SK18772001A3 - Neuroprotektívne a retinoprotektívne oftalmologické liečivo a jeho použitie - Google Patents
Neuroprotektívne a retinoprotektívne oftalmologické liečivo a jeho použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK18772001A3 SK18772001A3 SK1877-2001A SK18772001A SK18772001A3 SK 18772001 A3 SK18772001 A3 SK 18772001A3 SK 18772001 A SK18772001 A SK 18772001A SK 18772001 A3 SK18772001 A3 SK 18772001A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- medicament
- thresholds
- figures
- manufacture
- gray scale
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 230000003289 retinoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 13
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000004382 visual function Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 claims abstract description 14
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims abstract description 6
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 29
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 12
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 claims description 12
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 12
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 claims description 11
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims 1
- 101001126084 Homo sapiens Piwi-like protein 2 Proteins 0.000 claims 1
- 102100029365 Piwi-like protein 2 Human genes 0.000 claims 1
- GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N [(3e,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-13-ethyl-17-ethynyl-3-hydroxyimino-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] acetate;(8r,9s,13s,14s,17r)-17-ethynyl-13-methyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.O/N=C/1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(OC(C)=O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C\1 GYMWQLRSSDFGEQ-ADRAWKNSSA-N 0.000 claims 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 abstract description 7
- 108010080213 vascular factor Proteins 0.000 abstract description 7
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 abstract description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 21
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 21
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 8
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 6
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 5
- 201000007737 Retinal degeneration Diseases 0.000 description 5
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 4
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 4
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 3
- 208000014087 Chorioretinal disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 206010038903 Retinal vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 206010039729 Scotoma Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 230000004386 ocular blood flow Effects 0.000 description 2
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 101710129690 Angiotensin-converting enzyme inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 101710086378 Bradykinin-potentiating and C-type natriuretic peptides Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 1
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000002779 Morchella esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 240000002769 Morchella esculenta Species 0.000 description 1
- 208000001140 Night Blindness Diseases 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008275 binding mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 1
- 230000004377 improving vision Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033458 reproduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000004855 vascular circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 201000007790 vitelliform macular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Vynález sa týka neuroprotektívnych a retinoprotektívnych liečiv na udržiavanie alebo na zlepšenie zrakovej funkcie (zrakovej ostrosti a zorného poľa). Konkrétnejšie sa týka takýchto liečiv na. liečenie oftalmologických porúch, ktoré zahrnujú chorioretinálne opotrebenie alebo opotrebenie zrakového nervu alebo obidve naraz, s výslednou progresívnou stratou zraku (zrakovej ostrosti a zorného poľa).
Doterajší stav techniky
Takéto účinky na zrak sa pozorovali zvlášť pri glaukóme, konvenčné spojenom s predstavou očného vysokého tlaku.
Je jasné, že očný vysoký tlak môže mať škodlivý účinok na zrakový nerv. Skúsenosť však ukázala, že takýto dôsledok vnútroočného tlaku nie je nevyhnutne príčinou glaukómu, pretože sa pozorovalo, že mnohí pacienti trpia vnútroočným vysokým tlakom bez prebiehajúceho rizika degradácie zrakového nervu alebo postupného zmenšenia zorného poľa. Naproti tomu sa pozorovalo, že postihnutia zrakového nervu glaukómovej povahy u iných kategórií pacientov boli spojené s postupnou stratou zorného poľa bez sprievodného vzrastu vnútroočného tlaku.
Samozrejme, že niektoré doterajšie dokumenty v tejto oblasti už hodnotili predpokladané pôsobenie inhibítorov angiotenzín konvertujúcich enzýmov (CEI) na očný tlak (IOP). Nezistil sa ich význam pre zlepšenie videnia. Okrem toho, nedávny článok od M. Détry Morela publikovaný v prehľade J. Fr. Opthamlol., 1999; 22, 1, 122 - 134 (1999), s titulom Perspectives dans le traitement médical de la neuropathie glaucomateuse - Bases de la neuroprotection [Perspektívy liečenia glaukómovej neuropatie - Základy neuroprotekcie], v ktorom je prehľad súčasného stavu vývoja liečiv na liečenie glaukómových neuropatií, poukazuje na uvažované použitie niektorých vazoaktívnych liečiv použitím určitých inhibítorov angiotenzín konvertujúcich enzýmov na prekonanie zníženia prietoku očnej krvi, ktorý sa pozoruje u pacientov s určitými formami glaukómu. Avšak hoci podľa Détry-Morela
-2sú určité z týchto liečiv schopné indukovať vzrast prietoku očnej krvi, musí sa im pri používaní venovať veľká pozornosť, pretože nie je známe, či vzrast je sprevádzaný pre pacientov priaznivým účinkom alebo či naopak tvorí len sekundárny účinok. Détry-Morel zvlášť spomína možnosť, že tento vzrast normálne vyrovnaný zdravým tkanivom môže mať škodlivé dôsledky v tkanive, ktorého cievne lôžko je počiatočné v predkarióznom stave. Nakoniec Détry-Morel neuvádza žiadne pozorovania týkajúce sa prerušenia procesu poškodenia zrakového nervu alebo postupnej straty zorného poľa a tiež sa nezmieňuje o zlepšení zorného poľa pri ktoromkoľvek zo sledovaných liečení.
Podstata vynálezu
Vynález má za cieľ poskytnúť liečivá určené na liečenie oftalmologických chorôb, ktoré môžu zlepšiť funkciu zraku, zvlášť zorné pole a zrakovú ostrosť, u pacientov trpiacich neuropatiami, ako napríklad glaukómom, ale tiež inými chorioretinálnymi poruchami alebo poškodeniami zrakového nervu, ktoré môžu zahrnovať vaskulárny faktor. Príklady týchto chorôb, ktoré možno uviesť sú:
(1) glaukómové neuropatie, samozrejme vrátane glaukómu samotného;
(2) degeneratívna chorioretinopatia pri ťažkej krátkozrakosti;
(3) s vekom spojená makuláma degenerácia (ARMD);
(4) difúzne retinálne epiteliopatie (DR) a centrálna serózna retinopatia (CSCR);
(5) dedičné dystrofie sietnice;
(6) retinálne venózne oklúzie.
Vynález je založený na zistení, že určité inhibítory enzýmov konvertujúcich angiotenzín I na angiotenzín II (CEI) spôsobujú pri použití pri liečení pacientov nie len prerušenie, ktoré doteraz nebolo pozorované u pacientov liečených na choroby vyššie zmienených typov, ale naviac najmenej čiastočné zvrátenie procesu degradácie funkcie zraku, so zlepšením zrakovej ostrosti a zorného poľa zraku.
Podstatou vynálezu je neuroprotektívne a retinoprotektívne oftalmologické liečivo, ktoré môže prerušiť proces degradácie funkcie zraku a dokonca obrátiť jeho smer, pričom jeho aktívna hlavná zložka je tvorená inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I na angiotenzín II s vysokým stupňom stability.
-3Avšak liečivá podľa tohto vynálezu nie sú obmedzené na aplikácie vyššie zmieneného typu. Môžu sa úspešne použiť na zabránenie alebo spomalenie alebo dokonca na zastavenie prirodzeného“ zníženia zrakovej ostrosti, zorného poľa alebo oboch naraz. Zvlášť majú vhodné použitie na prevenciu a dokonca na zvrátenie ochabnutia zraku vo vysokom veku.
Stredná citlivosť sietnice sa znižuje lineárne s vekom. Tento pokles začína veľmi skoro, od 20 rokov veku a zrýchľuje sa po veku 60 rokov. Konkrétne sa stredná citlivosť (MS) vyjadrená v decibeloch (dB) riadi nasledujúcou rovnicou, podľa Jaffeho:
MS (dB) = 28,8 - 0,074 x vek.
Toto sa používa automatickým perimetrom (octopus™) na výpočet na vek korigovanej citlivosti. V centrálnych 30 0 klesá sietnicová citlivosť nie len rýchlejšie na okraji než v centre, ale tiež viac na hornom okraji než v iných kvadrantoch.
Automatizovaná perimetria ukázala, že podávanie vhodných CEI, zvlášť ramiprilu, normálnym subjektom zlepšuje strednú citlivosť viac než 1 až 2 dB. Stredná citlivosť, ktorá je softvérom považovaná za normálnu, zahrnuje vyhodnotenie normálneho“ poklesu, ktorý je funkciou veku subjektov, u ktorých sa určujú straty, ktoré sú doplnkom ku strednej citlivosti, ak napríklad trpia jednou z chorôb zmienených vyššie.
Súčasne je najúčinnejšia molekula predstavovaná ramiprilom, ktorý má nasledujúci vzorec:
CH2-CH2-CH-NH-CH-C-f/j
COOC2H5 COOH alebo ramiprilátom, ktorý je výsledkom deesterifikácie ramiprilu, ktorý má nasledujúci vzorec:
CHsO q ^^-CH2-CH2-CH-NHCH-C-*?J
COgH COOH
Bez pochybností takéto liečivá vplývajú na mechanizmus CEI pôsobenia
-4tým, že bránia transformácii angiotenzínu I na angiotenzín II (vazokonstriktor) a pôsobia na degradáciu bradykinínov (vazodilatátory). Tieto CEl-látky teda spôsobujú vazodilatáciu, ktorá sa prejavuje na artériách a na žilách. Sú to teda zmiešané vazodilatátory. Treba pamätať, že mechanizmus tvorby väzby, ktorá sa môže tvoriť medzi inhibítorom a enzýmom, sa normálne vyskytuje v dvoch fázach, prvej pozostávajúcej z tvorby komplexu inhibítor-enzým konkurenčnou väzbou, ktorá zahrnuje reakciu riadenú konštantou K,, a druhej pozostávajúcej z pomalej izomerizácie komplexu inhibítor-enzým, ktorá je samotná tiež riadená reverzibilnou rýchlostnou konštantou pre túto reakciu, Iq.
Vysvetlenie vyššie uvedenej koncepcie sa nachádza v publikácii D. Vasinant a N. Bender s názvom Renin-angiotensin and ramipril systém, a novel converting enzým inhibitor v Journal of Cardiovascular Pathology 14 (suppl. 4) (1989): S49 - S56, Raven Press, ktorá samotná odkazuje na skoršie publikácie Búnning P. Inhibition of angiotensin converting enzýme by 2-/V-((S)-1-carboxy-3phenoxy)-L-alanyl)-(1 S,3S,5S)-2-azabicyclo(3.3.0)octane-3-carboxylic acid (HOE A98) diacid. Comparison with captopril and enalaprilat v Drug Research 1984; 34: 1406 - 1410, a v práci k doktorátu Shapiro R. (Ph.D. Thesis, Harvard University Cambridge, MA, 1983 „Activation and inactivation of rabbit pulmonary angiotensin converting enzýme.
Ramipril a ramiprilát majú zvláštny význam. Ramiprilát, ktorý je dôsledkom deesterifikácie ramiprilu, môže tvoriť stabilnejšie komplexy s angiotenzín konvertujúcim enzýmom než iné inhibitory. Konkrétne je polčas života takýchto komplexov poriadku 12 až 17 hodín. Odlišujú sa tiež od mnohých iných inhibítorov angiotenzín konvertujúcich enzýmov svojou lipofilnou povahou a väčšou stabilitou tvorených párov enzým-inhibítor. Všetky tieto vlastnosti prispievajú k prejavovaným účinkom, ktoré sa môžu získať pri veľmi malých dávkach, ako bude ukázané nižšie v príkladoch.
Požadované účinné dávky spôsobujúce účinky v oftalmologickej oblasti sú nižšie než dávky, ktoré by indukovali všeobecnú arteriálnu hypotenziu u subjektu s normálnym tlakom. Je jasné, že používané dávky môžu byť vyššie u subjektov s vysokým tlakom, hoci toto nie je nevyhnutné, pretože požadovaný účinok je účinok získaný v oftalmologickej oblasti.
-5Je jasné, že akékoľvek iné CEI s do istej miery lipofilnou povahou (a ak je to nevyhnutné podporujúce čiastočne hydrofilnú povahu) sa môžu použiť namiesto ramiprilu alebo ramiprilátu, ak tieto CEI majú vysokú afinitu pre konvertujúci enzým a v dôsledku toho umožňujú tvorbu stabilných komplexov enzým-inhibítor. Stabilita komplexu hrá dôležitú úlohu v kapacite liečiv v otázke ich pôsobenia na zlepšenie funkcie zraku. Vynález sa teda týka spôsobu výroby liečiva na prípravu neuroprotektívnych a retinoprotektívnych liekov používajúcich, ako aktívnu hlavnú látku inhibítor angiotenzín konvertujúcich enzýmov, ktorý môže tvoriť komplex s angiotenzín konvertujúcim enzýmom, ktorý je dostatočne stabilný nie len na prerušenie procesu degradácie funkcie zraku u pacientov trpiacich takýmito patológiami, ale tiež na obrátenie alebo regresiu tohto procesu.
Konkrétne sa môžu použiť akékoľvek CEI látky simultánne vykazujúce nasledujúce vlastnosti:
- rovnovážna konštanta inhibície Kí, ktorá riadi in vitro inhibiciu králičieho konvertujúceho enzýmu pomocou týchto CEI, táto konštanta je menšia než konštanta pre enalaprilát (50 pmol/l); a
- konštanta ki pre reverzibilnú izomerizáciu tvoreného komplexu enzým-inhibítor, táto konštanta je nižšia než konštanta pre enalaprilát (1,1x1 θ'4) (S1) v prostredí (50 mmol/l Hepes, 300 mmol/l NaCI, 1 mikromol/l ZnCh, pH 7,5) použitím spôsobu Bunning a Shapiro za podmienok opísaných týmito autormi vo vyššie uvedených článkoch.
Znova výhodne, CEl-látky, ktoré sa môžu použiť v kontexte tohto vynálezu, majú lipofilnú povahu, ktorá je väčšia než pre enalaprilát, napríklad za podmienok používajúcich porovnávacie merania rozdeľovacích koeficientov v prostredí zmesi oktanol/voda pri kyslom pH.
Lipofilnejšia povaha je demonštrovaná prechodom väčšieho podielu CEI podľa tohto vynálezu do oktanolovej fázy než pre enalaprilát v celom rozsahu kyslých pH hodnôt, zvlášť v rozsahu pH 2 až 4.
Pri použití namiesto ramiprilu, enalaprilát vykazuje u liečených pacientov mierne zlepšenie funkcie zraku. Avšak účinky pozorované s ramiprilátom, v ktorom je konštanta Kj 7 (7 krát viac než pre enalaprilát) a konštanta k4 je 1,8 x 10'5 (napríklad komplex, ktorý ramiprilát tvorí s enzýmom je šesť krát stabilnejší než
-6komplex tvorený enalaprilátom) sú neporovnateľne lepšie. Treba si pamätať, že fyzikálno-chemické indikácie opísané vyššie majú pôvod v článku Vasmant a spol., citované vyššie.
Podobné pozorovania založené na reálnych skúškach neboli vykonané len u pacientov s glaukómovými neuropatiami, ale tiež u tých, čo trpeli všetkými inými typmi porúch, ktoré zahrnujú vaskulárny faktor.
Konkrétnejšie sa vynález týka použitia látok opísaných vyššie na výrobu liečiv určených na použitie pri vyvolaní zlepšenia zrakovej ostrosti a zorného poľa u liečených osôb.
Vynález sa tiež týka farmaceutických prostriedkov, v ktorých sú aktívne hlavné látky opísané vyššie spojené s farmaceutický prijateľnými vehikulami, čím sa umožňuje ich podávanie v rôznych formách, zvlášť orálnych formách, parenterálnych formách, intravenóznych formách, intramuskulárnych a transdermálnych formách a topikálnych formách, zvlášť ako očné lotiony.
Hoci číselné indikácie uvedené nižšie by nemali byť považované ako obmedzenie, toto môže byť nechané na klinického lekára a pacienta, nasledujúce denné dávky aktívnej hlavnej zložky - zvlášť keď táto aktívna hlavná zložka je tvorená ramiprilom alebo ramiprilátom - sú účinné pri podávaní orálne, menovite v množstve 0,5 až 5, výhodne 1 až 2 mg/deň, napríklad 1,25 mg/deň. Je jasné, že dávkovanie sa môže meniť od jedného pacienta ku druhému a jemné naladenie sa môže nechať na klinického lekára. Tieto dávky môžu byť rôzne pri použití rôznych liečiv. Hoci nasledujúce parametre by nemali byť považované ako obmedzenie, zdá sa, že pri určovaní najúčinnejšej dennej dávky sa musí tiež brať do úvahy stupeň stability tvoreného komplexu vybranej CEI s konvertujúcim enzýmom.
Existuje jasná preferencia topikálnych foriem podávania, zvlášť očných lotiónov. Ukázalo sa, že sú zvlášť účinné. Očné lotiony vlastne vyplňujú medzeru v liečení oftalmologických chorôb, ktoré zahrnujú vaskulárny faktor a ktoré sme doteraz neboli schopní účinne liečiť.
Inými slovami, vo výhodných formách liečiva podľa vynálezu sú rôzne použité CEI látky spojené s farmaceutickými vehikulami, ktoré umožňujú ich klinickú aplikáciu vo forme očných lotiónov.
Vynález bude ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúceho opisu klinických
-7príkladov, ktoré samozrejme nie sú obmedzujúcej povahy. Uvádzame tiež odkaz na sprevádzajúce Obrázky 1 až 8, ktoré uvádzajú výsledky získané s automatickým perimetrom (octopus ™) a ktoré demonštrujú kapacitu liečiv podľa tohto vynálezu spôsobiť podstatné zlepšenie zorného poľa u niektorých z týchto pacientov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázky 1 a 2 reprodukujú zorné polia ľavého oka; Obrázky 3 a 4 reprodukujú zorného pole pravého oka, ako je vnímané jedným z liečených pacientov, ktorý trpí glaukómovou neuropatiou, pred liečením (Obrázky 1 a 3) a po liečení 10 dní neskôr (Obrázky 2 a 4).
Obrázky 5 a 6 reprodukujú zorné polia ľavého oka; Obrázky 7 a 8 reprodukujú zorné polia pravého oka, ako je vnímané jedným z liečených pacientov, ktorý trpel pigmentovou degeneráciou sietnice, pred liečením (Obr. 5 a 7) a po liečení dva mesiace neskôr (Obrázky 6 a 8).
Príklady uskutočnenia vynálezu
V týchto príkladoch sa aktívna hlavná zložka, zvlášť ramipril, podáva kontinuálne v orálnej forme, v množstve 1,25 mg na deň.
Vzhľadom na obrázky horná ľavá časť každého z Obrázkov ukazuje šedú stupnicu (GS); dolná ľavá časť ukazuje krivku Bebieho; horná pravá časť ukazuje prahové hodnoty (v dB) merané v daných bodoch sietnice; a dolná pravá časť ukazuje porovnávacie hodnoty (v dB).
Šedá stupnica poskytuje „obraz“ funkcie zraku bod po bode z rôznych oblastí sietnice; najsvetlejšie zóny zodpovedajú oblastiam, v ktorých je funkcia zraku najmenej zmenená; najtmavšie zóny zodpovedajú oblastiam, ktoré boli zmenené najviac. Relatívne zosvetlenie niektorej zo sledovaných oblastí po liečení demonštruje lokálne zlepšenie funkcie zraku. Zmenšenie najtmavších oblastí tiež indikuje lokálnu obnovu zraku v oblastiach, ktoré sa stali svetlejšími.
Hodnoty, ktoré sa vyskytujú v pravých častiach obrázkov zodpovedajú prahovým hodnotám meraným lokálne v daných bodoch sietnice. Vzrast týchto
-8hodnôt meraných v určitých bodoch po liečení demonštruje lokálne zlepšenie videnia. Naproti tomu hodnoty, ktoré sa vyskytujú dolných pravých častiach obrázkov zodpovedajú lokálnej strate zraku v danej zóne sietnice v porovnaní s normálnym videním. Zníženie týchto hodnôt, pozorované po liečení je dôkazom zlepšenia funkciu zraku na lokálnej úrovni.
Bebieho krivky tiež poskytujú porovnávacie obrazy zrakovej kapacity skúmaného subjektu (dolné krivky) v porovnaní s krivkami pre normálne alebo kvázi-normálne subjekty (horné krivky). Zlepšenie funkcie zraku u liečených pacientov je demonštrované tým, že Bebieho krivka sa stáva blízkou krivkám získaným pre normálne subjekty.
Pozoruhodne sa zistilo, keď boli urobené ekvivalentné pozorovania u „normálnych subjektov, zvlášť stárnucich subjektov, ktorým sa liečivo podávalo, že tieto stárnuce subjekty znovu získajú strednú citlivosť akú poznali, keď boli oveľa mladšie.
Ďalšie charakteristiky tohto vynálezu budú jasné z nasledujúcich klinických pozorovaní, ktoré sú samozrejme poskytnuté len ako ilustrácia a nemajú akýmkoľvek spôsobom obmedziť rozsah tohto vynálezu.
Glaukómová neuropatia
Ischemický pôvod glaukómovej neuropatie bol podozrivý vo svetle angiografického preskúmania.
Fluoresceínová angiografia ukázala:
1) Papila zrakového nervu:
- buď zbrzdenie impregnácie glaukómovej papily;
- alebo absolútne impregnačné defekty. Tieto poruchy korelovali so zmenami zorného poľa.
2) Cievovka:
Fluoresceínová angiografia ukázala:
- zbrzdenie cievovkového naplnenia: v 100 % prípadov;
- nepravidelnosť v naplnení sektorov;
- abnormálna viditeľnosť hlavných ciev cievovky.
3) Sietnica:
- dlhšia sietnicová arteriálna perióda.
Pacienti so známym glaukómom, ktorí mali arteriálny vysoký tlak, mali zlepšenie v zrakovej ostrosti a zlepšenie zorného poľa vo veľmi krátkej dobe, hneď ako liečenie začalo. Teraz vymenujeme získané účinky:
- Zraková ostrosť: podstatné zlepšenie, najvýraznejší prípad bol pacient, ktorého zraková ostrosť vzrástla od 3/10 do 10/10 (LE) a od 6/10 do 8/10 (RE);
- Zorné pole: Študované pomocou Goldmannového porovnania a zvlášť s automatickou perimetriou; zlepšenie bolo podstatné a výrazné; v priemere bola strata strednej citlivosti znížená o 30 %, čo je pôvodné a výnimočné;
- Očný tlak: Významné zníženie, ale v nepravidelnom rozsahu.
Celkové relatívne zníženie vnútroočného tlaku nevysvetľuje rýchle a významné zlepšenie zorného poľa. S ramiprilom sa strata strednej citlivosti určená s automatickou perimetriou (octopus™) znížila v priemere o 30 %, a absolútny skotóm sa stal relatívnym. Ak rast vnútroočného tlaku tvorí zhoršujúci faktor pre glaukómovú neuropatiu, javí sa táto porucha ako porucha spôsobená podstatne ischemickou cievnou chorobou, ktorá potrebuje vaskulárne liečenie.
Obrázky 1 až 4 tiež demonštrujú zlepšenie funkcie zraku, zvlášť za podmienok sumarizovaných vyššie. Údaje uvedené v týchto obrázkoch sú tiež v tabuľkách uvedených nižšie (čísla zodpovedajú číslam na obrázkoch):
Tabuľka 1
Ľavé oko pred liečením
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 16,9 | 17,3 | 16,5 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 9,5 | 9,4 | 9,9 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 26,8 | 29,3 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 22,4 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 2,7 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 4,9 |
-10Tabuľka 2
Ľavé oko po liečení
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 20,0 | 20,0 | 20,2 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 5,7 | 6,8 | 6,2 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 16,8 | 26,5 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 13,1 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 3,0 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 5,0 |
Tabuľka 3
Pravé oko pred liečením
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 17,4 | 17,4 | 16,9 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 9,0 | 9,3 | 9,5 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 28,6 | 21,0 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 21,8 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 3,0 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 2,3 |
Tabuľka 4
Pravé oko po liečení
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 22,2 | 21,9 | 21,6 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 4,1 | 4,7 | 4,8 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 17,2 | 10,4 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 13,1 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 2,6 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 2,3 |
-11 Obrázky ukazujú podstatné zlepšenie zrakovej funkcie; tabuľky poskytujú doplnkovú ilustráciu, zvlášť z hľadiska strednej citlivosti, ktorá vzrástla zo 16,5 na 20,2 pre ľavé oko a zo 16,9 na 21,6 pre pravé oko. Podobne by malo byť zaznamenané podstatné zníženie strednej straty zraku vzhľadom na normálny stav: z 9,9 na 6,2 pre ľavé oko a z 9,5 na 4,8 pre pravé oko.
Degeneratívna chorio-retinopatia pri ťažkej krátkozrakosti
Hypotéza, že existuje vaskulárny faktor v genéze lézií cievovky, sa rozšírila vzhľadom na prítomnosť vaskulárnych lézií v cievovke. Vaskulárna oklúzia najprv zasiahne choriokapiláry, ktoré sú strofické, potom zahrnuje stredné cievy, po čom nasledujú veľké cievy. Nasleduje atrofia a dokonca vymiznutie cievovky prevládajúce na zadnom póle a najmenej čiastočne upravujúce sietnicové postihnutie, ktorá sa stáva atrofickou. Sietnicové cievy sa však zúčastňujú na takejto atrofii. Zlepšenie korigovanej zrakovej ostrosti, ktoré sa bežne nevyskytuje, bolo vždy pozorované u pacientov s ťažkou krátkozrakosťou postihnutých degeneratívnou chorioretinopatiou.
Aj pri nízkej dávke ramipril vždy spôsobuje zlepšenie v korigovanej zrakovej ostrosti bez ohľadu na existenciu extrémne ťažkej myopickej choroidózy. Ako príklad zmenenej zrakovej ostrosti sa uvádza: od jednoduchého vnímania svetla (LP) na 1/20 pre monoftalmické oko; od 2/10 (RE) 1/10 (LE) na 5/10 (RE) a 5/10 (LE); od 1,5/10 na 3/10; od 1/20 (obe oči) na 2/10 (RE) a 1/10 (LE); od 1/10 (RE) a 1/10 (LE) na 6/10 (RE) a 3/10 (LE). Je jasné, že pojem RE používaný v tomto dokumente znamená pravé oko a pojem LE používaný v tomto dokumente znamená ľavé oko.
S vekom spojená makulárna degenerácia (ARMD)
Ischemická povaha ARMD sa predpokladá na základe nasledujúcich údajov.
Angiografické údaje:
Nedávna štúdia ukázala zníženie makulárnej choroidálnej perfúzie u 26 zo
100 pacientov, ktorí mali ARMD.
-12Histologické štúdium:
Toto ukázalo:
- postupný nárast intervaskulárneho tkaniva, ktoré môže zmenšiť svetelnosť choriokapilár a s nimi spojených tepničiek;
- zníženie počtu a priemeru choroidálnych kapilár;
- zníženie počtu stredných choroidálnych ciev;
- anomálie, zvlášť atrofia, perifoveolárneho sietnicového kapilárneho lôžka; javí sa ako atrofické.
Väčšina pacientov, ktorí majú s vekom spojenú makulárnu degeneráciu, so sub-sietnicovými neocievami alebo bez nich, liečených ramiprilom pociťovala zlepšenú zrakovú ostrosť. Ako príklad sa zraková ostrosť menila z 0,16 na 0,3; 0,2 na 0,5; z 0,05 na 0,2 (pravé oko) a 0,05 na 0,15 (ľavé oko); z 0,2 na 0,4 (pravé oko) a z 0,5 na 0,8 (ľavé oko); z 0,6 na 1; z 0,4 na 0,6 (pravé oko) a z 0,2 na 0,5 (ľavé oko).
Dedičná dystrofia sietnice a pigmentového epitelu
Pigmentová degenerácia sietnice:
Táto porucha zodpovedá dystrofii čapíkov a tyčiniek. Je charakterizovaná výskytom šeroslepoty v detstve alebo adolescencii, postupnou kontrakciou periférneho zorného poľa začínajúcou s ekvatoriálnym prstencovým skotómom, a spôsobí podstatnú stratu zrakovej ostrosti alebo dokonca slepotu v dospelosti.
Pri tomto type dystrofie bola demonštrovaná vaskulárna zložka. Ukázalo sa to pomocou klinickej, angiografickej a histologickej analýzy:
1. Klinická analýza: zníženie veľkosti sietnicových ciev.
2. Angiografia:
- vzrast doby sietnicového obehu;
- roztiahnutie kapilár sietnice a papily zrakového nervu;
- zbrzdenie choroidálnej cirkulácie.
3. Histopatológia:
- zhrubnutie, so zápalom sklovca, stien sietnicových ciev;
- čiastočná obliterácia choriokapilár, ktoré sa stávajú atrofické.
Vývoj a prognóza
Prognóza je zlá. Vyznačuje sa konštantným postupom poruchy smerom k slepote. Liečenie nie je známe.
Existencia tohto vaskulárneho faktora podporila vznik myšlienky testovania liečiv podľa tohto vynálezu pri dedičnej dystrofii sietnice a pigmentového epitelu.
Ramipril sa použil pri nasledujúcich troch poruchách: pigmentová degenerácia sietnice; Stargadtova choroba, fundus flavimaculátus; pseudo-vitelliformná dystrofia dospelých. Vo všetkých prípadoch spôsobil zlepšenie funkcie zraku.
Pigmentová degenerácia sietnice
Traja pacienti sa liečili s 1,25 mg ramiprilu orálne a ich zraková ostrosť sa zlepšila v rámci dvoch mesiacov:
Prvý pacient: zraková ostrosť pre pravé oko sa zmenila od pochybného pociťovania svetla na 1/50 a pre ľavé oko, z 1/50 na 1,6/10
Druhý pacient: monoftalmická zraková ostrosť sa zmenila z 2/10 na 5/10.
Tretí pacient: Trpiaci sektorovou pigmentovou degeneráciou sietnice, jeho zraková ostrosť sa zmenila z 1,6 na 6/10 pre pravé oko a z 1,6 na 4/10 pre ľavé oko. Stredná citlivosť pri automatickej optometrii zorného poľa sa zlepšila od 16,5 po 18 pre pravé oko a od 16,8 po 19,9 pre ľavé oko.
Elektroretinogram sa podstatne zlepšil, zvlášť v červenej a pre ľavé oko.
Stargardtova flavimakulatózna choroba
Liečil sa jeden pacient; ostrosť sa zlepšila z 1/20 na 1/10 pre pravé oko a z 1/50 na 3/10 pre ľavé oko.
Pseudovitelliformná dystrofia
Testoval sa jeden pacient. Ostrosť sa zlepšila za jeden mesiac z 1,6 po 2/10 pre pravé oko a z 2/10 po 3/10 pre ľavé oko. Aktivita ramiprilu pri tejto dedičnej dystrofii je unikátna.
Reprodukcie zorného poľa pre tretieho pacienta so sektorovou pigmentovou degeneráciou sietnice, pred a po dvoch mesiacoch liečenia, sú uvedené ako príklad na Obrázkoch 5 a 6 pre ľavé oko a na Obrázkoch 7 a 8 pre pravé oko.
-14Obrázky 5 až 8 tiež ukazujú podstatné zlepšenie funkcie zraku. Údaje uvedené v zodpovedajúcich Tabuľkách 5 až 8 poskytujú doplnkovú ilustráciu. Konkrétne sa stredná citlivosť zlepšila z 16,8 na 20,9 pre ľavé oko a z 16,5 na 18,3 pre pravé oko. Podobne klesla priemerná strata zraku vzhľadom na normálny stav z 10,3 na 6,5 pre ľavé oko a z 10,6 na 8,8 pre pravé oko.
Tabuľka 5
Ľavé oko pred liečením
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 17,3 | 17,9 | 16,8 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 9,8 | 9,6 | 10,3 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 60,6 | 52,8 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 52,5 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 2,5 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 9,8 |
Tabuľka 6
Ľavé oko po liečení
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 21,2 | 20,8 | 20,9 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 6,2 | 7,0 | 6,5 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 51,8 | 63,9 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 48,0 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 1,9 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 7,9 |
Tabuľka 7
Pravé oko pred liečením
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 16,8 | 16,0 | 16,5 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 10,2 | 11,5 | 10,6 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 70,4 | 86,9 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 66,0 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 2,4 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%] | 12,2 |
Tabuľka 8
Pravé oko po liečení
| Normálne | Fáza 1 | Fáza 2 | Priemer | |||
| Stredná citlivosť | MS | 18,4 | 18,2 | 18,3 | ||
| Stredný pokles | MD | [dB] | -2..2 | 8,7 | 9,2 | 8,8 |
| Variancia straty | LV | [dB] | 0..6 | 67,5 | 79,8 | |
| Kórei, variancia straty | CLV | [dB] | 0..4 | 65,6 | ||
| Krátkodobé fluktuácie | SF | [dB] | 0..2 | 1,7 | ||
| Faktor spoľahlivosti | RF | [%1 | 10,3 |
Sietnicové oklúzie ciev
Syndróm oklúzie centrálnej žily sietnice alebo jednej z jej vetiev zodpovedá spomalenej cirkulácii vo väčšom alebo menšom rozsahu. Úplne sa nezastavuje.
Je definovaný prítomnosťou fundamentálnych symptómov:
- zmeny zraku;
- spomalenie sietnicovej cirkulácie;
- dilatácia ciev;
- sietnicové hemoragie;
- difúzny sietnicový edém;
- vatovité uzlíky;
- zmena kapilárneho lôžka.
Prognóza pre tento typ poruchy je neurčitá. Závisí od klinickej formy. Situáciu môžu zhoršiť komplikácie, zvlášť makulámy edém, hemoragia vodného tkanivového moku a neovaskulárny glaukóm.
Jediné známe liečenie je laserová fotokoagalácia. Táto lieči skôr komplikácie než oklúziu samotnú.
-16Väčšina pacientov liečených ramiprilom sa zlepšila aj vo funkčnosti aj na angiografickej úrovni.
Ako príklad: dvaja pacienti, ktorí mali edematózny a ischemický typ oklúzie cievnych vetiev, mali zlepšenú zrakovú ostrosť z 2/10 na 8/10 a z 6/10 na 10/10 v priebehu dvoch mesiacov.
Pomocou zlepšenia perfúzneho tlaku ramipril zlepšuje prietok krvi a teda priamo lieči oklúziu ciev, ktorá je znova definovaná ako spomalenie cievnej cirkulácie.
Retinálna epitelopatia a centrálna serózna retinopatia (CSCR)
Potvrdili sa vaskulárne zmeny. Angiografia s indokyanínovou zelenou ukázala tieto difúzne choroidálne vaskulárne zmeny s choroidálnou hyperpermeabilitou.
Posledne uvedený jav spôsobuje serózne oddeľovanie pigmentového epitelu. Tlak pôsobiaci na pigmentový epitel spôsobuje trhliny, ktoré mechanicky spôsobujú makulárne sietnicové serózne oddeľovanie.
Počas niekoľkých dní až niekoľkých týždňov spôsobilo používanie ramiprilu zmenšenie vydutiny a teda aplikáciu sietnicového neuroepitelu: to vedie ku zlepšeniu zrakovej ostrosti a k centrálnenu zornému poľu.
Pre ramipril a ramiprilát sa zlepšenie zorného poľa dosahuje pri dávkach, ktoré nespôsobujú arteriálny vysoký tlak u zdravých subjektov.
Vzhľadom na vazodilatačné pôsobenie ramiprilu a ramiprilátu a pre zodpovednosť vaskulárneho faktora pri vývoji týchto šiestich patológií, menovite glaukómovej neuropatie, degeneratívnej chorioretinopatie pri ťažkej krátkozrakosti, ARMD, centrálna serózna retinopatia, sietnicovej oklúzii ciev a dedičnej dystrofii sietnice, je možné vidieť, že tieto látky môžu mať účinok vo všetkých iných chorioretinálnych poruchách, ktoré zahrnujú vaskulárnu zložku.
Vynález nie je obmedzený na použitie ramiprilu a ramiprilátu na liečenie porúch zmienených vyššie. Môžu byť nahradené inými inhibítormi angiotenzín konvertujúcich enzýmov, ktoré môžu vyvolať účinky 1, 2 a 3 zmienené vyššie, v dávkach, ktoré sú dostatočne nízke na to, aby neovplyvnili všeobecný tlak u osôb, ktorým sa budú podávať pre tieto ciele, zvlášť ak tieto inhibítory majú
-17zodpovedajúce konštanty inhibície a izomerizačnej reverzibilnej reakcie, ktoré vyhovujú vyššie definovaným kritériám.
Pojem funkcia zraku“, ako sa používa v nárokoch uvedených nižšie, treba chápať tak, že označuje konkrétne, ale nie obmedzujúcim spôsobom, zrakovú ostrosť alebo zorné pole alebo výhodne obidve naraz.
Vynález sa teda týka neuroprotektívnych a retinoprotektívnych oftalmologických liečiv, ktoré môžu prerušiť proces degradácie funkcie zraku a dokonca obrátiť jeho smer, charakterizovaných tým, že ich aktívna hlavná zložka je tvorená inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín 1 na angiotenzín 2 s vysokým stupňom stability a naviac tento inhibítor súčasne má:
- rovnovážnu konštantu inhibície K,, ktorá riadi in vitro inhibíciu králičieho konvertujúceho enzýmu týmto inhibítorom, táto konštanta je menšia než konštanta pre enalaprilát (50 pmol/l); a
- konštantu k4 pre reverzibilnú izomerizáciu tvoreného komplexu enzým-inhibítor, táto konštanta je menšia než konštanta tvoreného komplexu enalaprilátu a konvertujúceho enzýmu (1,1x1 O^XSI) v prostredí (50 mmol/1 Hepes, 300 mmol/1 NaCI, 1 mikromol/l ZnCfe, pH 7,5), kde sa vazodilatačná aktivita prejavuje nie len v artériách ale tiež v žilách.
Výhodne má liečivo podľa tohto vynálezu lipofilnejšiu povahu než enalaprilát.
Vynález sa tiež týka liečiva, v ktorom ramipril alebo ramiprilát je vo forme svojej farmaceutický prijateľnej soli alebo akéhokoľvek iného derivátu ramiprilátu, ktorý môže uvoľniť ramiprilát do organizmu, ktorému sa aktívna hlavná zložka podáva.
/7
Claims (12)
1/8
GS Šedá stupnica
-30 -20 -10 0 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB]
-30 -20 -10 O 10 20 30
I I I 1 i
«ΙΛ
DC Bebieho krivka -> rozsah
MD3 9.3 —30'
CO Porovnávacie hodnoty [dB]
FIGÚRE 1
1. Neuroprotektívne a retinoprotektívne oftalmologické liečivo, ktoré môže prerušiť proces degradácie funkcie zraku a dokonca obrátiť jeho smer, vyznačujúce sa tým, že jeho aktívna hlavná zložka je tvorená inhibítorom enzýmu konvertujúceho angiotenzín I na angiotenzín II s vysokým stupňom stability.
2*22
I
DC Bebieho krivka -> rozsah oMD3
2/8
GS Šedá stupnica
-33 -20 -10 C 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB] -30 -20
MS3
20.5
-30M54
20.4
MS 1
DC Bebieho krivka -> rozsah
CO Porovnávacie hodnoty [dB]
MD-4
2. Liečivo podľa nároku 1, vyznačujúce sa tým, žeinhibitor súčasne vykazuje:
- rovnovážnu konštantu inhibície K, ktorá riadi in vitro inhibíciu králičieho konvertujúceho enzýmu týmto inhibítorom, táto konštanta je menšia než konštanta pre enalaprilát (50 pmol/l); a
- konštantu Iq pre reverzibilnú izomerizáciu tvoreného komplexu enzým-inhibítor, táto konštanta je menšia než konštanta tvoreného komplexu enalaprilátu a konvertujúceho enzýmu (1,1x1 O^XSI) v prostredí (50 mmol/l Hepes, 300 mmol/l NaCl, 1 mikromol/l ZnCI2, pH 7,5), kde vazodilatačné aktivita sa prejavuje nie len v artériách ale tiež v žilách.
3/8
GS Šedá stupnica
-30 -20 -10 O 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB]
CO Porovnávacie hodnoty [dB]
FIGÚRE 3
3. Liečivo podľa nároku 1 alebo nároku 2, vyznačujúce sa tým, že inhibitor má lipofilnejšiu povahu než enalaprilát.
+ + +4+ + Ť ·«· t*
M D· 1
13.5
MD4
4.
4.4
-30FIGÚRE 4
TP d
4/8
GS Šedá stupnica
-30 “20 -10 O 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB]
MS2 23.0
MS3 22.0
-30•30 -20 -10 O 10 20 30 ! I i I i
M S 4 21.0
MS 1
19.7
DC Bebieho krivka -> rozsah
CO Porovnávacie hodnoty [dB] -30 -20
MD3
4. Liečivo podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúce sa tým, že aktívna hlavná zložka je ramipril, ramiprilát, jedna z ich farmaceutický prijateľných solí alebo akýkoľvek iný derivát ramiprilátu, ktorý môže uvoľniť ramiprilát do organizmu, ktorému sa aktívna hlavná zložka podáva.
•5 r
5. i
CO Porovnávacie hodnoty [dB]
-20 O 10 20 30 —11 !
-30 “20
30------LU1 c>
£5
5.1
Mĺ>3
5.8
FIGÚRE 6
5/8
GS Šedá stupnica
-30 -20 -10 0 10 2D 30
VA Prahové hodnoty [dB]
5.3 ttt>3 5.5 —33'
FIGÚRE 2 /7Wv/
5. Liečivo podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa t ý m, že je vo forme očného lotiónu.
6.9
-30·
CO Porovnávacie hodnoty [dB]
30 —25Σ- -ΙΟ O 10 Sj 30 J -I I i -i ία
č.
Mri íl +
-ŕ
-Ť+ +
~Λ j-í4 s' •7
I ίϋ
MD4
6/8
GS Šedá stupnica
-30 -20 -10 0 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB]
DC Bebieho krivka -> rozsah
C‘1
40M02
6. Použitie liečivej aktívnej zložky podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, na výrobu oftalmologických neuroprotektívnych alebo retinoprotektívnych liečiv, ktoré môžu prerušiť proces degradácie funkcie zraku a dokonca obrátiť jeho smer.
7/8
GS Šedá stupnica
-30 -20 -10 o 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB]
-30 -2C -W Ú 10 20 30
DC Bebieho krivka -> rozsah
CO Porovnávacie hodnoty [dB] & i
17.4 n D 4 13.6
FIGÚRE 7
7? ////-//
7/ //W
7. Použitie podľa nároku 6 pri spôsobe výroby liečiv na liečenie glaukómových neuropatií.
8/8
GS Šedá stupnica —30 -20 -10 O 10 20 30
DC Bebieho krivka -> rozsah
-30 -SO -10 O 10 20 30
VA Prahové hodnoty [dB]
O—i
MD2
8. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiv na liečenie degeneratívnych chorioretinopatií pri ťažkej krátkozrakosti.
9.9
H D 3
9.5
FIGÚRE 5
T? w?-ci
9. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiv na liečenie s vekom spojenej makulárnej degenerácie so sub-sietnicovými neocievami alebo bez nich.
10.2
-30CO Porovnávacie hodnoty [dB]
-ZC< -id C' 10 20 3
I I I I I Í3 id
12 9 : ŕ’ “ŕ ' + '
Al* iZL
MO 4
10. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiv na liečenie centrálnej seróznej retinopatie a difúznej retinálnej epiteliopatie.
11. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiv na liečenie dedičnej dystrofie sietnice.
12. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiv na liečenie sietnicových venóznych oklúzií.
13. Použitie podľa nároku 6 na výrobu liečiv na zlepšenie funkcie zraku (zrakovej ostrosti a zorného poľa) starších subjektov.
14. Použitie podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 13 na výrobu liečiv vo forme očných lotiónov.
irn-íM
12.4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TN99122 | 1999-06-16 | ||
| FR9915359A FR2794975A1 (fr) | 1999-06-16 | 1999-12-06 | Medicaments opthalmologiques neuro et retino-protecteurs |
| PCT/FR2000/001679 WO2000076499A2 (fr) | 1999-06-16 | 2000-06-16 | Medicaments ophtalmologiques neuro-et retino-protecteurs |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK18772001A3 true SK18772001A3 (sk) | 2002-04-04 |
Family
ID=26235177
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1877-2001A SK18772001A3 (sk) | 1999-06-16 | 2000-06-16 | Neuroprotektívne a retinoprotektívne oftalmologické liečivo a jeho použitie |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7049340B1 (sk) |
| EP (1) | EP1185255B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003501461A (sk) |
| AT (1) | ATE424819T1 (sk) |
| AU (1) | AU6449000A (sk) |
| BR (1) | BR0011714A (sk) |
| CA (1) | CA2376909A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ20014516A3 (sk) |
| DE (1) | DE60041765D1 (sk) |
| DK (1) | DK1185255T3 (sk) |
| ES (1) | ES2324200T3 (sk) |
| HU (1) | HUP0201478A3 (sk) |
| MA (1) | MA26798A1 (sk) |
| MX (1) | MXPA01012907A (sk) |
| NO (1) | NO20016088L (sk) |
| PL (1) | PL352365A1 (sk) |
| SI (1) | SI1185255T1 (sk) |
| SK (1) | SK18772001A3 (sk) |
| TR (1) | TR200103665T2 (sk) |
| WO (1) | WO2000076499A2 (sk) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2826276A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Raouf Rekik | Administration des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans les degradations visuelles des sujets ages dues a la presbytie |
| AU2007249399A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| US7858611B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
| TNSN08110A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-07-14 | Rekik Raouf Dr | Drug delivery to the anterior and posterior segment of the eye from drops |
| TN2010000566A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-05-24 | Rekik Raouf | Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs |
| RU2471454C2 (ru) * | 2010-12-14 | 2013-01-10 | Валерий Викторович Педдер | Способ лечения дистрофических заболеваний сетчатки глаза |
| JP6238977B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-11-29 | ラオフ・レキク | 視神経症または先天性視神経萎縮を治療するためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0114333B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-08-29 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition |
| DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
| US4656188A (en) * | 1985-10-09 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Ace inhibitors in macular degeneration |
| JPH05306296A (ja) * | 1992-04-24 | 1993-11-19 | Marino Forum 21 | 魚類由来ペプチドとその製法 |
| AU2089099A (en) * | 1998-01-16 | 1999-08-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical administration of angiotensin-converting enzyme inhibitors |
-
2000
- 2000-06-16 ES ES00951603T patent/ES2324200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 WO PCT/FR2000/001679 patent/WO2000076499A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 PL PL00352365A patent/PL352365A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 DK DK00951603T patent/DK1185255T3/da active
- 2000-06-16 BR BR0011714-5A patent/BR0011714A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 JP JP2001502832A patent/JP2003501461A/ja active Pending
- 2000-06-16 AT AT00951603T patent/ATE424819T1/de active
- 2000-06-16 DE DE60041765T patent/DE60041765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 CA CA002376909A patent/CA2376909A1/fr not_active Abandoned
- 2000-06-16 US US10/018,235 patent/US7049340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 TR TR2001/03665T patent/TR200103665T2/xx unknown
- 2000-06-16 SK SK1877-2001A patent/SK18772001A3/sk unknown
- 2000-06-16 AU AU64490/00A patent/AU6449000A/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 HU HU0201478A patent/HUP0201478A3/hu unknown
- 2000-06-16 MX MXPA01012907A patent/MXPA01012907A/es unknown
- 2000-06-16 SI SI200031031T patent/SI1185255T1/sl unknown
- 2000-06-16 CZ CZ20014516A patent/CZ20014516A3/cs unknown
- 2000-06-16 EP EP00951603A patent/EP1185255B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-10 MA MA26439A patent/MA26798A1/fr unknown
- 2001-12-13 NO NO20016088A patent/NO20016088L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2324200T3 (es) | 2009-08-03 |
| NO20016088L (no) | 2002-02-12 |
| JP2003501461A (ja) | 2003-01-14 |
| AU6449000A (en) | 2001-01-02 |
| MA26798A1 (fr) | 2004-12-20 |
| HUP0201478A2 (hu) | 2002-11-28 |
| NO20016088D0 (no) | 2001-12-13 |
| US7049340B1 (en) | 2006-05-23 |
| PL352365A1 (en) | 2003-08-25 |
| BR0011714A (pt) | 2002-03-05 |
| ATE424819T1 (de) | 2009-03-15 |
| HUP0201478A3 (en) | 2004-05-28 |
| CZ20014516A3 (cs) | 2002-05-15 |
| SI1185255T1 (sl) | 2009-08-31 |
| EP1185255A2 (fr) | 2002-03-13 |
| WO2000076499A2 (fr) | 2000-12-21 |
| WO2000076499A3 (fr) | 2001-05-17 |
| MXPA01012907A (es) | 2003-06-24 |
| TR200103665T2 (tr) | 2002-10-21 |
| DE60041765D1 (de) | 2009-04-23 |
| DK1185255T3 (da) | 2009-07-06 |
| EP1185255B1 (fr) | 2009-03-11 |
| CA2376909A1 (fr) | 2000-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1332811C (en) | Treatment of ocular hypertension with class i calcium channel blocking agents | |
| Bresnick | Diabetic maculopathy: a critical review highlighting diffuse macular edema | |
| JP5579079B2 (ja) | 黄斑浮腫治療用ジフルプレドナート点眼剤 | |
| US20170020889A1 (en) | Drug therapy for preventing or treating glaucoma | |
| WO2010113753A1 (ja) | ＪＮＫ（ｃ－Ｊｕｎアミノ末端キナーゼ）阻害ペプチドを用いた網膜疾患の予防または治療剤、網膜疾患の予防または治療方法、ならびに、その使用 | |
| Cvetkovic et al. | Brinzolamide: a review of its use in the management of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension | |
| Millay et al. | Maculopathy associated with combination chemotherapy and osmotic opening of the blood-brain barrier | |
| MX2012007941A (es) | Farmaceutico para impedir o tratar alteraciones acompañadas por angiogenesis ocular y/o permeabilidad vascular ocular elevada. | |
| US4904649A (en) | Method and solution for treating glaucoma | |
| WO1996003985A1 (en) | Topical administration of calcium channel blocking agents | |
| SK18772001A3 (sk) | Neuroprotektívne a retinoprotektívne oftalmologické liečivo a jeho použitie | |
| Snady-McCoy et al. | Retinopathy associated with acute pancreatitis | |
| Rouland et al. | Timolol 0.1% gel (Nyogel 0.1%®) once daily versus conventional timolol 0.5% solution twice daily: A comparison of efficacy and safety | |
| Okka et al. | Effects of latrunculin B on outflow facility, intraocular pressure, corneal thickness, and miotic and accommodative responses to pilocarpine in monkeys | |
| AU761092B2 (en) | Use of staurosporine derivatives for treating ocular neovascular diseases | |
| Winterkorn et al. | Recovery from ocular ischemic syndrome after treatment with verapamil | |
| EP0968716B1 (en) | Drugs for ameliorating ocular circulatory disorders | |
| JPH08503968A (ja) | 増殖因子と代謝拮抗物質を含有する組成物 | |
| JPH09278653A (ja) | 網膜疾患治療剤 | |
| KR100854058B1 (ko) | 스테로이드를 유효 성분으로 하는 망맥락막 질환 치료제 | |
| KR20020087834A (ko) | 신경보호 및 망막보호 안과용 약물 | |
| EP1485084B1 (en) | Use of an l-ascorbic acid salt to prepare a pharmaceutical composition for ophthalmic topical use capable of improving the level of l-ascorbic acid in the eye | |
| US20060172977A1 (en) | Method and composition for preventing, reducing and reversing ocular ischemic neuronal damage | |
| Ajibode | Retinopathy of prematurity: a review | |
| Ferris III | Diabetic macular edema |