DE69322957T2 - L - Deprenyl zur Behandlung von makulärer Degeneration - Google Patents
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Description
- Diese Erfindung betrifft die Behandlung menschlicher Patienten, die an Degeneration der Macula leiden, durch Verabreichung von L-Deprenyl oder eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes hievon.
- Nach Penfold et al., Senile Macular Degeneration, Investigative Ophthalmology and Visual Science, 1986, 27, S. 364-371, ist die Macula-Degeneration eine der hauptsächlichen registrierten Ursachen von Blindheit in den Vereinigten Staaten und in anderen Ländern der westlichen Welt.
- Der Verlust des zentralen Sehens bei der Macula-Degeneration ergibt sich als eine Folge der Atrophie des Pigmentepithels der Retina. Es gibt Berichte über Histiocyten-Zellen und Riesenzellen in den Spaltbereichen der Bruch'schen Membran und der subretinalen neovasculären Membranen. Post mortem durchgeführte Studien der athrophischen Zellen im Licht- und im Elektronenmikroskop bei Patienten mit seniler Macula-Degeneration zeigen, daß retinale Epithelzellenelemente zerstört sind, wobei das Pigment zu Klumpen angehäuft ist und an der Bruch'schen Membran haftet. Diese morphologischen Untersuchungen deuten auf einen entzündlichen Prozeß, der durch ein Abbauprodukt oder ein Reizmittel im Bereich der zerstörten Zellen induziert ist.
- Die Macula-Degeneration der Retina ist eine fortschreitende Degeneration der Pigmentzellen der Retina mit unbekannter Ursache. Die Retina hat eine ähnliche topografische Schichtanordnung der Cytoarchitektur wie das Gehirn.
- Die sechs Schichten der Retina üben die Funktion der Umwandlung der Lichtreize in eine neuronale Anregung aus. Der neuronale Stimulus wandert von den retinalen Strukturen durch den Sehnerv und anschließend durch die Gehirnstammstruktur des lateralen Geniculats und weiter aufgrund der optischen Strahlungen zu den speziellen sensorischen Corticalneuronen des endgültigen Occipitalrecipienten.
- Die Schichten der Retina bestehen aus einer neuroectodermalen Schichte von Stäbchen und Zäpfchen, einer mittleren Schichte bipolarer Zellen, horizontaler Zellen und Müller'scher Zellen und den inneren Schichten, die Ganglienzellen, Glia, Nervenfasern und die interne Grenzmembran enthalten.
- Die Stäbchen und Zäpfchen sind die Fotorezeptoren und bestehen aus äußeren Segmenten laminierter Platten von Zellen, die fotoreciptives Pigment enthalten, und inneren Segmenten mit einer dichten Ansammlung von Mitochondrien.
- Die Macula in der menschlichen Retina hat spezielle Zäpfchen und eine dichte Konzentration von Ganglienzellen, die eine Sehschärfe mit hoher Auflösung gestatten.
- Die Pigmentzellen treten im Roten Nucleus, in der substantia nigra und im locus coeruleus im Gehirn auf. Die Pigmentzellen der Retina sind hexagonale Zellen, die direkt extern an der Schichte der Stäbchen und Zäpfchen der Retina anliegen. Diese Zellen ergeben eine Abschirmung oder Isolierung des Melaninpigments und sorgen auch für das Vitamin A-Substrat für die fotoempfindlichen Pigmente in den Stäbchen- und Zäpfchen- Zellen.
- Es wurden drei Formen der Macula-Degeneration definiert: die "trockene" Form, die "nasse" Form und die Pigmentepithelablösung (PED). Die trockene Form findet sich bei etwa 85 bis 90% der Patienten mit Macula-Degeneration. Die nasse Form, die schwerwiegender sein kann, findet sich bei nur etwa 10% der Patienten. Die PED tritt bei weniger als S % der Patienten auf.
- Eine der üblichsten Formen der Behandlung für die nasse Form der Macula-Degeneration ist die Laser-Chirurgie. Bei der nassen Form der Macula-Degeneration wachsen abnorme Blutgefäße unterhalb der Retina und heben die Retina ab. Diese abnormen Blutgefäße werden subretinale Neovascularisierung oder SRNV genannt. Diese abnormen Blutgefäße bluten, lassen Flüssigkeit austreten und heben die Retina ab. Als Ergebnis davon ist die Sehkraft vermindert. Ein Patient mit dieser Art von Macula-Degeneration wird die Sehfähigkeit verlieren, wenn nicht sofort eine Laserbehandlung eingeleitet wird. Die abnormen Blutgefäße können sich auch bei PED bilden und auch hier ist eine Laser-Chirurgie angezeigt.
- Bis heute gab es keine erfolgreiche Behandlung der Macula-Degeneration mit pharmazeutischen Mitteln. Gemäß einem Symposium über altersbedingte Macula-Degeneration, das bei einem Kongreß der Section on Ophthalmology der New York Academy of Medicine am 7. Dezember 1987, der von Lawrence A. Yannuzi moderiert wurde, S. 1-61, wurde eine Ernährungstherapie bei der Behandlung von Macula-Degeneration vorgenommen. Kupfer, Zink und Selen wurden ebenso wie Lipotriad und Nicotinsäure verwendet. Keines dieser Mittel erwies sich jedoch als wirklich erfolgreich.
- Mit Dimethylsulfoxid zeigte sich die Möglichkeit einer Prophylaxe gegen die Entwicklung und das Fortschreiten der altersbedingter Macula-Degeneration. Dieses Mittel fand eine klinische Anwendung als ein Fänger für freie Radikale bei der Behandlung von Blasenkrebs, jedoch wurde kein schlüssiges Ergebnis dahingehend erzielt, ob die Verbindung bei der Behandlung von Macula-Degeneration tatsächlich wirksam ist.
- Die Verbindung L-Deprenyl, ein selektiver MAO-B-Inhibitor, wurde bisher in der Behandlung der Macula-Degeneration nicht eingesetzt. Die Indikationen der Verbindung umfassen die Behandlung von Depression, Parkinson'scher Krankheit und Alzheimer- Krankheit. Vgl. US-Patent 4,861.800.
- L-Deprenyl oder ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz hievon, insbesondere das Hydrochlorid, wird oral oder transdermal an Patienten mit Macula-Degeneration verabreicht, um die Wirkungen dieser Krankheit auszugleichen.
- Die orale Verabreichung von L-Deprenyl an einen Patienten, der an Macula-Degeneration leidet, mit einer täglichen Dosis von 5 bis 15 mg, vorzugsweise 10 mg, hat das Fortschreiten dieser Krankheit deutlich verzögert.
- Vorzugsweise wird das Arzneimittel oral in Dosen von 5 mg b. i. d. (d. h. zweimal täglich) verabreicht. Für eine solche Verabreichungsweise wird die Verbindung mit einem oder mehreren pharmazeutisch verwendbaren inerten Trägern kombiniert und als eine Tablette, Kapsel, als Caplet oder andere übliche oral verabreichbare Form formuliert.
- Die Dosis sollte auf die individuelle Reaktion des Patienten abgestimmt werden. Da L-Deprenyl ein selektiver Inhibitor von MAO-B ist, sollte die Reaktion des Patienten auf Zeichen unerwünschter Nebenwirkungen überwacht werden, die mit der Inhibierung von MAO-A in Verbindung stehen, wie etwa Hypertension und/oder Fluktuationen der Körpertemperatur, die bei Dosen auftreten können, die deutlich oberhalb von jener liegen, bei welcher MAO-B Selektivität beobachtet wird; z. B. oberhalb von etwa 0,1 mg/kg Körpergewicht.
- L-Deprenyl kann auch transdermal als eine Salbe oder mit einem Transdermalpflaster verabreicht werden (vgl. z. B. US-Patent 4,861.800). Bei Verwendung der transdermalen Verabreichung wird die tägliche Dosis von L-Deprenyl zwischen 5 und 50 mg liegen. Eine typische Salbenbasis kann die folgende Zusammensetzung in Mischung mit drei Teilen L-Deprenyl aufweisen:
- Polyethylenglycol 6000 Distearat 5 bis 15%
- Polyethylenglycol 1540 15 bis 25%
- Butyliertes Hydroxytoluol 0,1 bis 0,5%
- Polyethylenglycol 300 Rest
- Ein typisches Transdermalpflaster wird durch Auflösen von 5 bis 50 mg L-Deprenyl in einer Mischung von Mineralöl und Polyisobutylen hergestellt, die ein flüssiges Aufnahmemittel für den aktiven Wirkstoff bilden. Das Aufnahmemittel wird in einer versiegelten flachen scheibenförmigen Tasche eingeschlossen, die 1 bis 6 cm Durchmesser hat. Der obere Teil der Tasche besteht aus einer dünnen aluminisierten Polyesterfolie, die für den Inhalt der Tasche undurchlässig ist. Die Unterseite der Tasche (die bei der Verwendung in Kontakt mit der Haut stehen wird) besteht aus einer dünnen Polypropylenmembran, die für L-Deprenyl langsam durchlässig ist und es erlaubt, daß der Wirkstoff kontinuierlich mit der Haut in Kontakt kommt, solange der untere Teil der Tasche mit der Haut in Berührung steht. Der untere Teil der Tasche weist auch eine dünne Schichte aus einem hypoallergenen Silikonklebstoff auf, die dahingehend wirkt, daß das Pflaster fest auf der Haut hält, ohne den Durchgang des Arzneimittels durch die Membran zu behindern. Ein Schutzstrei fen aus silikonisierter Polyesterfolie kann die Polypropylenmembran vor der Verwendung abdecken. Die Polyesterfolie ist für die flüssige Mischung undurchlässig und schützt daher den therapeutischen Inhalt der Tasche während der Lagerung, wird jedoch vor dem Aufbringen auf die Haut abgezogen.
- Ein Phase I Untersuchungsprotokoll wurde der Food and Drug Administration vorgelegt, da der Arzneistoff L-Deprenyl zu diesem Zeitpunkt noch für keinerlei Verwendung in den Vereinigten Staaten verfügbar war. Ein Protokoll für einen Patienten und einen altersmäßig passenden Vergleich wurde angenommen. Nach sechs Monaten wurden der FDA die Ergebnisse vorgelegt; und es wurde ein Antrag auf Erlaubnis der Durchführung eines Phase II Untersuchungsprotokolls gestellt. Es wurde ein Protokoll für weitere Patienten und altersgemäß passende Vergleiche angenommen. Die letztgenannte Studie wird dargelegt.
- Es wurden zwei Patienten beobachtet. Es wurden auch zwei altersgemäß passende Vergleiche angeschlossen und in den gleichen Zeitabständen untersucht.
- L. E., eine 76 Jahre alte Frau, gab eine schlechte Sehfähigkeit in ihrem rechten Auge während 9 Jahren und in ihrem linken Auge während 5 Jahren an. Es waren eine Zunahme des Verlusts der zentralen Sehschärfe und eine Verzerrung der Bilder erfolgt, die eine starke Vergrößerung beim Lesen erforderten und sogar bei Vergrößerung war es nicht mehr möglich, den Druck von Zeitungen, Briefen oder Bankauszügen zu erkennen. Die allgemeine Gesundheit war ausgezeichnet und die Patientin erhielt keinerlei Medikation. Ihre ophthalmologische Prüfung ergab O. D. 20/400, O. S 20/200 Sehschärfe, normale Linse, optische Scheiben und Intraoculardruck. Die periphere Retina beider Augen zeigte eine mäßige reticuläre pigmentäre Degeneration. In der Mitte zeigte das rechte Auge deutliche degenerative Veränderungen mit Pigmentepithelwanderung, Atrophie, diffuser seröser Flüssigkeit und einer Blutung im Infratemporalbereich. Das linke Auge zeigte auch schwere degenerative Veränderungen, jedoch keine Blutung. Die Fluorescein-Angiografie ergab eine scheibenförmige Degeneration des hauptsächlichen mittleren Bereichs, die rechts stärker war und ein Ausmaß von drei Scheibendurchmessern vertikal und horizontal links, inklusive der fovealen avasculären Zone, betrug. Es zeigte sich kein Auslaufen oder eine neovasculäre Proliferation, eine Laser-Fotocoagulationstherapie war nicht angezeigt.
- Klinisch konnte die Patientin mit maximaler Vergrößerung von Sehkraft-Hilfsmitteln lesen, konnte jedoch nicht die Knöpfe an einem Herd betätigen, konnte nicht nähen oder eine Nadel einfädeln, noch konnte sie Farben unterscheiden ("alles war beige oder gelb oder schwarz") noch konnte sie unterschiedliche Oberflächen wahrnehmen, um ohne Unterstützung gehen zu können.
- B. R., ein 70 Jahre alter Mann, hatte eine fünfjährige Geschichte von zunehmender Verschlechterung der Sehschärfe mehr in seinem rechten als in seinem linken Auge. Er hatte einen schwachen essentiellen Überdruck und Anzeichen von frühen Stufen von Parkinson-Krankheit und stand unter einer Behandlung von Catapres und Sinemet. Seine oph thalmologische Prüfung ergab Fingerzähl-Sehschärfe rechts, 20/80 links, normalen Intraoculardruck, beiseits nukleare sclerotische Veränderungen und eine zentrale Pigmentepithel-Degeneration der Retina sowie beidseits Auftreten seröser Flüssigkeit. Sein Fluorescein-Angiogramm ergab eine foveale retinale Pigmentablösung rechts. Es wurde eine Laser-Fotocoagulation vorgenommen. Rechts erfolgte eine Starentfernung und Linsenimplantation, was zu einer Verbesserung der Sehschärfe rechts auf 20/400 führte. Klinisch konnte der Patient seine Werkzeuge nicht verwenden, konnte das Fernsehen nicht verfolgen, keine Briefe, Zeitschriften oder Zeitungen lesen, konnte nicht Auto fahren oder farbliche Unterschiede wahrnehmen.
- Den Patienten wurde L-Deprenyl mit 5 mg b. i. d. (8 Uhr früh und 12 Uhr mittags) zwei Jahre lang verabreicht. Sie wurden geprüft mit einem Grundlinien-Laboratoriumsprofil, inklusive CBC, SGOT, SGPT, Alkaliphosphatase und Elektrolyten, was alle sechs Monate während der beiden Jahre wiederholt wurde. Die ophthalmologische Untersuchung wurde alle sechs Monate vorgenommen und ein Fluorescein-Angiogramm wurde zu Beginn und in Intervallen von einem Jahr durchgeführt. Es wurde der Versuch gemacht, die Gesichtsfelder zu verschiedenen Zeitpunkten zu prüfen, was jedoch nicht erfolgreich oder zu schwierig war, da die Patienten subjektiv eine Verzerrung der Bilder hatten. Ein Fransworth Hue Color-Test wurde bei mehreren Gelegenheiten an jedem Patienten versucht, wurde jedoch wegen der Unterschiedlichkeit der Reaktionen aufgegeben.
- Bei L. E. zeigte sich eine deutliche Verbesserung der meßbaren Sehschärfe von O. D. 20/400 auf 20/100 und O. S. 20/200 auf 20/80 während eines Jahres, was sich beidseits während des zweiten Jahres sogar auf 20/60 verbesserte. Sie war imstande, eine Nadel einzufädeln, mit weißem Zwirn auf weißem Stoff zu nähen, die Knöpfe an einem Herd zu betätigen, mit Vergrößerung eine Zeitung zu lesen und konnte mit größerer Deutlichkeit feststellen, wo sie ging, und konnte nach 6 Monaten ohne Hilfe gehen. Nach 12 Monaten konnte sie das Fernsehprogramm beobachten und verfolgen, konnte ohne Vergrößerungsglas lesen, insbesondere Buchdruck, wie etwa einen Roman, und konnte Zahlenkolonnen zusammenzählen, was sie S Jahre lang nicht imstande gewesen war. Nicht verbesserte sich ihre dreidimensionale Verzerrung der Bilder, jedoch war sie imstande, die Grenzen der defizienten Scotoma deutlicher zu sehen und die Bereiche von "gutem Sehen" vereinigten sich zu größeren helleren und deutlicheren Bereichen. Ihr Farbunterscheidungsvermögen verbesserte sich nicht.
- B. R. hatte eine Verbesserung des täglichen funktionellen Einsatzes seiner Augen, konnte seine Werkzeuge verwenden, konnte Zeitungsdruck mit Brillen lesen, konnte nach 12 Monaten, nicht nach 6 Monaten, sein Umfeld, wo er zu gehen hatte, besser feststellen und beurteilen. Er begann, seine Bankgeschäfte selbst zu erledigen, konnte seine Rechnungen lesen, seine Briefe von den Enkelkindern lesen und war insgesamt nach 18 Monaten bei den täglichen Aktivitäten des Lebens weniger abhängig von seiner Frau. Er gab an, daß er deutlich besser sehen konnte in den Bereichen, die früher trüb waren, und er konnte auch jedes Objekt mit seinen Augen rasch erfassen und focusieren. Er fühlte deutlich, daß die zuvor bestehenden Bereiche schlechten Sehens verbessert waren und er konnte "durch und rund um die Löcher" seiner Sehfähigkeit wesentlich besser sehen. Alle Merkmale der Verbesserung wurden nach 2 Jahren beibehalten. Bei der Kontrolle blieb seine Gesamtsehschärfe die gleiche, jedoch gestattete ihm seine Fähigkeit, "durch die Löcher" zu sehen, in den Bereichen des "besseren Sehens" mit O. D. 20/80, O. S. 20/50 zu sehen.
- Eine Prüfung des Augenhintergrunds beider Patienten und die Fluorescein-Angiogramme zeigten keine deutliche Änderung und sogar eine Verschlechterung von der Ausgangslinie bis zum Zeitpunkt von einem Jahr oder von zwei Jahren. Es wurden keine Anomalien bei irgendwelchen halbjährigen Laboratoriumsuntersuchungen festgestellt.
- Die beiden altersmäßig passenden Vergleichspatienten hatten weiterhin eine deutlich verschlechterte Sehfähigkeit im Bereich von 20/100 bis 20/200 bei Beginn der Untersuchung und zwei hatten eine Verschlechterung auf 20/200 bis 20/400 zum Zeitpunkt des zweiten Jahres.
- Ein dritter Patient, ein 80 Jahre alter Mann, starb aus anderen Gründen (congestives Herzversagen und Pneumonie) neun Monate nach Beginn der Untersuchung. Es wurde keine subjektive oder objektive Verbesserung zum Zeitpunkt seines Todes festgestellt.
Claims (5)
1. Verwendung von L-Deprenyl oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Säureadditionssalzes hievon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Macula-Degeneration.
2. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel für orale Verabreichung
geeignet ist.
3. Die Verwendung nach Anspruch 2, wobei das Arzneimittel für eine Verabreichung
mit einer Dosierung von 5 bis 15 mg pro Tag geeignet ist.
4. Die Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel für transdermale
Verabreichung geeignet ist.
5. Die Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Arzneimittel zur Verabreichung mit
einer Dosierung von 5 bis 50 mg pro Tag geeignet ist.
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