DE1792365A1 - Antibiotisches Mittel und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE
PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER

DR.-ING. W. BONTE Π J_UÜ 1968

8MDNCHENIS₁HAYDNSTRASSEs

M/9524

"Antibiotisches Mittel*und Verfahren zu dessen Herstellung"

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum überziehen von Penicillinen sowie antibakterielle Zusammensetzungen, die überzogene Penicilline enthalten. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zum Überziehen von Penicillinen mit einer ϊ'/dschung aus Äthylcellulose und einem pharmazeutisch brauchbaren Wachs sowie angenehm schmeckende« orale antibiotische Zusammensetzungen, die diese überzogenen Penicilline enthalten.

Penicilline sind mit beträchtlichem Erfolg bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen verwendet worden. Leider haben einige Penicilline und insbesondere die

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Isoxazolylrelhen von Penicillinen, z.B. Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin und. Flue 1 oxacillin sowie Nafcillin und bis zu einem gewissen Grad auch Ampicillin und Hetacillin einen außerordentlich bitteren Geschmack. Es war schwierig, den Geschmack nur durch Zugabe \ton Geschmacks- oder Süßstoffen zu oralen Zusammensetzungen zu überdecken. Diese Schwierigkeit wurde im vesentlichen dadurch überwunden, daß man die Penicilline mit den nachstehend beschriebenen Uberzugsmaterialien überzog und die überzogenen Penicilline in derartigen Zusammensetzungen verwendete. Ein Gegenstand der Erfindung ist daher die Schaffung schmackhafter Penicillinzusammensetzungen für die orale Verabreichung bei der Behandlung bakterieller Infektionen beim Menschen.

Die antibakteriellen Zusammensetzungen nach der Erfindung sind für die orale Verabreichung an Menschen geeignet. Sie sind schmackhaft oder genießbar und das darin enthaltene Penicillin wird bei oraler Verabreichung vom Magendarmtrakt mit im wesentlichen gleicher Geschwindigkeit wie aus ähnlichen, nicht überzogene Penicilline enthaltenden Zusammensetzungen aufgenommen. Diese Jiigenschaft der überzogene Penicilline enthaltenden Zusammensetzungen war im Hinblick auf die Lehren verschiedener Patentschriften, z.B. der US-Patentschrift 2 öo5 977, völlig unerwartet, wonach durch Überziehen von Medikamenten mit ähnlichen Materialien eine verzögerte Freigabe des Medikaments hervorgerufen wird. Bei der Behandlung bakterieller Infektionen

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ist es erwünscht, zur Bekämpfung der bakteriellen Infektion rasch einen ausreichenden Penicillinblutspiegel zu erzielen.

Die antibakteriellen Zusammensetzungen nach der Erfindung sind in festen und flüssigen Dosierungsformen brauchbar, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Pillen, Körner, Sirups, Elixiere und Suspensionen. Zur Verwendung bei den Zusammensetzungen geeignete Träger umfassen Gelatinekapseln, Zucker, Cellulosederivate, wie Katriumcarboxymethylcellulose, Gelatine, Talkum, Magnesiums tearat, Pflanzenöle, wie Erdnußöl, Paraffinöl, Glycerin, Sorbit, .Äthanol, Agar und Wasser. Bei einer bevorzugten Aueführungsform, einer wässeriger- Suspension, enthalten die Zusammensetzungen Kaolin oder kolloidales MagaaBium-Aluminiumsilicat, um eine Flotation der überzogenen Penicillinteilchen in dem wässerigen pharmazeutischen Träger zu verhindern. Die Zusammensetzungen können außerdem geeignete PräserAerungsmittel, Färbemittel und Geschmacksmittel enthalten.

Die hier verwendeten Ausdrücke Oxacillin (3-fhenyl-5-methyl-4-isoxazolylpenicillin), Cloxacillin ^3-(3-Chlorphenyl)-5-niethyl-4-isoxazolylpenicillin7, Dicloxacillin ^3-(2,6~Dichlorphenyl)-5-methyl-4-ieoxazolylpenicillin7 und Flucloxacillin ^3~(2-Chlor-6-fluorphenyl)-5-methyl-4-iso*azolylpenicillin7 umfassen die freien Säureformen und die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Kationensalze dieser Penicilline sowie die Anhydrate und Hydrate dieser Penicilline. Ihre Herstellung und ihre Eigenschaften wurden unter anderem in den US-Patentschriften 29965o1, 3 239 5o7 und 3 317 389 beschrieben.

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Der hier verwendete Ausdruck Nafcillin (2-Ä'thoxy-i-naphthylpenicillin) umfaßt, die freie Säureform sowie die nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Kationensalze des Penicilline sowie die Anhydrate und Hydrate dieses Penicillins. Die Herstellung und .Eigenschaften hiervon sind i.a. in der US-Patentschrift 3 157 639 beschrieben.

Ampicillin ist der Gattungename für D-(-)- <v -A-minibenzylpenicillin. In der hier verwendeten Bedeutung umfaßt der Auedruck Ampicillin die freie Säure (d.h. amphdtere Form), die Anionensalze mit Sauren, wie Chlorwasserstoffsäure, und die Kationensalze mit Basen, wie Natriumhydroxyd, sowie die Anhydrate und Hydrate dieses Penicillins. Ihre Herstellun,gsweise und Eigenschaften sind i.a. in den US-Patentechriften 2 985 648, · 3 14o 282, 3 144 445, 3 157 64o und 3 I80 862 beschrieben.

Hetacillin ist der Gattungsname für 6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillansäure der Struktur

CH - COOH

^>CH3 0

In der hier verwendeten Bedeutung umfaßt de£ Ausdruck Hetacillin die vorstehend gezeigte "freie Säure" und ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch brauchbaren Kationensalze der sauren Carboxylsäuregruppe sowie ihre nicht-toxischen, pharmazeutisch brauch-

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baren anionischen Säureadditionssalze (d.h. Salze des basischen Stickstoffs), und die Anhydrate und Hydrate dieses Penicillins. Ihre Herstellungsweise und Eigenschaften sind in der belgischen Patentschrift 642 851 und der US-Patentschrift 3 198 8o4 beschrieben.

Der hier verwendete Ausdruck "wässeriger pharmazeitischer Träger" umfaßt Wasser allein oder Wasser mit einem Gehalt an bestimmten anderen Materialien, die gewöhnlich zugegeben werden, um das gute Aussehen von zur oralen Verabreichung bestimmten Produkten zu erhöhen, z.B. Versüflungsmittel, wie Natriumsaccharin, Bohrzucker oder Sorbit, Farbstoffe, Geschmacksmittel und Präservierungsmittel, wie Methylparaben, Propylparaben und Natriumbenzoat.

kolloidales MagnesLum-Aluminiumsilikat, wie es hier verwendet wird, bezieht sich auf ein anorganisches, komplexes, kolloidales Magneäum-Aluminiumsilikat. Das Produkt ist unter dem Handelsnamen Veegum durch Vanderbilt Company Inc. auf den Markt gebracht worden. Veegum besitzt die nachstehende chemische Durchschnittsanalyse,.ausgedrückt als Oxyde:

Slliciumdioxyd	61,1%
Magaasiumoxyd	13,7%
Aluminiumoxyd	9,3%
Titandioxyd	o,1%
Ferrioxyd	o,9%
Calciumoxyd	2,7%
Natriumoxyd	2,9%
Kaliumoxyd	o,3%
Kohlendioxyd	1,8%
Wasser zur Verbindung	7,2%

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Die Wachse, die bei den überzügen mit Athylcallulose brauchbar sind, sind die wasserunlöslichen, pharmazeutisch brauchbaren Wachse einschließlich Paraffinwachs, Ozokeritwachs, Ceresinwache, Utah-Wachs, iViontanwachs, Carnaubawachs, Japanwache, Ltyrtenwache, Flachewachs, Candelillawachs, Zu*ckerrohrwachs, Spermazetwachs, Bienenwachs, chinesisches Wachs, οehe1lackwachs, Kastorwachs od.dgl. JSin bevorzugtes Wachs ist Spermazetwachs und eine bevorzugte Waohsmischung ist Spermazetwachs und Kastorwachs.

Obgleich der überzug der Penicilline Äthylcellulose und ein pharmazeutisen. brauchbares Wachs enthalten muß, um die gewünschten Jäigenschaften zu erzielen, können auch andere tfberzugsinaterialien eingeschlossen werden, z.B. hydriertes Erdnußöl, Cetylalkohol, hydriertes Pflanzenpl od.dgl.

Die nachstehend angegebenen Kombinationen von Überzugematerialien sind besonders brauchbar! Äthylcellulose - Bienenwachs - Kastorwachs - Cetylalkoholι Äthylcelluloee - Kastorwachs - hydriertes Erdnußöl; Äthylcellulose - Paraffinwachs; und Äthylcellulose - Spermazetwachs - Kastorwachs - Paraffinwachs .

Die Erfindung schafft ein Verfahren zum Überziehen eines Penicillins, wie Ampicillin, Hetacillin, Kafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin oder FlueloxaciHin oder Mischungen hiervon, bei welchem mikronisierte Teilchen des Penicillins in einer Lösung aus Äthylcellulose und einem pharmazeutisch brauchbaren Wachs in einem inerten, flüchtigen organischen LösungB-

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mittel suspendiert, diese Suspension sprühgetrocknet und die hierdurch erzeugten überzogenen Penicillinteilchen gewonnen werden.

Bei der Durchführung des Verfahrens v-^rird eine Suspension mikronisierter Teilchen des Penicillins in einer Lösung mit einem Gehalt an Äthylcellulose und einem pharmazeutisch brauchbaren wachs in einem inerten , flüchtigen organischen Lösungsmittel oder einer Mischung von Lösungsmitteln sprühgetrocknet, indem man die Suspension in ein erhitztes, nicht reaktionsfähiges, gasförmiges Medium spnhrb, um das Lösungsmittel zu entfernen. Die Suspension kommt mit dem gasförmigen Medium in Form feinteiliger Tropfen in Berührung. Der hier verwendete Ausdruck "mikroni— eierte" bedeutet eine Teilchengröße von nicht mehr als 3o Mikron.

Das zur Lösung des Überzugsmaterials verwendete Lösungsmittel wird verdampft und während der Sprühtrocknungsarbeitsweise entfernt. Daher muß das Lösungsmittel sowohl flüchtig als auch gegenüber dem Überzugsmaterial und dem Penicillin nicht reaktionsfähig sein. Andere Merkmale des Lösungsmittels sind nicht kritisch und das Lösungsmittel kann in einem weiten Bereich variieren. Geeignete Lösungsmittel sind für den Fachmann leicht ersichtlich und umfassen Methylenchlorid, Chloroform, Cyclohexan, Tetrachlorkohlenstoff, Methylethylketon und Aceton. Das bevorzugte Lösungemittel ist läethylenchlorid.

Die Temperatur des gasförmigen Mediums, in welches die Suspension aus Penicillin und Überzugsmaterialien gesprüht wird, ist nicht kritisch. Sie sollte genügend hoch sein, um im wesent-

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lichen das ^anze Lösungsmittel zu entfernen, aber nicht so hoch, um das Penicillin zu zersetzen. Es ist für den Fachmann ersichtlich, daß die oberen und unteren Temperaturgrenzen von solchen Veränderlichen des Verfahrens abhingen wie der Zufuhrgeschwindigkeit der Suspension und der Verweilzeit in dem erhitzten Bereich. Daher wird bei niedrigeren Zufuhrgeschwindigkeiten und längeren Verweilzeiten eine niedrige Temperatur zur Entfernung von im wesentlichen sämtlicheia Lösungsmittel ausreichen. Bei höheren Zufuhrgeschwindigkeiten und kürzeren Verweilzeiten ist eine höhere Temperatur erforderlich. .Ss ist gefunden worden, daß eine Temperatur von 115-125 C, vorzugsweise etwa 12o°C, für den Betrieb zweckmäßig oder geeignet ist.

Die bei den oralen antibakteriellen Zusammensetzungen verwendeten überzogenen Penicillinteilchen können etwa 7 Gew.-teile überzugsmaterial je Gew.-teil Penicillin bis etwa 9 Gew.-teil· Penicillin je Gew.-teil Oberzugematerial enthalten. Die überzogenen Penicillinteilchen enthalten vorzugsweise etwa 1-3 Gew.-teile überzugsmaterial je Gew.-teil Penicillin und bei der am meisten bevorzugten Ausführungsform 3 Gew.-teile tJberzugsmaterial je Gew.-teil Penicillin. Der Überzug enth Ht vorzugsweise etwa 1-3 Gew.-teile Wachs oder einer Wachemischung je Gew.-teil /ithylcellulose. Die überzogenen Penicillin teilchen selbst sollten eine Größe von nicht mehr als 4o Maschen (US-Standardsieb) aufweisen ι Teilchen mit einer Größe von nicht mehr als 15o Maschen (US-Standardsieb) werden bevorzugt.

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Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird Dicloxacillin, da· mit Äthy!cellulose und Sptraazetwachs überzogen ist, bei den oralen antibakteriellen Zusammensetzungen verwendet, fiel der Herstellung des überzogenen Dicloxacillins wird eine Suspension aus Dicloxacillin, Äthy!cellulose, Spermazetwachs und Methylenchlorid in Luft bei etwa 12o°C gesprüht. Äthylctlluloee und Spermazetvache sind in der Suspension vorzugsweise in einen Mengenanteil von 1 Gew.-teil Je Gew.-teil Natriumdicloxaaillin bzw. 2 Gew.-teilen je Gew.-teil Jüatriumdicloxacillin vorhanden. Das Lösungsmittel, Methylenchlorid, ist vorzugsweise in einem Mengenanteil von 7»5-15 Litern Je kg Natriumdicloxacillin, Äthylcellulose und Spermazetwachs vorhanden. Die Fließgeschwindigkeit der Suspension ist so eingeregelt, daß eine zweckmäßig Verdampfung des Methylenchlorids erzielt wird.

Bei einer Ausführungsform liegt die das überzogene Penicillin enthaltende.antibakterielle Zusammensetzung in form einer Penicillinsuspension zur oralen Verabreichung r-it einem wässerigen phamazeutischen Träger vor, wobei die überzogenen Teilchen eines Penicillins aus Ampicillin, Hetacillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder Mischungen hiervon bestehen} hierbei besitzen die überzogenen Teilchen eine maximale Teilchengröße von etwa 4o Maschen und eine Dichte, die kleiner ist als die Dichte des phamazeutischen Trägers; außerdem mit einer wirksamen Men^e Kaolin oder kolloidale· iiagnesium-Aluminiumsilikat oder Mischungen hiervon, um eine

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Flotation der überzogenen Penicillinteilchen in dem pharmazeutischen Träger zu verhindern.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der oralen Suepension umfaßt der wässerige pharmazeutische Träger Wasser, Tragentgummi, Natriumchlorid und Rohrzucker. Bei einer noch bevorzugteren Aueführungsform umfaßt der wässerige pharmazeutische Träger etwa 0,25-0,75 6 Tragant, ο,5-2,4& Natriumchlorid und >-33g Rohrzucker je bo ml Suspension und tjenü^end wasser zum Auffüllen.

Bei den gebräuchlichen pharmazeutischen Troern neigen die überzogenen Penicillin-ceilchen dazu, auf dem Tracer obenauf au schwimmen. Bei Verwendung des bevorzugten pharmazeutiscuen wässerigen Trägere in den oralen Suspensionen wird nicht nur die Schwierigkeit der Flotation ausgeschaltet, sondern es wird auch Jeder Penicillingeschinack, der durch Auslaugen des Penicillins aus den überzogenen Penici Hint eilchen verursacht wird, überdeckt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalt die orale Suspension 5Q-125 ag Penicillinwirksamkeit ,je 5 ^l Suspension. Bei einer noch bevorzugteren Ausiührungaform enthalt die Zusammensetzung öo-7o rag Penicillinwirksamkeit je 5 ml Suspension.

Bei einer typischen Arbeitsweise zur Herstellung der oralen Suspensionen wird Kaolin oder kolloidales Aiasnesium-Aluminiumsilikat oder eine diechung hiervon zu einer Suspension überzogener Penicillinteilchen in einem wässerigen pharmazeutischen

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Träger zugegeben. Kaolin oder kolloidales Magnesium-Aluainiumsilikat wird unter Mischen zu der Suspension gegeben, bis die überzogenen Penicillinteilchen in dem Träger vollständig dispergiert sind und dispergiert bleiben, nachdem das Mischen eingestellt wurde· Die Menge an Kaolin oder kolloidalem Magnesium-Aluminiumsilikat, die erforderlich ist, variiert mit der Teilchen^rSße, der Dichte und der Menge der überzogenen Penicillinteilchen und mit der Dichte des Trägers. Es ist gefunden worden, daß für eine Suspension mit etwa 5o-125 mg Penicillinwirksamkeit ie 5 ml Suspension etwa 1-3 Teile Kaolin oder etwa 2-5 Teil· kolloidales Magnesium-Aluminiumsilikat je Teil überzogenes Penicillin zweckmäßig sind. Gewöhnlich werden etwa 3-?g Kaolin oder 6-6g kolloidales Magnesium-Aluminiumsilikat ie 6o ml Suspension verwendet. Jedoch wird die genaue Menge, die erforderlich ist, leicht ^yis vorstehend beschrieben bestimmt.

Bezeichnenderweis⁰ .vird Wasser aus den oralen Suspensionen ferngehalten bis kurz vor der tatsächlichen Verwendung durch den Patienten. Derartige trockene Zusammensetzungen haben den Vorteil einer langen Stabilität. Bei Wiederzusammensetzuns mit 'iiaBser können derartige Ansätze mehrere Tar;e ohne merklichen Verlust an Kraft oder Wirksamkeit gelagert werden.

Die üb.rzorene Penicilline enthaltenden oralen Suspensionen sind insbesondere für die Verwendung in der Kinderheilkunde geeignet, d.h. zur Verabreichung der spezifizierten antibakteriellen Mittel, z.B. Dicloxacillin, an kleine Kinde, die keine Tabletten schlucken können oder wollen.

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Bei einer anderen bevorzugten Auoführungsform liegen die oralen antibakteriellen Zusammensetzungen in Form einer kaubaren Tablette vor« Für viele Menschen, insbesondere Kinder, ist es scnwierig, Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Daher ist es wünschenswert, daß orale Medikamente in Form kaubarer Tabletten vorgesehen werden Aufgrund von Geschmaoksüberlegungen kann jedoch das antibakterielle Mittel nicht einfach mit einem gebräuchlichen Bindemittel zur Bildung einer angenehm schmeckenden xiautablette verbunden werden. Daher bestand ein Gegenstand der Erfindung darin, eine angenehm schmeckende zerkaubare Tablett« herzustellen, die Ampicillin, Hetacillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin oder eine Form von Tetracyclin enthält. Dieser Gegenstand führte zur Schaffung zerkaubarer Tabletten, die etwa o,o625-o,25og Ampicillin, Hetacillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin oder eine Form von Tetracyclin enthalten; sie enthalten ferner etwa o,300-0,4oo mg Mannit und etwa o,oo1-o,o2og festes Polyäthylenglykol, das vorzugsweise ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 6ooo-75oo hat.

Der öler verwendete Ausdruck "eine Form von Tetracyclin" umfaßt Tetracyclin in jeder Form, wie der amphoteren Verbindung, Hydrate, Säureadditionsealze, Alkalisalze, ürdalkalisalze, anderen Metallsalze, Salze mit Ammoniak oder Aminen, Chelate, Doppelsalze und Komplexverbindungen. Die bevorzugten Formen von Tetracyclin sind amphoteres Tetracyclin, Tetracyclinhydrochlorld und die Tetracyclinnatriunhexametaphosphat-Komplexverbindung,

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die in der US-Patentschrift 2 791 6o9 beschrieben ißt· Andere Salze, die wirksam sind, umfassen Metallsalze, wie Natriu»-, Kalium-, Calcium-, Aluminium-, Magnesium-, Zirkoniumsalze oder dgl·, und normale organische und anorganische Säureadditionesalze, ν;ie das Bromid, Sulfat, Nitrat, o-fhosphat, Acetat, Tartrat, Citrat od.dgl. Bei der vorliegenden Erfindung können aueserdem andere physiologisch aktive Tetracyclinprodukte, wie rasch hydrolyslerte Jäter, Chelate und Komplexverbindungen, verwendet werden.

Mannit enthaltende Kautabletten sind allgemein bekannt, wie durch die Uö-Pstentschrifif 3 145 146 (Liberman et al.) und die durch Abbott Laboratories auf den torkt gebrachten "Järythrocin"-Kautabletten gezeigt wird. Tabletten, die festes Polyäthylen« glykol, jedoch kein Mannit enthalten, sind z.B. in der US-Patentschrift 2 857 313 (Cooper et al.) und der US-Patentechrift 2 54o 253 (üakenheimer) offenbart.

Die Kau tabletten können gemäß der nachstellenden Arbeitsweise hergestellt werden. Das antibakterielle j.iittel und Mannit (und gegebenenfalls Glycin und Natriumcyclamat) werden in einen Mscher miteinander vermischt. Gegebenenfalls werden Natriumsaccharin und Geschmackskonzentrate getrennt vermischt, zu der Hauptmischung gegeben und die Zusammensetzung Io Minuten gemischt. Die Mschung Aird mikropulverisiert und ein Drittel des Magnesiumstearats und die Hälfte des festen Polyäthylenglykol·, z.B.- "Carbowax 6000", werden zu der pulverisierten Mischung gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang vermischt und durch

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Schlagen (slugging) verfestigt. Das verfestigte Material wird gemahlen und gesiebt, um die Körner von 2o-4o Maschen abzutrennen. Der Abrieb und die Körner, die größer als 2o Maschen sind, werden gesammelt und durch Schlagen verfestigt, gemahlen und abermals gesiebt, um die Körner von 2o-4o Maschen zu entfernen. Dieser Vorgang v.ird wiederholt, bis die Gesamtmenge an Abrieb nicht mehr als Λ^γύ beträgt. Weiteres Magnesiumstearat (ein Drittel der Gesamtmenge) und das restliche feste FoIyäthylenglykol sollten zu dera zweiten Schlagvorgang (slugging process) zugeceben v/erden, un ein Abbinden zu verhindern. Das restliche Magnesiumstearat wird zu den Körnern gegeben und die Eischung 15 üiinuten lang vermischt. Anschließend wird eie zu Tabletten geformt.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden für die Kautabletten Ampicillin, Hetacillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin oder eine Form von Tetracyclin verwendet, die, wie vorstehend beschrieben, mit einer ivlischung von üthylcellulose und einem pharmazeutisch brauchbaren «Vachs überzogen wurden.

ϊίβηη dies für bestimate Zwecke gewünscht wird und pharmazeutisch verträglich gemacht wurde, können mit den vorstehend aufgeführten antibakteriellen Rütteln noch verschiedene andere zusätzliche Medikamente damit vermischt werden, *ie Antihiet^mine Sulfadrogen (z.B. Sulfadiazin, Sulfabenzamid, SuIfacetamid, SuIfanilaaid, Sulfapyridin, Sulfathiazol, Sulfapyrazfin, SuIfafuanidin, Sulfathalidin, Sulfasuxidin, Sulfisoxazol, SuIfamylon,

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Phthalylsulfacetamid, N' -3,4-Dimethy Ibenzoyleulf anilamid, Benzylsulfanilamid und N'-2-(2-Chinoxalyl)-eulianilamid), lipotrop· Mittel (inebesondere Methionin, Cholin, Idsit und ß-Sitoaterin sowie Mischungen davon), Stimulantien des zentralen NervensyBteme (z.B. Coffein, Amphetamine), Lokalanästhetika, Analgetika (z.B. Aspirin, Salicylamid, Natriump-entisat, p-Acetylaminophenol, Phenacetin, Codein), Laxativa (z.B. Phenolphthalein), Sedative (z.B. Barbiturate, Bromide), Salze von Penicillin (a.B. Kaliumpenicillin G, Procainpenicillin G₁ 1-Ephenaminpenicillin G, Dibenzylaminpenicillin G, weitere Salze, die in der US-Patentschrift 2 627 W offenbart sind; diese Verbindungen oder Kombinationen sind insbesondere dazu brauchbar, eine Veränderung dee Schemas der erhaltenen Blutspiegel zu ermöglichen), Phenoxymethylpenicillin und Salze hiervon, weitere antibiotieche Mittel (b.B. Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Bacitracin, PoIymixin, !Cyrothricin, Erythromycin, Aureomycin, Terramycin, Oleandomycin, Chloramphenicol, Uagnamycin, Novobiocin, Cycloserin; in einigen Fällen greifen derartige Kombinationen einen größeren Bereich dee Organismus an oder zeigen eine synergietische Wirkung oder schaffen eine verringerte Toxizität mit gleicher Mühsamkeit), Vitamine (z.B. Vitamin A, A₁, B₁, B_, Bg, B₁₂ und andere Mitglieder dieser Familie, Folsäure und Glieder dieser Familie, Vitamine C, Dp, D₇, und E), Hormone (z.B. Cortison, Qydrocortison-9ot' -fluorcortison, 9o( -Fluorhydrocortison, Prednison und Prednisolon), anabolische Mittel (z.B. 1i,17-Dihydroxy-9iy- £luor-17/ -methyl-4-andΓOBten-3-on; 17of -Äthyl-19-iiorteetotteron)

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und fungizide (antifungal) Mittel (z.B. I^coetatin).

Entsprechend der üblichen Verwendung beziehen sich die hier mit mcg/ml oder mcg/mg ausgedrückten Analysen auf Mikrogramm Tetracyclinhydrochlorid-äquivalente. Daher hat reines Tetracyelinhydrochlorid eine Wirksamkeit von 1ooo mcg/ag und reine Tetracyclinbase eine Wirksamkeit von I080 mcg/mg, usw..

In der vorliegenden Erfindung und insbesondere in den Beispielen φ±τ& die freie Hetacillinsäure als Norm mit einer Wirksamkeit von I000 mcg/mg angenommen, und bei Verwendung anderer Salze ist das genommene Gewicht deejenig-e, welches ein· äquivalente Men^e an Wirksamkeit ergibt, d.h. 1o96 mg Kaliumhetacillin sind in ihrer Wirksamkeit I000 m«r freier Hetacillinsäure äquivalent. Das Verhältnis ist stöchiometrisch.

Bei Ampicillin ist wasserfreies Ampicillin mit einer Wirksamkeit von I000 mcg/mg die Eorm, so daB Ampicillintrihydrat eine Potenz von 865 mcg/mg besitzt.

Bei Dicloxacillin ist die Korm die freie Säure mit einer Wirksamkeit von I000 mcg/mg, so daß das tfatriumsala 92o mcg/mg hat.

Bei den gegenwärtigen Ansetzen wird häufig, '"ie dies auf diesem Gebiet üblich ist,eine überfüllung; beispielsweise von 1o# jedes Wirkstoffs im Vergleich zu der angegebenen Potens an^evrandt.

In den nachstehenden Beispielen ist die Vervendung eines einzelnen antibakteriellen Mittels bei den Tabletten natfh der firflndung veranschaulicht, jedoch ist die Erfindung nicht darauf

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beschränkt. Auf diese Weise kann das in den vorstehend angegebenen Ansätzen verwendete Glycin durch eine therapeutische Dosie eines zweiten antibakteriellen Mittels ersetzt werden, um beispielsweise eine antibakterielle Zusammensetzung aus einer Mischung von etwa 1-2 Gew.-teilen Hetacillin oder Ampicillin mit 1 Gew.-teil Dicloxacillin zu schaffen.

Die hier beschriebenen oralen antibakteriellen Zusammensetzungen bietensämtliche bekannten therapeutischen Vorteile anderer oraler Präparate der aufgeführten Penicillin·, as.B. Dicloxacillin. Daher können sie für die Eindämmung (control) von Infektionen verwendet v/erden, die gegenüber den aufgeführten Penicillinen empfindlich sind', z.B. dicloxacillinempfindlich· Organismen, die,Infektionen der Atemwege hervorrufen. Die Ampicillin- und Hetacillinzusammensetzungen sind gegenüber grarn«- positiven sowie vielen graam-negativen Organismen wirksamι und die Oxacillin-, Dicloxacillin-, Plucloxacillin-, Nafcillin- und Cloxaclllinzusammensetzungen sind insbesondere gegenüber üramm-positiven Bakterien wirksam, und zvar einschließlich insbesondere solcher Bakterien, die gegen Benzylpenicillin resistant sind.

Die Zusammensetzungen werden in der gleichen Dosierung verabreicht wie andere orale Präparate, die die gleichen Penicilline, z.B. Dicloxacillin, enthalten. Daher kann die Zusammensetzung Jxindern so verabreicht warden, daß täglich etwa 5o mg Ampicillin oder Cloxacillin oder Oxacillin, oder 25 ag Hetacillin

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oder Nafcillin, oder 12,5 mg Flue1oxacillin oder Dicloxacillin je kg Körpergewicht pro Tag in drei oder vier geteilten Dosen gegeben werden· IHir Erwachsene kann die Zusammensetzung so verabfolgt v/erden, daß täglich etwa 1g Ampicillin, Cloxacillin, Hetacillin oder Nafcillin, 2g Oxacillin oder 5oo mg Dicloxacillin oder Flucloxacillin in drei oder vier geteilten Boten in Doslerungreinheiten von beispielsweise 125, 25o oder 5oo ng Penicillin gegeben werden. Orale Suspensionen, die etwa 5o-125«g Penicillin und vorzugsweise etwa 6o-7o mg Penicillin pro Te·- löffel enthalten, sind zweckmäßige PosierunEsformen, Bei besonders schweren Infektionen werden die vorstehenden Dosierungen verdoppelt·

Die Erfindung wird nachstehend sn Hand von Beispielen näher erläutert.

Sprühüberziehen von Natriuedicloxacillin mit einer Mischung

von fithylcellulose und Speriaazetwachs

Ansatz

Mengen für >oo Gi

Natriuadicloxacillin, mikronisiert 25o,o g Äthylcellulose (Viskosität 1oo Centipoise) 25o,o g Speroazetwachs 2oo,o g Methylenchlorid 15,ο 1

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e1Innrsp nweisung

(1) Dae Spermasetwachs wird in etwa 8 Litern Methylenchlorid gelöst« Die Arbeitsweise wird in einem 2o-Liter-Behälter aus Glas oder rostfreiem Stahl mit Hilfe eines Mischers durchgeführt· Ss ist keine Wärme erforderlich.

(2) Zu der in Stufe 1 erhaltenen klaren Lösung wird die -Kthylcellulose in kleinen Anteilen zugegeben, während weiter gerührt wird. Es wird gerührt, bis eine klare und verhältnismäßig viskose Lösung erhalten ist.

(3) Das Natriumdicloxacillin wird danach in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben. Es ergibt sich eine milchigweiße Suspension.

(4) Die in Stufe 3 erhaltene Lösung wird durch drei Schichten Musselin gestrichen, wenn dies erforderlich ist, um sämtliche Teilchenverunreinigungen zu entfernen.

(5) Der Rest des Methylenchloride (7 Liter) wird anschlies-8end zugegeben, während weiter gerührt wird, um eine vollständige Dispersion des NatriumdicloxaciHins herbeizuführen* Die Dispersion muß frei von kleinen Klumpen und Zusaamenballungen sein.

(6) Der Sprühtrockner, Modell Nerco-Niro Laboratory, wird folgendermaßen für die nachstehenden Bedingungen vorbereitet t ANMERKUNG: Vor Beginn außer dem Zerstäuber alles montieren.

a) Die elektrische Heisvorrichtung auf die Einstellung 2 oder 3 drehen, bis am Lufteinlafiaeeser etwa 13o°C abgelesen wer-

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b) Wenn das Gleichgewicht erreicht ist:

Am Lufteinlaßmesser werden 115-12o°C abgelesen. Am Luftauslaßmesser werden 5o-55°C abgelesen.

c) Der Turbinenzerstäuber wird in seiner zweckmäßigen

Stellung über einer Teflon-Abdichtung angebracht und Druck-

luft zugeführt, bis die Zerstäuberabmessung 6 kg/ca ergibt.

An diesem Punkt wird ein Maximaldruck an Druckluft* (9o-1oo lbs.) angewandt und die Turbine dreht sich mit einer Geschwindigkeit ▼on 4o ooo Umdrehungen Je Minute. 5 Minuten werden zur Erzielung des Gleichgewichte in der Kammer zugestanden, bevor mit der Flüssigkeitszufuhr begonnen wird.

d) Die Flüssigkeitszufuhr wird zu der Turbine aus einem 2-Liter-Scheidetrichter begonnen, der durch ein kurzes Stück eines Teflon-Rohres mit der Turbine verbunden ist. Die Zufuhr ' erfolgt mit einer Geschwindigkeit von 60-80 ml je Minute.

e) Der Arbeitsvorgang wird überwacht, um die nachstehenden Trocknungsbedingungen während des gesamten Arbeitsvorgangs beizubehalten}

Einlaßluft! 115-120?. C Auelaßluft: 60- 7o O

f) Der Zerstäuber wird gestoppt und die elektrische Heizvorrichtung auf die Stellung M (Sauger) gedreht. 5 "!nuten in dieser Stellung belassen, bevor der Deckel abgehoben wird.

g) Der Deckel oder die Abdeckung wird mit Hilfe des hydraulischen Aufzugs gehoben und das Produkt von den Wänden gesammelt·

* von etwa 6,33 bis 7,03 kg/cm²

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h) Es wird nicht angenommen, daß das Produkt außer durch elektrostatische Kräfte an den Wenden der Kammer haftet.

i) Das Produkt wird über Nacht bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen getrocknet. Der Methylenchloridrückstand beträgt weniger als o,5#·

j) Das frei schwimmende, überzogene Natriumdicloxacillinprodukt wird durch ein 4o-Maschen-Sieb gegeben und gesammelt.

Beispiel 2

Sprühüberzogenee Natrlumdicloxacillin für orale Suspension 62.5 mg/5 ml (Äthy!cellulose - Spermazetüberzug)

Ansatz

Natriumdicloxacillin (sprühüberzogen mit Äthylcellulose und Spermazet; aus Beispiel 1)

Natriumcyclamat Natriumsaccharin Natriumeitrat, wasserfrei Natriumbenzoat Natriumchlorid

Tragant

Kaolin

Rohrzucker, 5o Haschen

farbstoff

Geschmacksmittel

Je 6o ml

⁺ 0,825 Gramm Dicloxacillin-Wirkung (3,7 g überzogenes Material) 2foo g

0,4-00 g

o,42o g o,o6o g 1,2oo g 0,425 g 6,ooo g 25,ooo g o,5oo g o,93o g

⁺ Dieser Wert stellt die Dicloxacillinwirkung dar und schließt 1o% Überschuß ein. Zur Berechnung dee zu verwendenden überzogenen Natriumdicloxacillins wird die nachstehende Formel angewandt!

0.825 χ loop

Potenz des überzogenen Natriumdicloxacillins in mcg/mg

209811/1713

Gramm überzogenes Natriumdicloxacillin zu verwendet je Flasche

Herstallungaanweisungen

(1) Außer dem sprühüberzogenen Natriumdicloxacillin und dem Kaolin werden sämtliche Wirkstoffe mit etwa einem Drittel des Rohrzuckere in einem geeigneten Mischer gemischt, und zwar 3o Minuten lang.

(2) Das Gemisch aus Stufe 1 wird zu dem Rest des Rohrzuckers gegeben und das Kaolin zugesetzt. Ss wird 3o Minuten lang gemischt.

(3) Das sprühüberzogene Natriumdicloxacillin wird zu dem Gemisch aus Stufe 2 gegeben und 3o Minuten lang gemischt.

(4) Es wird in runde Flintflaschen (3 oz.) gefüllt. Rekonstitution: es wird ein ausreichendes Volumen destilliertes Wasser bis auf 6o,o ml zugegeben. Hierdurch ergibt eich eine Suspension, die 1o% über der auf der Beschriftung angegebenen Bfcenz oder Wirkung von 62,5 mg Natrlumdlcloxacillin-Wirksamkeit je 5 ml aufweist.

Beispiel 3

Sprühübereiehen von Natriumdicloxacillin mit einer Mischung von Äthylcellulose, Spermazetwachs und Kastorwachs

Ansatz

Menge je 1ooo Gramm

Natriumdicloxacillin, mikronisiert 25o,o g

Äthylcellulose (Viskosität 1oo Centipoi»e)25o,o g Spermazetwachs 416,5 g

Kastorwachs (P- 85 C) 83,5 S

llethylenchlorid 7,575 Liter

209811/1713

BAD ORIGINAL

ANMERKUKG: Dae Präparat muß bei einer Temperatur von 2o-25°C gehalten werden, um zu verhindern, daß die Wachse aus der Lösung ausgefällt werden,,

HerstellungsanwalBungen

(1) In einem geeigneten Behälter aus rostfreiem Stahl wird mit Hilfe eines Mischers das Spermazet- und das Kastorwachs in dem Methylenchlorid gelöet. Gegebenenfalls wird Wasserdampf als Wärmequelle verwendet, um eine Temperatur von etwa 25⁰G aufrechtzuerhalten und die Auflösung des Kastorwachsee zu erleichtern.

(2) Zu der klaren Lösung, die in Stufe 1 erhalten wurde, wird die Äthy!cellulose in kleinen Anteilen zugegeben, wlihrend gerührt wird, bis eine klare viskose Lösung erhalten ist.

(3) Zu der Lösung aus Stufe 2 wird das iiatriumdicloxacillin in kleinen Anteilen gegeben, während weiter gerührt

wird. Das Mischen wird fortgesetzt, bis eine milchig-weiße Suspension erhalten wurde. Sie muß frei sein von Klumpen o-der kleinen Ansammlungen.

(4) Die in Stufe 3 erhaltene Lösung wird durch drei Schichten Musselin gegeben, wenn dies erforderlich ist, um teilchenförmlge Verunreinigungen su entfernen.

(5) Die Dispersion aus Stufe 4 wird in die Gracopuapen- und Spritspistolenvorrichtung (Modell Monarch) übergeführt. Die Pumpe wird mit einer Druckluftquelle verbunden und die

2 0 9811/1713 _ÖAD

Dispersion wenigstens 5 Minuten lang zirkuliert, indem man den Luftdruck von Hand auf etwa 4,22 kg/cm (6o lbs.) einregelt.

(6) Die Graco-Spritzpistole wird mit einer Düse Nr. DLN-CII50 (σ,ο11^Μ) ausgerüstet.

(7) Der Nerco-Mro-Laboratoriumeeprühtrockner wird mit Ausnahme de"r durch Luft angetriebenen Zerstäuberturbine voll-

_Ä ständig zusammengesetzt und das nachstehend Temperaturgleich-W ■

gewicht eingerichtet«

Einlaßluftr 115-12o°C Auslaßluft: 45- 5o G

(8) Die Durchlassöffnung wird aus der Seite des Sprühtrockners entfernt, die Spritzpistole eingeführt und unter Aufrechterhaltung einer konstanten Sprühwirkung betätigt.

(9) Gelegentlich wird die Spritzpistole auf eine Verstopfung hin untersucht, gegebenenfalls wird die Düse entfernt und gereinigt.

_Ä (1o) Das Produkt wird gesammelt und über Nacht bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen getrocknet. Der kethylenchloridrückstand beträgt weniger als o

(11) Das frei schwimmende, überzogene Natriumdicloxacillinprodukt wird durch ein 4o-Maschen-Sieb gegeben und gesammelt.

Beispiel 4

Sprühüfeerzogenes Batriumdicloxacillinpulver für orale Suspensioz 62.5 mg/5 ml (Athylcellulose - Spermazet -Kastorwachsüberzug)

209811/1713 BAD original

Ansatz

Natriumdieloxacillin (sprühüberzogen mit Äthylcellulose-Spermazet-KaBtorwachs; aus Beispiel 3)

Natriumcyclamat Natriumeaccharin Natriumeitrat, wasserfrei Natriumbenzoat Natriumchlorid

Tragant

Kaolin N.P.

Rohrzucker, 3o Maschen

Farbstoff

Geschmacksstoffe

Je So ml

⁺o,825 g Dicloxacillin-Wirkung (3,7g _x überzog.Material) 2,4oo g o,4oo g o,42o g o_to6o g 1,2oo g 0,425 g 6,ooo g 25,ooo g o,5oo g o,93o g

⁴ Dieser Wert stellt die Oicloxacillinwirkung dar und schließt einen Überschuß von 1o% ein. Zur Berechnung der Menge an zu verwendendem überzogenen Natriumdicloxacillin wird die nachstehende Formel angewandt!

0.825 x 1ooo

Potenz des überzogenen Natriumdicloxacillins in mcg/mg

Gramm überzogenes Natriumdicloxacillin zu verwenden je Flasche

Herstellungsanweisunsen

(1) Mit Ausnahme des sprühüberzogenen Natriumdicloxacillins und des Kaoline werden alle Wirkstoffe mit etwa einem Drittel des Rohrzuckers in einem geeigneten Mischer gemischt_t und zwar 3o Minuten lang.

(2) Das Gemisch aus Stufe 1 wird zu dem Rest an Rohrzucker segeben und das Kaolin zugesetzt. Es wird 3o Minuten lang gemischt.

209811/1713

BAD OBlGiNAL

(3) Dae sprühüberzogene Natriuaidicloxacillin wird su dem Gemisch von Stufe 2 gegeben und 3o Minuten lang gemischt.

(A) Es wird in runde Flintflaschen (3 oz.) gefüllt. Hekonstitution: es wird ein ausreichendes Volumen destilliertes Wasser bis auf 6o,o ml zugegeben. Hierdurch ergibt sich eint Suspension, die 1o% über der auf der Beschriftung angegebenen Potenz oder Wirksamkeit von 62,5 mg Natriumdicloxacillinwirkung je 5 ml aufweist.

Beispiel 5

Sprühüberziehen von Natriumdicloxacillin mit einer Mischung von Äthylcellulose« Kastorwachs. Bienenwachs und Cety!alkohol

Ansatz

Mengen je 1ooo Gramm

Natriumdicloxacillin, mikronisiert 25o,o g Äthylcellulose (Viskosität 1oo Centipoise) 25o,o g Kastorwachs (F « 85 C) 1oo,o g Bienenwachs 3oo,o g

Cetylalkohol 1oo,o g Methylenchlorid 7,575 Liter

ANMEBKUKGt Dieses Präparat muß bei einer Temperatut von

2o-25°C gehalten werden, um zu verhindern, daß die Wachse aus der Lösung ausgefällt werden.

HerBtellunftBanweiBungen

(1) In einem geeigneten Behälter aus rostfreiem Stahl werden mit Hilfe eines Mischers das Kastorwachs, das Bienen·

209811/1713

BAD ORIGINAL

wache und der Cetylalkohol in Methylenchlorid gelöst. Gegebenenfalls wird Wasserdampf als Wärmequelle verwendet, um ein· Temperatur von etwa 25°C aufrechtzuerhalten und die Auflösung dee Kastorwachses zu erleichtern»

(2) Zu der klaren Lösung, die in Stufe 1 erhalten wurde, wird Äthytelluloße in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben, bis eine klare viskose Lösung erhalten wird.

(3) Zu derLosung aus Stufe 2 wird Natriumdieloxacillin in kleinen Anteilen unter Rühren zugegeben. Es wird weiter gerührt, bis eine milchig-weiße Suspension erhalten wird. Sie muß frei sein von Klumpen ader kleinen Anhäufungen.

(4) Die in Stufe 3 erhaltene Lösung wird durch drei Schichten Musselin gegeben, wenn dies erforderlich ist, um teilchenförmi-re Verunreinigungen zu entfernen.

(5) Die Dispersion aus Stufe 4 wird in die Graco-Pumpen- und Spritzpistolenvorrichtung (Modell Monarch) übergeführt. Die Pumpe wird mit einer Druckluftquelle verbunden und die Dispersion wenigstens 5 Minuten lang zirkuliert, indem man den

Luftdruck von Hand auf etwa 4,22 kg/cm (6o lbs.) einregelt.

(6) Die Graco-Spritzpistole wird mit einer Düse Nr. DLN-CII50 (0,011") ausgestattet.

(7) Mit Ausnahme der durch Luft angetriebenen Zerstäuberturbine wird der Nerco-Niro-Laboratoriumssprühtrockner vollständig zusammengesetzt und das folgende Temperatur^Biehgewicht eingestellt 1

209811/1713

Einlaßluft: 115-12o°C Auelaßluft: 45- 5©°C

(6) Die Durchlaseöffnung wird aus der Seite des Sprühtrockners entfernt, die Spritspistole eingeführt und unter Aufrechterhaltung einer konstanten Sprühwirkung betätigt.

(9) Gelegentlich wird die Spritzpistole auf eine Verstopfung hin untersucht, gegebenenfalls wird die Düse entfernt und gereinigt.

(10) Das Produkt wird gesammelt und über Nacht bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen getrocknet. Der Methylenchlorid-Hückstand beträgt weniger als ο,5%.

(11) Das frei schwimmende, überzogene Natriumdieloxacillin wird durch ein 4o-Maschen-Sieb gegeben und gesammelt.

Beispiel 6

Sprühüberzogenes Natriumdicloxacillin für orale Suspension 62,5 mg/5 ml (Äthylcellulose-Bienenwachs-Kastorwachs-Cetyl- alkohol-tiberzug) ■

Ansatz

Je 6o ml

Natriumdicloxacillin (sprühüberzogen "*Ό,825 g

mit Äthytellulose-Bienenwachs-Kastorwachs- Dicloxacillin-

Cetylalkohol; aus Beispiel 5) wirkung (3,7 g

überzog.Material)

Natriumcyclamat 2,4oo g Natriumsaccharin o,4oo g Natriumeitrat, wasserfrei o,42o g Natriumbenzoat 0,060 g Natriumchlorid 1,2oo g

Tragant o,425 g

Kaolin 6,ooo g Rohrzucker, 3o Maschen 25,ooo g Farbstoff o,5oo g Geschmacksetoffe o,93o g

209811/1713

BAD ORIGINAL

⁴DIeser Wert stellt die Biclexaeillinwirkung dar und schließt einen io£-igen Überschuß ein. Zur Berechnung der zu verw#ndenden Menge an überzogenem Natriumdicloxacillin wird die nachstehende Formel verwendet:

0.325 χ 1ooo «____ „ Gramm überzogenes Na-

Potenz des überzogenen Natrium- * triumdicloxacillin zu dicloxacillins in mcg/mg verwenden je Flasche

Herstellungsanweiaun^en

(1) Mit Ausnahme des sprühttberzogenen Natriumdicloxacilline und des Kaolins werden sämtliche Wirkstoffe mit etwa einem Drittel des Rohrzuckers in einem geeigneten bischer gemischt.

Bs wird 3o Minuten lang gemischt.

(2) Das Gemisch aus Stufe 1 wird zu dem Rest des Rohrzuckers gegeben und das Kaolin zugesetzt, is -.vird 3o Minuten lang gemischt. .

(3) Das sprühüberzogene Katriumdicloxacillin wird zu dem Gemisch aus Stufe 2 gegeben und 3o Minuten lang gemischt.

(4) Es wird in runde Flintflaschen (3 oz.) gefüllt. Rekonstitutioni es wird ein ausreichendes Volumen destilliertes Kasser bis auf 6o,o ml zugegeben. Hierdurch wird eine Suspension erhalten, die 1o% über die in der Beschriftung angegebene Potenz von 62,5 mg Natriumdicloxacillinwirkung je 5 «1 aufweist. .

209811/1713

- 3ο -

Beispiel 7

Sprühüberziehen von Natriumdicloxacillin mit einer Mischung von Äthylcsllulose, Kastorwachs, hydriertem Erdnußöl, hydriertem Pflanzenöl und Sesamöl -

Ansatz

Mengen je loop Gramm

Natriumdicloxacillin, mikrorisiert 25o,o g Äthylcellulose (Viskosität 1oo Centipoise) 25o,o g

Hydriertes Erdnußöl, Flocken 163,ο g

hydriertes Pflanzenöl 163,ο g

Kastorwachs (F - 85 C) 111,ο g

Sesamöl, U.S.P. 63,ο g

Methylenchlorid 7,575 Liter

ANMERKUNG: Dieses Präparat muß bei einer Temperatur von 2o-25°C gehalten werden, um zu verhindern, daß die Wachse aus der Lösung ausgefällt werden.

Herstellungsanweiaungen

Die Äthylcellulose, Kastorwachs, hydriertes Erdnußöl, hydriertes Pflanzenöl und Seeamöl werden bei Raumtemperatur in 7,575 Litern Methylenchlorid gelöst. Danach wird das mikronisierte Natriumdicloxacillin zugegeben und dispergiert. Es wird gemischt, bis es gleichförmig ist, und durch drei Schichten Musselin gestrichen, um jegliche teilchenförmigen Verunreinigungen zu entfernen. Die Sprühtrocknung erfolgt (Vorrichtung und Arbeitsweise wie in Beispiel 5 beschrieben) unter Verwendung einer Lufteinlaßtemperatur von 115-12o°C und einer LuftausIa3temperatur von 45-5o°C. Das überzogene Produkt wird über Dacht bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen

209811/1713

BAD ORIGINAL

getrocknet und anschließend durch ein 4-o-Maschen-Sieb gegeben und gesammelt·

Beispiel 8

Sprühüberzogenes Natriumdicloxacillin für orale Suspension 62,5 ag/5 ml (Äthy !cellulose - Kastorwachs - hydriertes Pflanzenöl - Sesamöl -hydriertes Erdnußöl-Überzug)

Ansatz

Natriumdicloxacillin (sprühüberzogen
mit Äthy!cellulose, Kästerwache, hydriertem Pflanzenöl, Sesamöl, hydriertem Erdnußöl aus Beispiel 7)
Natriumcyclamat
Natriumsaccharin
Natriumeitrat, wasserfrei
Natriumbenzoat
Natriumchlorid
Tragant
Kaolin

Rohrzucker, 3o Maschen Farbstoff Gesehmacksstoffe

Je 6o ml

⁺o,825 Gramm Dicloxacillinwirkung <3_t? g überzog. Material) 2,4oo g o,4oo g o,42o g o,o6o g 1,2oo g 0,425g 6,ooo g 25,ooo g o,5oo g o,93o g

* Dieses Wert stellt die Dicloxaciliinwirkung dar und schließt einen 1o%-i{ren Überschuß ein» Zur Berechiing der zu verwendenden Menge an überzogenem Natriumdicloxacillin wird die nachstehende Formel angewandt:

ο»825 x 1ooo _β Gramm überzogenes

Potenz des überzogenen Natrium- * Natriumdicloxacillin dicloxacillins in mcg/mg zu verwenden je Flasche

209811/1713

Herstellungsanweisungen

(1) Mit Ausnahme des sprühüberzogenen Natriumdicloxacillins und des Kaolins werden sämtliche Wirkstoffe mit etwa einem Drittel des Rohrzuckers in einem geeigneten Mischer gemischt, und zwar 3o Minuten lang.

(2) Das Gemisch aus Stufe 1 wird zu dem restlichen Rohrzucker gegeben und das Kaolin zugesetzt. Bs wird 3o Minuten lang gemischt.

(3) Das sprühüberzogene Natriumdicloxacillin wird zu dem Gemisch aus Stufe 2 gegeben und 3o Minuten gemischt.

(4) JEs wird in runde Flintflaschen (3 oz.) gefüllt. Reconstitution: es wird ein ausreichendes Volumen destilliertes Wasser bis auf 6o,o ml zugegeben. Hierdurch wird eine Suspension erhalten, die 1o% über die in der Beschriftung angegebene Potenz von 62» 5 mg Natriuradicloxacillinwirkung je 5 ml aufweist.

Beispiel 9

Sprühüberziehen von iiatriumdicloxacillin mit einer Mischung von Äthylcellulose. Spermazetwachs und Kastorwachs

Ansatz

Rengen für 1ooo Gramm

Natriumdicloxacillin, mikrocteiert 25o,o g

A" thy !cellulose (Viskosität 1oo Centipoise) 25o,o g

Spermaaetwachs 333_tο g

Eastorwachs (P « 85°C) 167,ο g

llethylenchlorid 15,ο Lit^r

^209811/1713 .BADOR₁Q₁NA,

ANM3RKUNG: Dieses Präparat muß bei einer Temperatur von

2o-25°C hergestellt und gehalten werden, ua die Löslichkeit des Kastorwachses aufrechtzuerhalten· Niedrigere Temperaturen führen unausweichlich, zu einem Wachsniederschlag. Es wird empfohlen, Wasserdampf ale Wärmequelle zu verwenden.

Herstellungaanweisungen

Äthylcellulose, Speraazetwachs und Xastorwach» werden in 15 Litern Methylenchlorid bei Raumtemperatur gelöet. Anschließend wird das mikronieierte Ratriumdicloxacillin zugegeben und diepergiert. Ee wird bis zur Gleichförmigkeit gemischt und durch drei Schichten Musselin gegeben, um Jegliche teilchenförmigen Verunreinigungen zu entfernen. Die Sprühtrocknung (Vorrichtung und Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben) erfolgt unter Anwendung einer Lufteinlafltemperatur von 115-12o°C und einer Luftauslaßtemperatur von 6o-7o°C. Das überzogene Produkt wird über Nacht bei Raumtemperatur in einem Vakuumofen getrocknet.

Das vorstehend hergestellte sprühiiberzogene Natriuadicloxacillin wird unter Befolgung der Arbeitsweise von Beispiel 4 zu einer trockenen Mischung für eine wäsearige orale Suspension gemacht.

209811/1713 bad

Beispiel 1o

Sprühüberziehen von Ampicillintrihydrat mit einer Mischung von A'thy !cellulose. Sperma»etwachs und Kaetorwacha

Ansatz

Mengen für 1ooo Gramm

Ampicillintrihydrat, oikronisiert 9oo,o g Äthylcellulose (Viskosität *too Gentipoise) 33,3 g nth 445

, g 44,5 g

Eaetorwache (F - 95 C) 22,2 g Methyltnchlorid 9,ο Liter Herste1lungaanwei eungen

XthTlctllulote, Sperma«θtwaehe und K*storwach· werden in 9*0 Litern Metfcylenchlorid bei Bauetemperatur gtlöst· Danach wird das »ikronieierte Ampicillintrihydrat zugegeben und diapergiert. £■ wird bis zur Gleichförmigkeit gemischt und durch drei Schichten Musselin gegeben, uia jegliche teilchenförmigen Verunreinigungen zu entfernen. Die Sprühtrocknung (Vorrichtung W und Arbeitsweise wie in Beispiel 9 beschrieben) erfolgt unter Anwendung einer Lufteinlaßtemperatur von 125-135°C und einer Luftauslaßtemperatur von 5o-7o°C. Das überzogene Ampicillintrihydrat ^ird auf Tabletts ausgebreitet und über Nacht bei laumtemperatur getrocknet; anschließend wird es durch ein 4o-Maach«n-Sieb gegeben und gesainmelt

2 O 9 8117 171 3 ^ßAD

Beispiel Ii

Sprühüberzogenes Ampicillintrihydrat für orale Suspension. 125 mp;/5 ml (At hy lc el IuI öse -Spermazet-KastorwachBuberzug)

Ansatz

Je 60 ml A B C

Ampicillintrihydrat (sprüh- ⁺1,575 g Ampicillintri-

überzoren mit Äthylcellulose- hydratwirkung (2,o7g

Spermazet-Kastorwaehs aus überzogenes Material) Beispiel ίο)

Rohrzucker	28,o	S	I	S	28,o	g	25,0	S	g
Natriumcyclamat	1,1o6	ε	2,1ο	g	2,2	g	g
Natriumbenzöat	0,06	S	o,o6	g	0,06	S
Kolloidales Magne sium-Aluminium- silikat (Veegum f, Vanderbilt Company, Inc.)	6,0		7,0	g	8,0	S
Citronensäure, Wasserfrei	o,2o	ε	0,25	g	o,263g
Farbstoff	1,5 og	1,5ο	g	1,5o
Geschruacksstof fe	o,94	1,53	S	1,53

Wasservolumen für

Rekoastitution 34 ml 33 ml 34 ml

^Dieser Wert stellt die Ampicillintrihydrat-Wirkung dar und schließt einen Überschuß von 3% ein. Zur Berechnung der zu verwendenden Mensre an überzogenem Arapicillintrihydrat wird die nachstehende Formel angewandt:

% x loop _β Gramm überzogenes

Potenz des überzogenan Ampiciilin- * Arapicillintrihydrat triferdrats in mcg/mg zu verwenden Je Flasche

Herstellungsanweisunpien (1) Mit Ausnahme des sprühüberzogenen Ampicillintrihydrate

209811/1713

und des kolloidalen Magnesium-Aluminiumsilikats werden sämtliche Wirkstoffe mit etwa einem Drittel des Rohrzuckers in einem geeigneten Mischer gemischt, und zwar 5o Minuten lang.

(2) Das Gemisch von Stufe 1 wird zu dem restlichen Rohrzucker gegeben und das kolloidale Magnesium-Aluminiumsilikat zugesetzt. Es wird 3o Minuten gemischt.

(3) Das sprühüberzogene Ampicillintrihydrat wird zu der Waschung aus Stufe 2 gegeben und 3o ivdnuten lang gemischt.

(4) Es wird in runde Flintflaschen (3 oz) gefüllt.

Rekonstitution j Es wird ein ausreichendes Volumen destilliertes Wasser bis auf 6o,o ml zugegeben. Hierdurch wird eine buspension erhalten, die 5% über die in der Beschriftung angegebene Potenz von 125 «ng Je 5 ml Ampicillinwirkung besitzt.

Beispiel 12

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 11 wird eine orale Suspension hergestellt, bei welcher Ampicillintrihydrat auf der Grundlage einer Wirkung je 5 ml durch 125 mg wasserfreies Ampicillin ersetzt wird, welches zuvor wie in Beispiel 1o beschrieben überzogen wurde.

Beispiel 13

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 werden acht orale Suspensionen hergestellt, bei welchen Dicloxacillin auf der Grundlage einer Wirkung je 5 ml durch 62,^g Ampicillin, 62,5mg

209811/1713

SAD ORIGINAL

Hetacillin» 62,5mg Cloxacillin, 62,5*g Jlucloxacillin, 62,5 mg Mafcillin, eine Mischung mit 125 mg Ampicillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine Mischung mit 125 mg Hetacillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine Mischung mit 125 JBg Ampicillin und 62,5 mg Cloxacillin bzw.eine Mischung mit 125 mg JMetacillin und 62,5 mg Cloxacillin ersetzt wird, welche zuvor wie in Beispiel 1 beschrieben überzogen worden sind.

Beispiel 14

Natriumdicloxacilllnmonohydratkapaeln Ansatz

Pro Kapsel

Natriumdicloxacillin (überzogen mit 62,5 mg, 125 mg 1'thy Ic ellulose-Sperma ze t; aus oder 25o mg Na-

Beispiel 1) triumdicloxacillin-

wirkung

Wasserfreie Lactose, U.S.P. soviel als nötig

Magnesiumstearat, U.S.P. ⁿ

HerstellunKsarbeitsweise

Magnesiumstearat, wasserfreie Lactose und das sprühüberzo ,ene Natriumdicloxacillin werden gemischt und in eine geeignete Kapselgröße gefüllt.

209811/1713

Beispiel 15 Natriumdieloxacillinmonobydrat-Tabletten

Ansatz

Pro Tablette

Natriumdicloxacillin (überzogen mit 62,5 a»S» 125 mg Äthylcellulose-Spermazetj aus oder 25o mg Natrium-

Beispiel 1) dicloxacillin-

wirkung

Carbowax 6ooo, aikropulverisiert 4·1,5-1οο mg

Magnesiumstearat, U.S.F· eine ausreichende

Menge

HerstellungearbeitsTireise

Natriumdicloxacillin, Carbowax und äSagnesiumatearat werden in einem geeigneten Mischer gemischt. Die Tablette wird durch direktes Pressen auf eine geeignete Härte erhalten.

Beispiel 16

Natriumdicloxacillinmonohydrat-Tablettan Ansatz

Ero Tablette Natriumdicloxacillin (überzogen 62,5 ng, 125 a»g

mit Äthylcellulose-Spermazet; oder 25o mg Katriu»-

aue Beispiel 1) dicloxacillin-

wirkung

Calciuiacarbonatstärkekörner, 2oo mg bis

6o Maschen 5oo mg

Rohrzucker, ÜSP, pulverisiert 1oo ag bis 25o mg Magnesiumstearat, IT.·.P. soriel als nötig

209811/1713

HerstellungaarbeitsweiBe

Sämtliche Wirkstoffe werden in einem geeigneten Mischer miteinander vermischt. Die Tablette wird durch, drektes Pressen auf eine geeignete Härte erhalten.

Beispiel 17

Gemäß der Arbeitsweise Ton Beispiel 14- werden zehn Kapeelmengen hergestellt, bei welchen Dicloxacillin auf der Grundlage pro Kapsel durch 125 mg Ampicillin, 125 eg Hetacillin, 125 Oxacillin, 125 mg Cloxacillin, 125 mg: Flucloxacillin, 125 Nafcillin, eine mischung mit 125 mg Ampicillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine ««ischung mit 125 mg Hetacillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine Mischung mit 125 mg Ampicillin und 62,5 ing Cloxacillin bzw. eine 'üischung mit 125 mg Hetacillin und 62,5 mg Cloxacillin ersetzt wird, welche zuvor vie in Beispiel 1 beshrieben, überzogen wurden.

Beispiel 18

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 15 werden zehn Tablettenraenfyen hersept::.llt, bei welchen ricloxacillin auf der Grundlage pro Tablette durch 125 ag Ampicillin, 125 mg Hetacillin, 125 nig Oxacillin, 125 mg Cloxacillin, 125 mg Flucloxacillin, 125 sig Nafcillin, eine Mischung aus 125 mg Ampicillin und 62,5ag Dicloxacillin, eine Mischung aus 125 mg Hetacillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine Mischung auf 125 mg Ampicillin und 62,5 mg

209811/1713 _BA0

Cloxacillin bzw. eine Mischung aus 125 mg Hetacillin und 62,5ag Cloxacillin ersetzt v,ird, welche zuvor wie in Beispiel 1 beschrieben überzogen wurden.

Beispiel 19

Gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 16 werden zehn Tablettenmengen erzeugt, bei welchen Dicloxacillin auf der Grundlage pro Tablette durch 125 mg Ampicillin, 125 mg Hetacillin, 125 mg Oxacillin, 125 mg Cloxacillin, 125 mg Plucloxacillin, 125 mg Kafcillin, eine kischung- aus 125 mg Ampicillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine -.iBchung aus 125 mg Hetacillin und 62,5 mg Dicloxacillin, eine Mischung aus 125 mg Ampicillin und 62,5 mg Cloxacillin bzw, eine :<dschung; aus 125 ^g Hetacillin und 62,5mg Cloxacillin ersetzt wird, welche zuvor wie in Beispiel 1 be- ■ schrieben überzogen wurden.

Beispiel 2o
Es wurde ein Vergleich zwischen den Blutspiegeln, die

durch orale Verabreichung von überzo>enes Dicloxacillin enterhalten wurden,
haltenden Suspensionen und den EIutspiegeln, die durch orale Verabreichung ähnlicher Suspensionen, die nicht überzogenes Dicloxacillin enthalten, erhalten wurden, cezo_r;en. Eine t£ueruntersuchung wurde dazu verwendet, die Blutspiegel des Penicillins in menschlichen Patienten zu bestimmen. Die Ergebnisse der Untersuchung sind in den Tabellen I und II nachstehend aufgeführt:

209811/1713 *^{AD 0RIGI}*^AL

Suspension
Kontrolle
Beispiel 2

Tabelle I

Mittlerer Blutepieprel für 12 Patienten (ma/ml) Stunden nach Verabreichung

1/2

2,42

3,72

amimm

3,33 3,o4

2,15 2,82

0,45 o,Ö2

Tabelle II
Mittlerer Blutspiegel· für 12 Patienten

	1/2	(ΐηκ/jal)	1	Stunden	3	4
Suspension	3,28	3,71	2	o,95	o,45
Kontrolle	2,84	3,53	2,23	1,99	o,98
Beispiel 4	2,.Ö8	3,75	3,11	1,23	o,71
Beispiel 6	2,4?	3,74	2,5o	1,41	O.83
Beispiel 8	2,63

Zu Vergleichs zwecken wurde die Jiontrollsuspension gemäß der Arbeitsweise von Beispiel 2 hergestellt, jedoch wurde nicht überzogenes Dicloxacillin anstelle des überzogenen DicloxaciHins verwendet.

5 ml von jeder der Suspensionen wurden oral jedem der zwölf Patienten verabreicht und die hierdurch erzielten Blutspiegel nach Zeitabschnitten von 1/2, 1, 2, 3 und 4 Stunden nach der Verabreichung abgenommen·

Ss ist aus den Tabellen ersichtlich, daß die Suspensionen untgr Verwendung von überzogenem Dicloxacillin Blutepiegel er-

209811/1713

gaben, die mit denjenigen verglichen werden können, die mit Suspensionen unter Verwendung von nicht überzogenem Dicloxacillin erzielt werden.

Beispiel 21
In einen geeigneten lascher -werden 16o Gew.-teile '/-Amino-

Ä benzylpenicillintrihydrat, 35o Gew.-teile Mannit, 1oo Gew.-teilt Glycin und 75 Gew.-teile Natriusncyclarsat eingebracht und die Mischung etwa 15 Istnuten gemischt· 7»5 Gew.-teile Natriu»- saccharin und 1,8o Gew.-teile trockene Geschmacksoittel werden getrennt 15 s2inuten lang gemischt und zu der vorstehenden Mischung gegeben. Anschllessend wird die Zusammensetzung 1o Minuten lan?; gemischt, worauf sie in einer MhIe aiikropulverisiert wird. 4 Gew.-teile Hagnesiuaetearat und 1 Gew.-teil "Garbowax 6ooo% ein Polyäthylenglykol mit einem mittleren Molekulargewicht von 6ooo-75oo, werden zu der pulverisierten Zusammen-

Setzung gegeben und die Mischung 15 Mnuten lang gemischt. Die gemischte Mischung wird danach durch Sciila-$en (slugging) zusammengedrückt oder verdichtet und das zusammengepresste Material auf Teilchenfora verringert, indem smn es durch eine Mühle gehen läßt. Anschließend wird die Mischung gesieht, ua die Körner von 2o-4o flaschen zu entfernen· Der Abrieb und die Köjirner, die größer sind als 4o flaschen, werden zusammengepresst, geoahlen und abermals gesiebt, um die Körner von 2o-4o taschen zueammeln. : Dieser Vorgang wird wiederholt, bis die Abriebaenge auf weniger -

■ . -

* ■--, , 209811/1713 . JBAP ORISinau

als 15% verringert ist« Nnch ßemzweiten Iressvorgang werden 4 Gew·-teile Magnesiumstearat und 1 Gew.-teil "Carbowax 6ooo" zu den Körnern gegeben, wobei wenigstens 85% hiervon durch ein Sieb von 2o-4o Maschen gehen, und die Mischung wird 15 Minuten lang gemischt und danach zu flachen, abgeschrägten Tabletten von etwa 1,27cm (1/2 inch) geformt. Die Härte der Tabletten, die auf einer Strong-Oobb-Arner-Härtetesteinrichtung bestimmt wird, liegt zwischen I0-15 kg· Jede Tablette enthält die nachstehenden Mengen an Wirkstoffen: y-Äminobenzylpenicillintrihydrat o,16o g (Äquivalent etwa o,138g ·>-Amino-

benzylpenicillimvirkung)

Mannit o,35oo g

iJatriumcyclamat o,o75o g

Natriumsaccharin o,oo75 g

Glycin o,1ooo g

Magnesiumstearat o,o12o g

"Carbowax 6000"-Pulver o,oo2o g

trockene Geschmacksmittel o_foo177g

Gesamtgewicht der Tablette o_f7o827g

Die erhaltenen Tabletten besitzen einen angenehmen Geschmack und werden durcii iCinder leicht ein^eiioiamen· .

Beispiel 22

In einem llischer werden 15 Oinuten lang TetracyclinhexametaphoQphat, Mannit, Natriuosaccharin, ein trockener GeechmacJcsstoff, Katriumcyclaisat und Glycin semischt. Danach wird

2 0 9811/1713 BAD^oRlGmM"

eine Mischung von Geschmacksstoffen zugegeben und in Methylen-Chlorid gelöst. Diese ganze Mischung wird weitere 15 Minuten lang gemischt und'danach in einer MhIe mikropulverisiert. Die mikropulverisierte Mischung v/ird in einen Mischer eingebracht und es wird ausreichend Methylenchlorid zur Bildung einer einheitlichen feuchten Granulierung zugegeben. Die feuchtÄ Granulation wird durch eine Granulierungsvorrichtunsr geleitet und über Nacht bei .ttaumtempsratur getrocknet. Die getrocknete Granulation wird in einer Mühle pulverisiert und Magnesiumstearat zubegeben. Die Mischung wird 15 Minuten lang gemischt und durch üclila^en (slugging) zusammengepresst. Das zusamniengepresste Material wird anschliessend durch eine Mühle geleitet, u;n die ' !'eilchengrößs zu verringern. Das körnige Material wird zur Abtrennung der 2o-4o Maschen-Körner gesiebt. Der Abrieb und die Körner, die größer sind als 2o Flaschen, werden zusammengepresst und abermals in ihreSr Größe reduziert und gesiebt, um die 2o-4o Maschen-Körner zu sammeln. Dieser Vorgang wird wiederholt, bis der Abrieb weniger ale 15% der gesamten Zusammensetzung ausmacht. Die 2o-4o Maschen-Körner und der restliche Abrieb verden in einen Mischer eingebracht und !»lagnesium-Btearat und "Carbowax 6ooo".(ein Polyätliylenglykol mit einem' aittleren Molekulargewicht von 6ooo-75oo) zugegeben. Die Mischung vdrd 15 «iinuben lang gemischt und durch eine Vorrich-, tung zur Herstellung von Tabletten geleitet. Die erhaltenen -

209811/1713 «»<*«■«*.

Tabletten besitzen eine Härte von 9-1o kg, wie durch eine Strong-Cobb-Arner-Härtetesteinrichtung bestimmt wurde. Jede Tablette enthält die nachstehenden Mengen an Wirkstoffen;

Tetracyclinhexametaphosphat o,1?5o g

(äquivalent einer Tetracyclinhydrochloridwirkung von o,13ig)

Mannit · o,35oo g

Watriumcyclainat o,o75oo g

Eatriumßaccharin o,oo75o g

Glycin o,1oo g

Magnesiums tearat o,o14-o g

"Carbowax 6000" o_foo3o g

Gesciims-cksstoffe o_too187 ml

Gesaaitgewicht der Tablette , 0,72637 g

Die erhaltenen Tabletten haben einen angenehmen Geschmack und werden durch Kinder leicht eingenommen.

Beispiel 23

In der Weise von Beispiel 21 werden zerkaubare Hetacillintabletten hergestellt, die in jeder Tablette die folgenden Mengen an Wirkstoffen enthalten:

Hetacillin o,138o g

Mannit 2ü.f. o,35oo g

Katriumcyclamat K.i¹. o_to75o g

Katriumsaccharin K.P. . o_too75 g

Antinaessigsäure N. F. o,1ooo g

Methylparaben U.S.P. o»oo1275g

Eropylparaben U.S.P. o_tooo142g

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Geechmackemittel o,oo18 g

"Garbowax 6000", mikropulverisiert ο,οΐοο g

Gelatine U.S.P. ο,οοίο g

rotgefärbte Granulation o_fo133 E

ISagnesiumstearat U.S.f. o,o12o κ

Gesaratgewicht der Tablette o,71oo17 g

Beispiel 24

In de& in Beispiel 21 beschriebenen «eise werden via? Mengen an zerkaubaren Tabletten hergestellt, bei welchen das

.;.< -Aminobenzylpenicillin auf der Grur-dlage pro Tablette durch 123 mg Natriuxmoxacillin, 125 ^g Natriumcloxacillin und 62,5 bzw. 125 mg Natriumdicloxacillin, welche zuvor ^ie vorstehend beschrieben überzogen wurden, ersetzt wird.

2 0 9811/1713 BAD original

Claims (1)

1. Patenten«prüche

   1) Verfahren zum Oberziehen eines Penicilline, wie Ampicillin, Hetacillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder Mischungen hiervon, dadurch gekennzeichnet , daß man mikronlsierte Teilchen des Penicilline in einer Lösung aus Äthylcellulose und einem pharmazeutisch brauchbaren Wache in einem inerten, flüchtigen organischen Lösungemittel suspendiert, diese Suspension sprühtrocknet und die hierdurch erzeugten überzogenen Penicillinteilchen gewinnt.

   2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Penicillinteilchen etwa 9 Gew.-teile Penicillin je Gew.—teil Überzug bis etwa 7 Gew.-teile Überzug je Gew.-teil Penicillin umfassen.

   3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als pharmazeutisch brauchbares Wachs Spermazetwachs verwendet.

   Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als pharmazeutisch brauchbares Wachs eine Mischung von Spermazetwachs und Kastorwachs verwendet.

   5) Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Einheitsdoβierung, welche überzogene Teilchen eines Penicillins, wie

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   Ampicillin, Hetacillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder Mischungen hiervon, und einem pharmazeutischen Träger umfaßt, wobei der Überzug Äthylcellulose und ein pharmazeutisch brauchbares Wachs umfaßt.

   6) Zusammensetzung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Penicillin je Gew.-teil Überzug bis etwa 7 Gew.-teile Überzug je Gew.-teil Penicillin umfassen.

   7) Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Überzug etwa 1-3 Gew.-teile eines pharmazeutisch, brauchbaren Wachses je Gew.-teil Äthylcellulose umfaßt.

   8) Zusammensetzung nach Anspruch 7* dadurcb^rekennzeichnet, daß man als Wachs Spermazetwachs verwendet.

   9) Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man als Wachs Spermazetwachs und Kastorwachs verwendet. ,

   10) Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   11) Zusammensetzung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

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   12) Zueafflffleneetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin aus Dicloxacillin besteht, die überzogenen feilchen etwa 3 Gew.-teile Überzug Je Gew.-teil Dicloxacillin und der Überzug etwa 2 Gew.-teile Spermazetwachs je Gew.-teil Äthylcellulose umfassen,

   13) Zusammensetzung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß das Penicillin aus Dicloxacillin besteht, die überzogenen Teilchen etwa 3 Gew.-teile Überzug je Gew.-teil Dicloxacillin und der Überzug etwa 1,7 Gew.-teile Spermazetwachs und o,3 Gew.-teile Kaetorwachs je Gew.-teil Äthylcelluloee umfassen.

   14) Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillin Ampicillin verwendet.

   15) Zusammensetzung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillin Ampicillin verwendet.

   16) Zusammensetzung nach Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillin Ampicillin verwendet und die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Ampicillin je Gew.-teil Überzug und der Überzug etwa 2 Gew.-teile Spermazetwachs je Gew.»teil Äthylcellulose umfassen.

   17) Zusammensetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Penicillin Ampicillin verwendet und die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Ampicillin je Gew.-teil

   209811/1713

   überzug und der Überzug etwa 1,3 Gew.-teile Spermazetwache und o,7 Gew.-teile Kastorwachs je Gew.-rteil Äthylcellulose umfassen.

   18) Wässerige Penicillinsuepension zur oralen Verabreichung aus einem wässerigen pharmazeutischen Träger, überzogenen Teilchen eines Penicilline, wie Ampicillin, Hetacillin, Nafcillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin, Flucloxacillin oder !«lischungen hiervon, wobei die überzogenen Teilchen eine maximale Teilchengröße von etwa 4o Maschen und eine Dichte aufweisen, die geringer ist als die Dichte des pharmazeutischen Trägers, und der Überzug Äthylcelluloee und ein pharmazeutisch brauchbares Wachs enthält, und einer wirksamen Menge Kaolin oder kolloidalem Magnesium-Aluminiumsilikat, um die Flotation der überzogenen Penicillinteilchen in dem pharmazeutischen Träger zu verhindern.

   19) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 13 mit etwa 50-125 mg Penicillinwfikung je5ml Suspension.

   20) Wässerige Penicillinsuepension nach Anspruch 19 mit etwa 6o-7o mg Penicillinwirkung Je 5 ml Suspension.

   21) Weässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 18, bei welcher die Penicillinteilchen mit Äthylcelluloee und Spermazetwachs überzogen sind·

   2 0 9 811/1713 ^{ÖAD 0RfG}'NAL

   22) Wässerige Penicillinespension nach Anspruch 18, bei welcher die Penicillinteilchen mit Äthy!cellulose, Speroazetwachs und KastorwachB überzogen sind·

   23) Wässerige Penicillineuspension nach Anspruch 18, bei welcher der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage

   von 6o ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa o,5-2,4g ft Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen enthält.

   24) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 13, welche etwa 1-3 Gew.-teile Kaolin oder etwa 2-5 Gew.-teile kolloidales ilagnesium-Aluminiumsilikat je Gew.-teil überzogene Penicillinteilchen enthält. *

   25) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 19, welche etwa 1-3 Gew.-teile Kaolin oder etwa 2-5 Gew.-teile kolloidales liagnesium-Aluminiumsilikat je Gew.-teil überzogenes Penicillin enthält.

   26)-Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 23 mit etwa 50-125 mg Penicillinwirkung je 5 ml Suspension und einem Gehalt an etwa 3-7g Kaolin oder etwa 6-8g kolloidalem Hagneeium-Aluminiumeilikat je 60 ml Suspension.

   27) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 19, die etwa 3-7g Kaolin oder etwa 6-8g kolloidales Magnesium-Aluminium-

   209811/1713

   »ilikat je 60 ml Suspension enthält und bei welcher die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Penicillin je Gew.-teil Übersug bis etwa 7 Gew.-teile Überzug Je Gew.-teil Penicillin und der Überzug etwa 1-3 Gew.-teile eines pharmazeutisch brauch· baren Wachses je Gew.-teil i\thy!cellulose umfassen.

   28) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 27» bei welcher man als Wachs Spermazetwachs verwendet.

   29) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 27« bei welcher man als Wachs Spermazetwache und Kastorwachs verwendet.

   30) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 26, bei welche» man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   31) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 27« bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   32) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 28, bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   33) Wäcrerige Penicilllnsuspension nach Anspruch 29, bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   34) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 27« dadurch gekennzeichnet, daß der wässerige pharmazeutische Träge? auf der Grundlage von 60 ml Suspension etwa o,25-o,75g

   2 0 9811/1713 ^ÖAD

   Tragant, etwa ο,5-2,4g Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen enthält,

   35) Wässerige Penicillinsuepension nach Anspruch 34, bei welcher man als Wachs Spermazetwache verwendet.

   36) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 34, bei welcher man als Wachs Spermazetwachs und Xastorwachs verwendet·

   37) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 34, bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   33) wässerige Penicillinsuepension nach Anspruch 35ι bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   39) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 36, bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   40) Wässerige Penicillinsuspension nach Anspruch 37« bei welcher man als Penicillin Dicloxacillin verwendet.

   41) Wässerige Suspension nach Anspruch 2o, bei welcher das Penicillin aus Dicloxacillin besteht, die überzogenen Teilchen etwa 3 Gew.-teile Überzug Je Gew.-teil Dicloxacillin und der Überzug etwa 2 Gew.-teile Spermazetwachs je Gew.-teil Äthyleelluloee umfassen, wobei der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa o,25-o,75g

   20 98 11/1713 BAD

   SY

   Tragant, etwa ο,5-2,4g Natriumchlorid, etwa 5-33g Bohrzucker und autreichend Waeeer zum Auffüllen umfaßt, und auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa 3-7g Kaolin enthält.

   42) Wässerige Suspension nach Anspruch 2o, bei welcher das Penicillin aus Dicloxacillin besteht, die überzogenen Teilchen etwa 3 Gew.-teile Überzug je Gew.-teil Dicloxacillin

   α und der Überzug etwa 1,7 Gew.-teile Spermazetwachs und o,3 Gew.-teile Kastorwachs je Gew.-teil Äthy!cellulose umfassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa o,5-2,5g Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen umfaßt,und auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa 3-7g Kaolin enthält.

   43) Wässerige Suspension nach Anspruch 2o, bei welcher das Penicillin aus Dicloxacillin besteht und die überzogenen

   ^ Teilchen etwa 3 Gew.-teile Überzug je Gew.-teil Dicloxacillin und der Überzug etwa 2 Gew.-teile Spermazetwachs je Gew.-teil Xthyloellulose umfassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa o,5-2,4g Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen umfaßt, und auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa 6-8g kolloidales Magnesium-Aluminiumsilikat enthält.

   209811/1713

   44) Wässerige Suspension nach Anspruch 2o, bei welcher das Penicillin aus Dicloxacillin besteht und die überzogenen Teilchen etwa 3 Gew.-teile Überzug je Gew.-teil Dicloxacillin und der überzug etwa 1,7 Gew.-teile Spermazetwachs und o,3 Gew.-teile Kastorwachs je Gew.-teil Äthylcellulose umfassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa o,25-0,75g Tragant, etwa o,5-2,4g Natrium-Chlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen umfaßt, und die auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa 6-Sg kolloidales Magnesium-Aluminiumsilikat enthält.

   4-5) Wässerige Suspension nach Anspruch 19, bei welcher das Penicillin aus Ampicillin besieht und die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Ampicillin de Gew.-teil überzug und der überzug etwa 2 Gew.-teile Spermazetwachs je Gew.-teil Äthylcellulose umfassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 6ο ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa o,5-2,4g Katriumchlaid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen umfaßt, und die auf der Grundlage von 6o ml Suspension etwa 3-7g Kaolin enthält.

   46) Wässerige Suspension nach Anspruch 19, bei welcher das Penicillin aus Ampicillin besteht und die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Ampicillin je Gew.-teil Überzug und der Überzug etwa 2 Gew.-teile Spermazetwachs Je Gew.-teil Äthylcellulose umfassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf

   209811/1713

   der Grundlage von 60 ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa b,5-2,4g Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wässer zum Auffüllen umfaßt, und die auf der Grundlage von 60 ml Suspension etwa 6-8g kolloidales Magnesium-Aluminiumsilikat enthält.

   47) wässerige Suspension nach Anspruch 19, bei welcher das Penicillin aus.Ampicillin besteht und die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Ampicillin Je Gew.-teil Überzug und der Überzug etwa 1,3 Gew.-teile Spermazetwachs und o,7 Gew.-teile Kastorwachs Je Gew.-teil Äthylcellulose umsassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 60 ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa o,5-2,4s; Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen umfaßt, und die auf der Grundlage von 60 ml Suspension etwa 3-7g Kaolin enthält.

   4&) Wässerige Suspension nach Anspruch 19, bei velcher das Penicillin aus Ampicillin besteht und die überzogenen Teilchen etwa 9 Gew.-teile Ampicillin je Gew.-teil überzug und der Überzug etwa 1,3 Gew.-teile Spermazetwachs und 0,7 Gew.-teile Kastorwachs Je Gew.-teil üthylcellulose umfassen, der wässerige pharmazeutische Träger auf der Grundlage von 60 ml Suspension etwa o,25-o,75g Tragant, etwa ο,5-2,4g Natriumchlorid, etwa 5-33g Rohrzucker und ausreichend Wasser zum Auffüllen umfaßt, und die auf der Grundlage von 60 ml Suspension

   2 0 9811/1713 ^BAD

   sr

   etwa 6-8g kolloidales Magnesium-Aluminiumsilikat enthält.

   49) Zerkaubare therapeutische Tablette aus etwa o,o625-o,25og eines antibakteriellen Mittels, wie Ampicillin, Hetacillin, Oxacillin, Cloxacillin, Dicloxacillin oder einer Form von Tetracyclin, etwa o,3oo-o,4oog Mannit und etwa o_too1-o,o2og festem Polyathylenglykol, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilchen des antibakteriellen Mittels mit einer .y'iscüux>g aus Äthylcellulose und einem pharmazeutisch brauchbaren Wachs überzogen sind.

   5.o) Zerkaubare Tablette nach Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daß die überzogenen Teilchen etwa 9 Grew.-teile eines antibakteriellen Mittels je Gew.-teil Überzug bis etwa 7 Gew.-teile Überzug Je Gew.-teile antibakterielles Mittel enthalten·

   51) Zerkaubare Tablette nach Anspruch 5o, dadurch gekena- £ zeichnet, daß der Überzug etwa 1-3 Gew.-teile eines pharmazeutisch brauchbaren Wachses je Gew.-teil Äthylcellulose enthält.

   52) Zerkaubare Tablette nach Anspruch 51, bei welcher man als Wachs Spermazetwachs verwendet.

   53) Zerkaubare Tablette nach Anspruch 51» bei welcher man als Wachs eine Mischung aus Spermazetwache udd Kastorwachs verwendet.

   20 9811/1713 _W <*»»*■■

   5*

   54) Zerkaubare Tablette nach einem der Ansprüche 49-53» dadurch gekennzeichnet, daß das feste Polyäthylenglykol ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 6ooo-75oo aufweist·

   55) Zerkaubare therapeutische Tablette aus etwa o,o625-o,25og eines antibakteriellen Mittels, wie Hetacillin, Oxa-

   A eillin, Cloxacillin, Dicloxacillin oder einer Form von Tetracyclin, etwa o,300-0_t4oog Mannit und etwa o,oo1-o,o2og festem Polyäthylenglykol.

   56) Zerkaubare Tablette nach Anspruch 55» dadurch gekennzeichnet , daß das feste Polyäthylenglykol ein mittleres Molekulargewicht im Bereich von 6ooo-?5oo aufweist.

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