JP2003501461A - 神経保護性及び網膜保護性眼科薬 - Google Patents
神経保護性及び網膜保護性眼科薬Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、有効成分がラミプリル、ラミプリラット、又は投与される生物体にラミプリラットを遊離し得るいずれか別のラミプリラット誘導体からなる化合物の群から選択される神経保護性及び網膜保護性眼科薬剤に関する。前記薬剤は、正常な被健者の視力及び視野を保護、及び改善さえもするために、加えて血管因子に関与する眼科的病理（詳細には緑内障性神経障害、強度近視の変性性脈絡膜症、加齢黄斑変性、漿液性中心性網脈絡膜症、網膜の遺伝性ジストロフィー、及び網膜静脈閉塞症）を処置するために用いられる。それは、視機能（視力及び視野）をほとんど必ず改善する。
Description
【０００１】
本発明は、視機能（視力及び視野）を保持又は改善するための神経保護性及び
網膜保護性薬物の生成に関する。より詳細には、それは、結果として生じる進行
性の視覚喪失を伴う網脈絡膜又は視神経の劣化（又は同時にその両方）を含む眼
科的障害の処置のためのそのような薬物に関する。
網膜保護性薬物の生成に関する。より詳細には、それは、結果として生じる進行
性の視覚喪失を伴う網脈絡膜又は視神経の劣化（又は同時にその両方）を含む眼
科的障害の処置のためのそのような薬物に関する。
【０００２】
視覚へのそのような影響は、詳細には、従来から高眼圧症の概念に関係づけら
れてきた緑内障で観察される。
れてきた緑内障で観察される。
【０００３】
高眼圧症が視神経への有害な影響を有し得ることは、明らかである。しかし経
験では、患者の多くが、視神経の劣化又は視野の進行的収縮のいずれのリスクも
冒すことなく、高眼圧症にかかることが観察されているため、眼内圧のそのよう
な結果が必ずしも緑内障の原因ではないことが示された。これに対して、視神経
における緑内障性の発作が、眼内圧の上昇を伴なわずに、視野の進行的欠損に関
係する別の分類の患者に観察された。
験では、患者の多くが、視神経の劣化又は視野の進行的収縮のいずれのリスクも
冒すことなく、高眼圧症にかかることが観察されているため、眼内圧のそのよう
な結果が必ずしも緑内障の原因ではないことが示された。これに対して、視神経
における緑内障性の発作が、眼内圧の上昇を伴なわずに、視野の進行的欠損に関
係する別の分類の患者に観察された。
【０００４】
もちろん、先行技術の記録では、眼圧（ＩＯＰ）に対するアンギオテンシン変
換酵素阻害剤（ＣＥＩ）の推定された作用が既に評価されている。それらは、視
覚を改善する上でのそれらの重要性は明らかにしていない。その上、レビューJ.
Fr. Opthamlol., 1999; 22, 1, 122-134 (1999)に発表されたM. Deitry Morel
による“Perspectives dans le traitement meidical de la neuropathie glauc
omateuse - Bases de la neuroprotection” 〔Perstectives in the medical t
reatment of glaucomatous neuropathy - Bases for neuroprotection〕という
表題の最近の文献は、緑内障性神経障害の医学処置用薬物の開発の現状をレビュ
ーしており、ある形態の緑内障患者で観察し得る眼血流の減少を克服する、ある
アンギオテンシン変換酵素阻害剤を用いた幾つかの血管作用薬の予見的使用を参
照している。しかし、Deitry-Morelによると、それらの薬物のあるものは、眼血
流の増加を導く可能性があり、その増加が患者にとって利益的効果を付随するか
、又はこれに反して単に二次的影響からなるのかについては知られていないため
、大きな警戒が向けられるべきである。Deitry-Morelは特に、健常な組織なら正
常に対処されるその増加が、血管床が最初不安定な状態にある組織では悲惨な結
果を有する可能性がある、と述べている。最後にDeitry-Morelは、視神経の劣化
過程又は視野の進行的欠損の妨害に関しては観察しておらず、レビューしたいず
れの処置でも視野の改善については述べていない。
換酵素阻害剤（ＣＥＩ）の推定された作用が既に評価されている。それらは、視
覚を改善する上でのそれらの重要性は明らかにしていない。その上、レビューJ.
Fr. Opthamlol., 1999; 22, 1, 122-134 (1999)に発表されたM. Deitry Morel
による“Perspectives dans le traitement meidical de la neuropathie glauc
omateuse - Bases de la neuroprotection” 〔Perstectives in the medical t
reatment of glaucomatous neuropathy - Bases for neuroprotection〕という
表題の最近の文献は、緑内障性神経障害の医学処置用薬物の開発の現状をレビュ
ーしており、ある形態の緑内障患者で観察し得る眼血流の減少を克服する、ある
アンギオテンシン変換酵素阻害剤を用いた幾つかの血管作用薬の予見的使用を参
照している。しかし、Deitry-Morelによると、それらの薬物のあるものは、眼血
流の増加を導く可能性があり、その増加が患者にとって利益的効果を付随するか
、又はこれに反して単に二次的影響からなるのかについては知られていないため
、大きな警戒が向けられるべきである。Deitry-Morelは特に、健常な組織なら正
常に対処されるその増加が、血管床が最初不安定な状態にある組織では悲惨な結
果を有する可能性がある、と述べている。最後にDeitry-Morelは、視神経の劣化
過程又は視野の進行的欠損の妨害に関しては観察しておらず、レビューしたいず
れの処置でも視野の改善については述べていない。
【０００５】
本発明は、緑内障のような神経障害だけでなく、血管因子に関与し得るその他
の網脈絡膜障害又は視神経の劣化に見舞われた患者の視機能（詳細には視野及び
視力）を改善し得る眼科的疾患の処置を意図する薬物を提供するためのものであ
る。列挙し得るこれらの疾患の例は： （１）緑内障性神経障害（もちろん緑内障自身を含む）； （２）重度近視における変性性網脈絡膜症； （３）加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）； （４）散在性網膜上皮症（ＤＲ）及び中心性漿液性網膜症（ＣＳＣＲ） （５）網膜の遺伝性ジストロフィー； （６）網膜静脈閉塞症；である。
の網脈絡膜障害又は視神経の劣化に見舞われた患者の視機能（詳細には視野及び
視力）を改善し得る眼科的疾患の処置を意図する薬物を提供するためのものであ
る。列挙し得るこれらの疾患の例は： （１）緑内障性神経障害（もちろん緑内障自身を含む）； （２）重度近視における変性性網脈絡膜症； （３）加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）； （４）散在性網膜上皮症（ＤＲ）及び中心性漿液性網膜症（ＣＳＣＲ） （５）網膜の遺伝性ジストロフィー； （６）網膜静脈閉塞症；である。
【０００６】
本発明は、「あるアンギオテンシンＩからアンギオテンシンIIへの変換酵素の
阻害剤（ＣＥＩ）を患者を処置するために用いると、上述のタイプの疾患を処置
される患者において今日までに観察されていない妨害だけでなく、その上に視力
及び視野の改善による視機能の低下過程の少なくとも一部逆行をも引き起こす」
という発見により見出された。
阻害剤（ＣＥＩ）を患者を処置するために用いると、上述のタイプの疾患を処置
される患者において今日までに観察されていない妨害だけでなく、その上に視力
及び視野の改善による視機能の低下過程の少なくとも一部逆行をも引き起こす」
という発見により見出された。
【０００７】
しかし、本発明の薬物は、上述のタイプの適用例に限定されない。それらは、
視力、視野、又は同時にその両者の「自然な」減退を予防する、又は減速させる
、又は停止させるために有効に利用することができる。詳細には、それらは、高
齢者の視覚的衰退を防止且つ逆行させることに幸福な適用例を有する。
視力、視野、又は同時にその両者の「自然な」減退を予防する、又は減速させる
、又は停止させるために有効に利用することができる。詳細には、それらは、高
齢者の視覚的衰退を防止且つ逆行させることに幸福な適用例を有する。
【０００８】
平均的な網膜感度は、年齢と共に直線的に低下する。この衰退は、２０歳とい
う非常に早期に始まり、６０歳後に加速する。詳細には、デシベル（ｄＢ）で表
した平均感度（ＭＳ）は、Jaffeによると以下の式：
う非常に早期に始まり、６０歳後に加速する。詳細には、デシベル（ｄＢ）で表
した平均感度（ＭＳ）は、Jaffeによると以下の式：
【０００９】
ＭＳ（ｄＢ）＝２８．８−０．０７４×年齢
【００１０】
に従う。
【００１１】
これは、年齢に相関させた感度を計算するために自動視野計（octopusTM）で
用いられている。中心３０°での網膜感度は、周辺が中心より急速に衰退するだ
けでなく、上部周辺がその他の四分円よりも急速に衰退する。
用いられている。中心３０°での網膜感度は、周辺が中心より急速に衰退するだ
けでなく、上部周辺がその他の四分円よりも急速に衰退する。
【００１２】
自動視野計測では、適切なＣＥＩ（詳細にはラミプリル）を正常な被験者に投
与すると、平均感度が１〜２ｄＢを超える程改善されることが示された。その平
均感度は、ソフトウエアにより正常であるとみなされたもので、それは「正常な
」喪失の評価（平均感度を補足するいずれかの喪失によって上述の疾患の１つに
罹っているかを決定される被験者の年齢の関数）を包含する。
与すると、平均感度が１〜２ｄＢを超える程改善されることが示された。その平
均感度は、ソフトウエアにより正常であるとみなされたもので、それは「正常な
」喪失の評価（平均感度を補足するいずれかの喪失によって上述の疾患の１つに
罹っているかを決定される被験者の年齢の関数）を包含する。
【００１３】
現在、最も効果的な分子は、以下の式：
【００１４】
【化１】
【００１５】
を有するラミプリル、又は以下の式：
【００１６】
【化２】
【００１７】
を有し、ラミプリルの脱エステル化からもたらされるラミプリラットにより構成
される。
される。
【００１８】
そのような薬物がＣＥＩの作用機序に介入し、そこでそれらがアンギオテンシ
ンＩのアンギオテンシンII（血管収縮剤）への転換及びブラジキニン（血管拡張
剤）の分解を妨害することにより作用することは、疑う余地もない。これらのＣ
ＥＩは、こうして動脈及び静脈において発揮される血管拡張を引き起こす。こう
して、それらは混合された血管拡張剤となる。阻害剤と酵素の間に形成され得る
結合の形成機序が、通常は２つの相（１番目は競合的結合による阻害剤−酵素複
合体の形成からなり、定数Ｋiに左右される反応を含んでおり、２番目は阻害剤
−酵素複合体の緩やかな異性化からなり、それ自体もこの反応の可逆的速度定数
ｋ4に左右される）で起きることを覚えておくべきである。
ンＩのアンギオテンシンII（血管収縮剤）への転換及びブラジキニン（血管拡張
剤）の分解を妨害することにより作用することは、疑う余地もない。これらのＣ
ＥＩは、こうして動脈及び静脈において発揮される血管拡張を引き起こす。こう
して、それらは混合された血管拡張剤となる。阻害剤と酵素の間に形成され得る
結合の形成機序が、通常は２つの相（１番目は競合的結合による阻害剤−酵素複
合体の形成からなり、定数Ｋiに左右される反応を含んでおり、２番目は阻害剤
−酵素複合体の緩やかな異性化からなり、それ自体もこの反応の可逆的速度定数
ｋ4に左右される）で起きることを覚えておくべきである。
【００１９】
上記概念の説明は、Journal of Cardiovascular Pathology 14 (suppl. 4) (1
989): S49-S56, Raven Pressの中のD. Vasmant and N. Benderによる“Renin-an
giotensin and ramipril system, a novel converting enzyme inhibitor”とい
う表題の発行物に見出すことができる（それ自体は、Drug Reaserch 1984; 34:
1406-1410の中のBuenning Pによる“Inhibition of angiotensin converting en
zyme by 2-(N-((S)-1-carboxy-3-phenoxy)-L-alanyl)-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo
(3.3.0)octane-3-carboxylic acid (HOE A98) diacid. Comparison with captop
ril and enalaprilat” というこれ以前の発行物、及びShapiro R. (Ph.D. Thes
is Harvard University Cambridge, MA, 1983)による“Activation and inactiv
ation of rabbit pulmonary angiotensin converting enzyme”という博士論文
を参照している）。
989): S49-S56, Raven Pressの中のD. Vasmant and N. Benderによる“Renin-an
giotensin and ramipril system, a novel converting enzyme inhibitor”とい
う表題の発行物に見出すことができる（それ自体は、Drug Reaserch 1984; 34:
1406-1410の中のBuenning Pによる“Inhibition of angiotensin converting en
zyme by 2-(N-((S)-1-carboxy-3-phenoxy)-L-alanyl)-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo
(3.3.0)octane-3-carboxylic acid (HOE A98) diacid. Comparison with captop
ril and enalaprilat” というこれ以前の発行物、及びShapiro R. (Ph.D. Thes
is Harvard University Cambridge, MA, 1983)による“Activation and inactiv
ation of rabbit pulmonary angiotensin converting enzyme”という博士論文
を参照している）。
【００２０】
ラミプリル及びラミプリラットは、特に重要である。ラミプリラットは、ラミ
プリルの脱エステル化によってもたらされ、アンギオテンシン変換酵素と共にそ
の他の阻害剤よりも安定な複合体を形成することができる。詳細には、そのよう
な複合体の半減期は、１２〜１７時間程度である。それらは、その他多くのアン
ギオテンシン変換酵素阻害剤と、親油性によって、そして形成された酵素−阻害
剤結合物のより大きな安定性によって区別することができる。それらの特性は全
て、以下の実施例に示すように、非常に小さい用量で得られ得る効果の明示に寄
与している。
プリルの脱エステル化によってもたらされ、アンギオテンシン変換酵素と共にそ
の他の阻害剤よりも安定な複合体を形成することができる。詳細には、そのよう
な複合体の半減期は、１２〜１７時間程度である。それらは、その他多くのアン
ギオテンシン変換酵素阻害剤と、親油性によって、そして形成された酵素−阻害
剤結合物のより大きな安定性によって区別することができる。それらの特性は全
て、以下の実施例に示すように、非常に小さい用量で得られ得る効果の明示に寄
与している。
【００２１】
眼科分野で効果を奏する有効用量は、正常圧の被験者で一般的動脈高血圧を誘
発する用量よりも低いことが望ましい。所望の効果は、眼科分野で得られるもの
であるため、必要ではないが、用い得る用量が高血圧患者ではより高くなる可能
性があることは明らかである。
発する用量よりも低いことが望ましい。所望の効果は、眼科分野で得られるもの
であるため、必要ではないが、用い得る用量が高血圧患者ではより高くなる可能
性があることは明らかである。
【００２２】
若干の親油性を備えた（そして必要ならば部分的親水性を保持する）その他い
ずれかのＣＥＩをラミプリル又はラミプリラットの代わりに用いることができる
が、そのＣＥＩは変換酵素に対する高い親和性を有しており、その結果安定な酵
素−阻害剤複合体を形成させるものである。複合体の安定性は、視機能の改善作
用を発揮する該当する薬物の能力に重要な役割を担うと思われる。本発明はこの
ように、該当する病気に罹った患者の視機能低下過程を妨害するだけでなく、そ
の過程を逆行させる又は後退させるために十分に安定な、アンギオテンシン変換
酵素との複合体を形成し得るアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分として
利用する、神経保護性及び網膜保護性薬物の生成のための薬物の製造方法に関す
る。
ずれかのＣＥＩをラミプリル又はラミプリラットの代わりに用いることができる
が、そのＣＥＩは変換酵素に対する高い親和性を有しており、その結果安定な酵
素−阻害剤複合体を形成させるものである。複合体の安定性は、視機能の改善作
用を発揮する該当する薬物の能力に重要な役割を担うと思われる。本発明はこの
ように、該当する病気に罹った患者の視機能低下過程を妨害するだけでなく、そ
の過程を逆行させる又は後退させるために十分に安定な、アンギオテンシン変換
酵素との複合体を形成し得るアンギオテンシン変換酵素阻害剤を有効成分として
利用する、神経保護性及び網膜保護性薬物の生成のための薬物の製造方法に関す
る。
【００２３】
詳細には、以下の：
・該当するＣＥＩによるウサギ変換酵素のインビトロ阻害を左右する、エナラプ
リラット（５０pmol/l）のものよりも低い平衡阻害定数Ｋi；及び ・上で確認された文献でBuenning及びShapiroによって記載された条件下で上記
著者の方法を用いて、媒体（Ｈｅｐｅｓ ５０mM/l、ＮａＣｌ ３００mmol/l、
ＺｎＣｌ2 １μmol/l、pH７．５）中のエナラプリラットのもの（１．１×１０ -4 ）（Ｓ１）よりも低い、形成された酵素−阻害剤複合体の可逆的異性化の定数
Ｋ4；を同時に呈するいずれかのＣＥＩを使用することができる。
リラット（５０pmol/l）のものよりも低い平衡阻害定数Ｋi；及び ・上で確認された文献でBuenning及びShapiroによって記載された条件下で上記
著者の方法を用いて、媒体（Ｈｅｐｅｓ ５０mM/l、ＮａＣｌ ３００mmol/l、
ＺｎＣｌ2 １μmol/l、pH７．５）中のエナラプリラットのもの（１．１×１０ -4 ）（Ｓ１）よりも低い、形成された酵素−阻害剤複合体の可逆的異性化の定数
Ｋ4；を同時に呈するいずれかのＣＥＩを使用することができる。
【００２４】
更に有利には、本発明の条件に関連するＣＥＩは、例えば酸性pHのオクタノー
ル／水の媒体での分配係数と同等の測定を用いる条件下では、エナラプリラット
のものよりも大きな親油性を有している。最大の親油性は、実質的な酸性pH範囲
（詳細にはpH２〜４の範囲）のエナラプリラットよりも、本発明のＣＥＩを大き
な割合でオクタノール相に通過させにことにより示される。
ル／水の媒体での分配係数と同等の測定を用いる条件下では、エナラプリラット
のものよりも大きな親油性を有している。最大の親油性は、実質的な酸性pH範囲
（詳細にはpH２〜４の範囲）のエナラプリラットよりも、本発明のＣＥＩを大き
な割合でオクタノール相に通過させにことにより示される。
【００２５】
エナラプリラットは、ラミプリルの代わりに用いた場合、処置された患者の視
機能の中等度の改善を呈する。しかし、定数Ｋiが７で（エナラプリラットより
７倍高い）、定数Ｋ4が１．８×１０-5（即ちラミプリラットがその酵素と形成
する複合体が、エナラプリラットで形成されるものよりも６倍安定である）のラ
ミプリラットで観察される効果のほうが、比較にならないほど良好である。上記
物理化学的指摘が、Vasmant et al.による文献（上記引用）を基にしていること
を覚えておくべきである。
機能の中等度の改善を呈する。しかし、定数Ｋiが７で（エナラプリラットより
７倍高い）、定数Ｋ4が１．８×１０-5（即ちラミプリラットがその酵素と形成
する複合体が、エナラプリラットで形成されるものよりも６倍安定である）のラ
ミプリラットで観察される効果のほうが、比較にならないほど良好である。上記
物理化学的指摘が、Vasmant et al.による文献（上記引用）を基にしていること
を覚えておくべきである。
【００２６】
実際の試験に基づいた同様の観察が、緑内障性神経障害の患者だけでなく、血
管因子に関与するあらゆる別種の障害に罹る患者で行なわれた。
管因子に関与するあらゆる別種の障害に罹る患者で行なわれた。
【００２７】
より詳細には、本発明は、処置される人の視力及び視野の改善を誘導する際に
使用する薬物の製造のための上記化合物の使用に関する。
使用する薬物の製造のための上記化合物の使用に関する。
【００２８】
本発明は、上記有効成分が異なる形態（詳細には経口形態、非経口形態、静脈
内形態、筋肉内及び経皮形態、並びに局所形態（詳細には点眼液））での投与が
可能で製薬学的に許容される賦形剤と会合する製薬学的組成物にも関する。
内形態、筋肉内及び経皮形態、並びに局所形態（詳細には点眼液））での投与が
可能で製薬学的に許容される賦形剤と会合する製薬学的組成物にも関する。
【００２９】
それらを医師及び患者に任せる可能性がある場合、以下の有効成分の日用量（
詳細には有効成分をラミプリル又はラミプリラットで構成した場合）は、経口で
即ち０．５〜５、好ましくは１〜２mg／日、例えば１．２５mg／日の量を投与さ
れる場合に有効である（ここに与えた数値的指摘は、本質を限定しているとみな
すべきではない）。明らかではあるが、その投与量は、患者によって様々であっ
てもよく、微細な調整は医師に任せてもよい。これらの用量は、異なる薬物を用
いた場合には異なっていてもよい。最大有効日用量を決定する場合には、選択さ
れたＣＥＩが変換酵素と形成する複合体の安定度も、考慮されなければならない
と思われる（ここでのパラメータは、本質を限定するものとみなすべきではない
）。
詳細には有効成分をラミプリル又はラミプリラットで構成した場合）は、経口で
即ち０．５〜５、好ましくは１〜２mg／日、例えば１．２５mg／日の量を投与さ
れる場合に有効である（ここに与えた数値的指摘は、本質を限定しているとみな
すべきではない）。明らかではあるが、その投与量は、患者によって様々であっ
てもよく、微細な調整は医師に任せてもよい。これらの用量は、異なる薬物を用
いた場合には異なっていてもよい。最大有効日用量を決定する場合には、選択さ
れたＣＥＩが変換酵素と形成する複合体の安定度も、考慮されなければならない
と思われる（ここでのパラメータは、本質を限定するものとみなすべきではない
）。
【００３０】
局所形態の投与（詳細には点眼液）は、明らかに好ましい。これらは、特に効
果的であることが証明されている。点眼液は、血管因子に関与し、今まで効果的
処置ができなかった眼科的疾患の処置のギャップを実際に埋める。
果的であることが証明されている。点眼液は、血管因子に関与し、今まで効果的
処置ができなかった眼科的疾患の処置のギャップを実際に埋める。
【００３１】
換言すると、本発明による薬物の好ましい形態において、用いられる異なるＣ
ＥＩは、点眼液の形態での臨床適用が可能な製薬学的賦形剤に関連する。
ＥＩは、点眼液の形態での臨床適用が可能な製薬学的賦形剤に関連する。
【００３２】
ここで、本発明を以下の臨床的実施例の説明により例示するが、これはもちろ
ん本質を限定するものではない。これらの実施例において、有効成分（詳細には
ラミプリル）は、経口形態で１日当たり１．２５mgの量を連日投与される。自動
視野計（octopusTM）で得られた結果を示し、これらのうちのある患者の視野に
おける実質的改善を引き起こす本発明の能力を実証する添付の図１〜８も参照す
る。
ん本質を限定するものではない。これらの実施例において、有効成分（詳細には
ラミプリル）は、経口形態で１日当たり１．２５mgの量を連日投与される。自動
視野計（octopusTM）で得られた結果を示し、これらのうちのある患者の視野に
おける実質的改善を引き起こす本発明の能力を実証する添付の図１〜８も参照す
る。
【００３３】
それぞれの図の左上部は、グレースケール（ＧＳ）を示し、左下部はベビーカ
ーブ（Bebie curve）を示し、右上部は網膜のセットポイント（set point）で測
定された閾値（ｄＢ）を示し、右下部は同等の値（ｄＢ）を示している。
ーブ（Bebie curve）を示し、右上部は網膜のセットポイント（set point）で測
定された閾値（ｄＢ）を示し、右下部は同等の値（ｄＢ）を示している。
【００３４】
グレースケールは、網膜の異なる領域の視機能（点対点）の「像」を提供して
いるが、最も薄いゾーンは、視機能が最小に変化した領域に対応し、最も暗いゾ
ーンは最大に変化した領域に対応する。処置後の該当する領域の１つの相対的照
度は、視機能の局部的改善を示している。最も暗い領域の縮小も、より明るくな
った領域での局部的視覚回復を示している。
いるが、最も薄いゾーンは、視機能が最小に変化した領域に対応し、最も暗いゾ
ーンは最大に変化した領域に対応する。処置後の該当する領域の１つの相対的照
度は、視機能の局部的改善を示している。最も暗い領域の縮小も、より明るくな
った領域での局部的視覚回復を示している。
【００３５】
図の右部分に表された値は、網膜のセットポイントで局部的に測定された閾値
に対応する。処置後のあるポイントで測定されたこれらの値の増加は、視覚の局
部的改善を示している。これに対して、図の右下部分に表された値は、正常なも
のと比較した、網膜の該当するゾーンでの視覚の局部的喪失に対応している。こ
れらの値の低下は、処置後に観察された場合には局部レベルでの視機能の改善の
証拠となる。
に対応する。処置後のあるポイントで測定されたこれらの値の増加は、視覚の局
部的改善を示している。これに対して、図の右下部分に表された値は、正常なも
のと比較した、網膜の該当するゾーンでの視覚の局部的喪失に対応している。こ
れらの値の低下は、処置後に観察された場合には局部レベルでの視機能の改善の
証拠となる。
【００３６】
ベビーカーブも、正常又は準正常な被験者での曲線（上の曲線）と比較した実
験下の被験者の視覚能の同等な像（下の曲線）を提供している。ベビーカーブが
正常な被健者で得られた曲線に接近してくれば、処置患者の視機能の改善が示さ
れる。
験下の被験者の視覚能の同等な像（下の曲線）を提供している。ベビーカーブが
正常な被健者で得られた曲線に接近してくれば、処置患者の視機能の改善が示さ
れる。
【００３７】
同等のことが薬物を投与された「正常な」被健者（詳細には高齢の被健者）で
顕著に観察され、これらの高齢の被健者は、患者がかなり若かった頃感じた平均
感度を回復した。
顕著に観察され、これらの高齢の被健者は、患者がかなり若かった頃感じた平均
感度を回復した。
【００３８】
本発明の更なる特徴は、以下の臨床的観察から明らかになろうが、それはもち
ろん、単に例示の方法として提供されており、本発明の範囲を限定するものでは
ない。
ろん、単に例示の方法として提供されており、本発明の範囲を限定するものでは
ない。
【００３９】
緑内障性神経障害
血管造影法による診査によって、緑内障性神経障害の虚血性病原が疑われた。
蛍光血管造影法は、
１）視神経乳頭：
・緑内障性乳頭の含浸（impregnation）の遅延；又は
・絶対含浸障害（absolute impregnation defect）；のいずれかを示した。これ
らの欠陥は、視野の変化に相関していた。 ２）脈絡膜 蛍光血管造影法は： ・脈絡膜充盈の遅延（症例の１００％）； ・区分的充盈（sector filling）の不規則性； ・主要な脈絡膜血管の異常な視感度（visibility）；を示した。 ３）網膜： ・より長い網膜動脈周期（retinal arterial period） 動脈高血圧を呈する公知の緑内障の患者は、処置の開始直後に非常に短期間の
うちに視力及び視野の改善を有した。我々は、ここに得られた効果を示す： ・視力：実質的改善、最も目覚しい例は、視力が３／１０から１０／１０（ＬＥ
）に、そして６／１０から８／１０（ＲＥ）に改善された患者のものであった； ・視野：Goldman比較（詳細には自動視野計）による研究で、改善が実質的で目
覚しかった。平均すると、平均感度の喪失（loss in mean sensitivity）が、３
０％減少したが、それは独創的で異例である； ・眼圧：有意な低下であったが、量は不規則的であった。 眼内圧の全体での相対的低下は、視野の急速で目覚しい改善を説明していない
。ラミプリルでは、自動視野計（octopusTM）による平均感度の喪失は、平均で
３０％減少し、絶対暗点が比較暗点になった。眼内圧の上昇が緑内障性神経障害
の悪化因子を構成する場合、この障害は、主として血管処置を必要とする虚血性
血管疾患からなると思われる。 図１〜４も、（詳細には上に要約した条件下で）視機能の改善を示している。
これらの図に与えたデータは、以下の表にも表されている（この数値は、もちろ
ん図の数値に対応している）。
らの欠陥は、視野の変化に相関していた。 ２）脈絡膜 蛍光血管造影法は： ・脈絡膜充盈の遅延（症例の１００％）； ・区分的充盈（sector filling）の不規則性； ・主要な脈絡膜血管の異常な視感度（visibility）；を示した。 ３）網膜： ・より長い網膜動脈周期（retinal arterial period） 動脈高血圧を呈する公知の緑内障の患者は、処置の開始直後に非常に短期間の
うちに視力及び視野の改善を有した。我々は、ここに得られた効果を示す： ・視力：実質的改善、最も目覚しい例は、視力が３／１０から１０／１０（ＬＥ
）に、そして６／１０から８／１０（ＲＥ）に改善された患者のものであった； ・視野：Goldman比較（詳細には自動視野計）による研究で、改善が実質的で目
覚しかった。平均すると、平均感度の喪失（loss in mean sensitivity）が、３
０％減少したが、それは独創的で異例である； ・眼圧：有意な低下であったが、量は不規則的であった。 眼内圧の全体での相対的低下は、視野の急速で目覚しい改善を説明していない
。ラミプリルでは、自動視野計（octopusTM）による平均感度の喪失は、平均で
３０％減少し、絶対暗点が比較暗点になった。眼内圧の上昇が緑内障性神経障害
の悪化因子を構成する場合、この障害は、主として血管処置を必要とする虚血性
血管疾患からなると思われる。 図１〜４も、（詳細には上に要約した条件下で）視機能の改善を示している。
これらの図に与えたデータは、以下の表にも表されている（この数値は、もちろ
ん図の数値に対応している）。
【００４０】
【表１】
【００４１】
【表２】
【００４２】
【表３】
【００４３】
【表４】
【００４４】
図は、視機能の実質的改善を示しており、表は、（詳細には平均感度に関して
）補足的例示を提供しているが、左眼は１６．５から２０．２に、右眼は１６．
９から２１．６に上昇した。同様に、正常での平均の視覚喪失の実質的減少（左
眼は９．９から６．２に、右眼は９．５から４．８に）に注目すべきである。
）補足的例示を提供しているが、左眼は１６．５から２０．２に、右眼は１６．
９から２１．６に上昇した。同様に、正常での平均の視覚喪失の実質的減少（左
眼は９．９から６．２に、右眼は９．５から４．８に）に注目すべきである。
【００４５】
重度近視における変性性網脈絡膜症
脈絡膜の血管病変の存在から、脈絡膜病変の発生には血管因子が存在するとい
う仮設が持ち上がった。血管閉塞は、最初に脈絡毛細管に影響するが、それは萎
縮性で、その後中血管、続いて大血管に関与する。その後萎縮が生じ、後極を占
める脈絡膜が消失しても、少なくとも一部の条件付け網膜発作が萎縮性となる。
しかし、網膜血管は、そのような萎縮に関係している。矯正視力の改善が、これ
まで変性性網脈絡膜症の影響を受ける重度近視患者で生じたことについては、現
在のところ明らかにされていない。 極めて重度の近視性脈絡膜症が存在する場合を除けば、ラミプリルは、低用量
でも常に矯正視力の改善を誘導する。例を挙げれば、視力はそれぞれ：単眼で単
純光覚（simple light perception）（ＬＰ）から１／２０に；２／１０（ＲＥ
）及び１／１０（ＬＥ）から５／１０（ＲＥ）及び５／１０（ＬＥ）に；１．５
／１０から３／１０に；１／２０（両眼とも）から２／１０（ＲＥ）及び１／１
０（ＬＥ）に；１／１０（ＲＥ）及び１／１０（ＬＥ）から６／１０（ＲＥ）及
び３／１０（ＬＥ）に；変化した。明らかではあるが、ここで用いられた用語「
ＲＥ」は、「右眼」を意味し、ここで用いられた用語「ＬＥ」は、「左眼」を意
味する。
う仮設が持ち上がった。血管閉塞は、最初に脈絡毛細管に影響するが、それは萎
縮性で、その後中血管、続いて大血管に関与する。その後萎縮が生じ、後極を占
める脈絡膜が消失しても、少なくとも一部の条件付け網膜発作が萎縮性となる。
しかし、網膜血管は、そのような萎縮に関係している。矯正視力の改善が、これ
まで変性性網脈絡膜症の影響を受ける重度近視患者で生じたことについては、現
在のところ明らかにされていない。 極めて重度の近視性脈絡膜症が存在する場合を除けば、ラミプリルは、低用量
でも常に矯正視力の改善を誘導する。例を挙げれば、視力はそれぞれ：単眼で単
純光覚（simple light perception）（ＬＰ）から１／２０に；２／１０（ＲＥ
）及び１／１０（ＬＥ）から５／１０（ＲＥ）及び５／１０（ＬＥ）に；１．５
／１０から３／１０に；１／２０（両眼とも）から２／１０（ＲＥ）及び１／１
０（ＬＥ）に；１／１０（ＲＥ）及び１／１０（ＬＥ）から６／１０（ＲＥ）及
び３／１０（ＬＥ）に；変化した。明らかではあるが、ここで用いられた用語「
ＲＥ」は、「右眼」を意味し、ここで用いられた用語「ＬＥ」は、「左眼」を意
味する。
【００４６】
加齢黄斑変性（ＡＲＭＤ）
ＡＲＭＤの虚血性は、以下のデータに基づいて明らかにした。
血管造影でのデータ
近年の研究では、ＡＲＭＤを呈する患者１００名のうち２６名に、黄斑脈絡膜
灌流の減少が示された。 組織的研究 ・（脈絡毛細管及び関連の細動脈の管腔を収縮させ得る）血管内組織の進行的増
加 ・脈絡膜毛細管の数及び口径の低減 ・中等度の脈絡血管の数の減少 ・異常（詳細には網膜小窩周囲の毛細管床の萎縮）；萎縮性と思われる 網膜下新生血管の有無に関わらず加齢黄斑変性を呈する、ラミプリルで処置し
た患者の大部分に、視力の改善が認められた。例を挙げれば、視力はそれぞれ：
０．１６から０．３に；０．２から０．５に；０．０５から０．２（右眼）及び
０．０５から０．１５（左眼）に；０．２から０．４（右眼）及び０．５から０
．８（左眼）に；０．６から１に；０．４から０．６（右眼）及び０．２から０
．５（左眼）に；変化した。
灌流の減少が示された。 組織的研究 ・（脈絡毛細管及び関連の細動脈の管腔を収縮させ得る）血管内組織の進行的増
加 ・脈絡膜毛細管の数及び口径の低減 ・中等度の脈絡血管の数の減少 ・異常（詳細には網膜小窩周囲の毛細管床の萎縮）；萎縮性と思われる 網膜下新生血管の有無に関わらず加齢黄斑変性を呈する、ラミプリルで処置し
た患者の大部分に、視力の改善が認められた。例を挙げれば、視力はそれぞれ：
０．１６から０．３に；０．２から０．５に；０．０５から０．２（右眼）及び
０．０５から０．１５（左眼）に；０．２から０．４（右眼）及び０．５から０
．８（左眼）に；０．６から１に；０．４から０．６（右眼）及び０．２から０
．５（左眼）に；変化した。
【００４７】
網膜及び色素上皮の遺伝性ジストロフィー
色素性網膜炎：
この障害は、網膜錐体及び杆体のジストロフィーに対応する。それは、幼年期
及び青年期の夜盲症の発現、赤道部輪状暗点に始まる周辺視野の進行的狭窄を特
徴とし、その結果視力の実質的喪失又は成人期の失明をまねく。 血管の構成を、この種のジストロフィーについて示した。臨床分析、血管造影
分析、及び組織学的分析によって示された： １．臨床分析：網膜血管のサイズの縮小 ２．血管造影分析： ・網膜循環周期（retinal circulation period）の増加 ・網膜及び視神経乳頭の毛細管拡張 ・脈絡膜循環の遅延 ３．組織学的分析 ・（硝子体炎を伴う）網膜血管壁の肥厚 ・（萎縮となる）脈絡毛細管の部分的閉塞 発症及び予後 予後は不良である。失明に向かう、その障害の一定した進行により特徴づけら
れる。公知の処置法はない。 この血管因子の存在により、網膜及び色素上皮の遺伝性ジストロフィーで本発
明の薬物を試験するという発想が与えられた。 ラミプリルを、次の３つの障害に用いた：色素性網膜炎；シュタルガルト病、
黄色斑眼底；成人性偽卵黄様ジストロフィー（adult pseudo-vilelliform dystr
ophy）。症例全てに、視機能の改善が起きた。 色素性網膜炎 患者３名を、ラミプリル１．２５mgで経口的に処置すると、患者の視力は２ヶ
月の間に改善した： 最初の患者：右眼の視力が、あやふやな光覚（doubtful light perception）か
ら１／５０に、左眼ではは１／５０から１．６／１０に変化した。 ２番目の患者：単眼視力が、２／１０から５／１０に変化した。 ３番目の患者：切痕状色素性網膜炎（secrotial retinitis pigmentosa）に罹っ
ていたが、患者の視力は、右眼では１．６から６／１０に、左眼では１．６から
４／１０に変化した。自動視野計での視野の平均感度は、右眼では１６．５から
１８に、左眼では１６．８から１９．９に改善した。 網膜電位図は、特に赤い部分（red）及び左眼において実質的に改善した。 シュタルガルト性黄色斑眼底病 患者１名を処置した：視力が、右眼では１／２０から１／１０に、左眼では１
／５０から３／１０に改善した。 偽卵黄様ジストロフィー 患者１名を処置した。１ヶ月のうちに視力が、右眼では１．６から２／１０に
、左眼では２／１０から３／１０に改善した。これらの遺伝性ジストロフィーに
おけるラミプリルの活性は、独特であった。 切痕状色素性網膜炎の３番目の患者の視野の再生を、処置前及び処置の２ケ月
後それぞれで、左眼については図５及び６に、右眼については図７及び８に示し
ている。 図５〜８にも、視覚的機能の実質的改善を示している。表５〜８にそれぞれ対
応して示したデータは、補足的例示を提供している。詳細には、平均感度は、左
眼では１６．８から２０．９に、右眼では１６．５から１８．３に改善した。同
様に、正常での平均的視覚喪失は、左眼では１０．３から６．５に、右眼では１
０．６から８．８に降下した。
及び青年期の夜盲症の発現、赤道部輪状暗点に始まる周辺視野の進行的狭窄を特
徴とし、その結果視力の実質的喪失又は成人期の失明をまねく。 血管の構成を、この種のジストロフィーについて示した。臨床分析、血管造影
分析、及び組織学的分析によって示された： １．臨床分析：網膜血管のサイズの縮小 ２．血管造影分析： ・網膜循環周期（retinal circulation period）の増加 ・網膜及び視神経乳頭の毛細管拡張 ・脈絡膜循環の遅延 ３．組織学的分析 ・（硝子体炎を伴う）網膜血管壁の肥厚 ・（萎縮となる）脈絡毛細管の部分的閉塞 発症及び予後 予後は不良である。失明に向かう、その障害の一定した進行により特徴づけら
れる。公知の処置法はない。 この血管因子の存在により、網膜及び色素上皮の遺伝性ジストロフィーで本発
明の薬物を試験するという発想が与えられた。 ラミプリルを、次の３つの障害に用いた：色素性網膜炎；シュタルガルト病、
黄色斑眼底；成人性偽卵黄様ジストロフィー（adult pseudo-vilelliform dystr
ophy）。症例全てに、視機能の改善が起きた。 色素性網膜炎 患者３名を、ラミプリル１．２５mgで経口的に処置すると、患者の視力は２ヶ
月の間に改善した： 最初の患者：右眼の視力が、あやふやな光覚（doubtful light perception）か
ら１／５０に、左眼ではは１／５０から１．６／１０に変化した。 ２番目の患者：単眼視力が、２／１０から５／１０に変化した。 ３番目の患者：切痕状色素性網膜炎（secrotial retinitis pigmentosa）に罹っ
ていたが、患者の視力は、右眼では１．６から６／１０に、左眼では１．６から
４／１０に変化した。自動視野計での視野の平均感度は、右眼では１６．５から
１８に、左眼では１６．８から１９．９に改善した。 網膜電位図は、特に赤い部分（red）及び左眼において実質的に改善した。 シュタルガルト性黄色斑眼底病 患者１名を処置した：視力が、右眼では１／２０から１／１０に、左眼では１
／５０から３／１０に改善した。 偽卵黄様ジストロフィー 患者１名を処置した。１ヶ月のうちに視力が、右眼では１．６から２／１０に
、左眼では２／１０から３／１０に改善した。これらの遺伝性ジストロフィーに
おけるラミプリルの活性は、独特であった。 切痕状色素性網膜炎の３番目の患者の視野の再生を、処置前及び処置の２ケ月
後それぞれで、左眼については図５及び６に、右眼については図７及び８に示し
ている。 図５〜８にも、視覚的機能の実質的改善を示している。表５〜８にそれぞれ対
応して示したデータは、補足的例示を提供している。詳細には、平均感度は、左
眼では１６．８から２０．９に、右眼では１６．５から１８．３に改善した。同
様に、正常での平均的視覚喪失は、左眼では１０．３から６．５に、右眼では１
０．６から８．８に降下した。
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
【００５０】
【表７】
【００５１】
【表８】
【００５２】
網膜静脈閉塞症
網膜の中心静脈又はその分枝の１つの閉塞症候群は、循環を幾分か減速させる
ことに対応する。それは、完全に停止させるわけではない。 それは、基本的徴候： ・視覚の変化； ・網膜循環の減速； ・静脈拡張； ・網膜の出血； ・散在性網膜浮腫； ・綿状小結節； ・毛細管床の変化；の存在により定義される。
ことに対応する。それは、完全に停止させるわけではない。 それは、基本的徴候： ・視覚の変化； ・網膜循環の減速； ・静脈拡張； ・網膜の出血； ・散在性網膜浮腫； ・綿状小結節； ・毛細管床の変化；の存在により定義される。
【００５３】
この種の障害の予後は、不確かである。臨床形態に依存している。合併症が、
その状況、詳細には黄斑の浮腫、房水の出血、及び新生血管性緑内障を悪化させ
る可能性がある。 唯一の公知の処置法が、レーザー光凝固術である。これは、閉塞そのものより
もむしろ合併症を処置する。 ラミプリルで処置した患者の大部分は、機能及び血管造影レベルの両者を改善
した。 例示すると、浮腫及び虚血型の静脈分枝閉塞症を呈する患者２名は、２ヶ月の
間にそれぞれ２／１０から８／１０に、そして６／１０から１０／１０に改善し
た。 ラミプリルは、灌流圧を改善することにより血流を改善し、これにより静脈閉
塞症を直接処置する（静脈閉塞症は、静脈循環の減速と再度定義される）。
その状況、詳細には黄斑の浮腫、房水の出血、及び新生血管性緑内障を悪化させ
る可能性がある。 唯一の公知の処置法が、レーザー光凝固術である。これは、閉塞そのものより
もむしろ合併症を処置する。 ラミプリルで処置した患者の大部分は、機能及び血管造影レベルの両者を改善
した。 例示すると、浮腫及び虚血型の静脈分枝閉塞症を呈する患者２名は、２ヶ月の
間にそれぞれ２／１０から８／１０に、そして６／１０から１０／１０に改善し
た。 ラミプリルは、灌流圧を改善することにより血流を改善し、これにより静脈閉
塞症を直接処置する（静脈閉塞症は、静脈循環の減速と再度定義される）。
【００５４】
網脈上皮症及び中心性漿液性網脈絡膜症（ＣＳＣＲ）
血管の変性が証明された。インドシアニングリーン血管造影法では、これらの
びまん性の脈絡膜血管の変性が、脈絡膜の透過性亢進を伴って示された。 後者は、色素上皮の漿液性剥離を引き起こす。色素上皮に働く圧力は、黄斑網
膜の漿液性剥離を機構的に引き起こす漏出を生じた。 ラミプリルの使用は、数日から数週間の間に網膜神経上皮の疱疹及び肥厚（ap
plication）の減少を誘起した：これは、視力及び中心視野の改善を導いた。 ラミプリル及びラミプリラットでは、視野の改善が、健常な被験者で動脈高血圧
を引き起こさない用量でもたらされた。 ラミプリル及びラミプリラットの血管拡張作用を考慮すると、６つの病理（即
ち緑内障性神経炎、重度近視の変性性脈絡膜症、ＡＲＭＤ、中心性漿液性網脈絡
膜症、網膜静脈閉塞症、及び網膜の遺伝性ジストロフィー）の発症における血管
因子の役割により、これらの物質が血管構成物に関与する別のあらゆる脈絡膜障
害への効果をもっぱら有し得ることが理解される。
びまん性の脈絡膜血管の変性が、脈絡膜の透過性亢進を伴って示された。 後者は、色素上皮の漿液性剥離を引き起こす。色素上皮に働く圧力は、黄斑網
膜の漿液性剥離を機構的に引き起こす漏出を生じた。 ラミプリルの使用は、数日から数週間の間に網膜神経上皮の疱疹及び肥厚（ap
plication）の減少を誘起した：これは、視力及び中心視野の改善を導いた。 ラミプリル及びラミプリラットでは、視野の改善が、健常な被験者で動脈高血圧
を引き起こさない用量でもたらされた。 ラミプリル及びラミプリラットの血管拡張作用を考慮すると、６つの病理（即
ち緑内障性神経炎、重度近視の変性性脈絡膜症、ＡＲＭＤ、中心性漿液性網脈絡
膜症、網膜静脈閉塞症、及び網膜の遺伝性ジストロフィー）の発症における血管
因子の役割により、これらの物質が血管構成物に関与する別のあらゆる脈絡膜障
害への効果をもっぱら有し得ることが理解される。
【００５５】
本発明は、ラミプリル及びラミプリラットの使用を上述の障害の処置に限定す
るものではない。詳細には、その阻害剤が上記定義の基準を充たす、各阻害及び
異性化の可逆性反応定数を有しているならば、この目的のために投与される人の
一般圧に影響しないほど十分に低い用量で、上述の効果１、２、及び３を誘導し
得るその他のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を代用することができる。
るものではない。詳細には、その阻害剤が上記定義の基準を充たす、各阻害及び
異性化の可逆性反応定数を有しているならば、この目的のために投与される人の
一般圧に影響しないほど十分に低い用量で、上述の効果１、２、及び３を誘導し
得るその他のアンギオテンシン変換酵素阻害剤を代用することができる。
【００５６】
以下の特許請求の範囲で用いられる用語「視機能」は、より詳細には、限定さ
れた手法によらない視力又は視野、あるいは好ましくは同時にその両方を指すこ
とは理解されるべきである。
れた手法によらない視力又は視野、あるいは好ましくは同時にその両方を指すこ
とは理解されるべきである。
【００５７】
本発明は、このように視機能の低下の過程を妨害すること、及びその経過を逆
行させることも可能で、その有効成分が、高度安定性を備えた、アンギオテンシ
ンＩをアンギオテンシンIIに変換する酵素の阻害剤により構成されること、その
上その阻害剤が、同時に： ・阻害剤によるウサギ変換酵素のインビトロ阻害を左右する、エナラプリラット
（５０pmol/l）ものよりも低い平衡阻害定数Ｋi；及び ・媒体（Ｈｅｐｅｓ ５０mM/l、ＮａＣｌ ３００mmol/l、ＺｎＣｌ2 １μmol
/l、pH７．５）中のエナラプリラット及び変換酵素により形成される複合体のも
の（１．１×１０-4）（Ｓ１）よりも低い、形成された酵素−阻害剤複合体の可
逆的異性化の定数Ｋ4（この場合、血管拡張活性は、動脈だけでなく静脈でも明
白である）；を有することを特徴とする神経保護性及び網膜保護性眼科薬に関す
る。
行させることも可能で、その有効成分が、高度安定性を備えた、アンギオテンシ
ンＩをアンギオテンシンIIに変換する酵素の阻害剤により構成されること、その
上その阻害剤が、同時に： ・阻害剤によるウサギ変換酵素のインビトロ阻害を左右する、エナラプリラット
（５０pmol/l）ものよりも低い平衡阻害定数Ｋi；及び ・媒体（Ｈｅｐｅｓ ５０mM/l、ＮａＣｌ ３００mmol/l、ＺｎＣｌ2 １μmol
/l、pH７．５）中のエナラプリラット及び変換酵素により形成される複合体のも
の（１．１×１０-4）（Ｓ１）よりも低い、形成された酵素−阻害剤複合体の可
逆的異性化の定数Ｋ4（この場合、血管拡張活性は、動脈だけでなく静脈でも明
白である）；を有することを特徴とする神経保護性及び網膜保護性眼科薬に関す
る。
【００５８】
好ましくは、本発明の薬物は、エナラプリラットよりも性質が親油性である。
【００５９】
本発明は、ラミプリル又はラミプリラットが、それらの製薬学的に許容される
塩、又はその有効成分が投与される生物体にラミプリラットを遊離し得るラミプ
リラットのいずれか別の誘導体の形態をとる薬物にも関する。
塩、又はその有効成分が投与される生物体にラミプリラットを遊離し得るラミプ
リラットのいずれか別の誘導体の形態をとる薬物にも関する。
【００６０】
〔図面の簡単な説明〕
〔図１〕
左眼の視野を再現している。
〔図２〕
左眼の視野を再現している。
〔図３〕
それぞれ処置前（図１及び３）及び処置の１０日後（図２及び４）の、緑内障
性神経障害に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現している
。 〔図４〕 それぞれ処置前（図１及び３）及び処置の１０日後（図２及び４）の、緑内障
性神経障害に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現している
。 〔図５〕 左眼の視野を再現している。 〔図６〕 左眼の視野を再現している。 〔図７〕 それぞれ処置前（図５及び７）及び処置の２ヶ月後（図６及び８）の、漿液性
色素性網膜炎に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現してい
る。 〔図８〕 それぞれ処置前（図５及び７）及び処置の２ヶ月後（図６及び８）の、漿液性
色素性網膜炎に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現してい
る。
性神経障害に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現している
。 〔図４〕 それぞれ処置前（図１及び３）及び処置の１０日後（図２及び４）の、緑内障
性神経障害に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現している
。 〔図５〕 左眼の視野を再現している。 〔図６〕 左眼の視野を再現している。 〔図７〕 それぞれ処置前（図５及び７）及び処置の２ヶ月後（図６及び８）の、漿液性
色素性網膜炎に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現してい
る。 〔図８〕 それぞれ処置前（図５及び７）及び処置の２ヶ月後（図６及び８）の、漿液性
色素性網膜炎に罹った処置患者の一人により知覚された右眼の視野を再現してい
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ
，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，
ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ
Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ
，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，
ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，
ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ
Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ
，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，
ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ
Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ
，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，
ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ
Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ
，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，
ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 レキック，ラウフ
テュニジア国、1002 テュニス、アヴニ
ュ・ルイ・ブラーユ ３
Ｆターム(参考） 4C084 AA17 MA01 MA58 NA14 ZA332
4C086 AA01 AA02 BC07 MA01 MA04
MA58 NA14 ZA33 ZC20
Claims (14)
- 【請求項１】 視覚機能の低下の過程を妨害すること、及びその経過を逆行
させることさえも可能な神経保護性及び網膜保護性眼科薬であって、それの有効
成分が、高度安定性を備えた、アンギオテンシンＩをアンギオテンシンIIに変換
する酵素の阻害剤により構成されることを特徴とする薬物。 - 【請求項２】 その阻害剤が、同時に： ・阻害剤によるウサギ変換酵素のインビトロ阻害を支配する平衡阻害定数ＫIで
あってエナラプリラット（５０pmol/l）ものよりも低い平衡阻害定数；及び ・媒体（Ｈｅｐｅｓ ５０mM/l、ＮａＣｌ ３００mmol/l、ＺｎＣｌ2 １μmol
/l、pH７．５）中のエナラプリラット及び変換酵素により形成される複合体のも
の（１．１×１０-4）（Ｓ１）よりも低い、形成された酵素−阻害剤複合体の可
逆的異性化の定数Ｋ4（この場合、血管拡張活性は、動脈だけでなく静脈でも明
白である）；を呈する、請求項１記載の薬物。 - 【請求項３】 阻害剤が、エナラプリラットに比べて性質がより親油性であ
ることを特徴とする、請求項１又は２記載の薬物。 - 【請求項４】 有効成分が、ラミプリル、ラミプリラット、それらの薬学的
に許容しうる塩の１つ、又はその有効成分が投与される生物体内にラミプリラッ
トを遊離し得るラミプリラットの別の任意の誘導体であることを特徴とする、請
求項１〜３のいずれか１項記載の薬物。 - 【請求項５】 目薬の形態であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれ
か１項記載の薬物。 - 【請求項６】 視機能低下の過程を妨害すること、及びその経過を逆行させ
ることさえも可能な眼科用神経保護性又は網膜保護性薬物の製造のための、請求
項１〜４のいずれか１項記載の薬物有効成分の使用。 - 【請求項７】 緑内障性神経障害を処置するための薬物を製造する方法にお
ける請求項６記載の使用。 - 【請求項８】 重度近視の変性性網脈絡膜疾患を処置するための薬物の調製
のための、請求項６記載の使用。 - 【請求項９】 網膜下新生血管の有無に関わらず加齢黄斑変性症を処置する
ための薬物の調製のための、請求項６記載の使用。 - 【請求項１０】 中心性漿液性網脈絡膜症及び散在性網膜上皮症（diffuse
retinal epitheliopathies）を処置するための薬物の調製のための、請求項６記
載の使用。 - 【請求項１１】 網膜の遺伝性ジストロフィー（hereditary distrophies）
を処置するための薬物の調製のための、請求項６記載の使用。 - 【請求項１２】 網膜静脈閉塞症を処置するための薬物の調製のための、請
求項６記載の使用。 - 【請求項１３】 高齢者の視覚機能（視力及び視野）を改善するための薬物
の調製のための、請求項６記載の使用。 - 【請求項１４】 目薬の形態の薬物の調製のための、請求項６〜１３のいず
れか１項記載の使用。
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| TN99122 | 1999-06-16 | ||
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|---|---|
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|---|---|
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| EP (1) | EP1185255B1 (ja) |
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| CZ (1) | CZ20014516A3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| JP2015522000A (ja) * | 2012-06-29 | 2015-08-03 | ラオフ・レキク | 視神経症または先天性視神経萎縮を治療するためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬 |
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