JP7114458B2 - 軟組織外傷からの回復を増強するためのβ-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)の組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、β-ヒドロキシ-β-メチルブチレート(HMB)を含む組成物、ならぴに軟組織外傷からの軟組織治癒を増強し、および/または回復時間を短縮するためにHMBを使用する方法に関する。
本発明のさらなる目的は、軟組織外傷を受けた後の回復を増強するのに使用するための組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、軟組織傷害後の軟組織の修復および再生に使用するための組成物を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、軟組織外傷を受けた後の回復を増強するのに使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、軟組織傷害後の軟組織治癒の修復および再生に使用するための組成物を投与する方法を提供することである。
本発明は、これまで遭遇してきた困難を克服することを意図する。そのために、HMBを含む組成物を提供する。この組成物をその必要がある対象に投与する。すべての方法が、動物にHMBを投与することを含む。本発明に含まれる対象には、ヒトおよび非ヒト哺乳類が含まれる。
β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸、またはβ-ヒドロキシ-イソ吉草酸は、それの遊離酸形で(CH3)2(OH)CCH2COOHとして表わすことができる。用語“HMB”は、上記の化学式をもつ化合物(それの遊離酸形および塩形の両方)、およびその誘導体を表わす。誘導体には代謝産物、エステルおよびラクトンが含まれる。いかなる形態のHMBも本発明に関して使用できるが、好ましくはHMBは遊離酸、塩、エステル、およびラクトンからなる群から選択される。HMBエステルには、メチルおよびエチルエステルが含まれる。HMBラクトンには、イソバレリルラクトンが含まれる。HMB塩には、ナトリウム塩、カリウム塩、クロム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルカリ金属塩、およびアルカリ土類金属塩が含まれる。
多数の研究により、CaHMB補給は、レジスタンス運動(resistance-exercise)トレーニングとの併用で筋肉の量および強度の増加を改善し、癌およびエイズなどの状態における筋肉量の減少を減弱させることが示された。NissenおよびSharpはレジスタンストレーニングと併用したサプリメントのメタ解析を実施し、HMBがレジスタンストレーニングで強度および除脂肪量(lean mass)の有意の増大を示した臨床試験のわずか2つのサプリメントのうちの1つであることを見出した。試験は、38mgのCaHMB/kg体重が平均的な哺乳類に有効な投与量であると思われることを示した。
大部分の場合、臨床試験に用いられたエルゴジェニックエイド(強壮剤)(ergogenic aid)として市販されているHMBは、カルシウム塩形のものであった。最近の進歩によりHMBを栄養補助剤として使用するために遊離酸形として製造できるようになった。最近、新たな遊離酸形のHMBが開発され、それはCaHMBより速やかに吸収されて、より急速に、より高いピーク血清HMBレベルをもたらし、かつ血清から組織への改善されたクリアランスをもたらすことが示された。
組成物を含むいずれか適切な医薬を本発明に関して使用できるが、組成物を適切な医薬用キャリヤー、たとえばデキストロースまたはスクロースと混和することができる。
一般に、軟組織の傷害または外傷からの回復を増強または改善するのに十分なレベルの量のHMBを供給する。
健康な39歳の男性が左足の破断アキレス腱修復のために来院した。アキレス腱の破断は外科処置の3日前に起きた。修復を行なう外科医はその外科処置の時点でおおよそ15年の経験があった。
外科処置の直後、足をギプス固定し、松葉杖が必要であった。おおよそ14日後に足を再ギプス固定した。再ギプス固定の時点で、医師は動作(motion)の強度および範囲が平均を上回っていることに注目した。2回目のギプスをおおよそ14日後(外科処置の4週後)に取り除き、動作の強度および範囲は依然として医師のスケジュールを越えていた。ギプスを取り除いた後、足の保護と動作範囲の制限のために、かかとの下に“ウェッジ(wedge)”を付けたBledsoeブーツを用いた。杖が必要であった。おおよそ1か月後の経過観察アポイントメント時点で、回復は依然としてスケジュールより進んでおり、動作範囲が改善されていた。この時点ではウェッジ取付けの必要がなく、室外での活動には杖が必要であった。おおよそ1か月後の経過観察来院の時点でブーツは室外での活動中にのみ必要であり、2~3週後からは痛みや脱力感を感じなければ患者は普通の身体活動を再開できた。
参加者
ACLリハビリテーションに際してのHMBの有効性を試験するために、アイオワ州立大学(Iowa State University)でパイロットデータを収集した。参加者は、Theilen Student Health Center(アイオワ州エイムズ)から、18~49歳の健康な個体であり、過去4か月間に膝蓋骨(patella)または半腱様筋(semitendinosus)移植片を用いたACL再建手術を受け、かつ定期的に理学療法に参加していれば、動員された。多重または両側の靭帯断裂、理学療法の定期的な関与を妨げるかまたは筋萎縮作用のある他の健康状態があるか、あるいはNCAA学生アスリート(NCAA student athlete)であれば、それらの対象を除外した。医療提供者からの許可を得た後、3人の参加者が初回来院中のベースライン測定のために訪れ、最終測定のために我々の研究室に戻る前の8週間のHMBまたはプラセボ補給にランダムに配属された。1人の患者は時間的制約のため研究から離脱したので、1人の男性および1人の女性からデータを収集した。
両方の参加者を8週間のHMB補給にランダムに配属した。サプリメントはMetabolic Technologies(米国アイオワ州エイムズ)により提供され、同一のサイズ、色および外観のカプセル剤の形態で配布された。HMBカプセル剤はそれぞれ0.5gのHMBを含有していた。この介入全体を通して、参加者は午前中に朝食と共に3個および午後に夕食と共に3個、1日合計3gのサプリメントを使用することが予定されている。参加者は、サプリメント補給し損なえばコンプライアンスを測定するためにアドヒアランス・ログ(adherence log)に記録した。
KOOS質問票:それぞれの参加者が、全般的な膝機能性を評価するために、膝外傷と変形性関節症転帰スコア(Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score)(KOOS)質問票を仕上げた。KOOSは、膝の完全性の感覚的な機能差を測定するために用いられる有効かつ信頼性のある手段である(Roos & Lohmander, 2003)。この質問票は下記のことを調べる:痛みのレベル(9項目);他の症状、たとえば腫脹、動作範囲、または機械的な症状(7項目);日常生活における機能(17項目);スポーツおよびレクリエーションの機能(5項目);ならびに膝関連の生活の質(4項目)。各項目に関する情報を集計するためにリッカート尺度(Likert scale)を用いた;問題なしを示すゼロ、および極度の問題ありを示す4。次いでこれらの応答を用いて各ドメインについて0から100までのスコアを決定した;その際、0は極度の膝問題あり、100は膝問題なしを表わす。この評価により初回検査と最終回検査との感覚的な膝機能の差を判断した。
女性の症例研究
1人目の参加者は、スキー中に転倒した後に左ACLが破断した22歳の女性であった。この参加者はこの研究に登録される12週間前に外科処置を受けた。参加者の特徴を下記の表1にまとめる。罹患した足の初回除脂肪量は5.6kgであり、8週間のサプリメント補給後に5.5kgに減少した。罹患していない肢はこの調査全体を通して5.5kgで無変化のままであった。中大腿周径測定値は47.5cmから49.2cmまで増大し、罹患していない足に対する罹患した足の欠乏量(deficit)は3.65%から1.4%に低減した。Yバランステストのそれぞれの動きについての罹患した足における平均を表2に示す。罹患していない肢および罹患した肢の両方が初回来院から最終来院までに改善され、罹患していない足に対する罹患した足の欠乏量は前側移動について初回の4.4cmから最終回の2cmに低減した。最後に、前と後のKOOS質問票からの結果を図1に示す(スコアはパーセントであり、100%は膝問題が無いことの指標であり、0%は極度の膝問題を示す)。痛み、症状、および日常生活の活動の感覚がすべて増大した(すなわち、改善された)。
2人目の参加者は、バスケットボールの試合中にレイアップから着地した際に左ACLが破断した22歳の男性であった。彼は膝を損傷した後1か月以内に半腱様筋腱(semitendinosus tendon)移植片を用いる外科処置を受け、12週間後にこの研究に登録された。参加者の特徴を表3にまとめる。損傷を受けた肢の除脂肪量は8.4kgから8.6kgまで増加し、損傷を受けていない肢は8.5kgから8.7kgまで増加した。周径測定値も49.2cmから50.1cmまでわずかに増大した。Yバランステストのスコアを平均し、表4に示す。後内側および後外側移動は類似のままであったが、罹患していない足に対する罹患した足の前側移動についての欠乏量は4cmから1.7cmに低減した。
両方の参加者が、中大腿周径、Yバランステストにより査定した機能性、およびKOOS質問票により査定した感覚的機能性が増大した。
15匹の雌ニュージーランドホワイトウサギ(43週齢)(Covance Research Products,Inc.,インディアナ州グリーンフィールド)を、カルガリー大学(University of Calgary)(カナダ、アルバータ州カルガリー)で実施した8週間の試験に用いた。軟組織外傷を再現するための薬剤としてBotoxを用いた。
(1)対照グループ:生理食塩水を片側注射(n=5);
(2)Botoxグループ:単回Botox片側注射(n=5);
(3)Botox+HMBグループ:単回Botox片側注射+実験期間全体を通してCaHMB飼料補給(n=5)。HMB=β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸のカルシウム塩;
グループ1のウサギを対照として用い、大腿四頭筋にランダムに(右または左)筋肉内生理食塩水注射を施した。注射した生理食塩水の総体積はBotoxの総体積と同じであった。グループ2および3のウサギには単回筋肉内Botox注射を施し、注射後8週間、データを収集した。
食事:グループ1および2のウサギに高繊維食(Laboratory Rabbit Diet HF 5326,LabDiet,インディアナ州リッチモンド)を与え、一方、グループ3のウサギには同じ基礎食に0.44%のCaHMB(Metabolic Technologies,Inc.,米国アイオワ州エイムズ)を注文配合したものを与えた。体重および飼料摂取量を週1回記録した。
Proc GLMをSAS(Windows 9.4用のSAS,SAS Institute,Inc.,ノースカロライナ州ケアリー)に用いてデータを解析した。このモデルには処理の主効果(main effect)を用いた。実際の筋肉重量については、ウサギの体重を共変量として用いた。レポートした平均値は最小二乗平均値(Least Square mean)であり、平均値の標準誤差を主効果モデルの誤差項(error term)の平均平方(mean square)から計算した。全処理について示したp値は主効果モデルからのものであり、一方、個々の平均値は最小二乗平均値予測差を用いて比較された。p値≦0.05は有意性を示し、一方、0.05<p<0.10はデータにおける有意性への決定的傾向を示す。
Botox注射の結果として、測定したすべての筋肉について筋肉サイズがおおよそ39%低減した。小外側広筋のみがBotox注射による影響を受けなかった。注射した足の内側広筋はBotox+HMBグループにおいてBotox単独グループより大きく、最小二乗平均値の差のt検定はBotoxグループのみが対照グループから有意差があることを示した(p<0.05)。さらに、Botox+HMBグループの注射した足の小外側広筋は対照グループより大きい傾向があった(p<0.07)。Botox+HMBグループの大腿直筋の最小二乗平均値解析は対照グループの大腿直筋重量より大きい傾向があった(p<0.10)。Botox+HMBグループについて反対側の足において測定した筋肉の総重量は、Botox単独グループにおけるものより大きく(p<0.06)、同様に対照グループにおける筋肉の総重量より大きい傾向があった(p<0.07)。さらに、Botox注射によって最も大きく影響を受けた筋肉は、反対側の足においてBotox+HMBグループについてBotoxグループより重く(p<0.05)、対照グループにおけるものより大きい傾向があった(p<0.10)。筋肉重量を体重に対するパーセントとして表わしたものも同じ効果を示した;HMBを用いた反対側の筋肉が、Botoxグループ(p<0.07)および対照グループ(p<0.04)と対比してより大きい。
[1] 体重のキログラム当たり約0.001から0.2グラムまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む組成物を、その必要がある動物に投与することを含む、軟組織外傷からの回復を増強する方法。
[2] 軟組織外傷からの回復が、その組成物を投与しなかった動物における軟組織外傷からの回復と比較して改善される、[1]に記載の方法。
[3] 軟組織外傷が外科的なものである、[1]に記載の方法。
[4] 外科処置後に数日、数週または数か月の期間、組成物を投与する、[3]に記載の方法。
[5] 軟組織外傷が急性のものである、[1]に記載の方法。
[6] 軟組織外傷が非急性のものである、[1]に記載の方法。
[7] HMBが、それの遊離酸形、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、[1]に記載の方法。
[8] 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、[7]に記載の方法。
[9] 周術期に組成物を投与する、[1]に記載の方法。
[10] 組成物を0.5g~30gの量で投与する、[1]に記載の方法。
[11] 体重のキログラム当たり約0.001から0.2グラムまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む組成物を、その必要がある動物に投与することを含む、軟組織外傷からの回復時間を短縮する方法。
[12] 組成物を投与した動物について、その組成物を投与しなかった動物における軟組織外傷からの回復時間と比較して回復時間がより短い、[11]に記載の方法。
[13] 軟組織外傷が外科的なものである、[11]に記載の方法。
[14] 外科処置後に数日、数週または数か月の期間、組成物を投与する、[13]に記載の方法。
[15] 軟組織外傷が急性のものである、[11]に記載の方法。
[16] 軟組織外傷が非急性のものである、[1]に記載の方法。
[17] HMBが、それの遊離酸形、それの塩、それのエステル、およびそれのラクトンからなる群から選択される、[11]に記載の方法。
[18] 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、[17]に記載の方法。
[19] 周術期に組成物を投与する、[11]に記載の方法。
[20] 組成物を0.5グラム~30グラムの量で投与する、[11]に記載の方法。
[21] 軟組織外傷の後に数日、数週または数か月の期間、組成物を投与する、[11]に記載の方法。
[22] 体重のキログラム当たり約0.001から0.2グラムまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む組成物を、その必要がある動物に投与することを含む、軟組織外傷からの治癒の改善。
[23] 組成物を投与した動物について、その組成物を投与しなかった動物における軟組織治癒と比較して軟組織治癒が改善される、[22]に記載の方法。
[24] 体重のキログラム当たり約0.001から0.2グラムまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む組成物を、その必要がある動物に投与することを含む、軟組織外傷の修復の補助。
[25] 組成物を投与した動物について、その組成物を投与しなかった動物における軟組織外傷の修復と比較して軟組織外傷の修復が改善される、[24]に記載の方法。
Claims (19)
- β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む、ヒトにおいて急性軟組織損傷からの回復を増強するための組成物であって、
該HMBは、体重のキログラム当たり0.001から0.2グラムで投与され、
該HMBは、その遊離酸形、その塩、そのエステル、またはそのラクトンをさらに含んでなり、そして
軟組織は腱および靭帯からなる群より選ばれる、
前記組成物。 - 軟組織損傷からの回復が、その組成物を投与しなかったヒトにおける軟組織損傷からの回復と比較して改善される、請求項1に記載の組成物。
- 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項1に記載の組成物。
- 0.5g~30gの量で投与される、請求項1に記載の組成物。
- β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む、ヒトにおいて急性軟組織損傷からの回復時間を短縮するための組成物であって、
該HMBは、体重のキログラム当たり0.001から0.2グラムで投与され、
該HMBは、その遊離酸形、その塩、そのエステル、またはそのラクトンをさらに含んでなり、そして
軟組織は腱および靭帯からなる群より選ばれる、
前記組成物。 - 組成物を投与したヒトについて、その組成物を投与しなかったヒトにおける回復時間と比較して回復時間がより短い、請求項5に記載の組成物。
- 塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、クロム塩およびカルシウム塩からなる群から選択される、請求項5に記載の組成物。
- 0.5グラム~30グラムの量で投与される、請求項5に記載の組成物。
- 軟組織損傷の後に数日、数週または数か月の期間、投与される、請求項5に記載の組成物。
- β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む、ヒトにおいて急性軟組織損傷からの治癒を改善するための組成物であって、
該HMBは、体重のキログラム当たり0.001から0.2グラムで投与され、そして
軟組織は腱および靭帯からなる群より選ばれる、前記組成物。 - 組成物を投与したヒトについて、その組成物を投与しなかったヒトにおける軟組織治癒と比較して軟組織治癒が改善される、請求項10に記載の組成物。
- 急性損傷は、外科処置、アキレス腱の破断または断裂、前十字靭帯の破断または断裂、内側側副靭帯の破断または断裂、肘靭帯断裂、腱断裂、捻挫、挫傷、回旋腱板断裂、および肩の傷害からなる群より選ばれる、請求項1に記載の組成物。
- 増強された回復は、軟組織の治癒、再生、または修復をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- β-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む、外科処置の前、外科処置中、または外科処置後のヒトにおいて、外科処置からの回復時間を短縮するための組成物であって、
該HMBは、体重のキログラム当たり0.001から0.2グラムで投与され、
外科処置は、軟組織の切断または処置を伴う外科処置であり、 外科処置の種類は、整形外科処置、肩の外科処置、肘の外科処置、手の外科処置、股関節外科処置、膝の外科処置、足首の外科処置、または脊椎外科処置であり、そして
軟組織は腱および靭帯からなる群より選ばれる、
前記組成物。 - 0.5から30グラムまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む、外科患者において回復を増強するための組成物であって、
該患者への組成物の投与は、外科処置の前、外科処置中、または外科処置後であり、
外科処置は、軟組織の切断または処置を伴う外科処置であり、 外科処置の種類は、整形外科処置、肩の外科処置、肘の外科処置、手の外科処置、股関節外科処置、膝の外科処置、足首の外科処置、または脊椎外科処置であり、そして
軟組織は腱および靭帯からなる群より選ばれる、
前記組成物。 - 増強された回復は、改善された軟組織の治癒、再生、または修復をさらに含む、請求項15に記載の組成物。
- 外科処置からの回復が、その組成物を投与しなかった患者における外科処置からの回復と比較して改善される、請求項15に記載の組成物。
- HMBは、その遊離酸形、その塩、そのエステル、またはそのラクトンをさらに含んでなる、請求項15に記載の組成物。
- 0.5から30グラムまでのβ-ヒドロキシ-β-メチル酪酸(HMB)を含む、ヒトにおいて急性損傷を受けた軟組織の修復または再生を促進するための組成物であって、
軟組織は腱および靭帯からなる群より選ばれる、前記組成物。
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