-Phase bildet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn der Wirkstoff selbst eine die Brause- Wirkung erzeugende Säure ist, dieser Wirkstoff als Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung eingesetzt werden kann, und
(2) ein Verfahren zur Herstellung oben in (1) beschriebenen Zusammensetzung, das das Rühren einer Mischung aus
(i) einem Wirkstoff mit einer Wasserlöslichkeit von bis zu 1 %,
(ii) einer Säure und einem Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung, beide in pulverisiertem oder granuliertem Zustand, und
(iii) einem wasserlöslichen Adjuvans, dessen Schmelzpunkt nicht niedriger als 40 ºC ist, in einer Menge von 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Brause- Zusammensetzung,
während des Erhitzens der Mischung auf eine Temperatur, die nicht niedriger als der Schmelzpunkt des Adjuvans ist, und danach das Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur umfaßt.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Als Wirkstoff wird irgendeine aktive Komponente, vorzugsweise eine therapeutisch aktive Komponente, eingesetzt, deren Löslichkeit in Wasser, im einzelnen bei 15 ºC bis 25 ºC, 0,001 % bis 1 %, vorzugsweise bis zu 0,1 %, bei einem pH-Bereich von 2 bis 12 beträgt, die durch synthetische antibakterielle Mittel des Typs der kaum löslichen Pyridoncarbonsäuren beispielhaft verkörpert werden, wie Benofloxacin, Nalidixinsäure, Enoxacin, Ofloxacin, Amifloxacin, Flumequin, Tosufloxacin, Piromidsäure, Pipemidsäure, Miloxacin, Oxolinsäure, Cinoxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Enrofloxacin, Danofloxacin, Binfloxacin, Sarafloxacin, Ibafloxacin, Difloxacin und deren Salze. Der Wirkstoff wird in feinteiliger Form eingesetzt, d.h. als Pulver oder Granulat, um die Auflösegeschwindigkeit zu erhöhen. Es ist zu bevorzugen, einen feingepulverten Wirkstoff einzusetzen, um die Auflösegeschwindigkeit zu erhöhen, wobei mehr bevorzugt wird, daß der Wirkstoff so beschaffen ist, daß nicht weniger als 80 %, wünschenswerter Weise nicht weniger als 90 % durch ein Sieb von 100 mesh (150 um) hindurchgehen. Die Menge des einzuarbeitenden Wirkstoffs beträgt gewöhnlich 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf die Brause- Zusammensetzung, und das Verhältnis kann in passender Weise modifiziert werden, je nach dem dann eingesetzten Wirkstoff. Wenn der Wirkstoff eine saure Substanz ist, die infolge einer Reaktion mit einem Carbonat aufzubrausen vermag, kann der Wirkstoff selbst als die die Brause-Wirkung erzeugende Säure eingesetzt werden, und in diesem Falle kann eine Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung, wie er unten genannt ist, gegebenenfalls weiterhin zugesetzt werden.
Als Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung ist eine saure Substanz mit einer Dissoziations-Konstanten von 10&supmin;&sup5; oder mehr zu bevorzugen, und eine Säure, die bei Raumtemperatur im festen Zustand vorliegt und einen pH-Wert von 4,5 oder weniger zeigt, wenn sie in Wasser bei Raumtemperatur gesättigt vorliegt, oder deren saure Alkalimetall-Salze (z.B. das Natrium-Salz, Kalium- Salz etc.) werden im allgemeinen eingesetzt. Als Säure für die Erzeugung der Brause-Wirkung wird eine Verbindung eingesetzt, die für Tiere, einschließlich Menschen, nicht schädlich ist, die vorzugsweise durch Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure und deren saure Alkali-Hydrogen-Salze beispielhaft dargestellt wird. Selbst im Fall einer Säure-Substanz wie Phosphorsäure oder Pyrophosphorsäure, die flüssig ist oder bei Raumtemperatur im flüssigen Zustand vorliegt, können deren saure Alkalimetall-Salze, wenn diese sauren Alkalimetall-Salze bei Raumtemperatur fest sind, als Säuren zur Erzeugung der Brause-Wirkung eingesetzt werden. Unter den oben erwähnten sauren Substanzen werden diejenigen mit einer relativ großen Säure-Dissoziations-Konstanten (10&supmin;³ oder mehr) und geringer Hygroskopizität (die kritische Feuchtigkeit bei 30 ºC beträgt 40 % relative Feuchtigkeit oder mehr) vorzugsweise als Säuren zur Erzeugung der Brause-Wirkung eingesetzt.
Als Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung erwähnt seien Carbonate und Hydrogencarbonate (in der vorliegenden Beschreibung werden Carbonat und Hydrogencarbonat generisch als Carbonat bezeichnet) des Kaliums, Lithiums, Natriums, Ammoniums oder so, und unter diesen ist Natriumcarbonat zu bevorzugen.
Das Verhältnis der oben erwähnten Säure zu dem Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung wird in Abhängigkeit von dem pH-Wert bestimmt, der zum Auflösen eines Wirkstoffs erforderlich ist. Wenn die Löslichkeit des Wirkstoffs auf der sauren Seite zunimmt, wird der pH-Wert der Lösung dadurch erniedrigt, daß die Säure in einer größeren als der dem Carbonat äquivalenten Menge zugesetzt wird. In diesem Fall war dann, wenn der pH-Wert der Lösung in verschiedenen Vorschriften der Brause-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gemessen wurde, selbst der niedrigste pH-Wert höher als 2,0. Wenn die Löslichkeit des Wirkstoffs auf der basischen Seite zunimmt, wird der pH-Wert der Lösung dadurch erhöht, daß das Carbonat in einer größeren als der der Säure äquivalenten Menge zugesetzt wird. In diesem Fall war dann, wenn der pH-Wert der Lösung in verschiedenen Vorschriften der Brause- Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gemessen wurde, selbst der höchste pH-Wert niedriger als 12,0. In jedem Fall ist der pH-Wert in der Nähe der sauren Substanz unmittelbar nach dem Auflösen niedrig, während der pH-Wert in der Nähe des Carbonats hoch ist. Aus diesem Grunde zerfällt bei dem Vorgang des Dispergierens dieser Lösungen die wasserlösliche Brause-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung unter Erzeugung von Kohlenstoffdioxid-Gas, und selbst dann, wenn der Wirkstoff ein kaum in Wasser löslicher ist, wird er in dem Wasser im Zustand feiner Teilchen dispergiert und löst sich dann rasch in Wasser auf. In einem Fall, in dem die Löslichkeit eines Wirkstoffs nicht von dem pH-Wert abhängt, kann das Verhältnis Säure zu Carbonat nach Belieben gewählt werden.
Da die Menge des einzuarbeitenden Carbonats dem Volumen des sich bildenden Kohlenstoffdioxids proportional ist, ist es notwendig, wenn eine Erhöhung der Auflösegeschwindigkeit des Wirkstoffs erwünscht ist, die Menge des Carbonats entsprechend zu erhöhen, und die Menge wird gewöhnlich aus dem Bereich von etwa 10 bis 70 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 20 bis etwa 40 Gew.-%, bezogen auf die Brause-Zusammensetzung, ausgewählt.
Die Säure und das Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung werden jeweils im pulverisierten oder gekörnten Zustand verwendet, wobei gewöhnlich 90 % oder mehr ein Sieb von 30 mesh (500 um) zu passieren vermögen. Jedoch im Verfahren des Rührens unter Erhitzen, wie es später beschrieben wird, wachsen die Teilchen beim Einsatz von Rohteilchen als Kernen, und aus diesem Grunde kann dann, wenn erwünscht ist, daß die Teilchen-Größe der resultierenden Brause-Zusammensetzung zunimmt, die mittlere Teilchengröße der Säure oder des Carbonats zur Erzeugung der Brause-Wirkung entsprechend aus dem Bereich von 30 mesh (500 um) bis 100 mesh (150 um) ausgewählt werden.
Als wasserlösliches Adjuvans erwähnt sei, beispielsweise, Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polyoxyethylen-Polypropylen- Copolymer, Polyethylen-ester, Polyethylsorbitanester etc.. Während die Schmelzpunkte dieser wasserlöslichen Adjuvantien im allgemeinen mit der Zunahme ihrer Molekulargewichte ansteigen, sind bevorzugt solche mit einem Schmelzpunkt von 40 ºC oder höher, mehr bevorzugt solche mit einem Schmelzpunkt von 40 ºC bis 90 ºC und besondere Adjuvantien solche mit einem Schmelzpunkt von 50 ºC bis 70 ºC. Unter den obenerwähnten wasserlöslichen Adjuvantien ist Polyethylenglycol zu bevorzugen, und eines mit einem Molkulargewicht von etwa 4 000 bis 12 000 ist mehr zu bevorzugen.
Das wasserlösliche Adjuvans kann in jeder beliebigen Form verwendet werden, etwa als Pulver, Granulat, Flocken oder durch Hitze geschmolzene Flüssigkeit. Während die hinzuzufügende Menge des wasserlöslichen Adjuvans, je nach der Art der Komponenten in der Brause-Zusammensetzung oder den Eigenschaften der Wirkstoff-Komponenten, in geeigneter Weise modifiziert werden kann, wird sie gewöhnlich aus dem Bereich von etwa 5 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 8 bis 20 Gew.-% und mehr bevorzugt von etwa 10 bis 15 Gew.-%, bezogen auf die Brause-Zusammensetzung, ausgewählt. Wenn ein wasserlösliches Adjuvans in einer Menge eingearbeitet wird, die seine optimale Menge übersteigt, neigen Teilchen der resultierenden Brause-Zusammensetzung dazu, zu solchen mit einem Durchmesser von 2 mm oder mehr zu wachsen, was zu einer langsamen Auflösungsgeschwindigkeit, beispielsweise bei einer Verwendung als Mittel für einen Zusatz zum Trinkwasser, Anlaß gibt.
Zu der Brause-Zusammensetzung können, je nach Bedarf, neben dem obenerwähnten Wirkstoff, den Säuren und den Carbonaten zur Erzeugung der Brause-Wirkung und dem wasserlöslichen Adjuvans, ein volumengebender Füllstoff, ein Tensid, ein Sprengmittel, ein Stabilisator, ein farbgebendes Mittel, ein Geschmacksverbesserer, ein Geruchsverbesserer etc. hinzugefügt werden.
Die Brause-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise mit Hilfe einer Arbeitsweise des Granulierens einer Schmelze hergestellt werden, wie sie unten dargestellt ist. Ein Wirkstoff, eine Säure und ein Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung und ein wasserlösliches Adjuvans (gekörnt, flockenartig, pulverförmig oder flüssig, geschmolzen durch Erhitzen) werden in einen Mischer gefüllt, dessen Wand auf Temperaturen gehalten wird, die höher als der Schmelzpunkt des Adjuvans sind, dann wird der Mischer mit einem Rührflügel gerührt, dessen Rotationsgeschwindigkeit an der Spitze nicht kleiner als etwa 2 m/s ist, bis das wasserlösliche Adjuvans geschmolzen ist, und danach wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, um die Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung herzustellen.
Die Brause-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann in beliebiger Form vorliegen, jedoch liegt sie vorzugsweise im Zustand eines Pulvers oder feiner Teilchen vor, um die Auflösegeschwindigkeit zu vergrößern, vorzugsweise mit einer solchen Teilchengröße, daß 90 % oder mehr ein Sieb von 16 mesh (1 000 um) passieren, besonders bevorzugt mit einer solchen Teilchengröße, daß 90 % oder mehr ein Sieb von 18 mesh (850 um) passieren.
In der Brause-Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung werden ein Wirkstoff und eine Säure und ein Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung, jeweils in feinteiliger Form, mit einem wasserlöslichen Adjuvans verschweißt. Das bedeutet im einzelnen: Da das geschmolzene wasserlösliche Adjuvans, wiewohl es keine kontinuierliche, sondern eine diskontinuierliche Phase bildet, dazu dient, daß der Wirkstoff und die Säure und das Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung jeweils in feinteiliger Form, aneinander gebunden, vorliegen, nimmt der Zusammenhalt zwischen den betreffenden Teilchen beim Auflösen der Zusammensetzung in Wasser ab, was zu einer Beschleunigung der Dispergierbarkeit und des Zerfallsverhaltens der Brause-Zusammensetzung und der Auflösegeschwindigkeit derselben führt. Die Zusammensetzung der Erfindung, die sich in kurzer Zeit in Wasser auflöst, während sie sehr rasch von selbst zerfällt, wird vorteilhafterweise als Mittel für einen Zusatz zum Trinkwasser verwendet, das z.B. ein synthetisches antibakterielles Mittel vom Typ einer Pyridoncarbonsäure mit einer langsamen Auflösegeschwindigkeit enthält.

Beispiele

In den folgenden Arbeitsbeispielen und Experimentalbeispielen wird die vorliegende Erfindung konkreter beschrieben; sie ist jedoch nicht hierauf beschränkt.
Es sei angemerkt, daß die Teilchengrößen der Wirkstoff-Komponenten (Benofloxacin, Ofloxacin, Enoxacin, Norfloxacin) sämtlich 150 um betragen oder kleiner sind und die Teilchengrößen der Sauren für die Erzeugung der Brause-Wirkung (L-Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure) und des Carbonats sämtlich nicht größer als 500 um sind.

Beispiel 1

Ein Becherglas wurde mit 0,5 g Benofloxacin, 3,0 g L-Weinsäure, 0,9 g Natriumcarbonat, 0,4 g Polyethylenglycol 6000 und 5,2 g granuliertem Zucker beschickt, und die Mischung wurde 100-mal mit einem Spatel gerührt, dann auf eine auf 70 ºC bis 80 ºC erhitzte Heizplatte gestellt und danach etwa 200-mal in 1 min gerührt. Das resultierende Gemisch wurde von der Heizplatte genommen und unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt, um eine Brause-Zusammensetzung des Benofloxacins herzustellen, deren Teilchengröße nicht größer als 850 um war (die mittlere Teilchengröße betrug 230 um).

Beispiel 2

Ein Super-Mischer mit einem Fassungsvermögen von 6 l (Kawada Seisakusho) wurde mit 10 g Benofloxacin, 60 g L-Weinsäure, 18 g Natriumcarbonat, 20 g Dextrin, 24 g Polyethylenglycol 6000 und 68 g granuliertem Zucker beschickt, und die Mischung wurde bei 80 ºC 3 min bei 1000 UpM gerührt. Die resultierende Mischung wurde in einen Polyethylenbeutel gefüllt, der unter Schütteln auf Raumtemperatur abgekühlt wurde, um eine Brause-Zusammensetzung des Benofloxacins herzustellen, deren Teilchengröße nicht größer als 850 um war (die mittlere Teilchengröße betrug 180 um).

Beispiel 3

Ein Super-Mischer mit einem Fassungsvermögen von 100 l (Kawada Seisakusho) wurde mit 1050 g Benofloxacin, 6303 g L-Weinsäure, 1890 g Natriumcarbonat, 2100 g Dextrin, 2520,5 g Polyethylenglycol 6000, 10,5 g Sunset Yellow und 7126 g granuliertem Zucker beschickt. Die Mischung wurde bei etwa 85 ºC 15 min bei 500 UpM gerührt, in einen V-Form-Mischer von 60 l Fassungsvermögen (Inoue Seisakusho) überführt, 10 min bei Raumtemperatur gerührt und dann gekühlt. Die resultierende Mischung wurde mit einem Sieb Nr. 18 (850 um) gesiebt, um eine Brause-Zusammensetzung des Benofloxacins herzustellen, deren Teilchengröße nicht größer als 850 um war (die mittlere Teilchengröße betrug 360 um).

Beispiel 4

Eine kleine Glasflasche wurde mit 50 mg Ofloxacin, 301 mg Citronensäure, 122 mg Natriumcarbonat und 26 mg Polyethylenglycol 6000 gefüllt. Die Mischung wurde 100-mal mit einem Spatel gerührt und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verarbeitet, um eine Brause-Zusammensetzung des Ofloxacins herzustellen, deren Teilchengröße nicht größer als 850 um war (die mittlere Teilchengröße betrug 250 um).

Beispiel 5

Eine kleine Glasflasche wurde mit 52 mg Enoxacin, 288 mg Bernsteinsäure, 142 mg Natriumcarbonat und 25 mg Polyethylenglycol 6000 gefüllt. Die Mischung wurde 100-mal mit einem Spatel gerührt und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verarbeitet, um eine Brause-Zusammensetzung des Enoxacins herzustellen, deren Teilchengröße nicht größer als 850 um war (die mittlere Teilchengröße betrug 210 um).

Beispiel 6

Eine kleine Glasflasche wurde mit 10 mg Norfloxacin, 315 mg Bernsteinsäure, 155 mg Natriumcarbonat und 26 mg Polyethylenglycol 6000 gefüllt. Die Mischung wurde 100-mal mit einem Spatel gerührt und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 verarbeitet, um eine Brause-Zusammensetzung des Norfloxacins herzustellen, deren Teilchengröße nicht größer als 850 um war (die mittlere Teilchengröße betrug 190 um).

Experimentalbeispiel 1

2 g einer Probe wurden auf einmal in ein Becherglas mit einem Innendurchmesser von 10,5 cm gegeben, das 1 l Wasser enthielt. Das Becherglas wurde stehen gelassen, und die für das Auflösen der Probe benötigte Zeit wurde bei etwa 25 ºC gemessen. Löslichkeit der Brause-Zusammensetzung Probe Auflösezeit Brause-Zusammensetzung aus Beispiel Kontroll-Zusammensetzunga aus Beispiel a Pulver-Gemisch der gleichen Formulierung wie in Beispiel 1 ohne Verfahren des Granulierens einer Schmelze

Experimentalbeispiel 2

In ein Prüfröhrchen mit einem Innendurchmesser von 1,5 cm, das 20 ml Wasser enthielt, wurden auf einmal 0,5 g einer Probe gegeben. Das Prüfröhrchen wurde stehen gelassen, und die Löslichkeit der Probe wurde bei etwa 20 ºC mit dem bloßen Auge beobachtet. Verhalten der Brause-Zusammensetzung beim Auflösen Probe Auflöseverhaltenb Brause-Zusammensetzung aus Beispiel Kontroll-Zusammensetzunga aus Beispiel a Gemisch aus einem Wirkstoff und einer sauren Substanz; b Bewertungsstandard der Löslichkeit: War vollständig gelöst und wurde klar innerhalb von 5 min. War in 5 min im wesentlichen gelöst und wurde innerhalb von 30 min vollständig klar. × Unlösliche Anteile oder Trübung wurden selbst nach 30 min beobachtet.

Claims

1. Wasserlösliche Brause-Zusammensetzung, umfassend

(i) einen Wirkstoff,

(ii) eine Säure und ein Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung, beide in pulverisiertem oder granuliertem Zustand, und

(iii) ein wasserlösliches Adjuvans, dessen Schmelzpunkt nicht niedriger als 40 ºC ist,

dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff (i) eine Löslichkeit in Wasser bis zu 1 % hat, das wasserlösliche Adjuvans in einer Menge von 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Brause-Zusammensetzung, vorliegt und eine diskontinuierliche Bindemittel-Phase bildet, mit der Maßgabe, daß dann, wenn der Wirkstoff selbst eine die Brause- Wirkung erzeugende Säure ist, dieser Wirkstoff als Säure zür Erzeugung der Brause-Wirkung eingesetzt werden kann.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1 im Gemisch mit Trinkwasser.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, von der 90 % oder mehr durch ein Sieb von 1 mm (16 mesh) hindurchgehen.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser bei Raumtemperatur 0,001 % oder mehr bei einem pH-Wert von 2,0 bis 12,0 beträgt.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Wirkstoff ein synthetisches antibakterielles Mittel des Pyridoncarbonsäure-Typs ist.

6. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das synthetische antibakterielle Mittel aus der aus Benofloxacin, Nalidixinsäure, Enoxacin, Ofloxacin, Amifloxacin, Flumequin, Tosufloxacin, Piromidsäure, Pipemidsäure, Miloxacin, Oxolinsäure, Cinoxacin, Norfloxacin, Ciprofloxacin, Pefloxacin, Lomefloxacin, Enrofloxacin, Danofloxacin, Binfloxacin, Difloxacin, Sarafloxacin, Ibafloxacin und deren Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 5, worin das synthetische antibakterielle Mittel aus der aus Benofloxacin, Enoxacin, Ofloxacin, Norfloxacin und deren Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

8. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung eine Säure mit einer Säure- Dissoziations-Konstante von 10&supmin;&sup5; oder mehr ist.

9. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung eine Säure, die bei Raumtemperatur fest ist und einen pH-Wert von 4,5 oder weniger zeigt, wenn sie gesättigt in Wasser bei Raumtemperatur vorliegt, oder ihr saures Alkalimetall-Salz ist.

10. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung aus der aus Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Adipinsäure, Bernsteinsäure und deren sauren Alkalihydrogen- Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung ein Carbonat oder Hydrogencarbonat von Lithium, Natrium, Kalium oder Ammonium ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Adjuvans aus der aus Polyethylenglycol, Polypropylenglycol, Polyoxyethylen-Polypropylen-Copolymer, Polyethylenester und Polyethylensorbitanester bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Schmelpunkt des wasserlöslichen Adjuvans 40 ºC bis 90 ºC beträgt.

14. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das wasserlösliche Adjuvans Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 12 000 ist.

15. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend

0,1 bis 50 Gew.-% des Wirkstoffs,

10 bis 70 Gew.-% des Carbonats zur Erzeugung der Brause- Wirkung,

eine wirksame Menge der Säure zur Erzeugung der Brause- Wirkung, um eine Lösung der Zusammensetzung mit einem pH-Wert von 2,0 bis 12,0 herzustellen, und

8 bis 20 Gew.-% des wasserlöslichen Adjuvans, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.

16. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend

1 bis 25 Gew.-% des Wirkstoffs,

20 bis 40 Gew.-% des Carbonats zur Erzeugung der Brause- Wirkung,

10 bis 15 Gew.-% des wasserlöslichen Adjuvans, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.

17. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin

der Wirkstoff ein fein pulverisiertes synthetisches antibakterielles Mittel ist, von dem wenigstens 80 % durch ein Sieb von 150 um (100 mesh) hindurchgehen und dessen Löslichkeit 0,001 % oder mehr bei einem pH-Wert von 2,0 bis 12,0 beträgt,

die Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung eine Säure ist, von der wenigstens 90 % durch ein Sieb von 500 um (30 mesh) hindurchgehen und die eine Säure-Dissoziations- Konstante von 10&supmin;³ oder mehr und eine kritische Feuchtigkeit bei 30 ºC von 40 % relativer Luftfeuchtigkeit oder mehr hat,

das Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung Natriumcarbonat ist, von dem wenigstens 90 % durch ein Sieb von 500 um (30 mesh) hindurchgehen, und

das wasserlösliche Adjuvans einen Schmelzpunkt von 50 ºC bis 70 ºC hat.

18. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin

der Wirkstoff aus der aus Benofloxacin, Enoxacin und Ofloxacin bestehenden Gruppe ausgewählt ist,

das Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung Natriumcarbonat ist,

die Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung aus der aus Weinsäure, Citronensäure, Maleinsäure und deren Natrium- und Kalium-Salzen bestehenden Gruppe ausgewählt ist und das wasserlösliche Adjuvans Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von 4 000 bis 12 000 ist.

19. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend

Benofloxacin, dessen Teilchengröße 150 um oder kleiner ist,

L-Weinsäure, deren Teilchengröße 500 um oder kleiner ist,

Natriumcarbonat, dessen Teilchengröße 500 um oder kleiner ist, und

Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 6 000.

20. Verfahren zur Herstellung der wasserlösliche Brause- Zusammensetzung des Anspruchs 1, umfassend das Rühren einer Mischung aus

(i) einem Wirkstoff mit einer Wasserlöslichkeit von bis zu 1 %,

(ii) einer Säure und einem Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung, beide in pulverisiertem oder granuliertem Zustand, und

(iii) einem wasserlöslichen Adjuvans, dessen Schmelzpunkt nicht niedriger als 40 ºC ist, in einer Menge von 8 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Brause- Zusammensetzung,

während des Erhitzens der Mischung auf eine Temperatur, die nicht niedriger als der Schmelzpunkt des Adjuvans ist, und das Abkühlen der Mischung auf Raumtemperatur.

21. Verfahren nach Anspruch 20, worin

der Wirkstoff Benofloxacin ist,

die Säure zur Erzeugung der Brause-Wirkung L-Weinsäure ist,

das Carbonat zur Erzeugung der Brause-Wirkung Natriumcarbonat ist und

das wasserlösliche Adjuvans Polyethylenglycol mit einem Molekulargewicht von etwa 6 000 ist.