JPH0193523A

JPH0193523A - 白血球減少の回復剤

Info

Publication number: JPH0193523A
Application number: JP24975787A
Authority: JP
Inventors: Kaneshiro Nagai; 甲子四郎永井; Yasuko Suda; 泰子須田; Kaori Kawasaki; 川崎　かおり; Yayoi Yamaguchi; 山口　やよい
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1987-10-05
Filing date: 1987-10-05
Publication date: 1989-04-12

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、ＧＡＢＡ又はその塩を有効成分として含有す
る物質の白血球減少の回復剤に関する。

従来の技術核酸生合成を阻害してヴイルス、或いは腫瘍細胞の増殖
を阻止し懺滅し、治療しようとする化学療法剤があるが
、その核酸合成阻害作用は攻撃目標のみに限定されず、
宿主の重要な生命機能に関する核酸生合成までにも作用
し、白血球減少を伴う副作用症状を起こす。放射線治療
も癌制圧に欠かせない手段であるか、造血機能を障害し
、白血球減少を起こす。また、エイズ、癌などの重症消
耗性疾患そのものによっても白血球が減少する。

しかし、白血球減少の回復を目的とした薬剤はなく、化
学療法剤や放射線治療の副作用は避けられないものとし
て、剤形、投与量、投与方法などの工夫が凝らされてき
たに過ぎない。食欲不振、めまい、嘔吐、感染などの箇
々の症状に対しては対症療法が行われるのみである。

発明者が解決しようとする問題点生体には本来外部環境から独立するための免疫と修復を
含む恒常性維持機能があるが、それは核酸生合成によっ
て発揮される。核酸合成か化学療法剤、放射線照射や重
症疾患によって阻害された時に、恒常性が保たれなくな
り白血球減少かおきてくる。根本的には患者の障害され
た核酸生合成機能を賦活し、恒常性維持機能を再建する
ことが白血球減少の治療法となるが、そのような薬剤は
末だ開発されたことがない。

問題を解決するための手段本発明者らは多年にわたる生体中に含まれるω−アミノ
酸の生理活性作用の研究中にその誘導体で生理活性物質
であるＧＡＢＡに組織修復作用、免疫調節作用（特願昭
−ｅｏ　−７２０２８）を発見し、ＧＡＢＡが核酸生合
成を促進し、低下した組織修復機能および免疫機能を賦
活することを証明した。

さらに、今回、発明者らは化学療法剤を代表する一例と
して、マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）の起こす白血球減少
を、ＧＡＢＡが有効に抑えることを確認して本発明を完
成させた。これまでＧＡＢＡが白血球減少の回復に有効
なことは全く知られていなかった。

ＧＡＢＡはつぎの化学構造式であられされるアミノ酸の
一種である。

Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ０ＯＨ融点２０３℃（分解）で水に溶けやすい白色結晶性粉末
であり、僅かに苦みがある。ニンヒドリンで背色に、ｐ
−ジメチルアミノベンズアルデヒドによって黄色に発色
する。

ＧＡＢＡはジャガイモの根茎、マメ科植物の根粒、タバ
コの葉、茶の葉、哺乳動物の脳髄など動植物界にかなり
広範囲に遊離の状態で存在している。生体内ではグルタ
ミン酸の脱炭酸反応によって形成され、脳の活動に抑制
的に働くといわれている。脳ではアミノ基転移酵素によ
りコハク酸セミアルデヒド吉なり代謝される。脳でのグ
ルタミン酸代謝に関連してＧＡＢＡ回路という代謝経路
が考えられている。脳代謝促進剤として製薬化され〔第
一製薬株式会社、ガンマロン（商標）〕、安全性の確認
された物質である。ガンマロンの許可された１日使用量
は成人に対し３２（経口）、０．７５〜１２（点滴静注
）である。

毒性急性毒性　ＬＤ５０（ｔ、ｖ、）はｓ、ＯＯＯ＋＋＋ｙ
／に９であり、（°つ”ＬＤ。（ｐ、ｏ、）　Ｉｔ　１
０．ＯＯＯ，／Ｋｐ　ｍ　ｆ　（！：　推’７１されて
いる。

亜急性毒性　１２〜１５日間連続静注し、諸臓器を調Ｃ
″′−ｆ−￥）　　、、、、と、。およ。２．。ッ／、
２ｏ□量、脳室壁グリャ細胞の集族と腎臓に軽度の変化がみられたか、それ以外に異常は認められなかった。

ＧＡＢＡはいろいろな方法で合成することができるが、
たとえばコハク酸イミドを電解還元してピロリドンにし
、更に水酸化バリウムで加水分解する方法、ピペリルウ
レタンを発煙硝酸で酸化し、得られる生成物を封管中１
００℃で濃塩酸で処理する方法、Ｎ−（−一プロモエチ
ル）フタルイミドとナトリウムマロン酸エステルとの縮
合生成物を加水分解する方法およびγ−クロロブチロニ
トリルとカリウムフタルイミドからつくられるｒ−フタ
ルイミドブチロニトリルを濃硫酸と加熱し、ひきつづき
水を加えて長時間煮沸する方法などが知られている。

本発明はＣ，ＡＢＡの塩からなる白血球減少の回復剤を
も包含するか、ＧＡＢＡの塩としてはカルボン酸基に基
づく塩と、アミン基に基づく、薬理学上許容される酸と
の酸付加塩かあり、またカルボン酸基とアミノ基の双方
に基づく塩がある。カルボン酸基に基づく塩にはナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛およ
びアルミニウムのような金属との塩、アンモニウム塩お
よび置換アンモニウム塩たとえばトリエチルアミンのよ
うなトリアルキルアミンその他のアミンとの塩かあり、
アミン基に基づく塩には塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、プ
ロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マレ
イン酸、ヘンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸など
の無機酸、有機酸との塩かあるか、これらはそれ自体公
知の方法により、遊離のＧＡＢＡを化学量論的に計算さ
れた量の、選択された酸または塩基と反応させることに
よって製造することかできる。

つぎに実験例をあげてＧＡＢＡの白血球減少の回復作用
を説明する。

実験方法実験には５週齢のｄｄｙマウスを１群５匹使用した。抗
腫瘍剤マイトマイシンＣ（ＭＭＣ）（１■／に４／　ｄ
ａｙ、１−ｐ−）　ｉこＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　（２５’Ｗ／
Ｋｇ／　ｄａｙ、ｓ、ｃ、）を７日間併用投与し、翌日
に常法に従って白血球数を算定した。

実験結果実験結果を整理するとつぎのように表示される。

臨床適用が予想される疾患ＧＡＢＡは白血球減少を起こす疾患に非特異的に用いる
ことができ、その疾病の一部を代表として挙げれば次の
とおりである。

癌、ヴイルスなどの増殖を阻止する化学療法剤の副作用
による白血球減少。放射線療法の副作用による白血球減
少。癌、エイズ、免疫不全症候群、悪性貧血、重症結核
、重症糖尿病などの重症消耗性疾患等に見る白血球減少
。

また、化学療法剤の投与や放射線照射の開始以前にＧＡ
ＢＡを投与しておいて、白血球減少を予防する目的で使
用することもできる。

臨床適用が予想される剤形本発明の白血球減少の回復剤は上記のような白血球減少
の関与する種々の疾患に対するＧＡＢＡの経口投与また
は非経口投与が都合よく行われるものであればどんな剤
形のものであってもよく、例えば注射剤、粉末剤、顆粒
剤、錠剤、カプセル剤、腸溶剤、注腸剤、トローチなど
の種々の剤形をあげることが出来るか、これらを症状に
応じてそれぞれ単独で、または組み合せで使用する。

推定できる臨床投与量動物実験の結果ではＧ　Ａ　Ｂ　Ａ　２５１１９／Ｋｇ
／日の皮）投与で白血球減少の回復作用が得られている
。この結果から十分な安全性を考えて、人間の経口投与
量を動物の皮下投与量と同じとすると、体重６０Ｋｇの
成人で１．５ｆ７日という値が得られる。また、血管内
投与による効果と安全性を考えて、静脈注射の投与量は
、６０　Ｋｇの成人で０．５ｆ７日という値が推定でき
る。投与量は投与経路、剤形、症状などにより大きく変
わることは当然であるか、現在、脳代謝促進剤ガンマロ
ンとして製薬化されているＧＡＢＡの薬用量は３ｆ７日
（経口投与）、０．７５’〜１？／日（点滴静注）であ
るから、いずれもこの値以下であり、従ってＧＡＢＡは
白血球減少の回復剤として安全性も高く副作用等の心配
なしに使用することができる。

本発明の白血球減少の回復剤の典型的な剤形、投与量、
及び投与方法を例示すると次のごとくである。

なお、ここに記述した用法、用量は単なる目安であり、
ＧＡＢＡは前述のように極めて安全な物質であるから患
者の症状により量を適宜増減することは何等差し支えな
い。

ＧＡＢＡは水に易溶であるため、無菌的操作のもとに容
易にＧＡＢＡの例えば０．５％、１．０９６または５．
０％の等張溶液をつくることができる。これを不活性ガ
ス気流下にアンプルに封入したものを普通の注射器によ
って注射する。また予め無菌的操作によりアンプルある
いはバイアル瓶に凍結乾燥して封入したＧＡＢＡ粉末を
注射直前に０．５％、１．０９６または５．０９６の等
張溶液として直ちに注射に使用してもよい。

経口投与の粉末剤、顆粒剤、錠剤またはカプセル剤は結
合剤例えはシロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビ
ット、トラガントまたはポリビニルピロリドン、賦形剤
例えば乳糖、とうもろこしデンプン、リン酸カルシウム
、ソルビットまたはグリシン、潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウム、タルク、ホリエチレングリコール、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはシリカ、崩壊
剤例えば馬鈴薯デンプン、或いは湿潤剤例えばラウリル
硫酸ナトリウムなどを使用し当業界での慣用の方法で製
剤する。錠剤は当業界において周知の方法でコーティン
グしてもよい。

つぎに本発明の白血球減少の回復剤の製剤例をあげる。

製剤例　１　（注射剤）無菌的操作の下に、合成したＧＡＢＡを０．５％、１．
０％または５．０　％　（何れもＧＡＢＡとして）の等
張液としてアンプルに充填した。

製剤例　２　（顆粒剤）合成したＧＡＢＡを用い下記処方で顆粒剤を製造した。

ＧＡＢＡｏ、２ｆ乳　　　　　　　　　糖　　　　０．３４９とうもろこ
し澱粉　　　０．４！Ｍヒドロキシプロピルメチルセルロース　　　０．０１Ｆ特許出願人　　永　　井　　甲子四部類　　１）　泰　　子川　崎　かおり山　口　やよい

Claims

【特許請求の範囲】

γ−アミノ酪酸（以下ＧＡＢＡと省略する）又はその塩
を有効成分として含有する物質の白血球減少の回復剤。