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In der IT-PS Nr. 1043762 vom 29. Februar 1980 mit dem Titel "Acidi [ (lH-indazol-3-il) ossj] acetici e processo per la loro preparazione", die der US-PS Nr. 3, 470, 194 vom 30. Septemer 1969 entspricht, und in der am 21. April 1967 hinterlegten IT-PS Nr. 15267 mit dem Titel "Acidj ( (lH-indazol-3-il) ossi] alcanoici e processo per la loro preparazione"wird eine Reihe von Verbindungen der allgemeinen Formel
EMI1.1
beansprucht, die interessante pharmakologische Eigenschaften besitzen. Es wurde gefunden, dass insbesondere die [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxy] -essigsäure (Bendazac) sehr interessant als lokal gegen Entzündungen wirkendes Mittel ist.
Diese Verbindung wurde in die Medizin eingeführt und wegen dieser Wirksamkeit verwendet.
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säure, werden nur geringfügig absorbiert, selbst in Form ihrer Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen oder mit organischen Basen wie Morpholin, Diäthanolamin, Piperazin, Triäthanolamin, Diisopropylamin oder Hydroxyäthylmorpholin. Die Konzentration von Bendazac im Blut wird auf jeden Fall als zu gering oder zu ungleichmässig befunden, um eine systematische Anwendung dieser Droge zu gestatten.
Wie von Silvestrini, Catanese und Lisciani in "Proceedings of an International symposium on Inflammation Biochemistry and Drug Interaction"Excerta Medica International Congress Series Nr. 188 [1968] berichtet wurde, ist die mittlere Serumkonzentration, die am Menschen nach einer 8tägigen Behandlung mit täglichen Dosen von 150 bis 900 mg gefunden wurde, nur 8 pg/ml.
Es wurde nun festgestellt, dass die [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl) -oxy] -essigsäure (Bendazac) in Form ihres Salzes mit dem Lysin eine bessere Absorption hat. Wie aus Tabelle I hervorgeht, liegt nach einer einzigen oralen Verabreichung von 500 mg des Lysin-Salzes, was etwa 300 mg [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl)oxy]-essigsäure entspricht, die an sechs freiwilligen Personen gefun-
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tion im Blut bei 8 ug/ml.
Die Tatsache, dass ein Bendazac-Salz (nämlich das Lysin-Salz) zur Verfügung steht, das höhere und besser reproduzierbare Blutkonzentrationen bewirken kann, als früher mit Bendazac erreicht wurden, liefert Ergebnisse, die die möglichen Anwendungen der Droge drastisch verändern.
Während bisher das Bendazac nur örtlich gegen Entzündungen eingesetzt werden konnte, ermöglicht das erwähnte neue Salz des Bendazac eine therapeutische Behandlung auf oralem Weg zur Bekämpfung des grauen Star.
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Tabelle I Serumkonzentration beim Menschen nach einer einzigen oralen Verabreichung von Bendazac als solches oder von Bendazac-Lysin-Salz.
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<tb>
<tb>
Verbindung <SEP> Geschlecht <SEP> Gewicht <SEP> in <SEP> kg <SEP> Dosis <SEP> in <SEP> mg <SEP> Konzentrationen <SEP> in <SEP> pg/ml <SEP>
<tb> 1 <SEP> h <SEP> 2 <SEP> h <SEP> 4 <SEP> h <SEP> 8h
<tb> Bendazac <SEP> 50 <SEP> 6 <SEP> 15 <SEP> 12 <SEP> 8
<tb> 70 <SEP> 7 <SEP> 10 <SEP> 8 <SEP> 5
<tb> 80 <SEP> 2 <SEP> 9 <SEP> 7 <SEP> 4
<tb> 300
<tb> cl <SEP> 60 <SEP> 5 <SEP> 16 <SEP> 6 <SEP> 4
<tb> 50 <SEP> 8 <SEP> 9 <SEP> 9 <SEP> 5
<tb> 40 <SEP> 3 <SEP> 11 <SEP> 10 <SEP> 4
<tb> #¯ <SEP> 5,2¯ <SEP> 11,7¯ <SEP> 8,7¯ <SEP> 5,0¯
<tb> SE <SEP> 0,94 <SEP> 1,26 <SEP> 0,88 <SEP> 0,
63
<tb> Bendazac- <SEP> # <SEP> 60 <SEP> 15 <SEP> 56 <SEP> 25 <SEP> 10
<tb> - <SEP> Salz <SEP> mit <SEP> 55 <SEP> 20 <SEP> 32 <SEP> 16 <SEP> 8
<tb> Lysin <SEP> 80 <SEP> 18 <SEP> 37 <SEP> 18 <SEP> 9
<tb> 500
<tb> # <SEP> 75 <SEP> (entsprechend <SEP> 23 <SEP> 46 <SEP> 30 <SEP> 16
<tb> 60 <SEP> etwa <SEP> 300 <SEP> Säure) <SEP> 20 <SEP> 27 <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> 45 <SEP> 15 <SEP> 22 <SEP> 11 <SEP> 5
<tb> #¯ <SEP> 18,5¯ <SEP> 36,7¯ <SEP> 18,3¯ <SEP> 8,8¯
<tb> SE <SEP> 1,28 <SEP> 5,13 <SEP> 3,21 <SEP> 1,66
<tb>
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Der graue Star ist eine Augenkrankheit, die eine Trübung der Linse hervorruft, welche als bikonvexer Körper zwischen den Vorkammern und dem Glaskörper des Auges eingelagert ist. Die Linse hat die Funktion, die Lichtstrahlen auf der Netzhaut zu bündeln, wo sie wahrgenommen und dem Gehirn in Form von visuellen Impulsen übermittelt werden.
Der graue Star ist daher von einer Abnahme der Sehfähigkeit begleitet, die bei den ernsteren Fällen bis zur Erblindung führt.
Die Linse ist von einer elastischen Collagenkapsel umgeben, die Faserzellen enthält, deren Hauptkomponente ein homogenes, transparentes Protein-Gel ist, das die gleiche Funktion wie das Glas in einer künstlichen Linse hat. Mit zunehmendem Alter oder auf Grund verschiedener Einflüsse werden die Linsenfasern trüb und verlieren ihre Transparenz. Bis vor kurzem erachtete man diese Veränderungen als irreversibel. Es wurde allgemein angeommen, dass die einzig mögliche Behandlung des grauen Stars in einer operativen Entfernung der Linse besteht, welche dann durch eine äussere oder innere künstliche Linse, die in das Auge implantiert wird, zu ersetzen ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die orale Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge von Bendazac-Lysin-Salz nicht nur die Entwicklung des grauen Stars aufhält, sondern tatsächlich auch eine Verbesserung verursacht.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des Bendazac-Lysin-Salzes der folgenden Formel
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wobei das Lysin vorzugsweise in Form des L-Lysins vorliegt.
Erfindungsgemäss ist das Verfahren dadurch gekennzeichnet, dass äquimolare Mengen von [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxy] -essigsäure und Lysin. insbesondere L-Lysin, in einem Lösungsmittel, aus welchem das Salz beim Abkühlen auskristallisiert, vorzugsweise in Äthanol, Aceton oder Mischungen derselben mit Wasser, durch Erwärmen gelöst werden, worauf die Reaktionsmischung abgekühlt, das auskristallisierte Salz abgetrennt, in hydratisierter Form gewonnen und gegebenenfalls bis zur Wasserfreiheit getrocknet wird.
Das Salz kristallisiert dabei als Dihydrat. Es kann in dieser Form verwendet werden oder man trocknet unter Vakuum bis zur Gewichtskonstanz. Sowohl das Dihydrat als auch das wasserfreie Salz mit einer der beiden optisch aktiven Formen des Lysins sowie auch das Salz mit dem Lysin-Racemat können in den verschiedenen pharmazeutischen Anwendungsformen eingesetzt werden. Bevorzugt ist das L-Lysin-Salz.
Das Bendazac-Lysin-Salz eignet sich für die Behandlung des grauen Stars, insbesondere in Form der oral zu verabreichenden pharmazeutischen Zusammensetzungen, aber auch für die örtliche Anwendung im Auge : die Zusammensetzungen sollten dabei natürlich eine wirksame Gewebskonzentration von Bendazac bewirken.
Studium der Wirksamkeit gegen grauen Star beim Menschen
Ein erster Versuch wurde an 20 Patienten mit verschiedenen Arten von grauem Star (cortical, corticonuclear, posterior subcapsular) vorgenommen. Die Krankengeschichte der Patienten zeigte, dass sich ihr grauer Star rasch verschlechterte. Der Versuch umfasste Prüfung der Sehkraft, Refraktionisierung und Spaltlampen-Test ; der Untersuchende wurde gebeten, ein allgemeines Urteil abzugeben. Diese Bewertungen wurden vor dem Beginn der Behandlung, nach vier Wochen und bei Behandlungsfortsetzung am Ende der Behandlung vorgenommen.
Das Bendazac-Lysin-Salz wurde in einer Dosis von 1500 mg (entsprechend 911, 5 mg Bendazac), aufgeteilt auf drei tägliche Verabreichungen, während der Mahlzeiten gegeben. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug 50, 4 Tage innerhalb der Grenzen von 28 bis 86 Tagen. Die untersuch-
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te Gruppe bestand aus 11 Frauen und 13 Männer mit einem Durchschnittsalter von 59, 5 (47 bis 74) Jahren. Die Behandlungserfolge sind in Tabelle 2 zusammengefasst ; die bei jedem Patienten erhaltenen Werte sind dagegen in Tabelle 3 dargestellt. Aus praktischen Gründen wurden die Resultate ausgedrückt als : Verbesserung (+), keine Änderung (0), Verschlechterung (-).
Tabelle 2
Zusammenfassung der bei dem ersten Versuch zur Behandlung von grauem Star mit dem Bendazac-Lysin-Salz erhaltenen Resultate.
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<tb>
<tb>
Bewertung <SEP> Sehkraft <SEP> Refraktion <SEP> Spaltlampe <SEP> und/oder <SEP> Allgemeine
<tb> Transillumination <SEP> Beurteilung <SEP>
<tb> Verbesserung
<tb> (+) <SEP> 18 <SEP> 10 <SEP> 14 <SEP> 18
<tb> keine <SEP> Änderung
<tb> (0) <SEP> 6 <SEP> 13 <SEP> 10 <SEP> 5
<tb> Verschlechterung
<tb> (-) <SEP> - <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 1
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle 3 Detaillierte Angaben über jeden Patienten, der bei dem ersten Versuch zur Behandlung von grauem Star mit dem Bendazac-Lysin-Salz eingesetzt wurde.
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<tb>
<tb>
Nr. <SEP> Name <SEP> Alter <SEP> Geschlecht <SEP> Art <SEP> des <SEP> grauen <SEP> Tage <SEP> Sehkraft <SEP> Refraktion <SEP> Spaltlampe <SEP> u./o. <SEP> Allg. <SEP> Anmerkung
<tb> der <SEP> Fälle <SEP> Stars <SEP> Behandlungsdauer <SEP> Transillumination <SEP> Beurteilung
<tb> 1 <SEP> V. <SEP> C. <SEP> 47 <SEP> W <SEP> subcapsular <SEP> 63 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> 2 <SEP> S. <SEP> E. <SEP> 51 <SEP> W <SEP> cortical <SEP> 28 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 3 <SEP> I. <SEP> A. <SEP> 53 <SEP> W <SEP> cortical <SEP> 78 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 4 <SEP> F. <SEP> A. <SEP> 55 <SEP> M <SEP> cortical <SEP> 33 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 5 <SEP> D. <SEP> M. <SEP> 56 <SEP> M <SEP> corticonuclear <SEP> 84 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> 6 <SEP> D. <SEP> A. <SEP> P.
<SEP> 58 <SEP> M <SEP> corticonuclear <SEP> 72 <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> +
<tb> 7 <SEP> A. <SEP> M. <SEP> 63 <SEP> W <SEP> cortical <SEP> 79 <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> +
<tb> 8 <SEP> A. <SEP> G. <SEP> 65 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 35 <SEP> 0-0
<tb> 9 <SEP> I. <SEP> D. <SEP> 66 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 34 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> 10 <SEP> 1. <SEP> 0. <SEP> M <SEP> W <SEP> subcapsular <SEP> M <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 11 <SEP> C. <SEP> M. <SEP> 67 <SEP> W <SEP> subcapsular <SEP> 65 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> 12 <SEP> C. <SEP> L. <SEP> 67 <SEP> M <SEP> cortical <SEP> 54 <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> +
<tb> 13 <SEP> I.A. <SEP> 68 <SEP> M <SEP> cortical <SEP> 31 <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> +
<tb> 14 <SEP> I. <SEP> C. <SEP> 68 <SEP> W <SEP> corticonuclear <SEP> 61 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 15 <SEP> P. <SEP> A.
<SEP> M <SEP> M <SEP> cortical <SEP> 35 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 0
<tb> 16 <SEP> I. <SEP> G. <SEP> 69 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 86 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> 17 <SEP> C. <SEP> R. <SEP> 73 <SEP> W <SEP> cortical <SEP> 49 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 18 <SEP> I. <SEP> G. <SEP> 73 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 73 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 19 <SEP> LC. <SEP> 51 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 54 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 20 <SEP> C. <SEP> A. <SEP> 73 <SEP> W <SEP> cort. <SEP> nucl. <SEP> 29 <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> +
<tb> 21 <SEP> I. <SEP> P. <SEP> N. <SEP> 58 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 35 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> Diabetes
<tb> 22 <SEP> I. <SEP> G. <SEP> 74 <SEP> W <SEP> cort. <SEP> nucl. <SEP> 72 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> Diabetes
<tb> 23 <SEP> I.E.
<SEP> 50 <SEP> W <SEP> subcapsular <SEP> 29 <SEP> 0 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> Diabetes
<tb> 24 <SEP> C. <SEP> F. <SEP> 63 <SEP> M <SEP> subcapsular <SEP> 29 <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> + <SEP> Diabetes
<tb>
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Bei diesem Versuch bewirkte das Bendazac-Lysin-Salz bei einer grossen Anzahl von Patienten (10 bis 18, je nach der Bewertungsmethode) eine Verbesserung, während nur 1 Patient eine Verschlechterung zeigte. Relativ geringe Resultate wurden bei 5 Patienten erhalten, von denen einer Diabetiker war.
Die Versuche wurden unter Doppelblind-Bedingungen wiederholt, wobei das Bendazac-Lysin- - Salz mit einem Placebo verglichen wurde. Eine Gesamtzahl von 35 Patienten wurde eingesetzt ; 19 wurden mit dem Placebo und 16 mit den Bendazac-Lysin-Salz behandelt, wobei die gleichen Versuchsbedingungen zur Anwendung kamen mit der Ausnahme, dass die Behandlungsdauer durchwegs 4 Wochen betrug. Die Resultate sind in den Tabellen 4 und 5 zusammengefasst.
Tabelle 4
Zusammenfassung der bei dem zweiten Versuch zum Studium der Wirkung von
Bendazac auf grauen Star nach der Doppelblind-Methode erhaltenen Resultate
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<tb>
<tb> Anzahl <SEP> der <SEP> Geschlecht <SEP> Art <SEP> des <SEP> grauen <SEP> Behandlung <SEP> Bewertung <SEP> Sehkraft <SEP> Refraktion <SEP> Spaltlampe <SEP> Trans <SEP> illumination <SEP> Allgemeine <SEP>
<tb> Fälle <SEP> Stars <SEP> Beurteilung
<tb> 19 <SEP> 12 <SEP> w <SEP> Cortioal <SEP> 13 <SEP>
<tb> Placebo
<tb> 7 <SEP> M <SEP> Cortico- <SEP> (0) <SEP> 6 <SEP> 12 <SEP> 2 <SEP> 1 <SEP> 2
<tb> nuclear <SEP> 6 <SEP> (-) <SEP> 12 <SEP> 6 <SEP> 9 <SEP> 6 <SEP> 16
<tb> 16 <SEP> 14 <SEP> W <SEP> Cortical <SEP> 13 <SEP> (+) <SEP> 10 <SEP> 9 <SEP> 10 <SEP> 4 <SEP> 11
<tb> Bendazac-
<tb> -Lysin-
<tb> - <SEP> Salz <SEP>
<tb> 2 <SEP> M <SEP> Cortico- <SEP> (0)
<SEP> 6 <SEP> 7 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> 3
<tb> nuclear <SEP> 3 <SEP> (-) <SEP> - <SEP> - <SEP> 1 <SEP> - <SEP> 2
<tb>
Tabelle 5
Detaillierte Angaben über jeden Patienten, der bei dem zweiten Versuch zum Studium der Wirkung von Bendazac auf grauen Star nach der Doppelblind-Methode eingesetzt wurde
EMI6.2
<tb>
<tb> Nr. <SEP> d. <SEP> Name <SEP> Geschlecht <SEP> Art <SEP> des <SEP> grauen <SEP> Behandlung <SEP> Sehkraft <SEP> Refraktion <SEP> Spaltlampe <SEP> Transillumination <SEP> Allgemeine
<tb> Fälle <SEP> Stars <SEP> Beurteilung
<tb> 1 <SEP> P. <SEP> A. <SEP> W <SEP> corticonuclear <SEP> Placebo-0
<tb> 4 <SEP> L. <SEP> G. <SEP> C. <SEP> M <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> + <SEP> + <SEP> 0 <SEP> +
<tb> 6 <SEP> M. <SEP> M. <SEP> W <SEP> corticonuclear <SEP> Placebo
<tb> 8 <SEP> F. <SEP> B.
<SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 9 <SEP> L. <SEP> O. <SEP> W <SEP> corticonuclear <SEP> Placebo
<tb> 10 <SEP> M. <SEP> M. <SEP> W <SEP> corticonuclear <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 11 <SEP> S. <SEP> U. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 12 <SEP> C. <SEP> P. <SEP> H <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP>
<tb> 13 <SEP> L. <SEP> V. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> 0 <SEP> + <SEP> +
<tb> 14 <SEP> S. <SEP> R. <SEP> H <SEP> cortical <SEP> Placebo-0-
<tb> 15 <SEP> F. <SEP> F. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP>
<tb> 16 <SEP> G.A. <SEP> W <SEP> cort.nucl. <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 17 <SEP> P. <SEP> E.
<SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 18 <SEP> C. <SEP> G. <SEP> W <SEP> cort. <SEP> nucl. <SEP> Placebo <SEP> - <SEP> 0
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Tabelle 5 (Fortsetzung)
EMI7.1
<tb>
<tb> Nr. <SEP> d. <SEP> Name <SEP> Geschlecht <SEP> Art <SEP> des <SEP> grauen <SEP> Behandlung <SEP> Sehkraft <SEP> Refraktion <SEP> Spaltlampe <SEP> Transillumination <SEP> Allgemeine <SEP>
<tb> Fälle <SEP> Stars <SEP> Beurteilung <SEP>
<tb> 19 <SEP> A. <SEP> R. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 20 <SEP> T.D. <SEP> M <SEP> cort.aucl. <SEP> Placebo
<tb> 21 <SEP> C. <SEP> L. <SEP> M <SEP> cortical <SEP> Placebo-0
<tb> 23 <SEP> e. <SEP> I. <SEP> 11 <SEP> cortical <SEP> Placebo-0
<tb> 24 <SEP> C. <SEP> L.
<SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> 0 <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 25 <SEP> A. <SEP> A. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 26 <SEP> V.F. <SEP> M <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> - <SEP> 0
<tb> 27 <SEP> 0. <SEP> S. <SEP> E. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 28 <SEP> F. <SEP> C. <SEP> M <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 29 <SEP> M. <SEP> R. <SEP> 11 <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> 0 <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 30 <SEP> M. <SEP> A. <SEP> M <SEP> cort. <SEP> nucl. <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> M <SEP> T. <SEP> A. <SEP> M <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> 0
<tb> 32 <SEP> L. <SEP> e. <SEP> 11 <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 33 <SEP> D. <SEP> A. <SEP> L.
<SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 34 <SEP> G. <SEP> A. <SEP> 11 <SEP> cortical <SEP> Placebo <SEP> 0
<tb> 35 <SEP> E.D. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 36 <SEP> P. <SEP> A. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> 0 <SEP> 0
<tb> 37 <SEP> C. <SEP> M. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Placebo-0
<tb> 38 <SEP> A. <SEP> M. <SEP> M <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb> 39 <SEP> V. <SEP> P. <SEP> W <SEP> cort. <SEP> nucl. <SEP> Placebo
<tb> 40 <SEP> P. <SEP> E. <SEP> W <SEP> cortical <SEP> Bendazac <SEP> L <SEP> + <SEP> + <SEP> + <SEP> +
<tb>
Diese Studien bestätigen zweifellos, dass die Verabreichung von Bendazac-L-Lysin-Salz eine heilende Wirkung auf den grauen Star hat.
Abschliessend wurden Augentropfen mit einem Gehalt von 0, 25% Bendazac-Lysin-Salz an vier Patienten verabreicht. Die Augentropfen wurden einen Monat lang 3mal täglich eingetropft. Selbst bei dieser Patientengruppe wurde eine deutliche Besserung des grauen Stars beobachtet.
Bei der praktischen Anwendung wird die erfindungsgemäss hergestellte Verbindung in üblichen Formulierungen, insbesondere in Kombination mit pharmazeutischen Trägermaterialien, die in der Regel für die Herstellung von oral einzunehmenden Anwendungsformen eingesetzt werden, verabreicht. Einzelne Dosen von 0,3 bis 1 g wurden 2 bis 3mal täglich verabreicht.
Es können die üblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen für die orale Verabreichung, wie Kapseln und Tabletten, verwendet werden ; die Dosis der Einheiten kann sowohl für Tabletten als auch für Kapseln bei 500 mg Wirkstoff liegen.
Die zur Herstellung dieser Zusammensetzungen verwendeten Träger sind in der pharmazeutischen Industrie wohl bekannt. Bei der Herstellung von Tabletten umfassen typische Träger die den Zerfall fördernden Mittel, wie z. B. Maisstärke und Gleitmittel, z. B. Magnesiumstearat ; bei der Herstellung von Kapseln können übliche Gelatin-Kapseln verwendet werden, die den Wirkstoff allein oder gemischt mit einem Verdünnungsmittel enthalten.
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Typische einsetzbare Zusammensetzungen sind im folgenden gezeigt : A) : Tabletten
Jede Tablette enthält :
EMI8.1
<tb>
<tb> Bendazac-L-Lysin-Salz-Hydrat <SEP> mg <SEP> 500,0
<tb> Cellulose <SEP> mg <SEP> 91, <SEP> 5
<tb> Maisstärke <SEP> mg <SEP> 75,0
<tb> Formalin-Casein <SEP> mg <SEP> 30,0
<tb> Polyvinylpyrrolidon <SEP> mg <SEP> 20,0
<tb> Siliciumdioxyd <SEP> mg <SEP> 7,5
<tb> Magnesiumstearat <SEP> mg <SEP> 6,0
<tb> Hydroxypropylcellulose <SEP> mg <SEP> 3,0
<tb> Talkum <SEP> mg <SEP> 1,5
<tb>
B) : Hartgelatinkapseln
Jede Kapsel enthält :
EMI8.2
<tb>
<tb> Bendazac-L-Lysin-Salz-Hydrat <SEP> mg <SEP> 500,0
<tb> Maisstärke <SEP> mg <SEP> 75,0
<tb> Lactose <SEP> mg <SEP> 75,0
<tb> Magnesiumstearat <SEP> mg <SEP> 4,5
<tb>
C) :
Granulat
Jede einfache Dosis (in einem Papiersäckchen) enthält :
EMI8.3
<tb>
<tb> Bendazac-L-Lysin-Salz-Hydrat <SEP> g <SEP> 0,5
<tb> Saccharose <SEP> g <SEP> 4,85
<tb> Orangengeschmack <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 15
<tb>
D) : Sirup
100 ml enthalten :
EMI8.4
<tb>
<tb> Bendazac-L-Lysin-Salz-Hydrat <SEP> g <SEP> 5,0
<tb> Saccharose <SEP> g <SEP> 66,0
<tb> Äthyl-p-hydroxybenzoat <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 15
<tb> Natriumbenzoat <SEP> g <SEP> 0,5
<tb> Himbeergeschmack <SEP> g <SEP> 0,5
<tb> Dest. <SEP> Wasser <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
E) : l% ige Augentropfen
100 ml enthalten :
EMI8.5
<tb>
<tb> L-Salz-Hydrat <SEP> g <SEP> 1,00
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> g <SEP> 0,500
<tb> H2NaPO4#H2O <SEP> g <SEP> 0,018
<tb> HNazP04. <SEP> 12HzO <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 190 <SEP>
<tb> NaCl <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 680
<tb> Thimerosal <SEP> g <SEP> 0,001
<tb> Wasser <SEP> für <SEP> Injektionen <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
EMI8.6
EMI8.7
<tb>
<tb> 0, <SEP> 5%Bendazao-L-Lysin-Salz-Hydrat <SEP> g <SEP> 0,50
<tb> Hydroxypropylmethylcellulose <SEP> 9 <SEP> 0, <SEP> 500 <SEP>
<tb> H <SEP> 2 <SEP> Na <SEP> PO,'H <SEP> 2 <SEP> 0 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 018 <SEP>
<tb> HNa2PO,.
<SEP> 12H20 <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 190 <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 9>
EMI9.1
<tb>
<tb> NaCl <SEP> g <SEP> 0, <SEP> 740 <SEP>
<tb> Thimerosal <SEP> g <SEP> 0,001
<tb> Wasser <SEP> für <SEP> Injektionen <SEP> auf <SEP> 100 <SEP> ml
<tb>
Die folgenden nicht einschränkenden Beispiele illustrieren das erfindungsgemässe Verfahren :
Beispiel 1 : L-Lysin- [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxyl-acetat
12 g (0, 042 Mol) [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxy] -essigsäure und 6, 2 g (0, 042 Mol) L-Lysin wurden in 100 ml 95%igem Äthanol unter Erhitzen gelöst. Die Mischung wurde warm filtriert, um die sehr geringen Anteile von Verunreinigungen abzutrennen, und wurde dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen.
Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus 95%igem Äthanol umkristallisiert : zuerst wurden 15 g Salz erhalten (Ausbeute 75, 9%), wobei aus der Mutterlauge noch zusätzliches Produkt gewonnen werden konnte. Die Verbindung besteht aus einem Molekül [ (1-Benzyl-1H-indazol-3-yl) oxy] -essigsäure, einem Molekül L-Lysin und zwei Molekülen Kristallwasser ; sie hat einen Schmelzpunkt von 178 bis 181 C unter Wasserabgabe beim Erhitzen.
Beispiel 2 : Das nach Beispiel 1 erhaltene Salz wurde unter Vakuum (665 bis 1330 Pa) bei 105 C auf Gewichtskonstanz getrocknet ; in dieser Form hat es einen Schmelzpunkt von 178 bis 1810C unter Zersetzung.