DE1617513C3 - Arzneimittelzubereitung - Google Patents
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung auf der Basis von
2-on, gekennzeichnet durch ein Adsorbat von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyI-2
H-1,4-benzodiazepin-2-on an einen sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren
oder vernetzten Dextrane.
Das l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyI-2 H-l,4-benzodiazepin-2-on findet bei Schlafstörungen jeder Genese
als Ein- und Durchschlafmittel Verwendung. Da jedoch dieser Wirkstoff gegenüber hydrolysierenden
Einflüssen jeglicher Art außerordentlich empfindlich ist, war Voraussetzung für die Verwendung dieser
therapeutisch wertvollen Substanz in einer wäßrigen Darreichungsform ihre Stabilisierung in einer Weise,
die allen Haltbarkeitsanforderungen, die an ein derartiges Heilmittel zu stellen sind, genügt.
Völlig überraschend wurde nun gefunden, daß alle Schwierigkeiten, die sich aus der Labilität des Wirkstoffes
gegenüber hydrolysierenden Einflüssen ergeben, vermieden werden können und ein vollkommen
stabiles und haltbares Produkt erhalten wird, wenn erfindungsgemäß das l^-Dihydro-y-nitro-S-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
adsorptiv an einen sauren Kationenaustauscher vom Typ der Styrol-DivinylbenzoI-Copolymeren
oder vernetzten Dextranen gebunden wird.
Die eingangs definierte oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung
kann erfindungsgemäß dadurch hergestellt werden, daß man l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyI-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
mit einem sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren
oder vernetzten Dextrane behandelt und erwünschtenfalls Hilfs- und/oder Trägerstoffe
zusetzt.
Es war bekannt, in wäßriger Lösung stabile, ausgesprochen basische Wirkstoffe auf Basis des lonenaustausches
an Kationenaustauschharze zu binden, um eine langsame und gleichmäßige Freigabe des
Wirkstoffes im Jvlagen- und Darmkanal herbeizuführen
(vgl. die schweizerische Patentschrift 398 829), aber es war keineswegs vorauszusehen, daß das 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on,
ein labiler Wirkstoff, welcher amphoteren Charakter besitzt, adsorptiv an ein saures Ionenaustauschharz
gebunden werden könnte und daß dadurch die Labilität dieses Wirkstoffs gegenüber Wasser eliminiert
würde.
Geeignete Kationenaustauscher sind die sauren Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren mit Sulfonsäure-5
oder Carbonsäuregruppen im aromatischen Ring oder vernetzte Dextrane mit sauren funktionellen Gruppen.
Man verwendet sie mit Rücksicht auf die erforderliche Applizierbarkeit in feinstpulvriger Form, entsprechend
einer Partikelgröße, die den Durchgang von 95°/0
ίο des Materials durch ein Sieb mit öffnungen von
0,044 mm zuläßt. Ein besonders gut geeignetes Austauscherharz ist das unter dem geschützten Warenzeichen
»AMBERLITE IRP-69« im Handel erhältliche sulfonierte Copolymere aus Styrol und Divinylbenzol
(8 % des letzteren).
In den analogen Austauscherharzen unter dem geschützten Warenzeichen AMBERLITE XE-64 bzw.
XE-112 im Handel erhältlichen sind die Sulfonsäuregruppen durch Carboxylgruppe ersetzt, was durch
Copolymerisation von carboxyliertem Styrol und Divinylbenzol erreicht wird.
Weitere geeignete Ionenaustauscher sind die von der Firma Pharmacia, Uppsala (Schweden) unter dem
geschützten Warenzeichen SEPHADEX im Handel erhältlichen Ionenaustauscher, welche aus quervernetzten
Dextranketten mit sauren funktionellen Gruppen bestehen. Der Typ SEPHADEX CM enthält als
saure Gruppen an das Polysaccharid geknüpfte Carboxymethyl-Seitenketten,
während im Typ SEPHADEX SE die sauren Gruppen in Form von Sulfoäthyl-Seitenketten
vorliegen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitung wird vorteilhaft so vorgegangen,
daß man die Lösung des Benzodiazepins in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie chlorierte
Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw., niedere
Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, usw., Dimethylformamid,
Dimethylacetamid usw. mit dem Kunstharz- oder Polysaccharid-Kationenaustauscher in der
Alkaliform so lange bei Zimmertemperatur verrührt, bis eine homogene Suspension entstanden ist. Man
kann auch bei höheren Temperaturen arbeiten, wobei aber im allgemeinen 50° C nicht überschritten
werden. Nachdem der Austauscher infolge Adsorption mit dem Benzodiazepin beladen ist, wird das Lösungsmittel
abgedampft.
Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung des erfindungsgemäßen Benzodiazepin-Kunstharzadsorbates
besteht darin, daß man die gewünschte Menge Kationenaustauscher (z. B. »AMBERLITE IRP-69« in
Natriumform als feinstes Pulver) bei Zimmertemperatur mehrere, z. B. 5 bis 6 Stunden, mit einer wasserfreien
Chloroformlösung, die etwa 1 bis 5 mg Benzodiazepin pro 10 bis 100 g Kunstharz gelöst enthält,
gründlich verrührt. Nach beendeter Reaktion wird das beladene Kunstharz durch. Abdestillieren des
Lösungsmittels gewonnen. Das erhaltene Produkt ist ein feines, frei fließendes amorphes Pulver. Es ist
beständig und von angenehmem Geschmack.
Die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung kann man in an sich bekannter Weise flüssigen oder gegebenenfalls
auch festen Arzneimitteln zusetzen. Da das erfindungsgemäße Produkt außerordentlich stabil
ist, kann man damit pharmazeutische Zubereitungen auch in wäßriger Darreichungsform, wie sie beispielsweise
in der Geriatrie und Pädiatrie benötigt werden,
mit dem gewünschten Gehalt an l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on
herstellen, die allen üblichen Anforderungen an derartige Präparate genügt. Dabei ist es zweckmäßig, wenn man das
Benzodiazepin-Kunstharzprodukt in einen Sirup einarbeitet.
5 g !,
azepin-2-on werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Mit dieser Lösung werden 50 g eines Polymerisates
von Vinylbenzol mit Sulfonsäuregruppen im aromatischen Ring (»AMBERLITEIRP 69«) angepastet. Das
Methylenchlorid wird bei 30 bis 4O0C abdestilliert, und es hinterbleibt ein l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on-Adsorbat.
Dieses Adsorbat wird mit einem üblichen Schleim-Sirup vermischt. Der Mischung werden hierauf noch
Aromastoffe zugefügt und die so erhaltene Suspension homogenisiert.
Der Schleim-Sirup wird folgendermaßen hergestellt: 5 g Carboxymethylcellulose werden in 200 g heißem
Wasser durch Rühren gelöst. Dieser Schleim wird mit einer Siruplösung vermischt, welche wie folgt hergestellt
wird: 3,5 g Natriumbenzoat, 2,5 g Saccharin-Natrium, 6 g Natriumeitrat, tertiär, werden in 300 g
Wasser gelöst, worauf 400 g Zucker zugegeben und durch Erhitzen ebenfalls in Lösung gebracht werden.
Das obenerwähnte Adsorbat wird mit diesem Sirupschleim homogen angerieben. Durch Zusatz von
Zitronensäure wird der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Volumen des Suspensionssirups wird durch Zugabe
von destilliertem Wasser auf 1 Liter ergänzt.
Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber an Stelle von AMBERLITE IRP 69 50 g eines Ionenaustauschers,
welcher aus quervernetzten Dextranketten mit an das Polysaccharid geknüpften Carboxymethyl-Seitenketten
besteht (CM-SEPHADEX C-25)
Claims (2)
1. Oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung auf der Basis von l.S-Dihydro^-nitro-S-phenyl-2
H-l,4-benzodiazepin-2-on, gekennzeichnet durch ein Adsorbat von 1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onan
einen sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten
Dextrane.
2. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittelzubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem sauren
Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dextrane
behandelt und erwünschtenfalls Hilfs- und/oder Trägerstoffe zusetzt.
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