DE1617513B2

DE1617513B2 - Arzneimittelzubereitung

Info

Publication number: DE1617513B2
Application number: DE19661617513
Authority: DE
Inventors: Rosmarie Dr Basel Bolhger (Schweiz)
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1965-08-20
Filing date: 1966-06-24
Publication date: 1973-08-16
Also published as: FI45726C; FR6063M; DE1617513A1; IL26306A; JPS507079B1; GB1101366A; IT1053660B; FI45726B; NO120752B; MY6900059A; ES330391A1; DE1617513C3; SE351978B; DK111277B; NL6610569A; BE685589A

Description

mit dem gewünschten Gehalt an l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on herstellen, die allen üblichen Anforderungen an derartige Präparate genügt. Dabei ist es zweckmäßig, wenn man das Benzodiazepin-Kunstharzprodukt in einen Sirup einarbeitet.

Beispiel 1

5 g ljpy
azepin-2-on werden in 200 ml Methylenchlorid gelöst. Mit dieser Lösung werden 50 g eines Polymerisates von Vinylbenzol mit Sulfonsäuregruppen im aromatischen Ring (»AMBERLITEIRP 69«) angepastet. Das Methylenchlorid wird bei 30 bis 4O⁰C abdestilliert, und es hinterbleibt ein !.,S-Dihydro-2 H-I ^-benzodiazepin^-on- Adsorbat.

Dieses Adsorbat wird mit einem üblichen Schleim-Sirup vermischt. Der Mischung werden hierauf noch Aromastoffe zugefügt und die so erhaltene Suspension homogenisiert.

Der Schleim-Sirup wird folgendermaßen hergestellt: 5 g Carboxymethylcellulose werden in 200 g heißem Wasser durch Rühren gelöst. Dieser Schleim wird mit einer Siruplösung vermischt, welche wie folgt hergestellt wird: 3,5 g Natriumbenzoat, 2,5 g Saccharin-Natrium, 6 g Natriumeitrat, tertiär, werden in 300 g Wasser gelöst, worauf 400 g Zucker zugegeben und durch Erhitzen ebenfalls in Lösung gebracht werden.

Das obenerwähnte Adsorbat wird mit diesem

ίο Sirupschleim homogen angerieben. Durch Zusatz von Zitronensäure wird der pH-Wert auf 6 eingestellt. Das Volumen des Suspensionssirups wird durch Zugabe von destilliertem Wasser auf 1 Liter ergänzt.

Beispiel2

Man verfährt wie im Beispiel 1, verwendet aber an Stelle von AMBERLITE IRP 69 50 g eines Ionenaustauschers, welcher aus quervernetzten Dextranketten mit an das Polysaccharid geknüpften Carboxymethyl-Seitenketten besteht (CM-SEPHADEX C-25)

Claims

1 2 PatentansDrüche · Labilität dieses Wirkstoffs gegenüber Wasser eliminiert ' würde.

1. Oral verabreichbare Arzneimittelzubereitung ' Geeignete Kationenaustauscher sind die sauren auf der Basis von l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren mit Sulfonsäure-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, ge k en nzei ch- 5 oder Carbonsäuregruppen im aromatischen Ring oder net durch ein Adsorbat von 1,3-Dihydro- vernetzte Dextrane mit sauren funktionellen Gruppen. 7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-onan Man verwendet sie mit Rücksicht auf die erforderliche einen sauren Ionenaustauscher vom Typ der Applizierbarkeit in feinstpulvriger Form, entsprechend Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten einer Partikelgröße, die den Durchgang von 95 % Dextrane. io des Materials durch ein Sieb mit Öffnungen von

2. Verfahren zur Herstellung der Arzneimittel- 0,044 mm zuläßt. Ein besonders gut geeignetes Auszubereitung gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn- tauscherharz ist das unter dem geschützten Warenzeichnet, daß man l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl· ^; zeichen »AMBERLITE IRP-69« im Handel erhältliche 2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem sauren sulfonierte Copolymere aus Styrol und Divinylbenzol Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinyl- 15 (8% des letzteren).

benzol-Copolymeren oder vernetzten Dextrane In den analogen Austauscherharzen unter dem gebehandelt und erwünschtenfalls Hilfs- und/oder schützten Warenzeichen AMBERLITE XE-64 bzw. Trägerstoffe zusetzt XE-112 im Handel erhältlichen sind die Sulfonsäure-

.:.·:.- gruppen durch Carboxylgruppe ersetzt, was durch 20 Copolymerisation von carboxyliertem Styrol und Divinylbenzol erreicht wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral ver- Weitere geeignete Ionenaustauscher sind die von

abreichbare Arzneimittelzubereitung auf der Basis von der Firma Pharmacia, Uppsala (Schweden) unter dem

!.,S-Dihydro-T-nitro-S-phenyl^H-l^-benzodiazepin- geschützten Warenzeichen SEPHADEX im Handel

2-on, gekennzeichnet durch ein Adsorbat von 1,3-Di- 25 erhältlichen Ionenaustauscher, welche aus querver-

hydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on an netzten Dextranketten mit sauren funktionellen Grup-

einen sauren Ionenaustauscher vom Typ der Styrol- pen bestehen. Der Typ SEPHADEX CM enthält als

Divinylbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dex- saure Gruppen an das Polysaccharid geknüpfte Carb-

trane. oxymethyl-Seitenketten, während im Typ SEPHADEX

Das l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodi- 30 SE die sauren Gruppen in Form von Sulfoäthyl-

azepin-2-on findet bei Schlafstörungen jeder Genese Seitenketten vorliegen.

als Ein- und Durchschlafmittel Verwendung. Da Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Arznei-

jedoch dieser Wirkstoff gegenüber hydrolysierenden mittelzubereitung wird vorteilhaft so vorgegangen,

Einflüssen jeglicher Art außerordentlich empfindlich daß man die Lösung des Benzodiazepins in einem

ist, war Voraussetzung für die Verwendung dieser 35 wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie chlorierte

therapeutisch wertvollen Substanz in einer wäßrigen Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Chloroform, Me-

Darreichungsform ihre Stabilisierung in einer Weise, thylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff usw., __niedere

die allen Haltbarkeitsanforderungen, die an ein Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol,

derartiges Heilmittel zu stellen sind, genügt. Propanol, Isopropanol, Butanol, usw., Dimethyl-

Völlig überraschend wurde nun gefunden, daß alle 40 formamid, Dimethylacetamid usw. mit dem Kunst-Schwierigkeiten, die sich aus der Labilität des Wirk- harz- oder Polysaccharid-Kationenaustauscher in der stoffes gegenüber hydrolysierenden Einflüssen er- Alkaliform so lange bei Zimmertemperatur verrührt, geben, vermieden werden können und ein vollkommen bis eine homogene Suspension entstanden ist. Man stabiles und haltbares Produkt erhalten wird, wenn kann auch bei höheren Temperaturen arbeiten, erfindungsgemäß das l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl- 45 wobei aber im allgemeinen 50⁰C nicht überschritten 2H-l,4-benzodiazepin-2-on adsorptiv an einen sauren werden. Nachdem der Austauscher infolge Adsorption Kationenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinyl- mit dem Benzodiazepin beladen ist, wird das Lösungsbenzol-Copolymeren oder vernetzten Dextranen ge- mittel abgedampft,
bunden wird. Eine bevorzugte Arbeitsweise zur Herstellung des

Die eingangs definierte oral verabreichbare Arznei- 50 erfindungsgemäßen Benzodiazepin-Kunstharzadsorbamittelzubereitung kann erfindungsgemäß dadurch tes besteht darin, daß man die gewünschte Menge hergestellt werden, daß man l,3-Dihydro-7-nitro- Kationenaustauscher (z. B. »AMBERLITE IRP-69« in 5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on mit einem sauren Natriumform als feinstes Pulver) bei Zimmertempera-Ionenaustauscher vom Typ der Styrol-Divinylbenzol- tür mehrere, z. B. 5 bis 6 Stunden, mit einer wasser-Copolymeren oder vernetzten Dextrane behandelt 55 freien Chloroformlösung, die etwa 1 bis 5 mg Benzo- und erwünschtenfalls Hilfs- und/oder Trägerstoffe diazepin pro 10 bis 100 g Kunstharz gelöst enthält, zusetzt. gründlich verrührt. Nach beendeter Reaktion wird

Es war bekannt, in wäßriger Lösung stabile, ausge- das beladene Kunstharz durch Abdestillieren des sprochen basische Wirkstoffe auf Basis des Ionen- Lösungsmittels gewonnen. Das erhaltene Produkt ist austausches an Kationenaustauschharze zu binden, 60 ein feines, frei fließendes amorphes Pulver. Es ist um eine langsame und gleichmäßige Freigabe des beständig und von angenehmem Geschmack.
Wirkstoffes im Magen- und Darmkanal herbeizu- Die erfindungsgemäße Arzneimittelzubereitung kann führen (vgl. die schweizerische Patentschrift 398 829), man in an sich bekannter Weise flüssigen oder geaber es war keineswegs vorauszusehen, daß das 1,3-Di- gebenenfalls auch festen Arzneimitteln zusetzen. Da hydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, 65 das erfindungsgemäße Produkt außerordentlich stabil ein labiler Wirkstoff, welcher amphoteren Charakter ist, kann man damit pharmazeutische Zubereitungen besitzt, adsorptiv an ein saures Ionenaustauschharz auch in wäßriger Darreichungsform, wie sie beispielsgebunden werden könnte und daß dadurch die weise in der Geriatrie und Pädiatrie benötigt werden,