CZ20014516A3 - Neuroprotektivní a retinoprotektivní oftalmologické léčivo - Google Patents
Neuroprotektivní a retinoprotektivní oftalmologické léčivo Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20014516A3 CZ20014516A3 CZ20014516A CZ20014516A CZ20014516A3 CZ 20014516 A3 CZ20014516 A3 CZ 20014516A3 CZ 20014516 A CZ20014516 A CZ 20014516A CZ 20014516 A CZ20014516 A CZ 20014516A CZ 20014516 A3 CZ20014516 A3 CZ 20014516A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- manufacture
- visual
- treatment
- inhibitor
- medicament
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 44
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000003289 retinoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000004382 visual function Effects 0.000 claims abstract description 40
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 claims abstract description 27
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 claims abstract description 26
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000033379 Chorioretinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000004379 myopia Effects 0.000 claims abstract description 5
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 26
- 238000012545 processing Methods 0.000 claims description 24
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 20
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 20
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 claims description 14
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 claims description 14
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 claims description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 8
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 7
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 claims description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 claims description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 claims description 5
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims description 4
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims description 4
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims description 4
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 claims description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003569 Central serous chorioretinopathy Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 claims description 3
- 206010019899 Hereditary retinal dystrophy Diseases 0.000 claims description 3
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 claims description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 claims description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 3
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 claims description 3
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003732 agents acting on the eye Substances 0.000 claims 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 claims 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 claims 1
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 abstract description 13
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 abstract description 12
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 abstract description 9
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 abstract description 7
- 108010080213 vascular factor Proteins 0.000 abstract description 7
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 3
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 66
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 18
- 230000008859 change Effects 0.000 description 16
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 15
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 14
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 11
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 11
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 11
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 10
- 230000006870 function Effects 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 8
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 6
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- 208000027073 Stargardt disease Diseases 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 4
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 4
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 4
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 241000238413 Octopus Species 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 3
- 208000017532 inherited retinal dystrophy Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000014087 Chorioretinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 2
- 208000007014 Retinitis pigmentosa Diseases 0.000 description 2
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 2
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013534 fluorescein angiography Methods 0.000 description 2
- 238000005470 impregnation Methods 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000032400 Retinal pigmentation Diseases 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000023077 detection of light stimulus Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M indocyanine green Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCCCN1C2=CC=C3C=CC=CC3=C2C(C)(C)C1=CC=CC=CC=CC1=[N+](CCCCS([O-])(=O)=O)C2=CC=C(C=CC=C3)C3=C2C1(C)C MOFVSTNWEDAEEK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004657 indocyanine green Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- -1 ramipril Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000004855 vascular circulation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Oblast techniky
Předmětem tohoto vynálezu jsou neuroprotektivní a retinoprotektivní léčiva pro udržení a zlepšení zrakové funkce (ostrosti vidění a zorného pole). Konkrétně se tento vynález týká léčiv pro léčení takových oftalmologických onemocnění, jejichž skupina zahrnuje chorioretinální poškození nebo poškození zrakového nervu nebo obě tato poškození zároveň, které vedou k postupné ztrátě zraku (snižování ostrosti vidění a zužování zorného pole).
Dosavadní stav techniky
Výše uvedené dopady na vidění se vyskytují zejména při glaukomu (tj. při onemocnění zeleným zákalem), který je obvykle spojen s výskytem vysokého nitroočního tlaku.
Je zřejmé, že vysoký nitrooční tlak může mít škodlivý účinek na zrakový nerv. Avšak z dosavadních zkušeností vyplývá, že vysoký nitrooční tlak nemusí nutně vést ke vzniku glaukomu, protože je známo mnoho případů pacientů, kteří trpí vysokým nitroočním tlakem, aniž by existovalo riziko degradace jejich zrakového nervu nebo postupné zužování jejich zorného pole. Na druhé straně bylo napadení zrakového nervu glaukomatózní povahy pozorováno i u jiných skupin pacientů, u kterých docházelo k postupnému zužování zorného pole, aniž by tento proces byl doprovázen vzrůstem nitroočního tlaku.
• · • ·
Samozřejmě, že některé dříve publikované odborné práce již hodnotily účinek inibitorů enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI) na nitrooční tlak (IOP). Avšak žádná z těchto studií neodhalila zásadní vliv těchto inhibitorů na zlepšení zrakové funkce. Dále byl v publikaci M. Détry Morel „Perspectives dans le traitement médical de la neuropathie glaucomateuse-Bases de la neuroprotection, která byla uveřejněna v J. Fr.
Opthalmol., 1999, 22, 122-134 a která shrnuje současný stav v oblasti vývoje léčiv pro léčení glaukomatózních neuropatií, uveden odkaz na předpokládané použití některých vazoaktivních léčiv, která obsahují inhibitory enzymu zpracovávajícího angiotensin, pro překonání obtíží se snížením krevního oběhu v očích pacientů trpících určitými formami glaukomu. Avšak podle uvedené publikace je i přesto, že tato léčiva jsou schopná vyvolat zvýšení krevního oběhu v očích, třeba dbát při používání těchto léčiv velké opatrnosti, protože není známo, jestli uvedené zvýšení krevního oběhu je spojeno s blahodárným účinkem pro pacienty, nebo jestli je toto zvýšení krevního oběhu pouze sekundárním účinkem těchto léčiv. Ve výše uvedené publikaci je zmíněna možnost, že uvedené zvýšení krevního oběhu v očích, které by zdravá tkáň za normálních okolností zvládla, může mít v tomto případě katastrofické důsledky na tkáň, ve které je původní vaskulární lože dosud nepoškozeno. Konečně nebylo ve výše citované publikaci uvedeno, že by bylo při použití jakéhokoli léčiva zmíněného v uvedené publikaci pozorováno přerušení procesu poškozování zrakového nervu nebo procesu postupného zužování zorného pole.
• · · · · · ··· · «
• · ·
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je popsat léčiva určená pro léčení oftalmologických onemocnění, jejichž použití vede ke zlepšení zrakových funkcí, zejména ke zvětšení zorného pole a zvýšení ostrosti vidění, u pacientů trpících neuropatií, jako je glaukom, avšak také jinými chorioretinálními poruchami nebo poškozeními zrakového nervu, na kterých se může podílet vaskulární faktor. Jako příklad takovéhoto onemocnění je možné uvést:
(1) glaukomatózní neuropatie, včetně samotného glaukomu;
(2) degenerativní chorioretinopatii při silné krátkozrakosti;
(3) degeneraci očních skvrn spojenou s věkem (ARMD);
(4) difúzní retinální epiteliopatie (DR) a retinopatii centrální tekutiny;
(5) dědičnou dystrofii sítnice;
(6) retinální venózní okluze.
Předmětný vynález je založen na zjištění, že použití některých inhibitorů enzymu zpracovávajícího angiotensin I na angiotensin II (CEI) vede nejen k přerušení procesu degradace zraku, které až dosud nebylo při léčbě pacientů trpících výše uvedenými typy onemocnění pozorováno, ale navíc použití těchto inhibitorů vede k alespoň částečnému zvrácení procesu degradace zraku, což je doprovázeno zlepšením ostrosti vidění a zvětšením zorného pole.
Použití léčiv podle předmětného vynálezu však není omezeno jen na výše uvedená onemocnění. Léčiva podle tohoto vynálezu je možné s úspěchem používat i pro zabránění, zpomalení nebo » 999 9 9 9 · 9 9 * 9 • 9« 9 ♦ 99 · · · *
9 9 9 ♦ · . 9 ·· · • « 9 9 · 9 · · 9 · · 9 9 9 999
999 999 «9 «99 9« 9999 dokonce zastavení „přirozeného snižování ostrosti vidění, zužování zorného pole nebo obou těchto procesů. Léčiva podle tohoto vynálezu je možné úspěšně používat zejména pro zabránění a dokonce zvrácení úbytku zraku ve vysokém věku.
Průměrná citlivost sítnice se s věkem lineárně snižuje. Toto snížení citlivosti sítnice začíná již velice brzy, tj. od 20. roku života, a zrychluje se po dosažení věku 60 let. Konkrétně Jaffe sestavil rovnici, podle které se průměrná citlivost sítnice (MS) vyjádřená v decibelech (dB) řídí vztahem:
MS (dB) = 28,8-0,074 x věk.
Tato rovnice se používá v automatickém perimetru (Octopus®) pro výpočet citlivosti sítnice korigované na věk pacienta. V centrálním úhlu 30° klesá citlivost sítnice nejen rychleji na okrajích, než ve středu této oblasti, ale rovněž rychleji v horní okrajové oblasti, než v ostatních kvadrantech.
Automatickou perimetrií bylo prokázáno, že podávání vhodného inhibitoru enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI), zejména ramiprilu, normálním jedincům vede ke zlepšení průměrné citlivosti sítnice o více než 1 až 2 decibely. Průměrnou citlivostí sítnice se rozumí citlivost sítnice, kterou daný software považuje za normální - tato hodnota zahrnuje stanovení „normální ztráty citlivosti, která je funkcí věku pacientů, a u kterých se mají, v případě, že trpí například výše uvedenými chorobami, stanovit jakékoli ztráty • · «
citlivosti sítnice, které jsou nad rámec uvedené průměrné citlivosti sítnice.
V současné době je nejúčinnější sloučeninou pro zmírnění výše uvedených potíží ramipril, jehož strukturu ‘je možné vyjádřit následujícím vzorcem:
COOC2H5 COOH nebo ramiprilát, což je sloučenina vzniklá deesterifikaci ramiprilu, která má následující strukturu:
Není žádných pochyb o tom, že tyto sloučeniny zasahují do mechanismu účinku inhibitoru enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI) tím, že brání transformaci angiotensinu I na angiotensin II (což je vazokonstriktor) a degradaci bradykininů (což jsou vazodilatátory). Tyto inhibitory enzymu zpracovávajícího angiotensin tedy způsobují vazodilataci, která se uplatňuje v tepnách i v žilách. Tyto inhibitory tedy je možné označit za směsné vazodilatátory. V této souvislosti je třeba mít na zřeteli, že mechanismus vytváření vazby, která může vzniknout mezi uvedeným inhibitorem a enzymem, má obvykle dvě fáze. První fáze tohoto mechanismu zahrnuje vytvoření komplexu inhibitor-enzym, a to kompetitivní vazbou, která zahrnuje reakci řízenou konstantou Ki, a druhou fází tohoto mechanismu je pomalá izomerace uvedeného komplexu inhibitorenzym, která je sama o sobě rovněž řízená rychlostní konstantou této vratné reakce, jež se označuje jako k4.
Vysvětlení výše popsaného konceptu je možné nalézt v publikaci D. Vasmant a N. Bender nazvané „Renin-angiotensin and ramipril systém, a novel converting enzyme inhibitor, jež byla uveřejněná v časopise Journal of Cardiovascular
Pathology, 1989, 14 (suppl. 4), 49-56, přičemž tato publikace sama odkazuje na dřívější publikaci P. Bůnning s názvem „Inhibition of angíotensínconverting enzyme by 2-(N-((S)~ carboxy-3-phenoxy)-L-alanyl)-(1S,2S,5S) -2azabicyklo(3.3.0)octane-3-carboxylic acid (HOE A98) diacid. Comparison with captopril and enalaprilat, která byla otištěna v časopise Drug Research, 1984, 34, 1406-1410, a na doktorandskou práci, jejímž autorem je R. Shapiro, s názvem „Activation and inactivation of rabbit pulmonary angiotensin converting enzyme, která byla uveřejněna ve sborníku Ph.D. Thesis, Harvard University Cambridge, MA, USA, v roce 1983.
Ramipril a ramiprilát jsou sloučeniny zvláštní důležitosti. Ramiprilát, který vzniká deesterifikací ramiprilu, může s enzymem zpracovávajícím angiotensin vytvářet stabilnější komplexy než ostatní inhibitory. Konkrétně je možné uvést, že poločas rozpadu těchto komplexů je přibližně od 12 hodin do přibližně 17 hodin. Tyto sloučeniny se od ostatních inhibitorů enzymu zpracovávajícího angiotensin liší také svými lipofilními vlastnostmi a větší stabilitou vytvořených párů enzym-inhibitor. Všechny tyto vlastnosti uvedených sloučenin přispívají k projevení účinků, kterých je možné dosáhnout při velmi nízkých dávkách těchto sloučenin a
které jsou popsány níže v příkladech provedení tohoto vynálezu.
Účinná dávky pro vyvolání účinků v oftalmologické oblasti je vhodně nižší, než dávka, která by vyvolala celkové snížení krevního tlaku u pacientů, kteří mají jinak normální krevní tlak. Samozřejmě, že dávky, které je možné použít, mohou být vyšší u pacientů s vysokým krevním tlakem, ačkoli použití vyšších dávek není v tomto případě nezbytné, protože požadovaným účinkem je účinek dosažený v oftalmologické oblasti.
Samozřejmě, že podle tohoto vynálezu je možné místo ramiprilu nebo ramiprilátu použít jakýkoli jiný inhibitor enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI), který má lipofilní vlastnosti (a u kterého jsou v případě potřeby částečně zachovány i hydrofilní vlastnosti) a který má vysokou afinitu k uvedenému zpracovávajícímu enzymu, jež umožňuje vznik stabilních komplexů enzym-inhibitor. Zdá se, že stabilita uvedeného komplexu hraje důležitou roli ve schopnosti léčiv podle předmětného vynálezu uplatnit účinek na zlepšení zrakové funkce. Předmětný vynález se tedy týká způsobu výroby látek pro výrobu neuroprotektivních a retinoprotektivních léčiv, ve kterých se jako základní aktivní složka používá inhibitor enzymu zpracovávájičího angiotensin, který může vytvářet s uvedeným enzymem zpracovávajícím angiotensin komplex, jenž je dostatečně stabilní, takže může nejen přerušit proces degradace zrakové funkce u pacientů postižených tímto patologickým procesem, ale může tento proces rovněž zvrátit nebo způsobit jeho ústup.
Konkrétně je možné podle předmětného vynálezu použít jakýkoli inhibitor enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI), který simultánně vykazuje následující vlastnosti:
hodnota rovnovážné konstanty inhibiční reakce Ki daného inhibitoru, která řídí in vitro inhibici králičího enzymu zpracovávajícího angiotensin, je menší než v případě enalaprilátu (50 pikomolů/litr) ; a hodnota rychlostní konstanty vratné izomerace vzniklého komplexu enzym-inhibitor, označovaná jako k4, je nižší než v případě použití enalaprilátu (1,1 χ 10-4) (Sl), a to v médiu obsahujícím 50 milimolů/litr HEPES,
300 milimolů/litr NaCl, 1 mikromol/litr ZnCl2, jehož pH je 7,5, přičemž pro stanovení hodnoty rychlostní konstanty k4 se používají způsoby a podmínky popsané ve výše uvedených publikacích Bunningem a Shapirem.
Výhodně se podle předmětného vynálezu používají takové inhibitory enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI), které jsou například za podmínek panujících při srovnávacích měřeních rozdělovačích koeficientů v médiu oktanol/voda o pH v kyselé oblasti lipofilnější než enalaprilát. Lipofilnější vlastnosti se projeví přechodem většího množství inhibitoru enzymu zpracovávajícího angiotensin podle předmětného vynálezu do oktanolové fáze než je tomu v případě enalaprilátu, a to v širokém rozmezí kyselého pH, zejména v rozmezí hodnot pH od 2 do 4.
Při použití enalaprilátu jakožto inhibitoru enzymu zpracovávajícího angiotensin dochází k mírnému zlepšení
zrakové funkce ošetřovaných pacientů. Avšak účinky pozorované při použiti ramiprilátu, kdy hodnota konstanty Kx je 7 (tj. sedmkrát vyšší než v případě enalaprilátu) a hodnota konstanty k4 je 1,8 x 10-5 (tj . komplex vzniklý při použití ramiprilátu je šestkrát stabilnější než komplex vzniklý při použití enalaprilátu), jsou nesrovnatelně lepší. Na tomto místě je třeba uvést, že výše uvedené fyzikálně-chemické hodnoty jsou převzaté z výše citované publikace Vasmanta a spolupracovníků.
Podobné výsledky byly pozorovány i při skutečných testech, které byly provedeny nejen s pacienty trpícími glaukomatózními neuropatiemi, ale rovněž s pacienty trpícími ostatními typy poruch, na kterých se podílí vaskulární faktor.
Konkrétněji se tedy předmětný vynález týká použití výše popsaných sloučenin pro výrobu léčiva pro vyvolání zlepšení ostrosti vidění a zvětšení zorného pole osob ošetřovaných tímto léčivem.
Předmětný vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků, které obsahují výše popsané základní aktivní složky spolu s farmaceuticky přijatelnými vehikuly, jež umožňují podávání těchto prostředků v různých formách, konkrétně v orální formě, v parenterální formě, v intravenózní formě, v intramuskulární formě a v transdermální formě, v topické formě, zejména pak ve formě očních roztoků.
Ačkoli níže uvedené číselné hodnoty nemohou být považovány za vyčerpávající, protože o výši dávky daného léčiva rozhoduje vždy ošetřující lékař, činí při orálním podávání farmaceutického prostředku podle předmětného vynálezu účinná
denní dávka aktivní složky, zejména pokud touto složkou je ramipril nebo ramiprilát, od 0,5 miligramu/den do 5 miligramů/den, výhodně od 1 miligramu/den do 2 miligramů/den, uvedená dávka tedy může činit například 1,25 miligramu/den. Samozřejmě, že výše dávky se může u každého pacienta lišit a přesné stanovení výše dávky aktivní složky podle předmětného vynálezu je vždy v kompetenci ošetřujícího lékaře. Uvedené dávky mohou být různé při použití různých aktivních složek podle tohoto vynálezu. Ačkoli následující skutečnosti není možné považovat za omezující, zdá se, že při stanovování nejúčinnšjší denní dávky je třeba rovněž brát v úvahu stabilitu komplexu vytvořeného reakcí daného inhibitoru enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEO) s uvedeným enzymem zpracovávajícím angiotensin.
Ze zřejmých důvodů je výhodné topické podávání farmaceutických prostředků podle předmětného vynálezu, zejména podávání farmaceutických prostředků podle tohoto vynálezu ve formě očních roztoků. Tento způsob podávání je zvlášť účinný. Oční roztoky skutečně vyplňují mezeru v léčení oftalmologických nemocí, na kterých se podílí vaskulární faktor a které až dosud nebylo možné účinně léčit.
Jinými slovy, ve výhodných formách léčiva podle předmětného vynálezu se používají různé inhibitory enzymu zpracovávajícího angiotensin (CEI) spolu s farmaceuticky přijatelnými vehikuly, které umožňují klinické použití těchto léčiv ve formě očních roztoků.
Popis obrázků na výkresech
Na obrázcích 1 a 2 je znázorněno zorné pole levého oka. Na obrázcích 3 a 4 je znázorněno zorné pole pravého oka tak, jak bylo vnímáno jedním z ošetřovaných pacientů, který trpěl glaukomatózní neuropatií, a to před léčením (obrázky 1 a 3) a po lOdenní léčbě (obrázky 2 a 4).
Na obrázcích 5 a 6 je znázorněno zorné pole levého oka. Na obrázcích 7 a 8 je znázorněno zorné pole pravého oka tak, jak bylo vnímáno jedním z ošetřovaných pacientů, který trpěl výsečovou pigmentovou retinitidou, a to před léčením (obrázky 5 a 7) a po 2měsíční léčbě (obrázky 6 a 8).
Horní levá část každého z uvedených obrázků znázorňuje stupnici šedi (GS), spodní levá část každého z uvedených obrázků znázorňuje křivku Bebie, horní pravá část každého z uvedených obrázků znázorňuje prahové hodnoty (v decibelech) naměřené na měrných místech sítnice, a spodní pravá část každého z uvedených obrázků znázorňuje srovnávací hodnoty (v decibelech).
Uvedená stupnice šedi poskytuje „obraz zrakové funkce bod po bodu v různých oblastech sítnice, přičemž nej světlejší oblasti odpovídají oblastem, kde je zraková funkce změněna nejméně a naopak nej tmavší oblasti odpovídají oblastem kde je zraková funkce změněna nejvíce. Relativní zesvětlení některé z uvedených oblastí po uplynutí dané doby léčby poukazuje na lokální zlepšení zrakové funkce. Zesvětlení v nej tmavších oblastech je rovněž známkou lokálního navrácení zrakové funkce.
Hodnoty uvedené v pravých polovinách obrázků odpovídají prahovým hodnotám naměřeným na měrných místech sítnice.
Zvýšení hodnot těchto čísel zjištěná u některých bodů po skončení léčení jsou znakem lokálního zlepšení zraku. Na druhé straně hodnoty uvedené v pravých dolních částech obrázků odpovídají lokálnímu snížení zrakové funkce v zónách dané sítnice v porovnání s normální sítnicí. Snížení těchto hodnot po skončení léčby je důkazem zlepšení lokálního zlepšení zrakové funkce.
Již zmíněné křivky Bebie poskytují rovněž srovnávací obrazy schopnosti vidění zkoumaného jedince (nižší křivky) ve srovnání s křivkami pro normální nebo kvazinormální jedince (horní křivky). Zlepšení zrakové funkce u léčeného jedince se projevuje přiblížením křivky Bebie uvedeného jedince ke křivkám Bebie pro normální jedince.
Na tomto místě je třeba uvést, že stejná pozorování byla provedena u „normálních jedinců, zejména u starších jedinců, kterým bylo podáváno léčivo podle tohoto vynálezu, přičemž toto podávání vedlo ke zpětnému získání průměrné citlivosti sítnice, kterou tito jedinci znali z doby, kdy byli mnohem mladší.
Příklady provedení vynálezu
Předmětný vynález bude nyní popsán pomocí následujících klinických příkladů, které nijak neomezují jeho rozsah. Při těchto příkladech byla aktivní sloučenina, konkrétně ramipril, nepřetržitě podávána v orální formě, a to v množství 1,25 miligramu na den. V této souvislosti je třeba znovu
99 9 9
9 99 99
9 99 9 9 9 ·
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 · • · · · · ·
999 9 9 9999 upozornit na výše popsané obrázky 1 až 8, které znázorňují výsledky získané při automatických měřeních (na přístroji Octopus®) a které ilustrují schopnost léčiv podle předmětného vynálezu způsobit u některých pacientů podstatné zvětšení zorného pole.
Další charakteristické znaky tohoto vynálezu budou zřejmé z následujících klinických pozorování, která slouží samozřejmě jen pro ilustraci a nijak neomezují rozsah tohoto vynálezu.
Glaukomatózní neuropatie
Z hlediska angiografického vyšetření byl zkoumán ischemický původ glaukomatózní neuropatie.
Při angiografii s použitím fluoresceinu bylo zjištěno:
1) Oční disk:
buď zpoždění v impregnaci glaukomatózního disku; nebo absolutní impregnační defekty. Tato selhání korelovala se změnami ve celikosti zorného pole.
2) Cévnatka
Při angiografii s použitím fluoresceinu bylo zjištěno:
zpoždění v naplňování cévnatky: ve 100 procentech případů; nepravidelnost v plnění jednotlivých sektorů; abnormální viditelnost základních cév cévnatky.
AAAA • A · ·» ·· ··· AAAA AAA· • AA A A A · · · · • · · · · ··· ··· ··· 9t AAA AA AAAA
3) Sítnice:
delší arteriální perioda sítnice.
U pacientů trpících glaukomem spolu z vysokým krevním tlakem bylo během velmi krátké doby po zahájení léčby pozorováno zlepšení ostrosti vidění a zvětšení jejich zorného pole. Při uvedené léčbě bylo dosaženo následujících výsledků:
Ostrost vidění: podstatné zlepšení. Jako nejvýraznější případ je možné uvést pacienta, jehož ostrost vidění ze zlepšila u levého oka (LE) z 3/10 na 10/10 a u pravého oka (RE) z 6/10 na 8/10.
Zorné pole: bylo zkoumáno Goldmannovým porovnáváním, konkrétně automatickou perimetrií. Zjištěné zvětšení zorného pole bylo opravdu výrazné. V průměru se ztráta průměrné citlivosti sítnice snížila o 30 procent, což je zcela výjimečný a jedinečný výsledek.
Nitrooční tlak: bylo pozorováno výrazné snížení, avšak toto snížení hodnot nitroočního tlaku bylo nepravidelné.
Celkově nízké snížení nitroočního tlaku neposkytovalo vysvětlení rychlého a výrazného zvětšení zorného pole léčených pacientů. Při použití ramiprilu bylo zjištěno snížení ztráty citlivosti sítnice, která byla měřena automatickou perimetrií (na zařízení Octopus®) , průměrně o 30 procent a došlo ke zmenšení absolutních výpadků zorného pole. Jestliže zvýšení nitroočního tlaku tvoří přitěžující faktor při glaukomatózní
·· ·· • · · • · • · • · · ·· ···· retinopatii, zdá se, že tato porucha je v podstatě ischemickou vaskulární chorobou vynucující si vaskulární léčbu.
Na obrázcích 1 až 4 je ilustrováno zlepšení zrakové funkce, konkrétně za výše popsaných podmínek. Údaje použité pro sestavení těchto obrázků jsou shrnuty v následujících tabulkách, jejichž číslování je shodné s číslováním obrázků.
Tabulka 1 Levé oko před léčením
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 16, 9 | 17,3 | 16,5 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 9,5 | 9,4 | 9,9 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 26, 8 | 29,3 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 22,4 | ||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 2,7 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 4,9 |
Tabulka 2
Levé oko po léčení ··€♦ • · * • » · ·· <»»« «· «* • · » « • · * ♦ · · ·· ···« «
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 20, 0 | 20,0 | 20,2 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 5,7 | 6, 8 | 6,2 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 16,8 | 26, 5 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 13,1 | ||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 3,0 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 5,0 |
Tabulka 3
Pravé oko před léčením
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 17,4 | 17,4 | 16, 9 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 9, 0 | 9,3 | 9,5 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 28,6 | 21,0 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 21,8 |
ί··· · · · ·· ·· • * · · · ·· » • · · · · é · · · i
Tabulka 3
Pravé oko před léčením - dokončení
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 3,0 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 2,3 |
Tabulka 4
Pravé oko po léčení
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 22,2 | 21, 9 | 21,6 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 4,1 | 4,7 | 4,8 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 17,2 | 10,4 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 13,1 | ||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 2,6 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 2,3 |
Výše uvedené údaje jasně dokládají výrazné zlepšení zrakové funkce. Tabulky 1 až 4 slouží pro porovnání stavu před a po léčení, a to zejména v případě průměrné citlivosti sítnice, která se u levého oka zvýšila z hodnoty 16,2 na 20,2, zatímco u pravého oka se tento parametr zvýšil z hodnoty 16,9 na 21,6. Podobně je třeba si povšimnout výrazné regrese snížení zrakové funkce vzhledem k normálnímu stavu, kdy hodnota tohoto snížení klesla u levého oka z 9,9 na 6,2 a u pravého oka z hodnoty 9,5 na 4,8.
Degenerativní chorioretinopatie při silné krátkozrakosti
Hypotéza, že při tvorbě choroidních lézí hraje určitou roli vaskulární faktor byla potvrzena přítomností těchto lézí v cévnatce. Vaskulární okluze nejprve postihuje choriokapilaris, který je atrofický, poté postihuje střední cévy a nakonec cévy velké. Atrofie pokračuje až do takového stádia, že v zadní části oka dokonce převažuje faktické vymizení cévnatky a dochází k alespoň částečnému napadení sítnice, která se tak stává rovněž atrofickou. Avšak bylo prokázáno, že při této atrofii participují rovněž retinální cévy. U silně krátkozrakých pacientů postižených degenerativní chorioretinopatii nebylo až dosud popsáno zlepšení korigované ostrosti vidění.
I při použití nízkých dávek ramipril způsoboval vždy zlepšení korigované ostrosti vidění, a to i přes existenci extrémně silné myopické choroidóze. Tak například došlo k následujícím změnám v ostrosti vidění: z pouhého vnímání světla na 1/20 v případě pacienta, který měl pouze jedno oko; z 2/10 (pravé oko (RE)) a 1/10 (levé oko (LE)) na 5/10 (pravé oko (RE)), respektive 5/10 (levé oko (LE)); z 1,5/10 na 3/10; z 1/20 (pro obě oči) na 2/10 (pravé oko (RE)) a 1/10 (levé oko (LE)); z 1/10 (pravé oko (RE)) a 1/10 (levé oko (LE)) na 6/10 (pravé oko (RE)), respektive 3/10 (levé oko (LE)).
• · · ·
9
Degenerace očních skvrn spojená s věkem (ARMD)
Na základě níže uvedených údajů byl učiněn závěr, že degenerace očních skvrn spojená s věkem (ARMD) má ischemickou povahu.
Angiografické údaje:
Studie provedené v nedávné době prokázaly snížení perfúze skvrn na cévnatce u 26 ze 100 pacientů, kteří trpěli degeneraci očních skvrn spojenou s věkem (ARMD).
Histologická studie:
Při této studii byly zjištěny následující skutečnosti:
postupný přírůstek intervaskulární tkáně, která může snížit průchodnost vnitřní vrstvy cévnatky a souvisejících arteriol;
snížení počtu a zmenšení průměru choroidních kapilár; snížení počtu středních choroidních cév; anomálie, konkrétně atrofie perifoveolárního retinálního kapilárního lože, které má atrofický vzhled.
U většiny pacientů postižených degeneraci očních skvrn spojenou s věkem (ARMD), ať už doprovázenou nebo nedoprovázenou vytvořením nových subretinálních cév, bylo při léčbě ramiprilem zaznamenáno zlepšení ostrosti vidění. Tak například došlo k následujícím změnám v ostrosti vidění: z 0,16 na 0,3; z 0,2 na 0,5; z 0,05 na 0,2 (pravé oko) a 0,05 na 0,15 (levé oko); z 0,2 na 0,4 (pravé oko) a z 0,5 na 0,8 (levé oko); z 0,6 na 1; z 0,4 na 0,6 (pravé oko) a z 0,2 na 0,5 (levé oko).
• 0000 0 0 0 0 0 0 0
0·· 0 000 0 000
0000 ·0 0 ·0 0
Dědičná dystrofie sítnice a pigmentovaného epitelu
Retinitis pígmentosa:
Tato porucha odpovídá dystrofii čípků a tyčinek. Uvedená porucha je charakteristická výskytem noční slepoty ve věku dítěte do 1 roku nebo u adolescentů, postupným zmenšováním zorného pole, které začíná prstencovým výpadem části zorného pole v linii středu oční bulvy a v dospělosti vede k podstatnému snížení ostrosti vidění nebo dokonce k oslepnutí.
Při tomto typu dystrofie byla prokázána účast vaskulární složky. Klinickou, angiografickou a histologickou analýzou bylo zjištěno:
1. Klinická analýza: Bylo zjištěno zmenšení retinálních cév.
2. Angiografie:
bylo zjištěno prodloužení retinální oběhové periody; byla zjištěna dilatace kapilár sítnice a očního disku;
bylo zjištěno zpoždění v choroidní cirkulaci.
3. Histopatologie:
bylo zjištěno zesílení stěn retinálních cév doprovázené zánětem sklivce;
byla zjištěna neprůchodnost vnitřní vrstvy cévnatky, která se tak stává atrofickou.
Vývoj a prognóza
Prognóza tohoto onemocnění je nepříznivá. Toto onemocnění je charakteristické postupným vývojem směrem k oslepnutí a v současné době jej není možné nijak léčit.
Zjištění podílu vaskulárního faktoru na této poruše bylo příčinou testování léčiv podle předmětného vynálezu i na pacientech trpících dědičnou dystrofií sítnice a pigmentovaného epitelu.
Ramipril byl použit při léčení těchto tří poruch: retinitis pigmentosa, Stargardtovy nemoci, neboli fundus flavimaculatus; a pseudovitelliformní dystrofie u dospělých jedinců. Ve všech případech došlo při použití ramiprilu ke zlepšení zrakové funkce.
Retinitis pigmentosa
Třem pacientům bylo orálně podáváno 1,25 miligramu ramiprilu denně a po dvouměsíční léčbě u nich došlo ke zlepšení ostrosti vidění.
První pacient: Ostrost vidění pravého oka se zlepšila z neurčitého vnímání světla na hodnotu 1/50, zatímco v případě levého oka došlo ke zlepšení ostrosti vidění z 1/50 na 1,6/10.
Druhý pacient: Ostrost vidění jednookého pacienta se zlepšila z 2/10 na 5/10.
·«··· 9 · · · * ·· • · 9 t t ti 9 9 9 9
9 99 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 « • 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 9999
Třetí pacient: Tento pacient trpěl sektorovou pigmentací sítnice a ostrost vidění jeho pravého oka se změnila z hodnoty 1,6 na 6/10, zatímco ostrost vidění jeho levého oka se změnila z hodnoty 1,6 na 4/10. Automatickým optometrickým měřením zorného pole bylo zjištěno, že průměrná citlivost sítnice pravého oka se zlepšila z hodnoty 16,5 na 18 a v případě levého oka se tato hodnota zlepšila z hodnoty 16,8 na 19,9.
Rovněž bylo pozorováno podstatné zlepšení elektroretinogramu, a to zejména v červené oblasti a u levého oka.
Stargardtova nemoc (fundus flavimaculatus)
Byl léčen jeden pacient, jehož ostrost vidění se u pravého oka zlepšila z hodnoty 1/20 na 1/10 a u levého oka z hodnoty 1/50 na 3/10.
Pseudovitelliformní dystrofie
Byl léčen jeden pacient, jehož ostrost viděni se po 1 měsíci léčby zlepšila u pravého oka z hodnoty 1,6 na 2/10 a u levého oka z hodnoty 2/10 na 3/10. Aktivita ramiprilu u těchto dědičných dystrofií je zcela unikátní.
Reprodukce zorných polí očí výše uvedeného třetího pacienta, který trpěl sektorovou pigmentací sítnice, před zahájením léčby a po skončení dvouměsíční léčby je pro levé oko uvedena na obrázcích 5 a 6 a pro pravé oko na obrázcích 7 a 8.
• · to to · · · « ·· ··» ··« to··· · ♦ · to ···· ·» · ·« · • · · · · · · to· ··· to· ····
Z obrázků 5 až 8 je rovněž patrné výrazné zlepšeni zrakové funkce. Pro dostatečnou ilustraci dosažených výsledků slouží údaje v tabulkách 5 až 8, jejichž číslování je opět shodné s číslováním obrázků. Konkrétně je možné uvést, že došlo ke zlepšení průměrné citlivosti sítnice, která se u levého oka zvýšila z hodnoty 16,8 na 20,9, zatímco u pravého oka se tento parametr zvýšil z hodnoty 16,5 na 18,3. Podobně došlo ke snížení ztráty zrakové funkce vzhledem k normálnímu stavu, kdy hodnota této ztráty klesla u levého oka z 10,3 na 6,5 a u pravého oka z hodnoty 10,6 na 8,8.
Tabulka 5 Levé oko před léčením
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 17,3 | 17,9 | 16, 8 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 9,8 | 9,6 | 10,3 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 60,6 | 52,8 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 52,5 | ||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 2,5 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 9,8 |
• · · ·
• · ·· ·
Tabulka β
Levé oko po léčení
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 21,2 | 20,8 | 20,9 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 6, 2 | 7,0 | 6,5 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 51,8 | 63,9 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 48,0 | ||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 1,9 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 7,9 |
Tabulka 7
Pravé oko před léčením
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 16, 8 | 16, 0 | 16, 5 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 10,2 | 11,5 | 10, 6 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 70,4 | 86, 9 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 66, 0 |
Tabulka 7
Pravé oko před léčením - dokončení
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 2,4 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 12,2 |
Tabulka 8
Pravé oko po léčení
Normální | Fáze 1 | Fáze 2 | Průměr | |||
Průměrná citlivost sítnice | MS | 18,4 | 18,2 | 18,3 | ||
Průměrné snížení zrakové funkce | MD | [dB] | -2 až 2 | 8,7 | 9,2 | 8,8 |
Změna ztráty zrakové funkce | LV | [dB] | 0 až 6 | 67,5 | 79,8 | |
Korigovaná změna ztráty zrakové funkce | CLV | [dB]2 | 0 až 4 | 65,6 | ||
Krátkodobá fluktuace | SF | [dB]2 | 0 až 2 | 1,7 | ||
Index spolehlivosti | RF | [%] | 10,3 |
Retinální venózní okluze
Syndromem okluze centrální cévy sítnice nebo jedné z jejích větví se rozumí menší nebo větší zpomalení cirkulace, • · • · • · · « fcfcfc · fcfc fc • fcfcfc fcfc · fcfc fc • ···· ···· · • fcfcfcfc ··· • fcfc fcfcfc fcfc ··· fcfc ···· avšak při tomto syndromu nedochází k úplnému zastavení cirkulace v sítnici.
Uvedený syndrom je definován výskytem následujících základních symptomů:
- změnou vidění;
zpomalením retinální cirkulace; cévní dilatací;
krvácením ze sítnice; difúzním edémem sítnice; uzlíky připomínajícími bavlnu; změnou kapilárního lože.
Prognóza pro tento typ poruchy je nejistá. Tato prognóza je závislá na klinické formě. Danou situaci mohou zhoršit další komplikace , jako je zejména skvrnitý edém, krvácení do moku komory oční a neovaskulární glaukom.
Jedinou v současnosti známou metodou léčby této poruchy je laserová fotokoagulace. Avšak při této léčbě dochází spíše k léčení uvedených komplikací, než k léčení okluze jako takové.
U většiny pacientů léčených ramiprilem došlo ke zlepšení jak na funkční, tak na angiografické úrovni.
Jako příklad je v této souvislosti možné uvést dva pacienty, kteří představovali edémový a ischemický typ okluze větve retinální cévy a u kterých došlo po dvouměsíční léčbě
ramiprilem ke zlepšení ostrosti vidění z hodnoty 2/10 na 8/10, respektive z hodnoty 6/10 na 10/10.
Zlepšením perfúzního tlaku zlepšuje ramipril tok '.krve a tím přímo léčí cévní okluzi, která je opět definována jako zpomalení cévního oběhu.
Retinální epiteliopatie a centrální serózní chorioretinopatie
Při této poruše byla prokázána přítomnost vaskulárních změn. Angiografie prováděná s použitím indokyaninové zeleně odhalila tyto difúzní vaskulární změny cévnatky spolu s vysokou permeabilitou cévnatky.
Právě tato vysoká permeabilita cévnatky je příčinou závažného oddělování pigmentovaného epitelu. Tlak působící na uvedený pigmentovaný epitel je příčinou prosakování, které způsobuje vážné oddělování retinálních skvrn.
Užívání ramiprilu po dobu několika dnů až několika týdnů způsobilo redukci puchýře a tím přilnutí retinálního neuroepitelu, což vedlo ke zlepšení ostrosti vidění a rozšíření zorného pole v centrální oblasti.
V případě ramiprilu a ramiprilátu bylo dosaženo zvětšení zorného pole použitím dávek, jež u zdravých jedinců nezpůsobily zvýšení krevního tlaku.
Pokud se vezme v úvahu vazodilatační účinek ramiprilu a ramiprilátu a zároveň skutečnost, že již zmíněný vaskulární faktor je zodpovědný za vznik šesti výše popsaných ··♦ patologických stavů, konkrétně glaukomatózní neuropatie, degenerativní chorioretinopatie při silné krátkozrakosti, degenerace očních skvrn spojené s věkem (ARMD), centrální serózní chorioretinopatie, retinální venózní okluze a dědičné dystrofie sítnice, je zřejmé, že uvedené sloučeniny mohou vykazovat určitý účinek i při všech ostatních chorioretinálních poruchách, na nichž se podílí vaskulární složka.
Předmět tohoto vynálezu není omezen jen na použití ramiprilu a ramiprilátu pro léčení výše uvedených poruch.
Místo těchto sloučenin je možné použít i jiné inhibitory enzymu zpracovávajícího angiotensin, které vyvolávají výše popsané účinky 1, 2 a 3, a to v dávkách, které jsou dostatečně nízké na to, aby neovlivnily celkový krevní tlak u osob, kterým jsou podávány za účelem inhibice tohoto enzymu. Zejména je možné použít takové inhibitory, jejichž rovnovážná konstanta inhibiční reakce i rychlostní konstanta vratné izomerační reakce splňuje shora uvedené podmínky.
Výrazem „zraková funkce se v kontextu tohoto vynálezu rozumí zejména, avšak nejen ostrost vidění nebo zorné pole nebo výhodně oba tyto parametry.
Předmětný vynález se tedy týká neuroprotektivního a retinoprotektivního oftalmologického léčiva, které je schopné přerušit proces degradace zrakové funkce a které je dokonce schopné tento proces zvrátit, přičemž charakteristickým znakem tohoto léčiva je, že jeho základní aktivní složka je tvořená inhibitorem enzymu zpracovávajícího angiotensin I na angiotensin II, který je vysoce stabilní a zároveň ····· · · · ·· · · • · · · · · · · · · · • · ·· · · · · · · • · · · · · ·· ·· · ·· ·· ·· hodnota rovnovážné konstanty inhibiční reakce Κχ daného inhibitoru, která řídí in vitro inhibici králičího enzymu zpracovávajícího angiotensin tímto inhibitorem, je menší než v případě enalaprilátu (50 pikomolů/litr); a hodnota rychlostní konstanty vratné izomerace vzniklého komplexu enzym-inhibitor, označovaná jako k4, je nižší než v případě komplexu vzniklého při použití enalaprilátu (1,1 χ 10”4) (Sl), a to v médiu obsahujícím milimolů/litr HEPES, 300 milimolů/litr NaCl, mikromol/litr ZnCl2, jehož pH je 7,5, přičemž vazodilatační účinek tohoto léčiva se projevuje nejen v tepnách, ale také v žilách.
Ve výhodném provedení je léčivo podle předmětného vynálezu lipofilnější než enalaprilát.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž léčivo obsahující ramípril nebo ramiprilát ve formě farmaceuticky přijatelných solí nebo jakýkoli jiný derivát ramiprilátu, ze kterého se po podání může do organismu uvolnit ramiprilát.
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Neuroprotektivní a retinoprotektivní oftalmologické léčivo schopné přerušit proces degradace zrakové funkce, které je dokonce schopné tento proces zvrátit, vyznačující se tím, že jeho základní aktivní složka je tvořená vysoce stabilním inhibitorem enzymu zpracovávajícího angiotensin I na angiotensin II.
- 2. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedený inhibitor zároveň vykazuje následující vlastnosti:hodnota rovnovážné konstanty inhibiční reakce Ki daného inhibitoru, která řídí in vitro inhibici králičího enzymu zpracovávajícího angiotensin tímto inhibitorem, je menší než v případě enalaprilátu (50 pikomolů/litr); a hodnota rychlostní konstanty vratné izomerace vzniklého komplexu enzym-inhibitor, označovaná jako k4, je nižší než v případě komplexu vzniklého při použití enalaprilátu (1,1 χ 10“3 4) (Sl), a to v médiu obsahujícím 50 milimolů/litr HEPES, 300 milimolů/litr NaCl, 1 mikromol/litr ZnCl2, jehož pH je 7,5, přičemž vazodilatační účinek tohoto léčiva se projevuje nejen v tepnách, ale také v žilách.
- 3. Léčivo podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že uvedený inhibitor je lipofilnější než enalaprilát.·· • · ···· • · »
- 4. Léčivo podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že jeho aktivní složkou je ramipril, ramipriíát, jedna z farmaceuticky přijatelných solí těchto sloučenin nebo jakýkoli jiný derivát ramiprilátu, ze kterého se po podání může do organismu uvolnit ramipriíát.
- 5. Léčivo podle kteréhokoli z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že má formu očního roztoku.
- 6. Použití aktivní složky léčiva podle kteréhokoli z nároků 1 až 4 pro výrobu oftalmologických neuroprotektivních a retinoprotektivních léčiv, která jsou schopná přerušit proces degradace zrakové funkce a která jsou dokonce schopná tento proces zvrátit.
- 7. Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro léčení glaukomatózních neuropatií.
- 8. Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro léčení degenerativních chorioretinopatií při silné krátkozrakosti.
- 9. Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro léčení degenerace očních skvrn spojené s věkem, a to doprovázené nebo nedoprovázené vytvořením nových subretinálních cév.
- 10. Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro léčení centrálních serózních chorioretinopatií a difúzních retinálních epiteliopatií.
- 11.
- 12.
- 13.
- 14.• ···· ·· « ·· ·· • · · · · · * · « * » • ··· · · · · · · • · · · · ···· · • · · · · « · · ··· ··· ·· »·· ·· ····Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro léčení dědičných dystrofií sítnice.Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro léčení retinálních venózních okluzí.Použití definované v nároku 6 pro výrobu léčiv pro zlepšení zrakových funkcí (tj. ostrosti vidění a zorného pole) u starých jedinců.Použití definované v kterémkoli z nároků 6 až 13 pro výrobu léčiv ve formě očních roztoků.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
TN99122 | 1999-06-16 | ||
FR9915359A FR2794975A1 (fr) | 1999-06-16 | 1999-12-06 | Medicaments opthalmologiques neuro et retino-protecteurs |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20014516A3 true CZ20014516A3 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=26235177
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20014516A CZ20014516A3 (cs) | 1999-06-16 | 2000-06-16 | Neuroprotektivní a retinoprotektivní oftalmologické léčivo |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7049340B1 (cs) |
EP (1) | EP1185255B1 (cs) |
JP (1) | JP2003501461A (cs) |
AT (1) | ATE424819T1 (cs) |
AU (1) | AU6449000A (cs) |
BR (1) | BR0011714A (cs) |
CA (1) | CA2376909A1 (cs) |
CZ (1) | CZ20014516A3 (cs) |
DE (1) | DE60041765D1 (cs) |
DK (1) | DK1185255T3 (cs) |
ES (1) | ES2324200T3 (cs) |
HU (1) | HUP0201478A3 (cs) |
MA (1) | MA26798A1 (cs) |
MX (1) | MXPA01012907A (cs) |
NO (1) | NO20016088L (cs) |
PL (1) | PL352365A1 (cs) |
SI (1) | SI1185255T1 (cs) |
SK (1) | SK18772001A3 (cs) |
TR (1) | TR200103665T2 (cs) |
WO (1) | WO2000076499A2 (cs) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2826276A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2002-12-27 | Raouf Rekik | Administration des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine dans les degradations visuelles des sujets ages dues a la presbytie |
AU2007249399A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
US7858611B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-12-28 | Braincells Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
TNSN08110A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-07-14 | Rekik Raouf Dr | Drug delivery to the anterior and posterior segment of the eye from drops |
TN2010000566A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-05-24 | Rekik Raouf | Folic acid - ramipril combination : cell protective neuroprotective and retinoprotective ophtalmologic drugs |
RU2471454C2 (ru) * | 2010-12-14 | 2013-01-10 | Валерий Викторович Педдер | Способ лечения дистрофических заболеваний сетчатки глаза |
JP6238977B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-11-29 | ラオフ・レキク | 視神経症または先天性視神経萎縮を治療するためのアンギオテンシン変換酵素阻害薬 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0114333B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-08-29 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition |
DE3410732A1 (de) * | 1984-03-23 | 1985-09-26 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Methode zur behandlung des glaukoms |
US4656188A (en) * | 1985-10-09 | 1987-04-07 | Merck & Co., Inc. | Ace inhibitors in macular degeneration |
JPH05306296A (ja) * | 1992-04-24 | 1993-11-19 | Marino Forum 21 | 魚類由来ペプチドとその製法 |
AU2089099A (en) * | 1998-01-16 | 1999-08-02 | Alcon Laboratories, Inc. | Topical administration of angiotensin-converting enzyme inhibitors |
-
2000
- 2000-06-16 ES ES00951603T patent/ES2324200T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 WO PCT/FR2000/001679 patent/WO2000076499A2/fr not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 PL PL00352365A patent/PL352365A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 DK DK00951603T patent/DK1185255T3/da active
- 2000-06-16 BR BR0011714-5A patent/BR0011714A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-06-16 JP JP2001502832A patent/JP2003501461A/ja active Pending
- 2000-06-16 AT AT00951603T patent/ATE424819T1/de active
- 2000-06-16 DE DE60041765T patent/DE60041765D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 CA CA002376909A patent/CA2376909A1/fr not_active Abandoned
- 2000-06-16 US US10/018,235 patent/US7049340B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-16 TR TR2001/03665T patent/TR200103665T2/xx unknown
- 2000-06-16 SK SK1877-2001A patent/SK18772001A3/sk unknown
- 2000-06-16 AU AU64490/00A patent/AU6449000A/en not_active Abandoned
- 2000-06-16 HU HU0201478A patent/HUP0201478A3/hu unknown
- 2000-06-16 MX MXPA01012907A patent/MXPA01012907A/es unknown
- 2000-06-16 SI SI200031031T patent/SI1185255T1/sl unknown
- 2000-06-16 CZ CZ20014516A patent/CZ20014516A3/cs unknown
- 2000-06-16 EP EP00951603A patent/EP1185255B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-10 MA MA26439A patent/MA26798A1/fr unknown
- 2001-12-13 NO NO20016088A patent/NO20016088L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2324200T3 (es) | 2009-08-03 |
NO20016088L (no) | 2002-02-12 |
JP2003501461A (ja) | 2003-01-14 |
AU6449000A (en) | 2001-01-02 |
MA26798A1 (fr) | 2004-12-20 |
HUP0201478A2 (hu) | 2002-11-28 |
NO20016088D0 (no) | 2001-12-13 |
US7049340B1 (en) | 2006-05-23 |
PL352365A1 (en) | 2003-08-25 |
BR0011714A (pt) | 2002-03-05 |
ATE424819T1 (de) | 2009-03-15 |
HUP0201478A3 (en) | 2004-05-28 |
SK18772001A3 (sk) | 2002-04-04 |
SI1185255T1 (sl) | 2009-08-31 |
EP1185255A2 (fr) | 2002-03-13 |
WO2000076499A2 (fr) | 2000-12-21 |
WO2000076499A3 (fr) | 2001-05-17 |
MXPA01012907A (es) | 2003-06-24 |
TR200103665T2 (tr) | 2002-10-21 |
DE60041765D1 (de) | 2009-04-23 |
DK1185255T3 (da) | 2009-07-06 |
EP1185255B1 (fr) | 2009-03-11 |
CA2376909A1 (fr) | 2000-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Yamamoto et al. | Early postoperative retinal thickness changes and complications after vitrectomy for diabetic macular edema | |
O’Brien | Emerging guidelines for use of NSAID therapy to optimize cataract surgery patient care | |
Verma et al. | A prospective, randomized, double-masked trial to evaluate the role of topical anesthetics in controlling pain after photorefractive keratectomy | |
JP5579079B2 (ja) | 黄斑浮腫治療用ジフルプレドナート点眼剤 | |
Akduman et al. | Laser photocoagulation of diabetic macular edema | |
Topilow et al. | The treatment of advanced retinopathy of prematurity by cryotherapy and scleral buckling surgery | |
Newsome et al. | Grid photocoagulation for macular edema in patients with retinitis pigmentosa | |
Coppeto et al. | Neovascular glaucoma and carotid artery obstructive disease | |
Ferris III et al. | Transient severe visual loss after panretinal photocoagulation | |
Jampol et al. | Ischemia of ciliary arterial circulation from ocular compression | |
CZ20014516A3 (cs) | Neuroprotektivní a retinoprotektivní oftalmologické léčivo | |
Galloway et al. | The ageing eye | |
EP1058546A1 (en) | Composition and method for treating macular disorders | |
Noble et al. | Retinal vascular remodelling in radiation retinopathy. | |
Ünlü et al. | Mitomycin C primary trabeculectomy with releasable sutures in primary glaucoma | |
Winterkorn et al. | Recovery from ocular ischemic syndrome after treatment with verapamil | |
Yamamoto et al. | Randomized, controlled, phase 3 trials of carteolol/latanoprost fixed combination in primary open-angle glaucoma or ocular hypertension | |
Štriga et al. | Comparison between efficacy of full-and mild-scatter (panretinal) photocoagulation on the course of diabetic rubeosis iridis | |
Goes | Photorefractive keratectomy for myopia of-8.00 to-24.00 diopters | |
RU2489146C1 (ru) | Способ лечения "сухой" формы возрастной макулярной дегенерации | |
Kosmorsky et al. | Transient monocular obscuration--? amaurosis fugax: a case report. | |
Brazier et al. | Atypical band keratopathy following long-term pilocarpine treatment. | |
Kaderli et al. | Radial optic neurotomy in central retinal vein occlusion: preliminary results | |
KR20020087834A (ko) | 신경보호 및 망막보호 안과용 약물 | |
Ajibode | Retinopathy of prematurity: a review |