JP2007055992A - 周術期患者用薬剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン、タウリン及びこれらのペプチド結合体からなる群から選択される少なくとも1種を有効成分として含有する周術期患者用薬剤。
Description
このような体温低下、体温低下に伴う合併症及び手術操作に起因する組織障害を防止するため、外科手術時にアルミニウム保温材、循環式加温マット、加温輸液、温風式加温等による保温対策が知られている。
しかしながら、従来の循環式加温マットは患者の体位によっては保温部位が局部的になり保温効果が十分でなかった。また、温風式加温は有効な手段であったが患者を被うウォーミングカバー等の消耗品が必要であることからコストの面で問題となっている。体温低下が体温中枢の閾値を越えて低下した場合、従来の保温対策を行っても体温回復には長時間を必要とする。また、高用量の総合型のアミノ酸輸液製剤(総アミノ酸濃度10W/V%以上)が体温低下抑制に有効であるとの報告(非特許文献1〜3)があるが、本発明の有効成分の開示はなく、また本発明と同じ総アミノ酸濃度のアミノ酸製剤は開示されていない。
本発明は、又、全身麻酔等による体温低下を抑制し、体温低下に伴う合併症や手術操作に起因する組織障害を予防および/または改善する体温低下抑制剤を提供することを目的とする。
本発明は、又、医薬品又は飲食品の形態にある体温低下抑制剤を提供することを目的とする。
すなわち、本発明は、バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン及びタウリンからなる群から選択される少なくとも1種又は少なくとも2種を組み合わせてなる混合物又はこれらのペプチド結合体を有効成分として含有することを特徴とする周術期患者用薬剤を提供する。
本発明は、又、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン及びタウリンからなる群から選択される少なくとも1種又は少なくとも2種又はこれらのペプチド結合体を有効成分として含有することを特徴とする体温低下抑制剤を提供する。
又、本発明の周術期患者用薬剤は、イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分として含有するのが好ましい。
これらの周術期患者用薬剤は、輸液製剤の形態であるのが好ましく、更に電解質を含有するのが好ましい。又、飲食品の形態であるのも好ましい。
D体、L体、DL体の何れでも使用可能であるが、L体であることが好ましい。各アミノ酸は必ずしも遊離アミノ酸として使用される必要はなく、医薬品又は飲食品で許容される塩の形態でもよく、例えば無機酸塩、有機酸塩、生体内で加水分解可能なエステル体、N−アシル誘導体などの形態で使用してもよい。また、同種あるいは異種のアミノ酸をペプチド結合させたペプチド類の形態で使用してもよい。ペプチド結合させたペプチド結合体(ペプチド類)としては、周術期患者用薬剤の項において述べたのと同様のものが好ましいものとしてあげられる。尚、本発明の体温低下抑制剤に用いるアミノ酸としては、上記アミノ酸のみを用いることができるが、バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシンの1種以上と併用してもよい。
本発明の覚醒遅延防止剤においても、上記周術期患者用薬剤および体温低下抑制剤と同様に作成することが可能である。
本発明の周術期患者用薬剤、体温低下抑制剤及び覚醒遅延防止剤の投与方法としては、経口投与、静脈内投与などが可能であるが、特にこれらに限定されるものではない。静脈内投与の場合は末梢静脈、中心静脈等から持続投与することが好ましい。
本発明の周術期患者用薬剤、体温低下抑制剤及び覚醒遅延防止剤の医薬品の形態、例えば、医薬品製剤は、投与方法によって変更可能であり特に限定されるものではない。例えば、液剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉末剤、散剤等が考えられる。このような剤型を調製するためには医薬上許容しうる液体または固体状の適当な賦形剤、充填剤、増量剤、溶剤、乳化剤、滑沢剤、風味補正剤、香料、染料、緩衝物質等の補助剤を加えて行うのが好ましい。
アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン、タウリンなどの少なくともいずれか一つのアミノ酸を10%以下、好ましくは0.01〜9W/V%、より好ましくは0.03〜6W/V%、更に好ましくは0.05〜4W/V%、最も好ましくは0.1〜3.3%の濃度範囲に設定すればよい。
また、3種のアミノ酸の組み合わせとしては、イソロイシン、ロイシン、バリンの組み合わせなどがある。イソロイシン、ロイシン、バリンの組み合わせの含有比率(重量比)はイソロイシン:ロイシン:バリン=2.5〜3:3.5〜5.5:2〜4であることが好ましい。
Na+ 20.0〜160.0mEq/L
K+ 3.0〜40.0mEq/L
Cl- 15.0〜160mEq/L
このような輸液製剤はpHが3.0〜8.5に調製されていることが好ましい。
本発明の周術期患者用薬剤は、タンパク合成促進、免疫賦活による創傷治癒促進、外科的糖尿病抑制、再還流障害抑制作用、特にタンパク合成を促進させて筋タンパクの崩壊を抑制する作用により、外科手術等の周術期患者における合併症及び虚血再灌流障害による筋タンパク崩壊を予防・軽減する周術期患者用薬剤として有用である。また、本発明の体温低下抑制剤は、体温低下を抑制する目的であればどのような症状・病態にも使用することが可能であるが、特に外科手術時の全身麻酔による体温低下によって手術中から手術終了後に発症する合併症(悪寒・不快感、シバリング、頻脈・虚血性心電図変化、覚醒遅延、創部感染、創傷治癒遅延、免疫力低下、血液凝固障害等などの周術期合併症)を予防および/あるいは改善する体温低下抑制剤として有用である。
次に、実施例により本発明を説明する。
(1)アミノ酸液の調製
各アミノ酸溶液は、表1に示すそれぞれのアミノ酸が1.0W/V%(溶解度が1g/dL未満のものについては0.05または0.5W/V%)となるように注射用蒸留水に溶解して作製した。各アミノ酸溶液は、投与前にろ過滅菌した。
評価に用いるラットは予め外頚静脈にカテーテルを挿入し背部にその先端を出しヘパリンでロックした状態で数日間回復させた。挿入カテーテルより生理的食塩液または表1の各アミノ酸液10.5mL/kgを麻酔剤(プロポフォール)の投与前60分より15分間隔で4回投与し、さらに麻酔剤投与開始と同時に42mL/kgで1時間持続投与した。各群の例数は4〜9例とした。麻酔剤の投与は、最初に15mg/kgをbolusにてカテーテルから静脈内投与し、同時に45mg/kg/hrの持続投与を開始した。その1時間後からは投与速度を22.5mg/kg/hrにし、合計3時間の持続投与を行った。体温の測定は、直腸体温計にてアミノ酸液を投与する前に前値を測定し、麻酔剤投与開始から終了後の3時間までは30分間隔で測定した。
結果を表2に示す。バリン,アスパラギン酸,システイン,グリシン,アラニン,プロリン,セリン,BCAA(1)及びBCAA(2)の各溶液を投与した場合,生理食塩液を投与した場合と比較して,有意に体温(核心温)低下抑制効果が認められた。また,ロイシン,フェニルアラニン,イソロイシン,スレオニン,ヒスチジン,チロシン,グルタミン酸,グルタミン,オルニチン,アスパラギン,タウリン,Ala-Glnの各溶液を投与した場合においても,生理食塩液を投与した場合と比較して,有意差はないものの体温(核心温)低下を抑制する傾向が認められた。
予め送信器を腹腔内に埋め込んだ雄性ビーグル犬5匹を用いて、実験1日前に飼育室から実験室となる防音室に移動し、ジャケットを装着し馴化を行った。投与経路は静脈内持続注入とし、プロポフォールの投与には、ケージ外に設置したインフュージョンポンプと接続し、前肢橈側皮静脈に留置した留置針を介して静脈内に注入した。また、Ala-Glnの投与には、動物に装着したジャケット中の輸液ポンプを介し前肢橈側皮静脈に留置した留置針より静脈内に持続注入した。実験は2回行い、2回目の実験には1回目と異なる群を割り当てた。1回目と2回目の間は約1週間休薬した。体温は、体温の信号をテレメトリー方式にて受信機(RMC-1,DATA SCIENCES)を介し受信し、テレメトリーシステムのデータ取得・解析システム(Dataquest A.R.T., U-ART1.1S/2.3S)を用いて測定した。測定モニターは、実験前日より開始し、5分間隔10秒間連続して行った。プロポフォール投与前60分から投与開始後240分までの取得データを解析した。プロポフォールの投与について麻酔導入に8〜9 mg/kg、維持に30〜35 mg/kg/hrで2時間行い、回復経過観察時間を2時間とした。Ala-Glnの投与は、用量を800(4%)mg/kg/hrとし、プロポフォール投与1時間前より投与を開始し、持続投与時間を3時間としてAla-Glnの効果を検討した。
表3
評価に用いるラットは予め外頚静脈にカテーテルを挿入し背部にその先端を出しヘパリンでロックした状態で数日間回復させた。挿入カテーテルより生理的食塩液または2%Ala-Gln溶液5mL/kgを麻酔剤(プロポフォール)の投与前60分より15分間隔で4回投与し、さらに麻酔剤投与開始と同時に20mL/kgで1時間持続投与した。例数は生理食塩液が8例、Ala-Gln投与群が10例とした。麻酔剤の投与は、最初に15mg/kgをbolusにてカテーテルから静脈内投与し、同時に33.75mg/kg/hrの持続投与を開始し、合計3時間の持続投与を行った。覚醒の確認は、麻酔剤投与終了後の60分及び90分後に行い、四肢で立ち上がった状態を覚醒とした(1回目)。
観察結果を表4に示す。生理食塩液群では90分後で3例のみの覚醒であったのに対し、Ala-Gln投与群では60分後ですでに3例、90分後で7例が覚醒し、生理食塩液群よりAla-Gln群の方が早く覚醒した。
上記1回目の操作を繰り返した(2回目)。このようにして得られた2回目の観察結果を表5に示す。生理食塩液群では60分後で3例、120分後でも4例のみの覚醒であったのに対し、Ala-Gln投与群では60分後ですでに全例が覚醒し、生理食塩液群よりAla-Gln群の方が早く覚醒した。
表5
評価に用いるラットは予め外頚静脈にカテーテルを挿入し背部にその先端を出しヘパリンでロックした状態で数日間回復させた。挿入カテーテルより生理的食塩液または2%Ala-Gln溶液5mL/kgを麻酔剤(プロポフォール)の投与前60分より15分間隔で4回投与し、さらに麻酔剤投与開始と同時に20mL/kgで5時間持続投与した。例数は生理食塩液、Ala-Gln投与群各々10例とした。麻酔剤の投与は、最初に15mg/kgをbolusにてカテーテルから静脈内投与し、同時に33.75mg/kg/hrの持続投与を開始し、合計5時間の持続投与を行った。 開腹侵襲は最初の麻酔剤bolus投与後、正中線に沿って腹部を約4cm切開し盲腸部を腹腔外に出し15分間空気暴露することにより行い、縫合し閉腹した。生存率の確認は、輸液投与終了後18時間に行った。
生存率の結果を表6に示す。18時間後における生存率は生理食塩液が50%であったの対しAla-Gln投与群では70%となり生存率の改善がみられた。
評価に用いるラットは予め外頚静脈にカテーテルを挿入し背部にその先端を出しヘパリンでロックした状態で数日間回復させた。創傷治癒の評価は、ラットを用いて約16時間絶食を行い、麻酔下(プロポフォール/45mg/kg/hr、1時間)にて背部を約1.5cm切開しPVA(ポリビニールアルコール)を左右皮下に埋め込み、5日目にPVAを取り出しPVA中に合成されたコラーゲン合成量(Hypとして)を指標として行い、また筋蛋白崩壊の評価は、同一ラットでPVAを埋め込んだ後、更に絶食下で24時間の蓄尿を行い、尿中に排泄された3-MH量(3-メチルヒスチジン)をクレアチニンで除して指標として行った。Ala-Gln及び生理食塩液の投与(1000mg/kg/hr)はPVAを埋め込み前1時間から3時間の投与を行った。
結果を表7に示す。Ala-Glnは3-MHを有意に低下させ、蛋白異化抑制作用を示した。また、Ala-Glnは、Hypを増加させ創傷治癒促進作用を示した。
Claims (32)
- バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン、タウリン及びこれらのペプチド結合体からなる群から選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする周術期患者用薬剤。
- バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン及びタウリンからなる群から選択される少なくとも2種を有効成分として含有することを特徴とする周術期患者用薬剤。
- 少なくともイソロイシンおよびロイシンの何れか1つを有効成分として含有することを特徴とする周術期患者用薬剤。
- イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分として含有することを特徴とする周術期患者用薬剤。
- ペプチド結合体が、請求項1記載の2つの化合物のペプチド結合体である請求項1記載の周術期患者用薬剤。
- ペプチド結合体が、アラニル−グルタミンである請求項5記載の周術期患者用薬剤。
- 輸液製剤の形態である請求項1〜6のいずれか1項記載の周術期患者用薬剤。
- 更に電解質を含有する請求項7記載の周術期患者用薬剤。
- 飲食品の形態である請求項1〜6のいずれか1項記載の周術期患者用薬剤。
- アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン、タウリン及びこれらのペプチド結合体からなる群から選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする体温低下抑制剤。
- アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン及びタウリンからなる群から選択される少なくとも2種を有効成分として含有することを特徴とする体温低下抑制剤。
- 少なくともイソロイシンおよびロイシンの何れか1つを有効成分として含有することを特徴とする体温低下抑制剤。
- イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分として含有することを特徴とする体温低下抑制剤。
- ペプチド結合体が、請求項10記載の2つの化合物のペプチド結合体である請求項10記載の体温低下抑制剤。
- ペプチド結合体が、アラニル−グルタミンである請求項14記載の体温低下抑制剤。
- 医薬品の形態である請求項9〜15のいずれか1項記載の体温低下抑制剤。
- 医薬品が輸液製剤の形態である請求項16記載の体温低下抑制剤。
- アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン及びタウリンのいずれかの濃度が0.01〜10W/V%である請求項10又は11記載の体温低下抑制剤。
- 更に電解質を含有することを特徴とする請求項10〜18のいずれか1項記載の体温低下抑制剤。
- 使用時に輸液製剤に配合することを特徴とする請求項16〜19のいずれか1項記載の体温低下抑制剤。
- 飲食品の形態である請求項10〜15のいずれか記載の体温低下抑制剤。
- 周術期合併症を予防および/あるいは改善する請求項10〜21のいずれか1項記載の体温低下抑制剤。
- バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン、タウリン及びこれらのペプチド結合体からなる群から選択される少なくとも1種を有効成分として含有することを特徴とする覚醒遅延防止剤。
- バリン、アスパラギン酸、システイン、グリシン、アラニン、プロリン、セリン、ロイシン、フェニルアラニン、イソロイシン、スレオニン、ヒスチジン、チロシン、グルタミン酸、グルタミン、オルニチン、アスパラギン及びタウリンからなる群から選択される少なくとも2種を有効成分として含有することを特徴とする覚醒遅延防止剤。
- 少なくともイソロイシンおよびロイシンの何れか1つを有効成分として含有することを特徴とする覚醒遅延防止剤。
- イソロイシン、ロイシン及びバリンを有効成分として含有することを特徴とする覚醒遅延防止剤。
- ペプチド結合体が、請求項23記載の2つの化合物のペプチド結合体である請求項23記載の覚醒遅延防止剤。
- ペプチド結合体が、アラニル−グルタミンである請求項27記載の覚醒遅延防止剤。
- 医薬品の形態である請求項23〜28のいずれか1項記載の覚醒遅延防止剤。
- 医薬品が輸液製剤の形態である請求項29記載の覚醒遅延防止剤。
- 更に電解質を含有する請求項30記載の覚醒遅延防止剤。
- 飲食品の形態である請求項23〜28のいずれか1項記載の覚醒遅延防止剤。
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