ES2324200T3

ES2324200T3 - Medicamentos oftalmologicos retino-protectores, que comprenden ramipril o ramiprilato.

Info

Publication number: ES2324200T3
Application number: ES00951603T
Authority: ES
Inventors: Raouf Rekik
Original assignee: REKIK ELYES BEN MOHAMED RAOUF; REKIK Raouf
Current assignee: REKIK ELYES BEN MOHAMED RAOUF; REKIK Raouf
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2009-08-03
Anticipated expiration: 2020-06-16
Also published as: NO20016088L; JP2003501461A; AU6449000A; MA26798A1; HUP0201478A2; NO20016088D0; US7049340B1; PL352365A1; BR0011714A; ATE424819T1; HUP0201478A3; SK18772001A3; CZ20014516A3; SI1185255T1; EP1185255A2; WO2000076499A2; WO2000076499A3; MXPA01012907A; TR200103665T2; DE60041765D1

Abstract

Un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina 1 en angiotensina 2, para su utilización en un medicamento oftalmológico retino-protector, cuyo medicamento está destinado al tratamiento de una afección oftalmológica, que comprende un deterioro de la corio-retina, eligiéndose dicha afección entre: - las corio-retinopatías degenerativas del miope fuerte, - las corio-retinopatías serosas centrales y las epiteliopatías retinosas difusas, - las distrofias hereditarias de la retina, - la disminución natural de la agudeza y/o del campo visual, siendo dicho inhibidor el ramipril, el ramiprilato, o una de sus sales, farmacéuticamente aceptables.

Description

Medicamentos oftalmológicos retino-protectores, que comprenden ramipril o ramiprilato.

La invención se refiere a la producción de medicamentos retinoprotectores para mantener o para mejorar la función visual (agudeza y campo visuales). La invención se refiere, de una manera más particular, a tales medicamentos para el tratamiento de afecciones oftalmológicas, que comprenden un deterioro de la corio-retina, lo cual tiene como consecuencia una pérdida progresiva de la visión (agudeza y campo visuales).

Algunos documentos anteriores han evaluado ya la presunta acción de los inhibidores del enzima de conversión (IEC) de la angiotensina sobre la presión ocular (PIO). Estos documentos no han revelado su interés en la mejora de la visión. Por otra parte, el artículo reciente de M. Détry Morel, aparecido en la revista J. Fr. Ophtalmol., 1999; 22,1, 122-134 (1999), titulado "Perspectivas en el tratamiento médico de la neuropatía glaucomatosa - Bases de la neuroprotección", que pasa revista a las perspectivas actuales del desarrollo de medicamentos para el tratamiento médico de las neuropatías glaucomatosas haciendo referencia a la utilización que habría sido considerada para algunos medicamentos vasoactivos que ponen en juego ciertos inhibidores de la angiotensina de conversión para vencer la disminución de la circulación sanguínea ocular ("ocular blood flow") que puede observarse en los pacientes portadores de ciertas formas de glaucomas. Sin embargo, según Détry-Morel, aún cuando algunos de estos medicamentos eran susceptibles de inducir un aumento de esta "ocular blood flow", convendría ser prudentes, sin embargo, puesto que no se sabe si este aumento va acompañado de un efecto benéfico para los pacientes o si, por el contrario, constituye únicamente un efecto secundario. El autor Détry-Morel evoca, en particular, la posibilidad de que este aumento, que normalmente está bien gestionado por un tejido sano, pueda tener consecuencias desastrosas en un tejido, cuyo lecho vascular estuviese en precario, de partida. Por último, el autor Détry-Morel no proporciona ninguna observación sobre la interrupción del proceso de deterioro del nervio óptico o de la prioridad progresiva del campo visual, ni tampoco sobre una mejoría del campo visual, independientemente de los tratamientos que ha tenido en consideración.

La publicación EP0220107 divulga la utilización del IEC para el tratamiento de la degeneración macular relacionada con la edad.

Los autores Shah et al. (indian journal of pharmacology 1999; 31: 110-115) divulgan un efecto hipotensor ocular del ramiprilato administrado por vía tópica en un modelo de glaucoma en el caso del conejo. Las publicaciones EP0158157 y EP0114333 describen la utilización del IEC para disminuir la tensión intraocular y para el tratamiento del glaucoma.

Los autores Kusaka-Nakamura et al. (Acta Physiologica Hungarica, 1988, 71(2) 251-269) describen que el ramipril, administrado por vía oral, permite normalizar la tensión e impedir la progresión de las lesiones de la retina en el caso de las ratas diabéticas e hipertensas.

Los autores Garg et al. (Ann. Ophthalmol. 1998; 30(1) 33-37) divulgan la utilización del ramipril para el tratamiento de la retinopatía en el caso de los pacientes diabéticos.

Los autores Kulshrestha et al. (IOVS, 03.1999, 40(4), 1652-B560) divulgan la utilización del IEC para impedir la progresión de la retinopatía diabética en el caso de los pacientes diabéticos e hipertensos.

Los autores Yamagami et al. (Folia Ophthalmologica, 1983, 34(2) 290-297) estudian el efecto antihipertensor del captopril.

El resumen WPI de la patente japonesa JP05306296 divulga un péptido, que tiene un efecto IEC para el tratamiento de las oclusiones retinales venosas.

La invención tiene como cometido la producción de medicamentos destinados al tratamiento de las afecciones oftalmológicas, que permite la obtención de una mejora de las funciones visuales, en particular del campo visual y de la agudeza visual, en el caso de los pacientes que sufren de afecciones corio-retinosas, que hacen intervenir un factor vascular. A nombre de estas patologías se mencionarán,

(1): la corio-retinopatía degenerativa del miope fuerte,

(2): las epiteliopatías retinosas difusas (RD) y la corio-retinopatía serosa central (C.R.S.C.),

(3): las distrofias hereditarias de la retina.

La invención se basa en el descubrimiento de que ciertos inhibidores del enzima de conversión (IEC) de la angiotensina 1 en angiotensina 2 tenían por efecto la inducción en los pacientes tratados, no solamente de una interrupción, lo cual apenas había sido observado hasta el presente en el caso de pacientes tratados para afecciones del tipo precedentemente indicado, sino que, sobre todo, tenían por efecto la inducción de una inversión, al menos parcial, del proceso de degeneración de la función visual con mejora de la agudeza visual y del campo visual.

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Sin embargo, los medicamentos de conformidad con la invención, no están limitados a las aplicaciones que han sido evocadas precedentemente. Estos medicamentos son aplicados de manera útil para prevenir o para ralentizar, incluso para suprimir, las disminuciones "naturales" de la actividad visual o del campo visual o de ambos a la vez. En particular, los medicamentos encuentran una aplicación satisfactoria en la prevención e incluso en la inversión del declive visual en el caso del sujeto de edad avanzada.

La sensibilidad retiniana media disminuye de forma lineal con la edad. Esta pendiente se inicia muy pronto, al menos ya a la edad de 20 años y se acelera cerca de los 60 años. En particular, la sensibilidad media (SM) expresada en decibelios (dB) obedece a la siguiente ecuación de Jaffe:

SM (dB) = 28,8 - 0,074 x edad

Esta fórmula es utilizada por otra parte por la octopía para el cálculo de la sensibilidad corregida para la edad. En los 30º centrales, la sensibilidad de la retina disminuye no solamente más rápidamente en la periferia que en el centro sino que también disminuye más en la periferia superior que en los otros cuadrantes.

La administración de un IEC apropiada, en particular, del ramipril a sujetos normales ha demostrado, en apoyo a la perimetría automática, una mejora de las sensibilidades medias que exceden de 1 a 2 DB, con respecto a los valores de sensibilidad media considerados como normales por el programa informático de estudio, puesto que éstos integran incluso en la evaluación de la normalidad de estas sensibilidades medias, las pérdidas "normales" a las que están sometidos en función de la edad de los sujetos en los que se trata de determinar cuales son las pérdidas reales suplementarias de la sensibilidad media, que sufren cuando están afectados, por ejemplo, por una de las patologías que han sido citadas precedentemente.

La molécula más eficaz hasta el momento, está constituida por el ramipril, de fórmula:

1

o el ramiprilato, que resulta de la desesterificación del ramipril, de fórmula:

2

Sin duda, estos medicamentos hacen intervenir el mecanismo de acción de los IEC, en la medida en que actúan de manera que impiden la transformación de la angiotensina I en angiotensina II (vasoconstrictor) y la degradación de las bradiquininas (vasodilatadores). Estos IEC entrañan, por lo tanto, una vasodilatación, que se ejerce tanto sobre las bacterias como sobre las venas. Se habla de vasodilatadores mixtos. Recordaremos que el mecanismo de formación del enlace que puede establecerse entre el inhibidor y el enzima se desarrolla, normalmente, en dos fases, la primera de las cuales consiste en la formación de un complejo inhibidor-enzima mediante un enlace competitivo, que pone en juego una reacción regida por una constante K_{i} y la segunda consiste en una isomerización lenta del complejo inhibidor-enzima, que está regida a su vez por una constante k_{4} de velocidad de reversibilidad de esta reacción.

Puede hacerse referencia, en lo que se refiere a la explicación de estos conceptos, a la publicación de D. Vasmant y de N. Bender titulada "Sistema renina-angiotensina y ramipril, un nuevo inhibidor del enzima de conversión" en el journal of cardiovascular Pathology 14 (supl. 4) (1989),: S49-S56, Raven Press, que se remite por otra parte también a las publicaciones anteriores de Bünning P. "Inhibition of angiotensin converting enzyme by 2-(N-((S)-1-carboxy-3-phenoxy)-L-alanyl)-(1S,3S,5S)-2-azabicyclo (3.3.0)octane-3-carboxylic acid (HOE A98 diacid. Comparison with captopril and enalaprilat" en Drug Research 1984; 34: 1406-1410, así como a la tesis doctoral de Shapiro R. (Ph.D Thesis, Harvard University Cambridge. MA, 1983 "Activation and inactivation of rabbit pulmonary angiotensin converting enzyme".

El ramipril y el ramiprilato tienen un interés particular. El ramiprilato, que resulta de la desesterificación del ramipril, puede formar complejos más estables que otros inhibidores con el enzima de conversión de la angiotensina. En particular, la semivida de estos complejos es del orden de 12 a 17 horas. Estos complejos se distinguen, así mismo, de un gran número de otros inhibidores del enzima de conversión de la angiotensina, por su lipofilia y por la estabilidad más elevada de los pares enzima-inhibidor formados. Parece que todas estas propiedades concurren a la manifestación de los efectos, que dichos complejos permiten obtener a dosis muy bajas, como se ha ilustrado por los ejemplos suministrados más adelante.

Realmente, es deseable que las dosis eficaces, para obtener los efectos en el campo de la oftalmología, sean menores que las dosis que inducirían una hipotensión arterial general en el caso de un sujeto que tenga una tensión normal. Debe indicarse, naturalmente, que las dosis utilizables pueden ser más elevadas en el caso de los sujetos hipertensos, sin que esto sea necesario por otra parte, puesto que este es el efecto buscado en el dominio oftalmológico.

Por lo tanto, la invención se refiere a medicamentos retino-protectores que ponen en juego, a título de principio activo, el ramipril, el ramiprilato o una de sus sales. Estos compuestos son susceptibles de formar con el enzima de conversión de la angiotensina, un complejo suficientemente estable que permite obtener, no solamente la interrupción del proceso de la degradación de la función visual en el caso de los pacientes, que sufren las patologías consideradas, sino que, también, permite una inversión o una regresión de estos procesos.

En particular, estos medicamentos presentan, de manera simultánea una constante de inhibición K_{i} de equilibrio, que rige la reacción de inhibición in vitro del enzima de conversión del conejo por el IEC considerado, menor que la del enaprilato (50 pmol/l), y

una constante k_{4} de reversibilidad de la reacción de isomerización del complejo enzima-inhibidor formado, menor que la del enalaprilato (1,1 x 10^{-4}.) (S1) en un medio (50) (mM/l Hepes, 300 mmol/l NaCl, I micromol/l ZnCl_{2}, pH 7,5 según los métodos de Bünning y de Shapiro en las condiciones descritas por estos autores en los artículos que han sido identificados precedentemente.

Así mismo, estos medicamentos presentan, de manera ventajosa, una lipofilia mayor que la del enalaprilato, por ejemplo en condiciones que ponen en juego medidas comparativas de coeficientes de distribución en un medio octanol/agua a pH ácido. La lipofilia máxima se manifestará para un pasaje de una proporción del IEC según la invención en la fase octanol mayor que para el enalaprilato en un intervalo substancial de valores ácidos del pH, principalmente en el intervalo de pH 2 - 4.

El enalaprilato presenta ya, cuando es utilizado en lugar del ramipril, una mejor moderada de la función visual en el caso de los pacientes tratados. Sin embargo, los efectos observados con el ramiprilato, cuya constante K_{i} es de 7 (7 veces más potente que con el enalaprilato) y cuya constante k_{4} es de 1,8 x 10^{-5} (de forma que el complejo que forma el ramiprilato con el enzima es seis veces más estable que el que forma el enalaprilato), son incomparablemente superiores. Se recuerda que las indicaciones de naturaleza físico-química que preceden están tomadas del artículo de Vasmant et al, loc. cit.

Observaciones semejantes, fundadas en ensayos reales, no solamente han podido ser realizadas en el caso de personas afectadas por neuropatías glaucomatosas sino que, también, han podido ser realizadas en el caso de personas que sufren de todos los otros tipos de afecciones que ponen en juego un factor vascular.

De una manera más particular, la invención se refiere a la utilización de los compuestos que han sido citados precedentemente para la fabricación de medicamentos que pueden ser utilizados para inducir en el caso de las personas tratadas una mejora de la agudeza y del campo visual.

La invención se refiere, así mismo, a las composiciones farmacéuticas, en las cuales estén asociados los principios activos precedentemente indicados, con vehículos farmacéuticamente aceptables, que permitan su administración bajo diferentes formas, de manera principal: en las formas oral, parenteral, intravenosa, intramuscular y transdérmica, y formas tópicas, principalmente en forma de colirios.

Sin que las indicaciones enumeradas a continuación deban ser consideradas con un carácter restrictivo, en tanto en cuanto están basadas en el clínico y en su enfermo, son eficaces las dosis diarias siguientes de principio activo - a saber el ramipril o el ramiprilato -, a razón de 0,5 a 5, de manera preferente de 1 a 2 mg/día, por ejemplo de 1,25 mg/día,
cuando son administradas por vía oral. Es evidente que la posología puede variar de un paciente a otro y que depende in fine de clínico. Estas dosis pueden ser diferentes, cuando se haya recurrido a medicamentos distintos.

Una preferencia neta está marcada por las formas de administración tópicas, principalmente en forma de colirios. Estas se han revelado particularmente eficaces. Estas formas vienen a cubrir, en efecto, un vacío en el tratamiento de las afecciones oftalmológicas, que comprenden un factor vascular y que no podían tratarse hasta el presente de manera eficaz.

En otros términos, el ramipril, el ramiprilato o una de sus sales están asociados, en las formas preferentes del medicamento de conformidad con la invención, con vehículos farmacéuticos que permitan su aplicación en clínica en forma de colirios.

La invención se ilustra todavía más por medio de la descripción de los ejemplos clínicos que siguen y que, evidentemente, no tienen ningún carácter limitativo. En estos ejemplos, el principio activo, en particular, el ramipril, ha sido administrado en continuo en forma oral, a razón de 1,25 mg por día.

Debe señalarse que se han hecho observaciones equivalentes en el caso de los sujetos "normales", en particular en personas de edad avanzada, a las que se ha administrado el medicamento, recuperando estos sujetos de edad avanzada entonces sensibilidades medias que tenían cuando eran mucho más jóvenes.

Neuropatía glaucomatosa (ejemplo comparativo)

Se ha supuesto el origen isquémico de la neuropatía glaucomatosa a la vista de la exploración angiográfica.

La angiografía por fluorescencia ha mostrado:

1) Papila

\bullet: o bien un retardo de impregnación de la papila glaucomatosa;

\bullet: o bien defectos de impregnación absolutos. Estas deficiencias se encuentran en correlación con las alteraciones del campo visual.

2) Coroides

La angiografía por fluorescencia ha mostrado:

\bullet: un retardo del relleno coroideo: en el 100% de los casos;

\bullet: una irregularidad del relleno en sectores;

\bullet: una visibilidad anormal de los vasos coroideos principales.

3) Retina

\bullet: tiempo arterial retiniano más prolongado.

Los pacientes portadores de glaucoma conocido y que presentan una hipertensión arterial han visto que su actividad visual y que su campo visual se mejora en muy poco tiempo, desde que ha sido instituido el tratamiento. Se subrayan entre los efectos obtenidos:

\bullet: agudeza visual: neta mejora, el caso más espectacular es el de un paciente cuya agudeza visual ha pasado de 3/10 a 10/10 (OD) y de 6/10 a 8/10 (OG);

\bullet: campo visual: estudiado con goldmann y, sobre todo, con el perímetro automático, se ha mejorado de forma clara y espectacular; en promedio la pérdida de la sensibilidad media ha disminuido el 30%, lo cual es original y excepcional;

\bullet: tensión ocular: baja significativa pero cuya importancia es irregular.

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La disminución, completamente relativa de la presión intraocular, no explica mejorías tan rápidas y espectaculares del campo visual. Con ramipril, la pérdida de la sensibilidad media en el perímetro automático (octopus) ha disminuido en promedio el 30%, las escotomas absolutas se han vuelto relativas. Si la elevación de la presión intraocular constituye un factor agravante de la neuropatía glaucomatosa, esta última aparece como consistente, de manera esencial, en una enfermedad vascular isquémica que necesita un tratamiento de consideración vascular.

Las figuras 1 a 4 certifican, de igual modo, la obtención de la mejoría de la función visual, en particular en las condiciones que han sido recordadas precedentemente. Los datos enumerados, relacionados con estas figuras, aparecen igualmente en las tablas siguientes (cuyos números corresponden, de manera natural, a los de las figuras):

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TABLA 1

20

3

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TABLA 2

4

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TABLA 3

5

TABLA 4

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Se deduce ya de las figuras una mejoría neta de la función visual; las tablas proporcionan una ilustración complementaria, en particular, en el plano de la sensibilidad media que pasa de 16,5 a 20,2 para el ojo izquierdo y de 16,9 a 21,6 para el ojo derecho. De la misma manera se observa una fuerte regresión de la pérdida media de visión con relación a la normal; de 9,9 a 6,2 para el ojo izquierdo y de 9,5 a 4,8 para el ojo derecho.

Corio-retinopatía degenerativa del miope fuerte

La hipótesis de un factor vascular en la génesis de las lesiones coroideas está avanzada debido a la presencia de lesiones vasculares en la coroides. La oclusión vascular toca, en primer lugar, al coriocapilar, que es atrópica, a continuación interesa a los vasos de calibre medio y a continuación a los vasos de calibre grande. De aquí se deduce una atrofia e incluso una desaparición de la coroides predominante en el polo posterior y que condiciona, al menos en parte, el atentado retiniano, que se vuelve atrófico. Sin embargo, los vasos de la renina participan en esta atrofia. La mejoría de la agudeza visual corregida no parece, en el momento actual, haber sido comprobada nunca en el caso de los pacientes muy miopes y afectados por una corio-retinopatía degenerativa.

Incluso a bajas dosis, el ramipril entraña siempre una mejoría de la agudeza visual corregida y esto a pesar de la existencia de una coroidosis miópica extremadamente severa. A título de ejemplos, la agudeza visual ha pasado, respectivamente: de la simple percepción luminosa (PL) a 1/20 en el ojo monoftalmo; de 2/10 (OD) 1/10 (OG) a 5/10 (OD) y 5/10 (OG); de 1,5/10 a 3/10; de 1/20 (2 ojos) a 2/10 (OD) y 1/10 (OG); de 1/10 (OD) y 1/10 (OG) a 6/10 (OD) y 3/10 (OG). Se entiende que en este procedimiento OD significa "ojo derecho" y OG significa "ojo izquierdo".

Degeneración macular relacionada con la edad (D.M.L.A.) (ejemplo comparativo)

El carácter isquémico de la D.M.L.A. ha sido evocado sobre la base de los datos siguientes.

Datos angiográficos

Un trabajo reciente habría puesto en evidencia una ralentización de la perfusión coroidea macular en el caso de 26 pacientes sobre 100, que presentan una D.M.L.A.

Estudio histológico

Este estudio muestra:

\bullet: un aumento progresivo del tejido intravascular que puede estrechar la luz del corio-capilar y de los arteriolos aferentes;

\bullet: una disminución del número y del diámetro de los capilares coroideos;

\bullet: una disminución del número de vasos coroideos medios;

\bullet: anomalías, principalmente una atrofia del lecho capilar retinoide perifoveolar: aparece atrofia.

La mayor parte de los pacientes, que presentan una degeneración macular relacionada con la edad, con o sin neovascularización sub-retinoide, tratados con el ramipril han visto que se mejora su agudeza visual. A título de ejemplo, la agudeza visual ha pasado, respectivamente, de 0,16 a 0,3; 0,2 a 0,5; de 0,05 a 0,2 (el ojo derecho) y 0,05 a 0,15 (el ojo izquierdo); de 0,2 a 0,4 (el ojo derecho) y de 0,5 a 0,8 (el ojo izquierdo); de 0,6 a 1; de 0,4 a 0,6 (el ojo derecho) y 0,2 a 0,5 (el ojo izquierdo).

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Distrofias hereditarias de la retina y del epitelio pigmentoso Retinitis pigmentaria

Esta afección corresponde a una distrofia de los conos y de los bastoncillos. Esta afección está caracterizada porque sobreviene una ceguera nocturna en la infancia o en la adolescencia, un estrechamiento progresivo del campo visual periférico que comienza por una escotoma anular ecuatorial y que evoluciona hacia una disminución de la agudeza visual importante o incluso a una ceguera en la edad adulta.

Una componente vascular ha sido demostrada en este tipo de distrofia. Esta componente está apoyada por la clínica, la angiografía y la histología:

1. Clínica: disminución del calibre de los vasos retinoideos.

2. Angiografía:

\circ: aumento del tiempo de circulación retinoide,

\circ: dilatación de los capilares retinoides y papilares,

\circ: retardo circulatorio coroideo.

3. Histopatología:

\circ: espesamiento con hialización de la paredes de los vasos retinoideos,

\circ: obliteración parcial del corio-capilar que se vuelve atrófico.

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Evolución y pronóstico

El pronóstico es severo. Este pronóstico está marcado por una progresión constante de la afección hacia la ceguera. No existe tratamiento conocido.

De la existencia de este factor vascular procede la idea del ensayo de las medicaciones de conformidad con la invención en las distrofias hereditarias de la retina y del epitelio pigmentoso.

El ramipril ha sido utilizado en las tres afecciones siguientes: retinitis pigmentaria; enfermedad de stargardt y fundus flavimaculatus; distrofia pseudo-viteliforme del adulto. Este ha entrañado en todos los casos una mejoría de la función visual.

Retinitis pigmentaria

Se han tratado tres pacientes con ramipril con 1,25 mg por vía oral y se ha visto que mejoraba su agudeza visual en el espacio de dos meses:

Primer paciente: la agudeza visual ha pasado, respectivamente, en el ojo derecho de percepción luminosa dudosa a 1/50 y en el ojo izquierdo de 1/50 a 1,6/10.

Segundo paciente: Monoftalmo la agudeza visual ha pasado de 2/10 a 5/10.

Tercer paciente: sufre una retinitis pigmentaria sectorial, este paciente ha visto pasar su agudeza visual de 1,6 a 6/10 en la derecha y de 1,6 a 4/10 en la izquierda. La sensibilidad media en el campo visual automático octopus ha mejorado de 16,5 a 18 en la derecha y de 16,8 a 19,9 en la izquierda.

El electro-retinograma se ha mejorado sensiblemente sobre todo en el rojo y en el ojo izquierdo.

Enfermedad de stargardt flavimaculatus

Se ha tratado un paciente, su agudeza ha mejorado de 1/20 a 1/10 en la derecha y de 1/50 a 3/10 en la izquierda.

Distrofia pseudoviteliforme

Se ha tratado un paciente. Su agudeza ha pasado en un mes de 1,6 a 2/10 en la derecha y de 2/10 a 3/10 en la izquierda. La actividad del ramipril en estas distrofias hereditarias es única.

A título de ejemplo se han mostrado, en las figuras 5 y 6 para el ojo izquierdo, en las figuras 7 y 8 para el ojo derecho, reproducciones de los campos visuales apreciados en el caso del tercer paciente portador de retinitis pigmentaria sectorial, respectivamente antes y al cabo de dos meses de tratamiento.

Del mismo modo se desprende de las figuras 5 a 8 una mejoría substancial de la función visual. Los datos enumerados en las tablas 5 a 8 siguientes que corresponden, respectivamente, a las mismas, proporcionan una ilustración suplementaria. En particular, la sensibilidad media pasa de 16,8 a 20,9 para el ojo izquierdo y de 16,5 a 18,3 para el ojo derecho. De igual modo, la pérdida media de visión con relación a la normal regresa de 10,3 hasta 6,5 para el ojo izquierdo y de 10,6 hasta 8,8 para el ojo derecho.

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TABLA 5

9

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TABLA 6

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TABLA 7

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TABLA 8

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Oclusiones venosas retinoides (ejemplo comparativo)

El síndrome de oclusión de la vena central de la retina o de una de sus ramificaciones corresponde a una ralentización más o menos importante de la corriente circulatoria. No existe detención completa.

Este síndrome está definido por la presencia de síntomas fundamentales:

\bullet: alteración de la visión,

\bullet: retardo circulatorio retinoide,

\bullet: dilatación venosa,

\bullet: hemorragias retinoides,

\bullet: edema retinoides difuso,

\bullet: nódulos algodonosos,

\bullet: alteración del lecho capilar.

El pronóstico de este tipo de afección es incierto. Este pronóstico es función de la forma clínica. La situación puede ser agravada por complicaciones, en particular por el edema macular, la hemorragia del vítreo y el glaucoma neovascular.

El único tratamiento conocido consiste en la fotocoagulación con láser. Este último trata las complicaciones y no la oclusión en sí misma.

La mayor parte de los pacientes tratados con ramipril han mejorado tanto en el plano funcional como en el plano angiográfico.

A título de ejemplo, dos pacientes, que presentan una oclusión de ramificación venosa de tipo edematoso e isquémico han visto mejorar su agudeza visual respectivamente desde 2/10 hasta 8/10 y desde 6/10 hasta 10/10 y esto en el espacio de dos meses.

Puesto que el ramipril mejora la presión de perfusión, aumenta el caudal (blood flow) y, de este modo, trata directamente la oclusión venosa que se define, así mismo, como una ralentización circulatoria venosa.

Epiteliopatía retinoide y corio-retinopatía serosa central (C.R.S.C.)

Las alteraciones vasculares han sido incriminadas. La angiografía con verde de indocianina ha mostrado estas alteraciones vasculares coroideas difusas con hiperpermeabilidad coroidea.

Esta última entraña un desprendimiento seroso del epitelio pigmentario. La presión ejercida sobre el epitelio pigmentario produce una fuga que, de forma mecánica, ocasiona un desprendimiento seroso retinoide macular.

La utilización del ramipril ha entrañado, entre algunos días hasta algunas semanas, un hundimiento de la vesícula y por lo tanto una aplicación del neuro-epitelio retinoide: lo que ha conducido a una mejoría de la agudeza visual así como del campo visual central.

Para el ramipril y el ramiprilato, la mejoría de la función visual se manifiesta a dosis que no inducen hipotensión arterial sobre el sujeto sano.

Teniendo en cuenta la acción vasodilatadora del ramipril y del ramiprilato y de la parte de responsabilidad del factor vascular en el desarrollo de las seis patologías que son la neuropatía glaucomatosa, la coriorretinopatía degenerativa del miope fuerte, la D.M.L.A., la coriorretinopatía serosa central, la oclusión venosa retinoide y las distrofias hereditarias de la retina, se comprende que estas substancias no puedan más que tener un efecto en todas las otras afecciones coriorretinoides que comprendan una componente vascular.

Se entiende que la expresión "función visual", tal como se ha utilizado en las reivindicaciones que siguen, hace referencia de una manera más particular, a la agudeza visual o al campo visual, pero sin limitarse a las mismas, o, de manera preferente, hace referencia a ambas a la vez.

La invención se refiere, así mismo, a un medicamento oftalmológico retinoprotector, apto para inducir una interrupción del proceso de degradación de la función visual e incluso apto para invertir el transcurso, caracterizado porque su principio activo está constituido por un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina 1 en angiotensina 2, elegido entre el ramipril, el ramiprilato o una de sus sales, que tengan un grado de estabilidad, indicándose además que el inhibidor presenta, de manera simultánea:

\bullet: una constante de inhibición K_{i} de equilibrio, que rige la reacción de inhibición in vitro del enzima de conversión del conejo para el inhibidor, menor que la del enalaprilato (50 pmol/l), y

\bullet: una constante k_{4} de reversibilidad de la reacción de isomerización del complejo enzima-inhibidor formado, menor que la del complejo formado por el enalaprilato y el enzima de conversión (1,1 x 10^{-4}.) (S1) en un medio (50) (mM/l Hepes, 300 mmol/l NaCl, I micromol/l ZnCl_{2}, pH 7,5), cuya actividad vasodilatadora se manifiesta al nivel, no solamente de las arterias, sino también al nivel de las venas.

La invención se refiere, así mismo, a un medicamento en el que el ramipril o el ramiprilato se encuentran en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables o de cualquier otro derivado del ramiprilato susceptible de liberar al ramiprilato en el organismo al que se ha administrado el principio activo.

Claims

1. Un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina 1 en angiotensina 2, para su utilización en un medicamento oftalmológico retino-protector, cuyo medicamento está destinado al tratamiento de una afección oftalmológica, que comprende un deterioro de la corio-retina, eligiéndose dicha afección entre:

-: las corio-retinopatías degenerativas del miope fuerte,

-: las corio-retinopatías serosas centrales y las epiteliopatías retinosas difusas,

-: las distrofias hereditarias de la retina,

-: la disminución natural de la agudeza y/o del campo visual, siendo dicho inhibidor el ramipril, el ramiprilato, o una de sus sales, farmacéuticamente aceptables.

2. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho medicamento comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable, que permite la administración de dicho medicamento en forma oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica o tópica.

3. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho medicamento es de administración tópica.

4. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho medicamento es un colirio.

5. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho medicamento está destinado al tratamiento de las corio-retinopatías degenerativas del miope fuerte.

6. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho medicamento está destinado al tratamiento de corio-retinopatías serosas centrales y de epiteliopatías retinosas difusas.

7. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho medicamento está destinado al tratamiento de las distrofias hereditarias de la retina.

8. Un inhibidor según la reivindicación 7, caracterizado porque dicha distrofia hereditaria de la retina es una retinitis pigmentaria.

9. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho medicamento está destinado a prevenir o a ralentizar, incluso suprimir, una disminución natural de la agudeza visual y/o del campo visual.

10. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, y 9, caracterizado porque dicho medicamento está destinado a prevenir o a invertir el decline visual en el caso de un sujeto de edad avanzada.

11. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho medicamento está destinado a mantener o a mejorar la agudeza visual y el campo visual.

12. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho medicamento está destinado al tratamiento de una afección oftalmológica que comprende un factor vascular.

13. Un inhibidor según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque dicho medicamento está destinado a un ser humano.

14. Medicamento, que comprende un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina 1 en angiotensina 2, siendo dicho inhibidor el ramipril, el ramiprilato, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para su utilización como medicamento oftalmológico retino-protector, tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Utilización de un inhibidor del enzima de conversión de la angiotensina 1 en angiotensina 2, siendo dicho inhibidor el ramipril, el ramiprilato, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para la fabricación de un medicamento oftalmológico retinoprotector, tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.