JP2024526939A

JP2024526939A - 酸化的網膜疾患の進行を抑制する方法

Info

Publication number: JP2024526939A
Application number: JP2024503840A
Authority: JP
Inventors: シュミットカルステン; シチェピノフミハイル
Original assignee: バイオジーバリミティドライアビリティカンパニー
Priority date: 2021-07-22
Filing date: 2022-07-22
Publication date: 2024-07-19
Also published as: IL310210A; KR20240036651A; AU2022313207A1; WO2023004151A1; CA3227139A1; EP4373479A1

Abstract

酸化的網膜疾患（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｒｅｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓ）の進行を抑制する方法が開示される。方法は、それを必要とする患者に重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルを投与することを含む。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６３／２２４，６９０号、２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６３／２２４，６７９号及び２０２１年７月２２日に出願された米国仮特許出願シリアル番号第６３／２２４，６７４号の優先権を主張するものであり、これらの各出願は、参照によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

技術分野
ヒトにおける酸化的網膜疾患（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｒｅｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅｓ）の進行を抑制する方法が開示される。方法は、重水素化ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）又はそのプロドラッグで治療可能な神経変性眼疾患（ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅｏｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ）を患う患者を治療するための投与レジメンを含む。特に、投与レジメンは、治療患者におけるこの化合物の代謝取り込み（ｍｅｔａｂｏｌｉｃｕｐｔａｋｅ）の漸増にもかかわらず、疾患の進行が抑制されるレベルで、重水素化ＤＨＡのインビボでの治療濃度への迅速な発現（ｏｎｓｅｔ）を提供する。

背景
ヒトには多くの酸化的網膜疾患が存在し、これらは大部分が治癒不可能であるが、視覚障害を引き起こし、あまりに多くの事例で失明に至る。通常、早期に診断された場合、主治医は、病気の進行速度を遅らせるために、禁煙し、健康的なライフスタイルを確立し、ビタミン及び／又は抗酸化物質を摂取するように患者に指示する。例えば、mayoclinic.org/diseases-conditions/dry-macular-degeneration/diagnosis-treatment/drc-20350381を参照されたい。

近年、これらの疾患の根本的な病因の理解が進み、酸化ストレスが重要な要素として関与している。しかしながら、眼炎症、加齢及び免疫系もまた、要因として同定されている。例えば、Ｋｎｉｃｋｅｌｂｅｉｎら、Ｉｎｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｃｌｉｎ．、２０１５：５５（３）６３～７８を参照されたい。

長年の研究及び根本的な病因の理解にもかかわらず、ほとんどではないにしても多くの酸化的網膜疾患は、依然として治療が困難である。例えば、黄斑変性（ｍａｃｕｌａｒｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）の現在の標準的な治療法には、抗ＶＥＧＦ抗体の定期的な眼内注射が含まれる。例えば、Ｍｏｕｔｒａｙら、Ｔｈｅｒ．Ａｄｖ．Ｃｈｒｏｎ．Ｄｉｓ．２（５）：３２５－３１１（２０１１）．を参照されたい。しかしながら、そのような治療が眼内注射を必要とする事実は、その広範な使用を制限する。結果的に、黄斑変性を含む、酸化的網膜疾患の新しい治療法の必要性が存在する。好ましくは、そのような新しい治療法は、非侵襲的であり、さらにいっそう好ましくは、経口投与され得る。

概要
網膜は、非常に高いレベルのドコサヘキサエン酸を含み、それは、光を脳の電気及び化学信号に変換するのに役立つ桿体（ｒｏｄｓ）を含む光受容体細胞（ｐｈｏｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒｃｅｌｌｓ）の外節（ｏｕｔｅｒｓｅｇｍｅｎｔｓ）の円板膜において、最も高い濃度で発見される。ドコサヘキサエン酸は、光受容体細胞の桿体外節膜（ｒｏｄ’ｓｏｕｔｅｒｓｅｇｍｅｎｔｍｅｍｂｒａｎｅｓ）のリン脂質に存在する全多価不飽和脂肪酸群のほとんどを占めている。これは、人体の他の任意の組織で発見されるよりも高い割合（ａｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎ）を示す。

ドコサヘキサエン酸の過酸化は、網膜、特に桿体で発生しており、活性酸素種（「ＲＯＳ」）の日常的な産生とその後の解毒の間の不均衡に起因する。ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、以下の構造を有し：
６つのシス不飽和部位を有する２２炭素鎖オメガ３多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）である。これらの６つの部位のそれぞれを隔てているのは、５つのビスアリルメチレン基（５ｂｉｓ－ａｌｌｙｌｉｃｍｅｔｈｙｌｅｎｅｇｒｏｕｐｓ）である。これらの基は、ＲＯＳによる酸化的損傷の影響を特に受けやすい。さらに、桿体のスタッキング性質（ｓｔａｃｋｉｎｇｎａｔｕｒｅｉｎｔｈｅｒｏｄｓ）により、最初のＤＨＡのビスアリル位の酸化は、脂質自動過酸化（ｌｉｐｉｄａｕｔｏ－ｐｅｒｏｘｉｄａｔｉｏｎ）（ＬＰＯ）として知られている、隣接するＤＨＡの酸化的カスケードを引き起こす。このカスケードは、網膜に著しい損傷を発生させ、網膜の生存能力に悪影響を及ぼす。加えて、酸化ＤＨＡは、多数の反応性の高いカルボニル化合物に変換されるだけでなく、膜タンパク質の酸化も引き起こす。酸化過程における継続的な不均衡は、患者の眼の網膜における継続的な劣化につながる。

最近、Ｓｈｃｈｅｐｉｎｏｖ、米国特許第１０，０５８，５２２号は、酸化的網膜疾患が重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの投与によって治療可能であるということを開示した。投与後、重水素化ドコサヘキサエン酸の一部は、桿体を含む網膜に取り込まれ、それによって酸化的損傷に対して桿体を安定化させる。かかる安定化は、炭素－水素結合とは対照的に、炭素－重水素結合の安定性が向上することに起因する。しかしながら、重水素化ドコサヘキサエン酸の治療濃度を網膜で達成するために必要な時間は長く、月単位で測定される。これは、桿体内の非重水素化ＤＨＡが徐々に重水素化ＤＨＡに置き換えられ、このことが治療の開始と網膜での治療レベルの重水素化ＤＨＡの生成の間のかなりの期間につながるという事実に起因する。もちろん、この期間中、患者の眼疾患は、視覚機能の低下に伴い進行する。

上記のように、多くの網膜疾患は、疾患の病状が検査されないために、進行性の患者の視力低下を含む。例えば、黄斑変性は、最初に患者の視界が薄暗くなったり、視覚がゆがんだりすることが現れ、その後にさらなる悪化が続き、最終的に失明に至る、患者の視力をできるだけ長く（ａｓｐｏｓｓｉｂｌｅｆｏｒａｓｌｏｎｇａｓｐｏｓｓｉｂｌｅ）維持するという目標と相まって、これらの疾患の進行性の性質（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｎａｔｕｒｅ）を考慮すると、インビボでドコサヘキサエン酸の治療濃度をできるだけ早く達成することが望ましい。しかしながら、重水素化ＤＨＡの投与は、いくつかの要因によって複雑になる。これらには、例として、重水素化ＤＨＡを含む多価不飽和脂肪酸が１日当たりどのくらい吸収され得るかに関する体内制限；各患者による１日単位でのＰＵＦＡの摂取量が変わりやすく、吸収され得るＰＵＦＡの最大量をしばしば超えること；患者ごとのＰＵＦＡ吸収の変動性；患者のコンプライアンス；及びＰＵＦＡの取り込を妨げる症状（例えば、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ感染症及び治療に伴って起こる抗生物質関連下痢（ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｅｄｄｉａｒｒｈｅａ））を有する患者が含まれる。

上記は全て、異なる代謝、体重及び疾患による網膜変性の程度を有する患者に例外なく適され得る、重水素化ドコサヘキサエン酸の身体、特に網膜への迅速な取り込みを可能にする投与レジメンを提供する継続的な必要性を示す証拠である。

一実施形態において、本開示は、網膜における治療濃度の加速発現（ａｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄｏｎｓｅｔ）及び疾患進行速度の減少を提供する量の重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの取り込みを可能にする、投与プロトコルを提供する。一実施形態において、かかる減少は、治療の開始と疾患進行の評価の間の６ヶ月又は１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月の間隔で、プラセボ対照で処置された患者と比較した、治療患者における疾患進行の程度の差に基づいている。一実施形態において、偽薬で処置された患者と比較した治療患者の疾患進行の程度におけるこの差は、治療の開始と疾患進行の評価の間の６ヶ月又は１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月の間隔にわたって減少した地図状萎縮の拡大（ｒｅｄｕｃｅｄｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｔｒｏｐｈｙｅｘｐａｎｓｉｏｎ）によって測定されるように、約２０％である。

一実施形態において、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの１日あたりの単位用量の定期的な投与を含む投与プロトコルが提供される。単位用量は、網膜における重水素化ドコサヘキサエン酸の加速された（迅速な）取り込み（ａｎａｃｃｅｌｅｒａｔｅｄ（ｒａｐｉｄ）ｕｐｔａｋｅ）を提供するように選択される。単位用量は、それぞれ同じ日に投与される１、２、３又は４個のサブユニットに分割され得る。

一実施形態において、それを必要とする患者における酸化的網膜疾患を治療するための方法が提供され、前記方法は、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルを含む組成物の約１００ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日の前記患者への定期的な投与を含み、前記投与は、前記酸化的網膜疾患の進行速度の減少と相まって、網膜における重水素化ドコサヘキサエン酸の治療濃度をもたらす。一実施形態において、患者への定期的な投与は、約１００ｍｇ／日～約３５０ｍｇ／日である。別の実施形態において、患者への定期的な投与は、約３５０ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日である。さらにもう一つの実施形態において、患者への定期的な投与は、約６５０ｍｇ／日から約１．０００ｍｇ／日である。いくつかの態様において、患者への定期的な投与は、約１００ｍｇ／日～約１，２５０ｍｇ／日の範囲であり得る。

本明細書において記述されている方法は、酸化的網膜疾患に罹患している治療患者における視力機能の不必要な喪失を最小限にするために、重水素化ドコサヘキサエン酸の治療濃度のインビボでの加速発現を提供する。

一実施形態において、単位用量の前記定期的な投与は、少なくとも週５日、好ましくは週７日の投与を含む。

一実施形態において、単位用量の前記定期的な投与は、１ヶ月あたり少なくとも約７０％の日、好ましくは１ヶ月あたり少なくとも約８０％の日の投与を含む。

一実施形態において、重水素化ドコサヘキサエン酸エステルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルエステルであり、好ましくはエチルエステルである。

一実施形態において、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの１日当たりの投与量は、約１００ｍｇ／日；又は約１２５ｍｇ／日；又は約１５０ｍｇ／日；又は約１７５ｍｇ／日；又は約２００ｍｇ／日；又は約２２５ｍｇ／日；又は約２５０ｍｇ／日；又は約２７５ｍｇ／日；又は約３００ｍｇ／日；又は約３２５ｍｇ／日；又は約３５０ｍｇ／日；又は約３７５ｍｇ／日、又は約４００ｍｇ／日；又は約４２５ｍｇ／日；又は約４５０ｍｇ／日；又は約４７５ｍｇ／日；又は約５００ｍｇ／日；又は約５２５ｍｇ／日；又は約５５０ｍｇ／日；又は約５７５ｍｇ／日；又は約６００ｍｇ／日；又は約６２５ｍｇ／日；又は約６５０ｍｇ／日；又は約６７５ｍｇ／日；又は約７００ｍｇ／日；又は約７２５ｍｇ／日；又は約７５０ｍｇ／日；又は約７７５ｍｇ／日；又は約８００ｍｇ／日；又は約８２５ｍｇ／日；又は約８５０ｍｇ／日；又は約８７５ｍｇ／日；又は約９００ｍｇ／日；又は約９２５ｍｇ／日；又は約９５０ｍｇ／日；又は約９７５ｍｇ／日；又は約１，０００ｍｇ／日であり、本明細書において提供される任意の２つの数値の間の任意の範囲を含む。採用される正確な用量は、患者の年齢、体重、性別及び酸化的眼疾患（ｏｘｉｄａｔｉｖｅｏｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ）の進行の程度などの要因に基づいて、主治医によって決定される。

一実施形態において、本明細書において記述されている方法は、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルを含む組成物を使用しており、全てのビスアリル部位の少なくとも約８０パーセントの水素を重水素で置換し、利用可能な全てのモノアリル部位を基にして、約１～約３５パーセントのモノアリル部位を平均重水素化（ａｎａｖｅｒａｇｅｄｅｕｔｅｒａｔｉｏｎ）する。かかる組成物は、本明細書において記述されている投与プロトコルにおける使用に適している。重水素がビスアリル部位に含まれることにより、重水素化ドコサヘキサエン酸は酸化的損傷に対して安定化する。次に、これは、脂質過酸化（ＬＰＯ）のカスケードを停止して、それによって網膜細胞の損傷を最小限にする。この重水素化ドコサヘキサエン酸の濃度が網膜で治療レベルに達する場合、病気の進行が著しく減衰する。さらに、モノアリル部位での重水素化のレベルは、ビスアリル部位での重水素化と必然的に相関しており、合成中の重水素化がビスアリル部位で高レベルまで進行している証拠である。加えて、重水素化ドコサヘキサエン酸中の重水素の含有は、機能的に妨げないか、あるいは患者に悪影響を及ぼさないことが発見されている。

好ましい一実施形態において、投与プロトコルにおいて使用される組成物は、重水素化ドコサヘキサエン酸及び／又はそのエステルの集団（ａｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｏｆ）を含み、平均で少なくとも９０％のビスアリル水素原子が重水素原子に交換されている。かかる組成物は、インビボでＬＰＯに対する有意な保護を与える。さらに、重水素化組成物は、モノアリル部位でも測定可能な量の重水素化を含む。特に、全てのモノアリル部位で重水素原子と交換された水素原子の平均レベルは、組成物中で約１～約３５％の範囲である。驚くべきことに、モノアリル部位での重水素化の含有は、ビスアリル部位での重水素化によって与えられる保護を妨げない。

一実施形態において、治療濃度の発現は、治療の開始から５０日以内、好ましくは４０日以内、かつより好ましくは３０日以内である。

一実施形態において、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの定期的な投与は、治療中に少なくとも週５日間、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの１日用量を投与することを含む。別の実施形態において、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの定期的な投与は、治療中に１日１回、１週間に７日間、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの１日用量を投与することを含む。

一実施形態において、疾患進行の減少速度（ｔｈｅｒａｔｅｏｆｒｅｄｕｃｔｉｏｎｉｎｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）は、下記の式（ｆｏｒｍｕｌａ）に基づいている：
ａ）治療患者のコホートに関して、治療の開始時及び治療の開始後６ヶ月又は１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月時に、患者の網膜のそれぞれにおける地図状萎縮（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃａｔｒｏｐｈｙ）の範囲を測定し、その差の平均値を取得し、その平均差に第１の値を割り当て（ａｓｓｉｇｎｉｎｇ）、その値に「Ａ」を割り当てる（ａｓｓｉｇｎ）ことによって、疾患進行速度の平均（ａｖｅｒａｇｅｒａｔｅｏｆｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ）を決定する；
ｂ）未治療患者のコホートに関して、治療の開始時及び治療の開始後６ヶ月又は１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月時に、患者の網膜のそれぞれにおける地図状萎縮の範囲を測定し、その差の平均値を取得し、その平均差に第２の値を割り当て、その値に「Ｂ」を割り当てることによって、疾患進行速度の平均を決定する；
ｃ）ＡとＢの間の差分を計算し、その値に「Ｃ」を割り当てる；
ｄ）ＢがＡより大きい場合、Ｃに正の値を割り当てる；
ｅ）ＡがＢより大きい場合、Ｃに負の値を割り当てる；及び
ｆ）ＣをＢで割り、１００を掛ける。

一例として、下記の事項は、この計算の履行（ｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を示す：
・治療患者は、６ヶ月の治療によって、０．１５＿＿＿＿の地図状萎縮の範囲の平均増加を示して、これがＡとして規定された；
・プラセボで処置された患者は、６ヶ月にわたって、０．２４＿＿の地図状萎縮の範囲が平均で増加して、これがＢとして規定された、
・ＡとＢの間の差は０．０９であり、これがＣとして割り当てられる；
・この値は、上記ｄ）で正の数を割り当てられる；及び
・ＣをＢ（０．０９／０．２４）で割り、１００を掛けて、３７．５の疾患進行の減少速度を提供する。

一実施形態において、所与の患者のこの減少速度は、上記のように決定されるが、コホートに基づいてＡを置換して、個々の結果を使用する。

一実施形態において、患者は、体内での重水素化ドコサヘキサエン酸の取り込みを最大化するために、過剰量のＰＵＦＡ化合物の摂取を制限する食事療法を受ける。一般に、過剰量のＰＵＦＡを摂取する一因となる食事成分が制限される。かかる食事成分には、例えば、魚油の錠剤及びサケ及びＰＵＦＡの過剰摂取をもたらす従来の栄養チューブを用いる患者が含まれる。好ましい実施形態において、本明細書において記述されている方法は、上述の投与レジメン及び患者にＰＵＦＡ成分の過剰摂取を回避する食事制限を行うことの両方を含む。

詳細な説明
患者の疾患進行速度を遅らせる酸化的眼疾患の治療方法が開示されている。一実施形態において、本発明の方法は、効率的かつ迅速に治療レベルの重水素化ドコサヘキサエン酸を眼に供給する投与レジメンを含む。

本発明をより詳細に説明する前に、まず下記の用語を定義する。定義されていない用語は、文脈の中の定義を与えられるか、あるいは医学的に許容される定義を与えられる。

本明細書において使用される専門用語は、特定の実施形態を説明する目的だけのためのものであり、本発明を限定することを目的としていない。本明細書で使用する場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明白に別段の指示がない限り、複数形も含むよう意図されている。

本明細書で使用する場合、「任意の」又は「任意に」という用語は、その後に説明される事象又は状況が発生し得るか、あるいは発生し得ないということ、並びにその説明がその事象又は状況が発生する例及び発生しない例を含むということを意味する。

本明細書において使用されるとき、例えば、温度、時間、量、濃度、及び範囲を含む、その他などの（ｓｕｃｈｏｔｈｅｒ）数値指定（ａｎｕｍｅｒｉｃａｌｄｅｓｉｇｎａｔｉｏｎ）の前に使用される場合、「約」という用語は、（＋）又は（－）１０％、５％、１％、又はその間の任意のサブ範囲若しくはサブ値変化することができる近似値を示す。好ましくは、投薬量に関して使用される場合、「約」という用語は、用量が±１０％変化する可能性があるということを意味する。

本明細書で使用する場合、「を含むこと」又は「を含む」という用語は、組成物及び方法が、引用された要素を含むが、他の要素を除外しないということを意味するよう意図されている。

本明細書において使用されるとき、組成物及び方法を規定するために使用される場合、「から本質的になる」という用語は、規定された目的のための組み合わせにとって本質的に重要な他の要素を除外することを意味するものとする。したがって、本明細書において規定される要素から本質的になる組成物は、クレームされた発明の基本的かつ新規な特性（複数可）に実質的な影響を与えない他の材料又は工程を除外しないことになる。

本明細書で使用される場合、「からなる」という用語は、他の構成要素（ｏｔｈｅｒｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）及び実質的な方法段階（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｍｅｔｈｏｄｓｔｅｐｓ）の微量元素を超えるもの（ｍｏｒｅｔｈａｎｔｒａｃｅｅｌｅｍｅｎｔｓ）を除外することを意味するものとする。これらの転換語（ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｔｅｒｍｓ）の各々によって規定される実施形態は、本発明の範囲内である。

本明細書で使用する場合、ドコサヘキサエン酸という用語は、次のような既知の構造を有する化合物を指す：

ドコサヘキサエン酸のエステルは、－ＯＨ基を－ＯＲで置換することによって形成される。かかるエステルは、本明細書において以下に定義されるとおりである。

本明細書で使用する場合及び文脈上別段の指示がない限り、「重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステル」という用語は、重水素原子に交換されたビスアリル部位での水素原子を平均で少なくとも８０％有し、重水素原子に交換されたモノアリル部位での水素原子が平均で約３５％以下である、ドコサヘキサエン酸又はエステル化合物を指す。好ましい実施形態において、重水素に交換されたビスアリル部位での水素原子の平均及び重水素に交換されたモノアリル部位での水素原子の平均は、以下に提供される。

一実施形態において、本明細書において記述されている重水素化ＤＨＡは、式Ｉによって表されることができる：
各Ｙは、独立して、水素又は重水素であり、ただし、全ての前記Ｙ基の少なくとも約８０％が重水素である；及び
各Ｘ及びＸ^１は、独立して、水素又は重水素であり、ただし、全てのＸ及びＸ^１基の集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）は、その間に見つけられる全てのサブ範囲を含めて、少なくとも約１％～約３５％の重水素を含む。

一実施形態において、両方のＸ基の集合体は、これらの２つの数の間の全てのサブ範囲を含めて、約５％～約３０％の重水素を含む一方で、両方のＸ^１基の集合体は、これらの２つの数の間の全てのサブ範囲を含めて、約１％～約１０％の重水素を含む。

本明細書において記述されている例示的な重水素化ＤＨＡ組成物は、以下の表１で提供され、上記の式Ｉを参照している：

本明細書で使用される場合及び文脈上別段の指示がない限り、「そのエステル」という用語は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルエステル、グリセロールエステル（モノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリドを含む）、スクロースエステル、リン酸エステルなどを指す。採用される特定のエステルは、エステルが薬学的に許容範囲内である（非毒性及び生体適合性）という条件で、重要ではない。

本明細書で使用する場合、「リン脂質」という用語は、細胞膜の成分である、ありとあらゆるリン脂質を指す。この用語には、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン及びスフィンゴミエリンが含まれる。

本明細書で使用する場合、「患者」という用語は、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルを含む組成物の投与によって治療可能な酸化的網膜疾患を患うヒト患者又はヒト患者のコホートを指す。

本明細書で使用する場合、本明細書において開示される化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において記述されている方法の範囲内であり、望ましい薬理学的活性を保持して、生物学的に望ましくなくはない（ｉｓｎｏｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙｕｎｄｅｓｉｒａｂｌｅ）（例えば、塩が過度に毒性、アレルギー性又は刺激性でなく、生物学的に利用可能である）酸又は塩基付加塩を含む。化合物が塩基性基、例えば、アミノ基などを有する場合、薬学的に許容される塩は、無機酸（例えば、塩酸、ヒドロホウ酸（ｈｙｄｒｏｂｏｒｉｃａｃｉｄ）、硝酸、硫酸及びリン酸など）、有機酸（例えば、アルギン酸（ａｌｇｉｎａｔｅ）、ギ酸、酢酸、安息香酸、グルコン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸）又は酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸及びグルタミン酸など）を用いて形成され得る。化合物が酸性基、例えば、カルボン酸基などを有する場合、それは、金属、例えば、アルカリ金属及びアルカリ土類金属（ｅａｒｔｈａｌｋａｌｉｍｅｔａｌｓ）（例えば、Ｎａ^＋、Ｌｉ^＋、Ｋ^＋、Ｃａ^２＋、Ｍｇ^２＋、Ｚｎ^２＋）、アンモニア又は有機アミン（例えば、ジシクロヘキシルアミン、トリメチルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン）又は塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン及びオルニチン）などを用いて形成し得る。そのような塩は、化合物の単離及び精製中にインサイチュで調製されるか、あるいは遊離塩基又は遊離酸の形態で精製された化合物を、それぞれ適当な酸又は塩基と別々に反応させ、このような方法で形成された塩を単離することによって調製されることができる。

化合物の調製
重水素化ドコサヘキサエン酸は、参照によりその全体が本明細書中に援用される、米国特許第１０，７３０，８２１号に記載された合成方法によって調製される。具体的には、その特許の表１は、当該明細書において記述された合成プロトコルの１回の実行を説明しており、モノアリル部位での平均で約２６％の重水素化を用いてビスアリル部位での平均で９６％の重水素の交換を提供した。

これらの重水素化脂肪酸のエステルは、当該技術分野で周知の従来技術によって調製される。

方法論
本明細書において記述されている方法は、治療濃度を達成するためのみならず、眼、特に網膜の桿体においてかかる濃度を維持するためにもまた、本明細書において記述されている持続投与レベルを伴う。本明細書において採用される用量は、１日当たりの最大ＰＵＦＡの取り込みに関する個々の患者の代謝の変動性、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルがＰＵＦＡの取り込みの一部を構成する割合、ＰＵＦＡの取り込みを損なう特定の状態及び当該技術分野で周知の他の因子を考慮する。さらに、ドコサヘキサエン酸のインビボでの濃度の漸増及びその比較的長い半減期は、薬剤が、週５日、週６日及び４週中３週は週に７日間など、１ヶ月あたり少なくとも７０％の日で投与されるという条件で、患者の投薬「休日」を可能にする。一実施形態において、薬剤は、１ヶ月あたり少なくとも８５％の日（例えば、少なくとも週６日）で投与される。したがって、故意に、あるいは不注意に毎日の薬剤の投与を失敗する患者は、従来の薬剤とは全く似ていない全体的な投与プロトコルに依然として準拠している。

投与レジメンは、患者のＢＭＩ、病状の重症度又は他の全体的な患者の健康状態に関係なく、約１００ｍｇ／日～約１，０００ｍｇ／日の１日用量又は単位用量を採用する。一実施形態において、１日用量は、約１００ｍｇ／日～約３５０ｍｇ／日である。別の実施形態において、１日用量は、約３５０ｍｇ／日～約６５０ｍｇ／日である。さらに別の実施形態において、１日用量は、約６５０ｍｇ／日～約１０００ｍｇ／日である。具体例において、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルは、約１００ｍｇ／日；又は約１２５ｍｇ／日；又は約１５０ｍｇ／日；又は約１７５ｍｇ／日；又は約２００ｍｇ／日；又は約２２５ｍｇ／日；又は約２５０ｍｇ／日；又は約２７５ｍｇ／日；又は約３００ｍｇ／日；又は約３２５ｍｇ／日；又は約３５０ｍｇ／日；又は約３７５ｍｇ／日、又は約４００ｍｇ／日；又は約４２５ｍｇ／日；又は約４５０ｍｇ／日；又は約４７５ｍｇ／日；又は約５００ｍｇ／日；又は約５２５ｍｇ／日；又は約５５０ｍｇ／日；又は約５７５ｍｇ／日；又は約６００ｍｇ／日；又は約６２５ｍｇ／日；又は約６５０ｍｇ／日；又は約６７５ｍｇ／日；又は約７００ｍｇ／日；又は約７２５ｍｇ／日；又は約７５０ｍｇ／日；又は約７７５ｍｇ／日；又は約８００ｍｇ／日；又は約８２５ｍｇ／日；又は約８５０ｍｇ／日；又は約８７５ｍｇ／日；又は約９００ｍｇ／日；又は約９２５ｍｇ／日；又は約９５０ｍｇ／日；又は約９７５ｍｇ／日；又は約１，０００ｍｇ／日投与される。投与された用量は、列挙された範囲内の任意の値又はサブ範囲であってもよい。

酸化的眼疾患の診断及び進行は、当技術分野で周知の多数の従来の診断ツールのいずれか１つによって評価される。例えば、verywellhealth.com/how-macular-degeneration-is-diagnosed-4160590を参照されたい。一実施形態において、患者の疾患進行の減少速度は、治療の開始後の眼科検査結果を、初期診断／治療の開始時に得られた検査結果又は以前の評価による検査結果と比較することによって評価される。データは、本明細書において記述されている投与法を採用した場合、個々の患者の疾患進行速度が、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％又は少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％以上低下するであろうことを示唆している。減少量は、端点を含む、列挙された範囲内の任意の値又はサブ範囲であってもよい。一般に、比較は、既知の疾患進行速度と患者が経験する疾患進行速度の間であり、治療の開始後約６ヶ月又は約１２ヶ月又は約１８ヶ月又は約２４ヶ月などの１～２４ヶ月の任意の時期及びその後定期的に（例えば、６ヶ月ごとに）行われる。一実施形態において、既知の疾患進行速度は、同じ期間にわたって偽薬で処置された患者のコホートにおける地図状萎縮の進行速度に基づくことができる。

別の実施形態において、治療プロトコルの有効性は、治療された集団又は個人における地図状萎縮の進行の程度をプラセボ集団（ａｐｌａｃｅｂｏｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）と比較することによって評価され得る。かかる比較において、有効性は、プラセボ集団と比較して、処置された集団における地図状萎縮の進行の統計的に有意な減少によって確立される。好ましくは、本明細書において記述されている投与方法が採用される場合、減少の範囲は、少なくとも約２０％又は少なくとも約３０％又は少なくとも約４０％又は少なくとも約５０％以上である。

本明細書において記述されている方法はまた、網膜細胞の脂質膜がＬＰＯに対して安定化されると、酸化的網膜疾患の進行が実質的に減少するという発見に部分的に基づいている。理論によって制限されることなく、重水素化されたドコサヘキサエン酸では、水素原子が重水素原子で置換されているため、炭素－水素原子よりも炭素－重水素結合の方がＲＯＳに対して有意に安定であると考えられている。上記のように、この安定性は、脂質の自動酸化のカスケードを減少させ、これ故に疾患進行速度を制限することで現れる。

組み合わせ
本明細書において提供される治療は、かかる治療が脂質自動酸化の阻害に対して直交する作用機序に作用するという条件で、酸化的レチナールで使用される従来の治療法と組み合わせることができる。併用に適切薬剤には、エダラボン、イデベノン、ミトキノン、ミトキノール、ビタミンＣ又はビタミンＥなどの抗酸化物質ただし、脂質自動酸化の阻害を対象にするこれらの抗酸化物質はいずれも含まない、ＴＴＸ感受性ナトリウムチャネルを優先的に遮断するリルゾール、従来の鎮痛剤などが含まれるが、これらに限定されない。

医薬組成物
重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルの特定の投与は、任意の数の認められた投与様式によって達成される。上述のように、本発明の方法による１日用量又は定期的な投与量で使用される薬剤の実際の量、すなわち、有効成分は、上記で詳細に記述されている。薬剤は、少なくとも１日１回、好ましくは１日１回又は２回又は３回以上投与され得る。

本発明は、いかなる特定の組成物又は医薬担体にも限定されるものではなく、そのため変化することができる。一般に、本発明の化合物は、多数の既知の投与経路のいずれかによって医薬組成物として投与されるであろう。しかしながら、経口投与（ｏｒａｌｌｙｄｅｌｉｖｅｒｙ）は、好ましくは、典型的には錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）、丸薬（ｐｉｌｌｓ）、カプセルなどを使用している。経口投与（ｏｒａｌｄｅｌｉｖｅｒｙ）に使用される特定の形態は重要ではないが、投与される薬物の量が多いため、１日用量又は定期的な単位用量（ｐｅｒｉｏｄｉｃｕｎｉｔｄｏｓｅ）は、好ましくは、多数の錠剤、丸薬、カプセルなどを有するサブユニットに分割される。特に好ましい一実施形態において、ドコサヘキサエン酸又はそのエステルは、ニートオイルとしてゲルカプセル中に投与される。

本発明の化合物の医薬剤形は、当該技術分野で周知の任意の方法、例えば、従来の混合、錠剤化、カプセル化などによって製造されることができる。本発明の組成物は、活性分子の製薬用製剤（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｆｏｒｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｕｓｅ）への加工を容易にする一又は複数の生理学的に許容される不活性成分を含むことができる。

組成物は、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた薬剤を含むことができる。許容される賦形剤は、非毒性であり、投与を援助して、かつ請求される化合物の治療上の利益に悪影響を及ぼさない。かかる賦形剤は、当業者に一般的に入手可能である任意の固体、液体又は半固体であってもよい。

固体の医薬品賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉（ｆｌｏｕｒ）、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルクなどが挙げられる。他の適切な医薬品賦形剤及びそれらの製剤は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによって編集されたＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，１８ｔｈｅｄ．，１９９０）に記述されている。

本発明の組成物は、必要に応じて、必要な数のサブユニットで薬剤を含む１日用量又は定期的な単位用量をそれぞれ含むパック又はディスペンサー装置で提示されることができる。かかるパック又は装置は、例えば、ブリスターパック、バイアル又は他の任意のタイプの封入物のような金属又はプラスチック箔を含むことができる。パック又はディスペンサー装置は、例えば、当該明細書中に含まれる１日用量又は定期的な投与量を構成するサブユニットの全てを服用するように指示することを含む、投与のための指示書を添付されてもよい。

製剤中の薬物の量は、薬物の１日用量又は定期的な投与量に必要なサブユニットの数に応じて変化し得る。典型的には、製剤は、重量パーセント（ｗｔ％）基準で、カプセル担体の重量以外の製剤総量を基にして約１０～１００重量パーセントの薬剤を含み、残りは、一又は複数の適切な医薬品賦形剤である。好ましくは、化合物は、約５０～９９重量％のレベルで存在する。

好ましい実施形態において、薬剤は、安定剤、酸化防止剤、着色剤などのような任意の医薬品賦形剤を必要とせずにカプセル内に封入される。

実施例
本発明は、本発明の純粋に例示的であることを意図する下記の実施例を参照することによりさらに理解される。本発明は、例示された実施形態によって範囲が限定されるものではなく、これらの実施形態は、本発明の単一の側面の例示としてのみ意図されている。機能的に等価である任意の方法は、本発明の範囲内である。本明細書において記述されているものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明及び添付の図から当業者に明らかになるであろう。かかる変更は、添付の特許請求の範囲内にある。これらの実施例において、下記の用語は、本明細書中で使用され、下記の意味を有する。

実施例１－重水素化ドコサヘキサエン酸エチルエステルの調製
米国特許第１０，７３０，８２１号の手順に従って、ビスアリル位で、平均で８０％超のレベル、モノアリル位で、平均で３５％未満のレベルで重水素化されたドコサヘキサエン酸エチルエステルを含む組成物を調製した。

実施例２－疾患進行速度の減少
この実施例は、プラセボ患者のコホートと比較して、実施例１と同様の重水素化ドコサヘキサエン酸エチルエステルで治療された患者のコホートにおける黄斑変性の進行速度の減少を示す。具体的には、治療コホートは、２５０ｍｇ／日の重水素化ドコサヘキサエン酸エチルエステル又は２５０ｍｇ／日のベニバナ油を投与される。患者は、臨床研究の間中、この投与レジメンで維持される。さらなる地図状萎縮の進行の定期的な測定値が得られる。

投薬は、６ヶ月又は１２ヶ月又は１８ヶ月又は２４ヶ月間継続される。その時点で、各コホートに関して、地図状萎縮の進行の平均範囲が測定される。治療プロトコルの有効性は、治療された集団における地図状萎縮の進行の程度をプラセボ集団と比較することによって評価される。具体的には、本明細書において記述されている方法は、疾患進行の速度の統計的に有意な減少を提供する。

実施例３－治療患者及び未治療患者のコホートを用いた疾患進行の減少における決定
この実施例において、疾患進行の減少は、以下のように決定される：
ａ）重水素化ドコサヘキサエン酸エチルエステルで治療された患者のコホートに関して、治療の開始時及び治療の開始後６、１２、１８又は２４ヶ月時に、患者の網膜のそれぞれにおける地図状萎縮の範囲を測定し、治療の開始時の萎縮の範囲と後の時点での萎縮の範囲の間の差を決定し、次にその差の平均値を取得し、その平均差に「Ａ」として指定される第１の値を代入することによって、疾患進行の平均速度を決定する；
ｂ）偽薬（ベニバナ油）で処置された患者のコホートに関して、治療の開始時及び治療の開始後６、１２、１８又は２４ヶ月時に、患者の網膜のそれぞれにおける地図状萎縮の範囲を測定し、治療の開始時の萎縮の範囲と後の時点での萎縮の範囲の間の差を決定し、次にその差の平均値を取得し、その平均差に「Ｂ」として指定される第２の値を代入することによって、疾患進行の平均速度を決定する；
ｃ）ＢとＡの間の差を計算し、その値に「Ｃ」割り当てる（例えば、Ｂ－Ａ＝Ｃ）；
ｄ）ＢがＡより大きい場合、「Ｃ」に正の値を割り当てる；
ｅ）ＢがＡより小さい場合、「Ｃ」に負の値を割り当てる；及び
ｆ）ＣをＢで割り、１００を掛ける［（Ｃ／Ｂ）×１００］。

この例のように、治療患者は、統計的に有意である地図状萎縮の正のパーセント減少（ａｐｏｓｉｔｉｖｅｐｅｒｃｅｎｔｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）、好ましくは、少なくとも正の２０％減少を有する。すなわち、Ａが任意の値４０で、Ｂが任意の値６０の場合、Ｂ－Ａ＝ＣでＣの値は２０となる。次に、Ｃ／Ｂを割ると２０／６０となり、その値に１００を掛けると３３％となる。

実施例４－治療患者及び未治療患者のコホートを用いた疾患進行の減少における決定
その代わりに、個々の患者の疾患進行速度は、下記の事項によって評価され得る：
ａ）治療の開始時及び治療の開始後６、１２、１８又は２４ヶ月時に、患者の網膜の地図状萎縮の範囲を測定して、その差に第３の値「Ｄ」を割り当てることによって、前記個々の患者の疾患進行速度を決定する；
ｂ）偽薬（ベニバナ油）で処置された患者のコホートに関して、治療の開始時及び治療の開始後６、１２、１８又は２４ヶ月時に、患者の網膜のそれぞれにおける地図状萎縮の範囲を測定し、治療の開始時の萎縮の範囲と後の時点での萎縮の範囲の間の差を決定し、次にその差の平均値を取得し、その平均差に「Ｅ」と指定される第２の値を割り当てることによって、疾患進行の平均速度を決定する；
ｃ）ＤとＥの間の差を計算し、その値に「Ｆ」を割り当てる（例えば、Ｅ－Ｄ＝Ｆ）；
ｄ）ＥがＤより大きい場合、「Ｆ」に正の値を割り当てる；
ｅ）ＥがＤより小さい場合、「Ｆ」に負の値を代入する；及び
ｆ）ＦをＥで割り、１００を掛ける［（Ｆ／Ｅ）×１００］。
この例のように、治療患者は、治療患者は、統計的に有意である地図状萎縮の正のパーセント減少、好ましくは、少なくとも正の２０％減少を有する。すなわち、Ｄが任意の値５０で、Ｅが任意の値１００の場合、Ｅ－Ｄ＝ＦでＦの値は５０となる。次に、Ｆ／Ｅを割ると５０／１００となり、その値に１００を掛けると５０％となる。

Claims

患者の網膜における酸化的網膜疾患（ａｎｏｘｉｄａｔｉｖｅｒｅｔｉｎａｌｄｉｓｅａｓｅ）の疾患進行速度を減少するための方法であって、前記方法は、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルを含む組成物の約１００ｍｇ／日～約３５０ｍｇ／日の量を前記患者に定期的に投与することを含み、前記投与は、前記酸化的網膜疾患の進行速度の減少と相まって（ｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈ）網膜における重水素化ドコサヘキサエン酸の治療濃度をもたらす、方法。
組成物の前記定期的な投与は、少なくとも週５日の投与を含む、請求項１に記載の方法。
組成物中の前記重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルは、利用可能な全てのビスアリル部位を基にして少なくとも約８０％のビスアリル部位での平均重水素化を含み、モノアリル部位での前記平均重水素化は、利用可能な全てのモノアリル部位を基にして約１％～約３５％である、請求項１又は２に記載の方法。
ビスアリル部位での前記平均重水素化は、少なくとも約９０％であり、モノアリル部位での平均重水素化は、約１％～約２５％である、請求項３に記載の方法。
患者の網膜におけるドコサヘキサエン酸の前記治療濃度の発現は、治療の開始から５０日以内である、請求項１～４のいずれか一項に記載の方法。
患者の網膜におけるドコサヘキサエン酸の前記治療濃度の発現は、治療の開始から４０日以内である、請求項５に記載の方法。
患者の網膜におけるドコサヘキサエン酸の前記治療濃度の発現は、治療の開始から３０日以内である、請求項５に記載の方法。
前記進行速度の減少は、実施例２の処方を採用するプラセボで処置された患者のコホートにおける平均進行速度と比較した、治療患者のコホートにおける前記酸化的網膜疾患の進行速度の平均的な減少によって決定される、治療患者のコホートにおける疾患進行の平均減少速度と比較される、請求項１に記載の方法。
治療患者における前記疾患進行の平均減少速度は、実施例３の処方を採用するプラセボで処置された患者のコホートにおける平均進行速度と比較した、その者の（ｈｉｓｏｒｈｅｒ）前記酸化的網膜疾患の進行速度の減少によって決定される、請求項１に記載の方法。
前記０日目は、重水素化ドコサヘキサエン酸又はそのエステルによる治療の前である、請求項８に記載の方法。
前記０日目は、偽薬による治療の前である、請求項９に記載の方法。
前記期間は、６ヶ月又は１２ヶ月である、請求項８～１１のいずれか一項に記載の方法。
患者における前記酸化的網膜疾患の進行速度の減少は、治療前の患者の網膜における進行速度との比較に基づいて決定される、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
前記エステルは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルエステル、モノグリセリドエステル、ジグリセリドエステル、トリグリセリドエステル、スクロースエステル又はリン酸エステルである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の方法。
前記エステルは、エチルエステルである、請求項１４に記載の方法。
非重水素化多価不飽和脂肪酸の摂取を制限する食事療法を患者に施すことをさらに含む、請求項１～１５のいずれか一項に記載の方法。