KR20020087834A

KR20020087834A - 신경보호 및 망막보호 안과용 약물

Info

Publication number: KR20020087834A
Application number: KR1020017015972A
Authority: KR
Inventors: 르우 르키
Original assignee: 르키 엘이 방 모하메드 라우; 르우 르키
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-16
Publication date: 2002-11-23
Also published as: PT1185255E; FR2794975A1; CY1110476T1

Abstract

본 발명은 신경보호 및 망막보호 안과용 약물에 관한 것이다.

즉, 치료된 사람들에게서, 시력 및 시야를 향상시키는데 사용하기 위한 약물의 제조용으로 화합물을 사용하며, 또한 본 발명은, 전술한 활성 성분이 상이한 투여 형태, 특히, 경구 형태, 비경구 형태, 정맥내 형태, 근육내 및 피하 형태, 및 국소형태로, 특히 안과용 로션으로서 투여할 수 있게 하는 약학적 허용 부형제와 연합된 약학 조성물에 관한 것으로, 라미프릴 및 라미프릴랏의 혈관 확장 작용을 고려하고 여섯 가지 병리, 즉 녹내장성 신경질환, 고도 근시의 퇴행성 맥락망막 병증, ARMD, 중앙 장액성 맥락망막 병증, 망막 정맥 폐색, 및 망막의 유전성 이양증의 발달에서의 혈관 인자의 책임으로 인해, 이러한 물질들은 다른 혈관 성분을 포함하는 모든 다른 맥락망막 질환에서 효과를 가질 수 있는 특징이 있다.

Description

신경보호 및 망막보호 안과용 약물{NEUROPROTECTIVE AND RETINOPROTECTIVE OPHTHALMOLOGIC MEDICINES}

시각에 대한 그러한 효과들은 특히, 통상적으로 안구 고혈압의 징후와 연관된 녹내장에서 발견된다.

명백히, 안구 고혈압은 시신경에 유해한 효과를 가진다. 그러나, 경험적으로, 많은 환자들이 시야의 점진적 감소 또는 시신경의 악화의 위험성없이 안구 고혈압을 앓고 있기 때문에 안압의 결과는 녹내장의 원인이 될 만큼 충분하지 않다는 것을 보여주고 있다. 반면에, 녹내장성 특성이 시신경에 침범한 것이, 시야의 점진적 상실과 관련되어 있지만 안압이 동시적으로 증가하지 않는 다른 집단의 환자에게서 발견되었다.

물론, 몇몇 선행기술들은 안압(IOP)에 대한 안지오텐신 변환 효소 저해체 (CEI)의 추정되는 작용을 이미 평가하였다. 시력을 향상시키는 것에서 그것들의 중요성이 밝혀지지 않았다. 또한, 리뷰지 J. Fr. Opthamlol, 1999; 22,1, 122-134 (1999)에 개제된, M. Detry Morel의 최근 논문 "Perspectives dans le traitement medical de la neuropathie glaucomateuse-Bases de la neuroprotection"{녹내장성 신경장애의 의학적 치료에서의 전망-신경보호의 기초]은 녹내장성 신경장애의 의학적 치료용 약물의 개발에서의 현재 상황을 되집어 본 것으로, 특정 녹내장 형태를 가진 환자에게서 발견될 수 있는 안구 혈류 감소를 극복하기 위한, 특정 안지오텐신 변환 효소 저해체를 사용하는 일부 혈관작용 약물의 전망되는 사용에 대해 언급하고 있다. 그러나, Detry-Morel에 따르면, 그러한 특정 약물이 안구 혈류를 증가시킬 수 있지만, 그러한 증가가 환자에 유익한 효과를 동반할지 또는 반대로 부차적 효과로만 구성되는 지가 알려지지 않았기 때문에 굉장히 조심해야 한다. Detry-Morel은 특히 상기 증가가, 정상적으로는 건강한 조직이 대처하지만, 혈관상 (vascular bed)이 처음에 불안정한 상태에 있는 조직에서는 커다란 재난의 결과를 가진다는 가능성을 언급하고 있다. 마지막으로 Detry-Morel은 시신경 악화 과정의 중단 또는 시야의 점진적 상실의 중단에 대하여 관찰하지 않았고 또한 집어본 임의의 치료에 대해서 시야의 향상과 관련해서는 언급이 없다.

본 발명은 시각 기능 (시력 및 시야)을 유지하고 향상시키기 위한, 신경보호 및 망막보호 약물의 제조에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은, 결과적으로 시각 (시력 및 시야)을 점진적으로 상실케하는, 맥락망막 퇴보 또는 시신경의 퇴보 또는 둘 다를 포함하는 안과 질환을 치료하는 약물에 관한 것이다.

본 발명은 녹내장과 같은 신경질환 뿐 아니라, 혈관 인자를 포함할 수 있는 다른 맥락망막 병증을 앓거나 또는 시신경 퇴보가 일어나는 환자에서, 시각 기능 특히 시야 및 시력을 향상시킬 수 있는 안과적 질병을 치료하기 위한 약물을 제공하는 것을 목적으로 한다. 상기 언급될 수 있는 질병의 예는 다음과 같다:

(1) 녹내장성 신경질환, 물론 녹내장 자체를 포함;

(2) 심한 근시에서의 퇴행성 맥락망막변증

(3) 노년기 변성 황반 (age-related macular degeneration)

(4) 미만성 망막 상피 병증 (DR) 및 중앙 장액성 망막병증 (CSCR)

(5) 망막의 유전성 영양장애

(7) 망막 정맥 폐색

본 발명은, 환자 치료에 사용될 때, 특정 안지오텐신 I 내지 안지오텐신 II 변환 효소 저해체 (CEI)들은, 전술한 형태의 질환에 대하여 치료된 환자에게서 현재까지 발견되지 않은, 시각 기능 퇴보 과정을 중단할 뿐 아니라, 적어도 부분적으로 역전시키며, 시력 및 시야를 향상시킨다는 것을 발견한 것에 기초하고 있다.

그러나, 본 발명의 약물은 전술한 형태의 적용물에만 한정되지 않는다. 그것은 시력, 시야 또는 둘 다에서 "자연적" 감퇴를 방지, 또는 저하 또는 정지까지 시키는 데 유용하게 사용될 수 있다. 특히, 상기 약물은 노인의 시력 감퇴를 예방 및 역전까지 시키는 데 적용된다.

평균적인 망막 민감성은 나이와 함께 직선적으로 감퇴된다. 이러한 감퇴는 20대에서 빨리 시작되며 60대 이후에 가속된다. 특히 데시벨(dB)로 표시되는 평균 감수성 (MS)은 Jaffe에 따른 하기 방정식을 따른다:

MS (dB) = 28.8-0.074 x 나이

이것은 자동시야계 (octopus^TM)로 나이-보정 민감성을 계산하는 데 사용된다. 중앙 30。에서, 망막 민감성은 중앙에서보다 주변부에서 빨리 감퇴될 뿐아니라 다른 사분부에서보다 상부 주변부에서 더 많이 감퇴된다.

자동화된 시야측정 실험에 따르면 적절한 CEI, 특히 라미프릴을 정상 개체에 투여하여 평균 감수성을 1 내지 2 dB 높인다는 것을 보여주었다. 그 평균 감수성은 그 소프트웨어에 의해 정상이라고 여겨지는 것이다; 이것은 피험자 나이와 함수관계에 있는 "정상적" 손실이라고 평가되며, 피험자에게는 상기 평균 민감성에 보조적인 임의의 손실이, 예를 들어, 피험자가 전술한 질환 중 하나를 앓고 있는 지를 판단하는데 사용된다.

현재, 가장 효과적인 분자는 하기 식을 가지는 라미프릴:

또는, 라미프릴의 탈 에스테르화 산물인, 하기 식을 가지는 라미프릴랏으로 구성된다:

의심할 바 없이, 그러한 약물들은 안지오텐신 I 내지 안지오텐신 II (혈관수축제)의 전환 및 브래드티닌 (혈관확장제)의 분해를 방지하는 역할을 한다는 점에서 CEI 작용 메카니즘에 간섭하고 있다. 이러한 CEI들은 따라서 동맥 및 정맥에 작용하여 혈관 확장을 야기한다. 따라서, 이들은 혼합된 혈관 확장제이다. 기억해야 할 것은 저해체 및 효소사이에 형성될 수 있는 결합의 형성에 대한 메카니즘은 정상적으로는 두 가지 상으로 발생하는 데 그 첫째는 상수 K_f에 의해 지배되는 반응을 포함하는 경쟁적 결합에 의한 저해체-효소 복합체의 형성으로 구성되며, 두 번째는 저해체-효소 복합체의 느린 이성화로서 이 자체는 이 반응에 대한 가역 속도상수 K₄에 의해 지배된다.

상기 개념에 대한 설명은 D. Vasmant 및 N. Bender가 Journal of Cardiovascular Pathology 14 (suppl. 4) (1989): S49-S56, Raven Press에 발표한 제목 "Renin-angiotensin and ramipril system, a novel converting enzyme inhibitor (레닌-안지오텐신 및 라미프릴 시스템, 새로운 변환 효소 저해체)"에 나타나 있고, 이는 Drug Research 1984; 34:1406에 발표된 Bunning P의 "Inhibition of angiotensin converting enzyme by 2-(N-((S)-1-carboxy-3-phenoxy)-L-alanyl)-(1S, 3S, 5S)-2-azabicyclo(3,3,0)octane-3-carboxylic acid (HOE A98) diacid. Comparison with captopril and enalaprilat (2-(N-((S)-1-카르복시-3-페녹시)-L-알리닐(-(1S, 3S, 5S)-2-아지비시클로(3,3,0)옥탄-3-카르복실 산 (HOE A98) 디에시드에 의한 안지오텐신 변환 효소의 저해. 캅토프릴 및 엔알라프릴랏과의 비교)",및 Shapiro R의 박사 논문 (Ph. D. 논문, 하바드, 캠브리지, 매사추세츠, 1983 "Activation and inactivation of rabbit pulmonary angiotensin converting enzyme (토끼 폐 안지오텐신 변환 효소의 활성 및 비활성)" )에 먼저 언급되어 있다.

라미프릴 및 라미프릴랏은 특히 중요하다. 라미프릴의 탈에스테르화의 결과로 형성되는 라미프릴랏은 다른 저해체보다 안지오텐신 변환 효소와 더 안정한 복합체를 형성할 수 있다. 특히, 그러한 복합체들의 반감기 수명은 약 12 내지 17 시간이다. 이들은 또한 친유성 성질 및 형성된 효소-저해체 커플의 더 큰 안정성으로인해 다른 많은 안지오텐신 변환 효소 저해체와 구별된다. 이러한 특성들은 하기 실시예에서 보여지는 바와 같이, 매우 작은 투여양에서 얻어질 수 있는 효과를 나타내는 데 기여한다.

안과적 분야에서 효과를 나타내는데 효과적인 투여량은 바람직하게는 일반적 동맥 저혈압을 정상적 압력을 가진 피험자에게 야기하는 투여량보다 낮은 것이다. 명백히, 사용될 수 있는 투여량은, 고혈압을 가진 피험자에서는 높을 수 있는데, 비록 이것이 필요치 않을 것이라 하더라도, 바람직한 효과는 안과 분야에서 얻어지는 것이기 때문이다.

명백하게는, 약간 친유성질을 가진 (및, 필요하다면, 부분적으로 친수성질을 지닌) 임의의 다른 CEI를 라미프릴 도는 라미프릴랏 대신에 사용할 수 있고, 그러한 CEI는 변환 효소에 대하여 높은 친화도를 가지며, 그 결과, 안정한 효소-저해체 복합체를 형성하게 한다. 복합체 안정성은 문제의 약물이 시각 기능 향상 활성을 발휘하는 능력에 중요한 역할을 담당하는 것으로 나타난다. 본 발명은 따라서, 문제의 병으로 앓고 있는 환자에서 시각 기능 감퇴를 중단시킬 뿐 아니라 그러한 과정의 역전 또는 복귀시킬 수 있을 정도로 충분히 안정한, 안지오텐신 변환 효소와의 복합체를 만들 수 있는 안지오텐신 변화 효소 저해체를 활성 주성분으로서 사용하는 신경보호 및 망막보호 약물을 생산하는 약물 제조 방법에 관한 것이다.

특히, 하기 특성을 동시적으로 나타내는 임의의 CEI가 사용될 수 있다:

문제의 CEI에 의한 토끼 변환 효소의 시험관에서의 저해작용을 관장하는 평형 저해 상수 K_i, 이 상수는 엔알라프릴랏 (50 pmol/l)의 것보다 낮다; 및

형성된 효소-저해체 복합체의 가역 이성화에 대한 상수 k₄, 이 상수는 Bunning 및 Shapiro 방법들을 사용하여 측정할 때 상기 논문에서의 그 저자들에 의해 서술된 조건하에서 배지 (50 mM/l Hepes, 300 mmol/l NaCl, 1 micromol/l ZnCl₂, pH 7.5)에서 엔알라프릴랏의 것 (1.1x10^-4)(SI) 보다 낮다.

또 유망하게는, 본 발명의 맥락에서 사용할 수 있는 CEI들은 예를 들어 산성 pH에서 옥탄올/물 배지에서 부분 계수의 비교 측정을 사용하는 조건하에서, 엔알라프릴랏의 것보다 높은 친유성질을 가진다. 가장 큰 친유성질은 실질적 산성 pH 범위에 걸쳐, 특히 pH 2-4에서 엔알라프릴랏에 대해서 보다 본 발명의 CEI를 더 많은 양으로 옥탄올 상으로 통과시키는 것에 의해 증명될 것이다.

라미프릴 대신에 사용될 때, 엔알라프릴랏은 치료된 환자의 시각 기능을 중간정도로 향상시킨다. 그러나, 상수 K_i가 7이고 (엔알라프릴랏보다 7배 높은) 상수 k₄가 1.8x10^-5(즉, 상기 효소와 라미프릴랏이 형성하는 효소는 엔알라프릴랏으로 형성되는 것보다 6배 더 안정하다)인 라미프릴랏으로 관찰되는 효과는, 비교할 수없이 더 좋다. 전술한 물리-화학적 지표는 인용 논문 중의 Vasmant 등에 의한 논문으로부터 유래된 것임을 밝힌다.

실제 시도에 기초한 유사한 발견이 녹내장성 신경질환을 가진 사람들에게서 뿐 아니라 혈관 인자를 포함하는 다른 형태의 질병을 앓고 있는 사람들에게서도 나타났다.

더욱 상세히는, 본 발명은 치료된 사람들에게서, 시력 및 시야를 향상시키는데 사용하기 위한 약물의 제조용으로 전술한 화합물을 사용하는 것에 관한 것이다.

또한 본 발명은, 전술한 활성 성분이 상이한 투여 형태, 특히, 경구 형태, 비경구 형태, 정맥내 형태, 근육내 및 피하 형태, 및 국소형태로, 특히 안과용 로션으로서 투여할 수 있게 하는 약학적 허용 부형제와 연합된 약학 조성물에 관한 것이다.

하기 주어진 수치 지표는, 임상학자 및 환자에게 부여되는 것이어서, 본질적으로 한정적인 것으로 해석되어서는 안된다. 활성 성분의 하기 일일 투여량-특히 활성 성분이 라미프릴 또는 라미프릴랏으로 구성될 때-은 경구적으로는 0.5 내지 5, 바람직하게는 1 내지 2 mg/일, 예를 들어 1.25 mg/일이 유효하다. 명백히는, 상기 투여량은 환자마다 변할 수 있고 섬세한 조절이 임상학자에 의해 필요하다. 이러한투여량은 다른 약물을 사용할 때 달라질 수 있다. 하기 매개 변수는 본질적으로 한정적으로 해석되어서는 안될 것인바, 선택된 CEI와 변환 효소에 의해 형성되는 복합체의 안정성 정도는 가장 효과적인 일일 복용량을 결정할 때 고려되어야 할 것으로 보인다.

구소 투여 형태, 특히 안과용 로션이 더 바람직하다. 이러한 것은 특히 효과적인 것으로 증명되었다. 실제로 안과용 로션은 혈관 인자를 포함하는, 여태까지 효과적으로 치료될 수 없었던 안과 질병의 치료상의 틈새를 메워준다.

환언하여, 본 발명자에 따른 약물의 바람직한 형태에 있어서, 사용되는 상이한 CEI들은 안과용 로션의 형태로 임상적 적용을 가능케하는 약학적 부형물과 연합하여 있다.

이제 본 발명은 하기 임상적 실시예, 물론 본질적으로 한정적이지 않은, 실시예의 설명으로 기술될 것이다. 이러한 실시예에서, 상기 활성 성분, 특히 라미프릴은 경구형태로 일일 1.25 mg의 양으로 연속적으로 투여되었다. 도 1 내지 8을 참조하면, 자동 시야계 (octopus^TM)로 얻어진 결과를 나타내고 있고 본 발명의 약물이 이러한 환자의 시야를 실질적으로 높이게 할 수 있는 것을 증명하고 있다.

도 1 및 2는 왼쪽 눈의 시야를 표시하고 있고; 도 3 및 4는 오른쪽 눈의 시야를 표시하고 있는 바, 이는 각각 치료하기 전 (도 1 및 3) 및 치료 10일 후 (도 2 및 4)에서, 녹내장성 신경질환을 앓고 있는 환자 한 명에 의해 인지된 것이다.

도 5 및 6은 왼쪽 눈의 시야를 표현하고 있고; 도 7 및 8은 오른쪽 눈의 시야를 표시하고 있는 바, 이는 각각 치료전 (도 5 및 7) 및 치료 2 달 후 (도 6 및 8)에서, 절흔성 색소성 망막염을 앓고 있는 환자 한 명에 의해 인지된 것이다.

각 도면의 좌상부는 그레이 스케일(GS)를 나타내고; 좌하부는 베비 (Bebie) 곡선을 나타내며; 우상부는 망막에서 정해진 포인트에서 측정된 역치를 나타내고 (dB 값으로); 및 우하부는 비교값을 나타낸다 (dB 값으로).

상기 그레이 스케일은 망막의 상이한 지역에서 시각 기능의 "영상"을 낱낱이 제공한다; 가장 옅은 대역은 시각 기능이 가장 적게 변화된 지역에 상응한다; 가장 진한 대역은 가장 많이 변화된 것에 상응한다. 처리후 문제의 부위들 중 하나의 상대적 옅음은 시각 작용에서 국소적 향상을 나타내는 것이다. 가장 진한 부위의 감소는 또한 더 옅게되어진 지역에서의 국소적 시각 회복을 나타낸다.

도면의 오른 손 부분에서 나타난 수치들은 망막에서 정해진 위치에서 국소적으로 측정된 역치에 상응하는 것이다. 치료후 특정 위치에서 측정된 이러한 수치에서의 증가는 시력에서의 국소적 향상을 반영한다. 반면에, 도면의 오른 쪽 하부에서 나타난 수치는 정상인과 비교하여 망막 관련 지역에서의 시력의 국소적 감소에 상응한다. 치료후 관찰시, 이러한 수치에서의 감소는 국소적으로 시각 기능이 향상된 증거이다.

상기 베비 곡선은, 정상 또는 준-정상 피험자에 대한 곡선들 (상부 곡선)에 비하여, 시험중인 피험자 (하부 곡선)의 시력 능력의 상대적 영상을 제공하는 것이다. 치료된 환자에서 시각 기능 향상은 베비 곡선이 정상 피험자에 대하여 얻은 곡선에 가까워지는 것으로 나타난다.

뚜렷하게, 동등한 관찰결과가 상기 약물이 투여된 "정상" 피험자, 특히 노년 피험자들에게서 나타나는 데, 이러한 노년 피험자는 그들이 훨씬 젊었을 때 알던 평균 감수성을 다시 얻게 되었다.

본 발명의 다른 특성들은 하기 임상적 관찰, 물론 본 발명을 여하한 제한하지 않고 예증적 방법으로만 제공되는 관찰결과에서 더 명확해질 것이다.

녹내장성 신경질환

녹내장성 신경질환의 허혈원은 혈관조영술 진찰로 알아내었다.

플루오레신 혈관조영술로 다음을 나타내었다.

1)시신경 유두

·녹내장성 유두의 함몰 지연 또는

·완전한 함몰 결함. 이러한 결점들은 시야에서 변화와 관계있다.

2)융모

플루오세인 혈관조영술로 다음을 나타내었다:

·맥락막 충전 지연: 사건 100 %에서;

·부채꼴 (sector) 충전에서의 불규칙성

·주요 맥락막관의 비정상적 가시도 (visibility)

3)망막

·망막 동맥성 주기

동맥 고혈압으로 나타나는 주지된 녹내장의 환자는 치료가 시작되자 마자 매우 짧은 기간에 시력 및 시야에서 향상되었다. 얻어진 효과를 아래 기술한다.

·시력: 상당히 향상됨. 가장 극적인 경우는 시력이 3/10에서 10/10 (LE)으로 그리고 6/10에서 8/10 (RE)으로 증가된 환자의 것이다.

·시야: Goldmann 비교법으로 특히 자동 시야계를 사용하여 연구되었으며, 상당한 그리고 극적인 향상이 이루어졌다; 평균적으로, 평균 감수성은 30 % 감소되었고 이는 독창적으로 예외적인 것이다;

·안압: 상당하지만, 불규칙한 양으로 감소

안내압에서 전체적으로 상대적으로 감소한 것으로는 상기의 시야에서 빠르고 극적인 향상이 설명되지 않는다. 라미프릴을 사용하면, 자동 시야계 (optopus^TM)에서 측정되었을 때 평균 감수성에서의 손실이 평균 30 % 감소되며, 절대 암점들은 상대적으로 된다. 내안압 증가가 녹내장 신경 질환에 대한 악화 요소일 때, 이러한 질환은 본질적으로 혈관 치료를 필요로하는 허혈성 혈관병으로 구성되는 것으로 나타난다.

도 1 내지 4는, 특히 상기 요약된 조건하에서, 또한 시각 기능 향상을 나타내고 있다. 이러한 도면에 주어진 데이터는 하기 표에 또한 나타나 있다 (물론 숫자는 도면의 것과 상응한다).

표 1

치료전 왼쪽눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			16.9	17.3	16.5
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	9.5	9.4	9.9
감소 분산	LV	[dB]	0..6	26.8	29.3
보정 감소 분산	CLV	[dB]²	0..4			22.4
단기 변동	SF	[dB]²	0..2			2.7
신뢰지수	RF	[%]				4.9

표2

치료후 왼쪽눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			20.0	20.0	20.2
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	5.7	6.8	6.2
감소 분산	LV	[dB]	0..6	16.8	26.5
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			13.1
단기변동	SF	[dB]²	0..2			3.0
신뢰지수	RF	[%]				5.0

표3

치료전 오른쪽 눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			17.4	17.4	16.9
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	9.0	9.3	9.5
감소 분산	LV	[dB]	0..6	28.6	21.0
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			21.8
단기변동	SF	[dB]²	0..2			3.0
신뢰지수	RF	[%]				2.3

표4

치료후 오른쪽 눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			22.2	21.9	21.6
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	4.1	4.7	4.8
감소분산	LV	[dB]	0..6	17.2	10.4
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			13.1
단기변동	SF	[dB]²	0..2			2.6
신뢰지수	RF	[%]				2.3

도면은 시각 기능에서 상당히 향상되었음을 나타내고 있다; 표는 보조적인 설명을위한 것으로, 특히 평균 감수성에 있어서, 왼쪽 눈의 경우 16.5에서 20.2로 오른쪽 눈의 경우 16.9에서 21.6으로 증가하였다. 비슷하게, 정상인의 경우 평균 시력 감퇴에서 상당한 회복이 있음을 밝힌다: 왼쪽눈의 경우 9.9에서 6.2로, 오른쪽 눈의 경우 9.5에서 4.8로 회복되었다.

고도 근시에서의 변성 맥락-망막병증

맥락막에서 혈관 병변이 존재하기 때문에 맥락막 병변 발생에 혈관 인자가 있다는 전제가 제기되어 왔다. 혈관이 폐색되면, 먼저, 위축성인 맥락막 모세혈관에 영향을 끼치고 다음, 중간 혈관에, 그리고 큰 혈관에 영향을 끼친다. 뒤이어 위축되며, 맥락막의 소실이 후극에서 만연하게 되고, 적어도 망막 발병의 요건을 마련하게 된다. 그러나, 망막 혈관이 그러한 위축 현상에 참여한다. 현재, 교정 시력에서의 향상은 변성 맥락 망막병증을 앓고 있는 고도 근시 환자에게서는 확립되지 않은 것으로 나타나고 있다.

고도 근시성 맥락막염이 있음에도 불구하고, 라미프릴은 낮은 투여량에서도, 항상 교정시력 향상을 나타낸다. 예를 들어, 시력은 단안의 경우 단순 광 인지에서부터 1/20으로; 2/10 (RE) 1/10 (LE)에서부터 5/10 (RE) 및 5/10 (LE)로; 1.5/10에서부터 3/10으로; 1/20 (양안)에서부터 2/10 (RE) 및 1/10 (LE); 1/10 (RE) 및 1/10 (LE)에서부터 6/10 (RE) 및 3/10 (LE)로 각각 변하였다. 여기서, 사용된 용어 RE는 오른쪽 눈, 용어 LE는 왼쪽 눈을 의미한다.

노년기 황반 변성 (ARMD)

ARMD의 허혈성 특성은 하기 데이터를 기준으로 전개되었다

혈관조영술 데이터

최근의 연구 결과에 따르면 노년기 황반 변성을 나타내는 환자 100 명 중 26명의 환자에게서 황반성 맥락막 관류 감소가 나타났다.

조직학적 연구

이것은 다음을 나타내었다.

·맥락모세혈관 및 관련 동맥의 내강을 수축할 수 있는, 맥관간 조직에서의 점진적 증가.

·맥락 모세혈관의 수 및 직경 감소

·중간 맥락막 혈관 수 감소

·소와주위 망막 모세혈관 상(bed)의 이상, 특히 위축; 위축성으로 나타난다.

부차 망막 신생혈관을 가지고 있거나 있지 않은 노년기 황반 변성을 보이는 환자 대부분은 라미프릴로 치료되었을 때 시력 향상을 보였다. 예를 들어, 시력은 0.16에서부터 0.3으로; 0.05에서부터 0.2로 (오른쪽 눈) 및 0.05에서부터 0.15로 (왼쪽눈); 0.2에서부터 0.4로 (오른쪽눈) 및 0.5에서부터 0.8로 (왼쪽눈); 0.6에서부터 1로; 0.4에서부터 0.6으로 (오른쪽 눈) 및 0.2에서부터 0.5로 (왼쪽눈) 각각 변화하였다.

망막 및 색소상피의 유전성 이영양증

색소성 망막염

이 질환은 추상체 및 간상체에서의 이영양증과 상응하는 것이다. 유아 또는 사춘기때의 야맹증이 발현되는 것을 특징으로 한다. 주위 시야의 점진적 수축은 적도 윤상 암점으로 시작하며 시력의 상당한 소실 심지어는 성인기에서 눈이 머는 결과를 초래한다.

혈관 성분은 이러한 형태의 이영양증으로 증명되었다. 임상적, 혈관조영적 및 조직학적 분석으로 나타난다.

1. 임상: 망막 혈관 크기의 감소

2. 혈관조영술:

·망막 순환 주기의 증가

·망막 및 시신경 유두의 모세혈관 확대

·맥락막 순환 지연

3.조직병리학

·초자체염을 가지며 망막 혈관벽이 비대해짐

·맥락막 모세혈관이 부분적으로 폐색되고 위축됨

전개 및 예후

예후는 빈약하다. 이 질환은 절명상태로 부단히 진행되는 것을 특징으로 한다. 알려진 치료법이 없다.

이러한 혈관 인자가 존재하기 때문에, 망막 및 색소 상피의 유전성 이양증에서 본 발명의 약물을 시험하게 되는 생각을 하게 된 것이다.

라미프릴을 하기 세 가지 질환에서 사용하였다: 색소성 망막염; 스타가르트 병 (Stargardt's disease), 황변저 (fundus flavimaculatus); 성인 의사-난황형 이양증. 모든 경우에서, 시각 기능 향상이 나타났다.

망막 색소증

세 환자를 라미프릴 1.25 mg으로 경구 처리하였고 이들의 시력은 2 개월 후 향상되었다.

첫 번째 환자: 오른쪽 눈의 시력은 의심스러운 광인지에서 1/50으로 왼쪽 눈의 경우는 1/50에서 1.6/10으로 변화되었다.

두 번째 환자: 단안 시력은 2/10에서부터 5/10으로 변화되었다.

세 번째 환자: 절흔성 색소성 망막병증을 앓고 있는데, 그의 시력은 오른쪽 눈에서 1.6으로부터 6/10으로, 왼쪽 눈에서 1.6으로부터 4/10으로 변하였다. 시력의 자동 검안으로 측정시 평균 감수성은 오른쪽 눈의 경우 16.5에서부터 18로 왼쪽 눈의 경우 16.8에서부터 19.9로 향상되었다.

망막 전위도는 특히 붉은 부분 및 왼쪽 눈에서 상당히 향상되었다.

스타가르트 황변병증

환자 한 명이 치료되었다; 시력은 오른쪽 눈에서 1/20으로부터 1/10으로 왼쪽 눈에서 1/50으로부터 3/10으로 향상되었다.

의사난황형 이양증

환자 한 명이 치료되었다. 시력은 한 달만에 오른쪽 눈에서 1.6으로부터 2/10으로 왼쪽 눈에서 2/10으로부터 3/10으로 향상되었다. 이러한 유전성 이양증에서의 라미프릴 활성은 독특한 것이다.

절흔성 색소성 망막병증을 가지고 있는 세 번째 환자에 대하여, 각각 치료 전 및 2 달 후에서 시야를 다시 검사하고 이를 예를 들어 왼쪽눈에 대해서 도 5 및 6에 오른쪽 눈에 대해서 도 7 및 8에 도시하였다.

도 5 내지 8은 또한 시각 기능에서 상당한 향상이 나타남을 보여준다. 각각 상응하는 표 5 내지 8에 나타난 데이터는 보조적으로 설명하여 준다. 특히, 평균 감수성에서 왼쪽 눈의 경우 16.8로부터 20.9로, 오른쪽 눈의 경우 16.5로부터 18.3으로 향상되었다. 유사하게, 정상인의 경우 시력의 평균 손실을 보면 왼쪽눈의 경우 10.3으로부터 6.5로 및 오른쪽 눈의 경우 10.6으로부터 8.8로 떨어졌다.

표 5

치료전 왼쪽 눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			17.3	17.9	16.8
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	9.8	9.6	10.3
감소 분산	LV	[dB]	0..6	60.6	52.8
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			52.5
단기 변동	SF	[dB]²	0..2			2.5
신뢰 지수	RF	[%]				9.8

표6

치료후 왼쪽 눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			21.2	20.8	20.9
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	6.2	7.0	6.5
감소분산	LV	[dB]	0..6	51.8	63.9
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			48.0
단기변동	SF	[dB]²	0..2			1.9
신뢰지수	RF	[%]				7.9

표7

치료전 오른쪽 눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			16.8	16.8	16.5
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	10.2	11.5	10.6
감소분산	LV	[dB]	0..6	70.4	86.9
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			66.0
단기변동	SF	[dB]²	0..2			2.4
신뢰지수	RF	[%]				12.2

표8

치료후 오른쪽 눈

			정상	단계 1	단계 2	평균
평균감수성	MS			18.4	18.2	18.3
평균감소량	MD	[dB]	-2..2	8.7	9.2	8.8
감소분산	LV	[dB]	0..6	67.5	79.8
보정 감소분산	CLV	[dB]²	0..4			65.6
단기변동	SF	[dB]²	0..2			1.7
신뢰지수	RF	[%]				10.3

망막 정맥 폐색

망막의 중앙 정맥 또는 이의 가지 중 하나가 폐색되는 증상은 피순환을 다소 감소시키는 것과 상응한다. 이것은 완전하게 정지시키지는 않는다.

이는 다음 기본적 증상에 의해 정의된다.

·시각에서의 변화

·망막 순환 둔화

·정맥 비대

·망막 출혈

·미만성 망막 부종

·면화형 결절

·모세혈관 상의 변화

이러한 질병의 예후는 불확실하다. 이것은 임상적 형태에 의존한다. 합병증은 상황, 특히 황반 부종, 수액의 출혈 및 신생혈관성 녹내장을 더 악화시킬 수 있다.

유일하게 알려진 치료법은 레이저 광응고법이다. 이것은 폐색 자체보다는 합병증을 치료한다.

라미프릴로 치료된 환자 대부분은 기능적 및 사진조영적 수준 둘 다에서 향상되었다.

예를 들어, 부종성 및 허혈성 정맥 가지 폐색을 나타내는 두 환자는 각각 두 달만에 2/10으로부터 8/10으로 그리고 6/10으로부터 10/10으로 시력이 향상되었다.

관류 압력을 향상시킴으로써 라미프릴은 혈류를 향상시키고, 따라서, 다시 한번 정맥 순환을 감소시키는 것으로 정의되는 정맥 폐색을 직접적으로 치료한다.

망막 상피병증 및 중앙 장액성 맥락망막 병증

혈관 변화가 나타났다. 맥락막 초투과성을 가진 인도시아닌 그린을 사용한 혈관조영술로 이러한 미만성 맥락 혈관 변화를 나타내었다.

이것은 색소 상피의 장액성 분리를 야기한다. 색소 상피 상에 가해지는 압력으로 반점성 망막 장액성 분리를 야기하는 누출이 일어난다.

라미프릴을 사용하면 며칠 내지 몇 주 내에 수포 감소 및 따라서 망막 신경상피 적용이 나타난다: 이것은 시력 및 중앙 시야에서의 향상이 일어난다.

라미프릴 및 라미프릴랏에 있어서, 건강한 피험자에 동맥 고혈압을 일으키지 않는 양으로 투여하면 시야 향상이 나타난다.

라미프릴 및 라미프릴랏의 혈관 확장 작용을 고려하고 여섯 가지 병리, 즉 녹내장성 신경질환, 고도 근시의 퇴행성 맥락망막 병증, ARMD, 중앙 장액성 맥락망막 병증, 망막 정맥 폐색, 및 망막의 유전성 이양증의 발달에서의 혈관 인자의 책임으로 인해, 이러한 물질들은 다른 혈관 성분을 포함하는 모든 다른 맥락망막 질환에서 효과를 가질 수 있다는 것이 이해될 수 있다.

본 발명은 전술한 질환의 치료용으로 라미프릴 및 라미프릴랏을 사용하는 것에 제한되지 않는다. 사람에 있어서, 특히 상기 정의한 기준을 만족시키는 저해 및 이성화 가역 반응 상수를 가질 때 그러한 목적으로 투여되었을 때, 사람의 일반적 압력에 영향을 주지 않도록 충분히 적은 투여양으로 전술한 효과 1, 2 및 3을 이끌어 낼 수 있는 다른 안지오텐신 변환 효소 저해체로 대체될 수 있다.

하기 청구범위에서 사용되는 용어 "시각 기능"은 특히 시력 또는 시야, 또는 더 바람직하게는 둘 다를 한번에 지칭하는 것이지만 이에 한정적이지는 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.

본 발명은 따라서 시각 기능의 퇴보 과정을 저지하고 이를 되돌릴 수 있는 신경보호 및 망막보호 안과 약물에 관한 것으로서, 활성 성분은 고도의 안정성을 가진 효소 변환 안지오텐신 1 내지 안지오텐신 2에 대한 저해체로 구성되며, 또한 이 저해체는:

·엔알라프릴랏 (50 pmol/l)의 상수보다 낮은, 저해체에 의한 토끼 변환 효소의 시험관 변환을 지배하는 평형 저해 상수 K_i; 및

· 혈관확장 활성이 동맥 뿐 아니라 정맥에서도 뚜렷한 배지 (50 mM/l Hepes, 300 mmol/l NaCl, 1 micromol/l ZnCl₂, pH 7.5)에서 엔알라프릴랏 및 변환효소 (1.1x10^-4) (SI)에 의해 형성된 복합체의 상수보다 낮은, 형성된 효소-저해체 복합체의 가역적 이성화에 대한 상수 k₄를 가지는 것을 특징으로 한다.

바람직하게는, 본 발명의 약물은 엔알라프릴랏보다는 친유성인 것이다.

본 발명은 또한 라미프릴 또는 라미프릴랏이 이들의 약학적 허용염, 또는 활성 성분이 투여되는 생물체에 라미프릴랏을 방출할 수 있는 임의의 다른 라미프릴랏유도체 형태로 있는 약물에 관한 것이다.

Claims

시각 기능의 퇴보 과정을 저지하고 이를 되돌릴 수 있는 신경보호 및 망막보호 안과 약물로서, 활성 성분이 고도의 안정성을 가진 효소 변환 안지오텐신 1 내지 안지오텐신 2에 대한 저해체로 구성되는 것을 특징으로 하는 약물.
제 1 항에 있어서,

상기 저해체는:

엔알라프릴랏 (50 pmol/l)의 상수보다 낮은, 저해체에 의한 토끼 변환 효소의 시험관 변환을 지배하는 평형 저해 상수 K_i; 및 혈관확장 활성이 동맥 뿐 아니라 정맥에서도 뚜렷한 배지 (50 mM/l Hepes, 300 mmol/l NaCl, 1 micromol/l ZnCl₂, pH 7.5)에서 엔알라프릴랏 및 변환효소 (1.1x10^-4) (SI)에 의해 형성된 복합체의 상수보다 낮은, 형성된 효소-저해체 복합체의 가역적 이성화에 대한 상수 k₄를 동시에 보이는 약물.
제 1 또는 2 항에 있어서,

상기 저해체는 엔알라프릴랏보다 친유성인 것을 특징으로 하는 약물.
제 1 항 내지 3 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 활성 성분은 라미프릴, 라미프릴랏, 이의 약학적 허용염들 중의 하나, 또는 활성 성분이 투여되는 생물체에 라미프릴랏을 방출할 수 있는 임의의 다른 라미프릴랏 유도체인 것을 특징으로 하는 약물.
제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서,

약물은 안과용 로션의 형태인 것을 특징으로 하는 약물.
시각 기능 감퇴 작용을 저지할 수 있고 이를 회복시킬 수도 있는, 안과 신경보호 또는 망막보호 약물의 제조용으로의, 제 1 항 내지 4 항 중 어느 한 항에서 정의된 약물 활성 성분의 용도.
제 6 항에 있어서,

녹내장성 신경병증을 치료하는 약물 제조 방법으로의 용도.
제 6 항에 있어서,

고도 근시의 퇴행성 맥락망막병증 치료하는 약물 제조용으로의 용도.
제 6 항에 있어서,

부-망막 신생 혈관을 가지거나 가지지 않는 노년기 황변 변성을 치료하는 약물 제조용으로의 용도.
제 6 항에 있어서,

중앙 장액성 맥락망막병증 및 미만성 상피병증을 치료하는 약물 제조용으로의 용도.
제 6 항에 있어서,

상기 망막의 유전성 이양증을 치료하는 약물 제조용으로의 용도.
제 6 항에 있어서,

망막 정맥 폐색을 치료하는 약물 제조용으로의 용도.
제 6 항에 있어서,

노인의 시각 기능 (시력 및 시야)을 향상하는 약물 제조용으로의 용도.
제 6 항 내지 13 항 중 어느 한 항에 있어서,

안과용 로션의 형태로 있는 약물 제조용으로의 용도.