JP2669721B2 - 黄斑変性の治療 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、Ｌ−デプレニル（Ｌ−deprenyl）またはそ
の製薬上許容される酸付加塩の投与による黄斑変性を患
うヒトの治療に関する。

背景技術 ペンフォールドによると（Penfold et al.,Senile Ma
cular Degeneration,Investigative Ophthalmology and
Visual Science,1986,27,pp.364−371），黄斑変性は
米国およびその他の西欧諸国における公認された盲目に
対する主要な原因の１つである。

黄斑変性における中心部の視力の損傷は、網膜色素上
皮の萎縮の結果生ずる。ブルッヒ（Bruch′ｓ）膜およ
び網膜下の新血管膜の裂け目領域における組織球および
巨大細胞が報告されている。老人性黄斑変性患者におけ
る萎縮症細胞の光学的および電子顕微鏡的な研究におい
て、死後になされたものであるが、網膜上皮の細胞要素
が破壊され、その色素が凝集しれブルッヒ膜に付着する
ことが示された。これらの形態学的な研究において、破
壊細胞領域における分解産物または刺激によって誘導さ
れた炎症性突起が示唆される。

網膜の黄斑変性は、いまだ知られていない原因に基づ
く網膜の色素細胞の進行的変性である。網膜は、脳と類
似な細胞構築の局所解剖的層配列を有する。

網膜の六層は、光刺激をニューロンの興奮に運ぶ機能
を行う。ニューロンの刺激は、網膜構造から視覚神経、
側方膝状体の脳幹構造、および視覚照射から後頭部最終
受領者の特殊な知覚上の大脳皮質性ニューロンに達す
る。

網膜の層は、杆状体および錐状体の神経外胚葉層；双
極性細胞、水平細胞およびミュラー（Muller）細胞の中
間層；および神経節細胞、グリア、神経ファイバーおよ
び内部境界膜を含む内層からなる。

杆状体および錐状体は、光受容器管であって、光受容
色素を含有する細胞の層状プレートからなる外部セグメ
ントおよびミトコンドリアが密に充填された内部セグメ
ントからなる。

ヒト網膜の斑点は、特殊な錐状体および高解像度の視
覚明瞭度を許容する高濃度神経節を有する。

色素細胞は、脳の赤核、黒質および青斑に発生する。
網膜の色素細胞は、網膜の杆状体および錐状体に対して
丁度外方に横たわる六角形の細胞である。これらの細胞
は、メラニン色素の被覆材料または隔離体を与え、さら
に杆状体および錐状体細胞中の光感受性色素に対するビ
タミンＡ基質を提供できる。

黄斑変性の三つの形態は、「乾燥」、「湿潤」および
色素上皮剥離（PED）である。乾燥形態は、黄斑変性の
患者の約85〜90％で生じる。より厳しい湿潤形態は、患
者の約10％だけに生じる。PEDは患者の５％以下であ
る。

黄斑変性の湿潤形態に対する治療の最も一般的な方法
の一つは、レーザー手術である。黄斑変性の湿潤形態に
おいて、異常血管が網膜下で成長し、網膜を持ち上げ
る。これらの異常な血管は、網膜下新血管新生またはSR
NVと称される。これらの異常な血管は、出血し、流体を
漏らし、そして網膜を持ち上げる。その結果、視力は低
下する。この形の黄斑変性患者は、レーザー治療を早急
に開始しなければ視力を失ってしまう。異常な血管は、
同様に、PED中で形成され、レーザー手術が再びここに
示される。

今日まで、薬剤を使用して黄斑変性を有効に治療した
例はない。ローレンス エイ．ヤニュジ（Lawrence A.Y
annuzi）が司会を勤めた1987年12月７日の医薬品に関す
るニューヨーク アカデミーの眼科学に関する討論にお
いて提出された年齢に関連する黄斑変性のシンポジウム
によれば（pp.1−61）、栄養的療法が黄斑変性の治療に
使用された。銅、亜鉛およびセレンは、脂質三つ組およ
びニコチン酸を有するので採用された。いずれの薬剤も
実際に有効であることは証明されなかった。

同様に、ジメチル スルホキサイドは、年齢に関する
黄斑変性の研究および進行に対する予防において潜在性
を示した。この薬剤は、膀胱ガンの治療において遊離ラ
ジカル用のスキャベンジャーとして臨床的に適用された
が、化合物が実際に黄斑変性の治療に有効であるとの結
論には達しなかった。

従来、化合物Ｌ−デプレニル、即ち選択的なMAO−Ｂ
禁止剤は黄斑変性の治療には使用されていなかった。そ
の化合物は、抑うつ症、パーキンソン病、アルツハイマ
ー病の治療を示していた。米国特許４、861、800を参照
のこと。

詳細な記述 Ｌ−デプレニルまたは薬学上許容されるそれらの付加
塩、特に塩酸塩は、黄斑変性の患者に経口またはトラン
スデルマレー（transdermally）で投与してこの病気の
影響を相殺する。

Ｌ−デプレニルの黄斑変性患者への経口投与は、一日
当たり約５〜約15mg,好ましくは10mgであり、この病気
の進行を著しく遅延させた。

薬剤は、好ましくは、経口で5mg投与されるb.i.d.
（即ち、１日２回）。かかる投与経路のため、化合物は
１もしくはそれ以上の薬学上許容される不活性キャリア
ーと組み合わせて、錠剤、カプセル、カプレット（capl
et）またはその他の従来の経口的に投与される形態に処
方される。

投与量は、患者の応答に対して滴定すべきである。Ｌ
−デプレニルは選択的なMAO−Ｂの禁止剤なので、患者
の応答は、MAO−Ｂ選択剤が観察されるよりも実質的に
多い投与量では、例えば約0.1mg以上/kg−体重におい
て、生じる体温の高血圧症および／または波動のような
MAO−Ａの禁止剤と関連した副次的な効果に対する不利
な信号として監視すべきである。

Ｌ−デプレニルは、同様に、軟膏としてまたは経皮パ
ッチ（transdermal patch）から経皮的に（transdermal
ly）投与できる（米国特許４、861、800参照のこと）。
経皮経路が採用されると、Ｌ−デプレニルの日々の投与
量は約５〜約50mgである。

代表的な軟膏ベースは、Ｌ−デプレニル３部と混合し
た場合に次の組成を有する： ポリエチレングリコール6000ジアステアレート ５〜15 ％ ポリエチレングリコール1540 15〜25 ％ ブチル化ヒドロキシトルエン 0.1〜 0.5％ ポリエチレングリコール300 残部。

代表的な経皮パッチは、Ｌ−デプレニル（５〜50mg）
を鉱物油とポリイソブチレンとの混合物に溶解させて活
性薬剤の液体リザーバーを提供することによって調製さ
れる。リザーバーは、密閉された、平らな、円盤上の嚢
（直径１〜6cm）に含まれる。嚢の頂部は、嚢の中身を
通過させない薄層アルミニウムメッキしたポリエステル
フィルムからなる。嚢の底部（使用時に皮膚と接触す
る）は、Ｌ−デプレニルに対して徐々に多孔質である薄
層のポリプロピレン膜からなり、嚢の底部が皮膚に接し
ている限り、薬剤を連続的に皮膚と接触させる。嚢の底
部は、同様に、膜によって薬剤の透過を妨げることなく
そのパッチを強く皮膚に保持するように作用する薄層の
低アレルゲン性シリコーン接着剤被覆物を含んでいる。
シリコン処理したポリエステルフィルムの保護ストリッ
プは、適用前にポリプロピレン膜を被覆することができ
る。ポリエステルフィルムは液体混合物に不透過性であ
り、この様に貯蔵中は嚢の治療組成物を保護するが、皮
膚に適用前に除去される。

薬剤Ｌ−デプレニルは米国において、その時におい
て、いかなる用途にも利用できるようになっていなかっ
たので、フェイスＩ研究プロトコールは食料品医薬品局
（Food and Drug Administration,FDA）に提出された。
１患者および１年齢の対応した（age−matched）対照の
プロトコールは、認められた。６か月後、その結果をFD
Aに提出した。フェイスII研究プロトコールを実施する
ための承諾の申請をした。さらに患者および年齢の対応
した対照のプロトコールが認められた。後者の研究を概
略する。

二人の患者に付いて研究した。二人の年齢の対応した
対照についても同様に行い、同じ間隔で検査した。

エル・イー（L.E.）76才の老婦人は、右目が９年間お
よび左目が５年間、弱視であった。読むために強度の眼
鏡を必要とする像の明瞭度および歪曲に関する中枢的な
損傷が進行しており、眼鏡を掛けても新聞、書簡または
銀行の明細を見ることができなかった。婦人は、健康で
あって、薬剤を使用していなかった。婦人の眼科学上の
検査では、右眼（O.D.）20/400、左眼（O.S.）20/200明
瞭度、通常のレンズ、光学的円盤、および眼内圧であっ
た。両眼の周辺網膜は、並の網状色素変性であった。主
に、右眼は、顕著に変性しており、色素上皮移動、萎縮
性、広汎性血清流、およびこめかみ下領域に出血が生じ
ていた。左眼は、同様に、激しい変性変化を示していた
が、出血はなかった。フルオレセイン血管造影法では、
中央領域の大部分の円盤状変性を示し、右がより悪く、
左において垂直および水平に三つの円盤があり、骨など
の小さなくぼみの無血管領域を含んでいた。漏れまたは
新血管新生の増殖はなく、レーザー光凝固治療法は適用
されなかった。

患者は、臨床的に、低視力補助用の最強度の眼鏡を使
用して読書ができたけれども、ストーブのダイアルを調
整し、縫物をし、あるいは針に糸を通し、さらに色彩を
区別し（全てがベージュまたは黄色または黒色であっ
た）、補助なしで歩行するための多様な表面を気付くこ
とができなかった。

ビー．アール（B.R.）、70才の老人は、左眼よりも右
眼に視覚的明瞭度に関する漸進的な進行性衰弱を５年に
わたり患っていた。老人は、弱い本質的な高血圧症であ
り、初期のパーキンソン病であり、カタプレス（Catapr
es）およびシネメット（Sinemet）療法を受けていた。
老人の眼科学的検査では、右眼では指を数える明瞭度、
左眼では20/80、通常の眼内圧、左右の核硬化性変化、
および中央網膜色素上皮変性および左右の血清漏れが示
された。老人のフルオレセイン血管造影では、骨などの
小さな窪みの網膜色素の右眼への付着が示された。レー
ザー光凝固法が実施された。白内障の除法およびレンズ
移植が右眼に施され、右の視覚的明瞭度が20/400に改良
された。患者は、臨床的に、道具を使用できず、テレビ
を見、書簡、雑誌または新聞を読み、運転し、色彩の相
違を認識することができなかった。

患者達は、２年の間、Ｌ−デプレニル（5mg b.i.d）
（午前８時および昼12時）を受けた。患者達は、CBC、S
GOT、SGPT、アルカリ性ホスファターゼおよび電解質を
含むベイスライン実験室プロフィールで評価され、２年
の間６か月ごとに繰り返された。眼科学的な検査は６か
月ごとに実施され、フルオレセイン血管造影法はベイス
ラインにおいて１年毎に実施された。視野については異
なる間隔において実施を試みたが、実質的な像の歪曲の
ため患者にとって価値がなくまたは困難であった。フラ
ンスワース ヒュー 色彩試験（Fransworth hue color
testing）は、各患者にたびたび試みられたが、応答の
多様性のために放棄された。

結果 エル．イー．（L.E.）は、測定可能な明瞭度において
明確な改良結果を示した、即ち、一年でO.D.が20/400か
ら20/100,O.S.が20/200から20/80、さらに２年では左右
が20/60に改良された。婦人は、針に糸を通すことがで
き、白い布に白色を縫うことができ、ストーブのダイア
ルを回し、眼鏡を使用して新聞を読み、６か月時におい
ていかなる補助もなく明らかに歩行の際に五感で気付く
ことができた。婦人は、12か月後に、テレビプログラム
を見てそれに従い、眼鏡なしで特に小説を読み、５年の
間できなかった連続して指の列を数えることができた。
像の三次元的な歪曲は改良されなかったが、不完全な視
野暗点の縁をより明確に見ることができ、「良い視力」
の領域はより大きな、明るい、そしてより明確な領域に
合体した。婦人の色彩に関する識別力は改良されなかっ
た。

ビー．アール．（B.R.）は、日々の両眼の機能的な使
用が改良され、道具を使用でき、眼鏡を掛けて新聞を読
み、より五感で気付き、さらに６か月ではなく12か月に
おいて歩行する地勢を判断できた。老人は、銀行の明細
を読むことができ、請求書を読み、孫からの手紙を読
み、そして全体的に18か月で日々の生活活動において妻
への依存性が少なくなった。老人は、以前はほの暗かっ
た領域をより明確に見ることができ、さらに両眼で入念
に見ることができ、各対象に早急に集中できた、とコメ
ントした。老人は、視力の貧弱な領域が改良され、「穴
を通しておよび周りに」よりよく見ることができると明
確に感じた。全ての改良の特徴は、２年において維持さ
れた。試験すると、全体的な明瞭度は同じであるが、
「穴を通して」見る能力は「より良い視力」領域におい
てO.D.を20/80、O.S.を20/50となった。

両患者の底部試験およびフルオレセイン血管造影法
は、容易に評価を変えることなく、ベースラインから１
年時または２年時に悪くさえした。異常性は、半年毎の
実験室的な試験では気付かなかった。

年齢の対応した対照患者の両者は、研究の初期におい
て著しく損なわれた視力、20/100−20/200を示し、２年
時において20/200−20/400の劣化を示した。

第三の患者、80才の老人は、研究に入って９か月で非
関連原因（鬱血性心臓麻痺および肺炎）により死亡し
た。死亡の際、実質的または他覚的な改良は検出されな
かった。

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】Ｌ−デプレニルまたは薬学上許容されるそ
   の酸付加塩を含有する黄斑変性治療剤。
2. 【請求項２】該Ｌ−デプレニルまたはその塩が経口投与
   される請求の範囲１に記載の治療剤。
3. 【請求項３】該Ｌ−デプレニルまたはその塩が一日当り
   約５〜約15mg投与される請求の範囲２に記載の治療剤。
4. 【請求項４】該Ｌ−デプレニルまたはその塩が経皮的に
   投与される請求の範囲１に記載の治療剤。
5. 【請求項５】該Ｌ−デプレニルまたはその塩が一日当り
   約５〜約50mg投与される請求の範囲４に記載の治療剤。