JP2770911B2 - 抗ウイルス医薬組成物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般にウイルス感染症の治療、特にIFN−α
を用いるウイルス感染症の治療に関する。さらに詳しく
は本発明はIFN−αの抗ウイルス活性を高めるためのジ
ピリダモールの使用、ウイルス感染症に罹患したヒトま
たは動物をジピリダモール及びIFN−αの組合せによっ
て治療する方法、ウイルス感染症を治療するための医薬
製剤を製造するためのジピリダモール及びIFN−αの使
用及びそのようにして生産された医薬製剤に関する。
を用いるウイルス感染症の治療に関する。さらに詳しく
は本発明はIFN−αの抗ウイルス活性を高めるためのジ
ピリダモールの使用、ウイルス感染症に罹患したヒトま
たは動物をジピリダモール及びIFN−αの組合せによっ
て治療する方法、ウイルス感染症を治療するための医薬
製剤を製造するためのジピリダモール及びIFN−αの使
用及びそのようにして生産された医薬製剤に関する。
ヒトインターフェロンの（HuIFN−α）はある形態の
腫瘍、例えば毛状細胞白血病（hairy cell leukemia）
の治療に有効であることが知られている。
腫瘍、例えば毛状細胞白血病（hairy cell leukemia）
の治療に有効であることが知られている。
HuIFN−αはかなり以前よりある種のウイルス感染症
の治療に有効な薬になり得ると認識されてきた（例え
ば、The Biology of the Interferon System,Elsevier/
North Holland Biomedical Press 1981,323−380頁参
照）。例えば、HuIFN−αはトリフルオロチミジンと共
に高い投与量で適用した場合にオキュラーな（occula
r）単純ヘルペスの治療に有効であることが報告されて
いる（サンドマッヒャーら（Sundmacher et al）,Lance
t II、687頁,1978）。
の治療に有効な薬になり得ると認識されてきた（例え
ば、The Biology of the Interferon System,Elsevier/
North Holland Biomedical Press 1981,323−380頁参
照）。例えば、HuIFN−αはトリフルオロチミジンと共
に高い投与量で適用した場合にオキュラーな（occula
r）単純ヘルペスの治療に有効であることが報告されて
いる（サンドマッヒャーら（Sundmacher et al）,Lance
t II、687頁,1978）。
一般名ジピリダモールを有する化合物、2,6−ビス
（ジエタノールアミン）−4,8−ジピペリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン及びその製剤が例えば、米国
特許第3031450号に記載されている。ジピリダモールは
周知の血管拡張薬であり、血小板凝集抑制作用も有して
いる。これらの性質から、ジピリダモールは長年に亘
り、慢性冠不全の治療、心筋梗塞の予防及び治療並びに
動脈血栓症の予防に広く用途が見出されてきた。
（ジエタノールアミン）−4,8−ジピペリジノ−ピリミ
ド〔5,4−ｄ〕ピリミジン及びその製剤が例えば、米国
特許第3031450号に記載されている。ジピリダモールは
周知の血管拡張薬であり、血小板凝集抑制作用も有して
いる。これらの性質から、ジピリダモールは長年に亘
り、慢性冠不全の治療、心筋梗塞の予防及び治療並びに
動脈血栓症の予防に広く用途が見出されてきた。
このジピリダモールについて抗ウイルス活性が報告さ
れた。例えば東独特許第116,752号（CA.85;37239r）
に、人及び動物のウイルス疾患の予防及び療法的処置に
用いるジピリダモール含有組成物が記載されている。Ac
ta Virol.（Engl.Ed.）,1977,21（２）,146−150頁に
は、鳥の胚、人の倍数染色体及びFL細胞の培養により試
験した場合、ジピリダモールがワクシニアウイルス、仮
性狂犬病ウイルスのようなDNAウイルス及び、クラミジ
ア科（Chlamydiacal family）のウイルス、及びピコナ
ウイルス科（Piconaviridal）、トガウイルス科（Togav
iridal）、オルトミクスウイルス科（Orthmyxovirida
l）及びパラミクスウイルス科（Paramyxoviridal）に属
するRNAウイルスを阻害したが、アデノウイルス１及び
３はこの化合物に耐性を有することが記述されている。
さらに別の刊行物（Acta Virol.〔Engl.Ed〕,1978,22
（４）,287−295頁）において、ジピリダモールの種々
の誘導体がコクスサキー（Coxsakii）BIウイルス、家禽
悪疫ウイルス、ワクシニアウイルス及び仮性狂犬病ウイ
ルス等の種々のウイルスに対して活性であることが明ら
かにされた。刊行物Z.Allg.Mikrobiol.,1982,22（９）,
661−670頁は仮性狂犬病ウイルスに対するジピリダモー
ルの効果の試験管内における研究について記述してお
り、その中でジピリダモールの抗ウイルス活性はウイル
ス合成の阻止、または感染力をもつウイルスDNAのウイ
ルスコアへの移入の阻止によることを述べている。
れた。例えば東独特許第116,752号（CA.85;37239r）
に、人及び動物のウイルス疾患の予防及び療法的処置に
用いるジピリダモール含有組成物が記載されている。Ac
ta Virol.（Engl.Ed.）,1977,21（２）,146−150頁に
は、鳥の胚、人の倍数染色体及びFL細胞の培養により試
験した場合、ジピリダモールがワクシニアウイルス、仮
性狂犬病ウイルスのようなDNAウイルス及び、クラミジ
ア科（Chlamydiacal family）のウイルス、及びピコナ
ウイルス科（Piconaviridal）、トガウイルス科（Togav
iridal）、オルトミクスウイルス科（Orthmyxovirida
l）及びパラミクスウイルス科（Paramyxoviridal）に属
するRNAウイルスを阻害したが、アデノウイルス１及び
３はこの化合物に耐性を有することが記述されている。
さらに別の刊行物（Acta Virol.〔Engl.Ed〕,1978,22
（４）,287−295頁）において、ジピリダモールの種々
の誘導体がコクスサキー（Coxsakii）BIウイルス、家禽
悪疫ウイルス、ワクシニアウイルス及び仮性狂犬病ウイ
ルス等の種々のウイルスに対して活性であることが明ら
かにされた。刊行物Z.Allg.Mikrobiol.,1982,22（９）,
661−670頁は仮性狂犬病ウイルスに対するジピリダモー
ルの効果の試験管内における研究について記述してお
り、その中でジピリダモールの抗ウイルス活性はウイル
ス合成の阻止、または感染力をもつウイルスDNAのウイ
ルスコアへの移入の阻止によることを述べている。
何人かの著者が、ジピリダモールを用いるインターフ
ェロンの誘導について報告した。例えば、Vopr.Viruso
l.,32（３）、294−297頁、1987において、急性呼吸器
系ウイルス疾患を予防する薬物としてのジピリダモール
の使用が評価されている。この文献においてジピリダモ
ールはインターフェロン誘起物質であると述べられてい
る。Zh.Microbiol.Epidemiol.Immunobiol.,（６）,26−
30頁,1985においても、「インフルエンザ及びウイルス
性急性呼吸器系疾患の予防のために用いられるインター
フェロン誘起剤としてのジピリダモールの疫学的有効
性」についての報告が記載されている。この報告はジピ
リダモールの顕著な疫学的有効性を主張している。
ェロンの誘導について報告した。例えば、Vopr.Viruso
l.,32（３）、294−297頁、1987において、急性呼吸器
系ウイルス疾患を予防する薬物としてのジピリダモール
の使用が評価されている。この文献においてジピリダモ
ールはインターフェロン誘起物質であると述べられてい
る。Zh.Microbiol.Epidemiol.Immunobiol.,（６）,26−
30頁,1985においても、「インフルエンザ及びウイルス
性急性呼吸器系疾患の予防のために用いられるインター
フェロン誘起剤としてのジピリダモールの疫学的有効
性」についての報告が記載されている。この報告はジピ
リダモールの顕著な疫学的有効性を主張している。
いずれの著者もウイルス感染症の治療または予防にジ
ピリダモール及びIFN−αを併用することについて報告
も示唆もしておらず、またかかる併用治療によって価値
ある成果が期待できることを示唆していなかった。
ピリダモール及びIFN−αを併用することについて報告
も示唆もしておらず、またかかる併用治療によって価値
ある成果が期待できることを示唆していなかった。
しかし、驚くべきことに本発明の発明者はジピリダモ
ールが、それ自体ではなんら抗ウイルス活性を示さない
か、または無視し得るほどの抗ウイルス活性しか示さな
いにも拘らず、IFN−α、特にHuIFN−αの抗ウイルス活
性を顕著に高めることを見い出した。
ールが、それ自体ではなんら抗ウイルス活性を示さない
か、または無視し得るほどの抗ウイルス活性しか示さな
いにも拘らず、IFN−α、特にHuIFN−αの抗ウイルス活
性を顕著に高めることを見い出した。
本発明は広くはIFN−αの抗ウイルス効果を高める医
薬組成物の製造に使用するためのジピリダモールを包含
する。
薬組成物の製造に使用するためのジピリダモールを包含
する。
さらに本発明は、IFN−α、及び該インターフェロン
の抗ウイルス作用を高める量のジピリダモールまたはそ
の医薬的に許容される塩を投与すること、を特徴とする
哺乳類のウイルス感染症を治療または予防する方法を包
含する。
の抗ウイルス作用を高める量のジピリダモールまたはそ
の医薬的に許容される塩を投与すること、を特徴とする
哺乳類のウイルス感染症を治療または予防する方法を包
含する。
本発明の別の実施態様によれば、哺乳類に投与された
インターフェロンの抗ウイルス活性を高めるに足る量の
ジピリダモールまたはその医薬的に許容される塩を該哺
乳類に投与することを特徴とする該哺乳類のウイルス感
染症の治療または予防を包含する。
インターフェロンの抗ウイルス活性を高めるに足る量の
ジピリダモールまたはその医薬的に許容される塩を該哺
乳類に投与することを特徴とする該哺乳類のウイルス感
染症の治療または予防を包含する。
本発明のさらなる面は、抗ウイルス治療を必要し、か
つIFN−αを投与された哺乳類に投与した場合に、IFN−
αの抗ウイルス作用を高めるのに適した医薬組成物の、
製造に使用するためのジピリダモールまたはその医薬的
に許容される塩を包含する。
つIFN−αを投与された哺乳類に投与した場合に、IFN−
αの抗ウイルス作用を高めるのに適した医薬組成物の、
製造に使用するためのジピリダモールまたはその医薬的
に許容される塩を包含する。
本発明のよりさらなる面は哺乳類のウイルス感染症の
治療または予防におけるジピリダモールまたはその医薬
的に許容される塩と共に使用するための医薬組成物の製
造において使用するためのIFN−αを包含する。
治療または予防におけるジピリダモールまたはその医薬
的に許容される塩と共に使用するための医薬組成物の製
造において使用するためのIFN−αを包含する。
本発明の別の面は、ウイルス感染症の治療または予防
に使用するための、IFN−α及びジピリダモールもしく
はその医薬的に許容される塩を常用の医薬賦形剤と共に
含有する医薬組成物を包含する。
に使用するための、IFN−α及びジピリダモールもしく
はその医薬的に許容される塩を常用の医薬賦形剤と共に
含有する医薬組成物を包含する。
ここで用いるIFN−αという用語は、ヒトもしくはヒ
ト以外の哺乳類の治療もしくは予防のいずれが必要とさ
れているかどうかによって、ヒトIFN−α及び非ヒトIFN
−αの両方を包含する。
ト以外の哺乳類の治療もしくは予防のいずれが必要とさ
れているかどうかによって、ヒトIFN−α及び非ヒトIFN
−αの両方を包含する。
ヒトIFN−α（HuIFN−α）としては、抗ウイルス活性
を有するすべてのHuIFN−αが含まれる。
を有するすべてのHuIFN−αが含まれる。
種々のIFN−αのアミノ酸配列、組換え技術によるそ
れらの製造、及びそれらを含有する医薬組成物の製造は
文献に記載されている。
れらの製造、及びそれらを含有する医薬組成物の製造は
文献に記載されている。
例えば、HuIFN−α2aのアミノ酸配列及び組換え構造
はヨーロッパ特許公開第0043980号に記載されている。H
uIFN−α2bはヨーロッパ特許公開第0032134号に、HuIFN
−α2cはヨーロッパ特許公開第0115613号に記載されて
いる。
はヨーロッパ特許公開第0043980号に記載されている。H
uIFN−α2bはヨーロッパ特許公開第0032134号に、HuIFN
−α2cはヨーロッパ特許公開第0115613号に記載されて
いる。
ジピリダモール又はその塩及びインターフェロンは体
内に同時に存在するように投与しなければならない。従
って好ましくは、それらは同時に、または実質的に同時
に投与する。
内に同時に存在するように投与しなければならない。従
って好ましくは、それらは同時に、または実質的に同時
に投与する。
ヒトにおける有効な抗ウイルス治療または予防のため
のインターフェロン及びジピリダモールの好ましい用量
は、ジピリダモールについて少なくとも0.1μＭ、例え
ば0.1〜５μＭ、より好ましくは0.75〜1.5μＭ、もっと
も好ましくは約１μＭの、HuIFN−αについて0.01IU/ml
より高い血中濃度を与える用量である。
のインターフェロン及びジピリダモールの好ましい用量
は、ジピリダモールについて少なくとも0.1μＭ、例え
ば0.1〜５μＭ、より好ましくは0.75〜1.5μＭ、もっと
も好ましくは約１μＭの、HuIFN−αについて0.01IU/ml
より高い血中濃度を与える用量である。
実際の用量は、個々の患者の事情や症状によって担当
医が変え得るものであることはもちろんである。
医が変え得るものであることはもちろんである。
本発明の実施に際し、インターフェロンは非経口的に
投与することができる。好ましい用量及び投与の割合
は、好ましくは約２×103〜20×106I.U.であって、例え
ば２×105〜４×106I.U.を静脈内投与の場合日に２回、
筋肉内注射の場合、日に１回投与する。
投与することができる。好ましい用量及び投与の割合
は、好ましくは約２×103〜20×106I.U.であって、例え
ば２×105〜４×106I.U.を静脈内投与の場合日に２回、
筋肉内注射の場合、日に１回投与する。
IFN−αに適する投与形態の製剤は周知である。
非経口用の便利な投薬形態を製造するためには、適当
量のHuIFN−αを必要に応じ適当な緩衝溶液を有する５
％ヒト血清アルブミンに溶解する。この溶液をついで除
菌フィルターに通し、無菌条件下各バイアルが適当量の
インターフェロンを含有するようにバイアルに分配し、
必要に応じ凍結乾燥する。ガラスバイアルは使用前好ま
しくは低温条件下（−20℃）に貯蔵する。インターフェ
ロンは医薬的に用い得る組成物を得るために、医薬的に
許容される担体物質と混合し公知の手法により製剤化で
きる。常用の担体及び製剤化はE.W.マーチン（E.W.Mart
in）,Remingtons Pharmaceutical Sciencesに記載され
ており、これを参考にここに加入する。
量のHuIFN−αを必要に応じ適当な緩衝溶液を有する５
％ヒト血清アルブミンに溶解する。この溶液をついで除
菌フィルターに通し、無菌条件下各バイアルが適当量の
インターフェロンを含有するようにバイアルに分配し、
必要に応じ凍結乾燥する。ガラスバイアルは使用前好ま
しくは低温条件下（−20℃）に貯蔵する。インターフェ
ロンは医薬的に用い得る組成物を得るために、医薬的に
許容される担体物質と混合し公知の手法により製剤化で
きる。常用の担体及び製剤化はE.W.マーチン（E.W.Mart
in）,Remingtons Pharmaceutical Sciencesに記載され
ており、これを参考にここに加入する。
ジピリダモールまたはその塩は従来の投与ルートのい
ずれかによって、例えば経口的にまたは非経口的に投与
することができる。目下のところ好ましいのは経口投与
である。推奨される用量は錠剤及び糖衣薬については日
に４回25〜200mg、例えば75〜100mgであり、遅延放出形
態については日に２回150〜200mgである。ジピリダモー
ルは静脈内ルートによっても、例えば、連続輸液（infu
sion）によって日に3mg/kg投与し得る。
ずれかによって、例えば経口的にまたは非経口的に投与
することができる。目下のところ好ましいのは経口投与
である。推奨される用量は錠剤及び糖衣薬については日
に４回25〜200mg、例えば75〜100mgであり、遅延放出形
態については日に２回150〜200mgである。ジピリダモー
ルは静脈内ルートによっても、例えば、連続輸液（infu
sion）によって日に3mg/kg投与し得る。
ジピリダモールはペンサンチン（Persantin）なる商
標を付して、いくかの形態で市販されている。例えばジ
ピリダモール10mg含有注射溶液及びジピリダモール25mg
及び75mg含有糖衣錠が、Rote Liste 1987（the Bundesv
erband der Pharmazeutischen Industrie e.V.,D−6000
Frankfurt a.M.,West Germany発行）に記載されてい
る。種々の量のジピリダモールを含有する適当な投薬形
態を標準的技術を用いて製造できる。さらに、ジピリダ
モールの促進されたもしくは遅延された（持続性の）放
出及び吸収を与えることを目的とするいくつかの特別の
ガレニック（galenic）形態が文献に記載されている。
例えば、遅延カプセル形態がヨーロッパ特許公開第0032
562号に記載され、即時放出形態がヨーロッパ特許公開0
068191号に記載されている。さらに、遅延放出ガレニッ
ク形態が英国特許第2025227号に記載されている。
標を付して、いくかの形態で市販されている。例えばジ
ピリダモール10mg含有注射溶液及びジピリダモール25mg
及び75mg含有糖衣錠が、Rote Liste 1987（the Bundesv
erband der Pharmazeutischen Industrie e.V.,D−6000
Frankfurt a.M.,West Germany発行）に記載されてい
る。種々の量のジピリダモールを含有する適当な投薬形
態を標準的技術を用いて製造できる。さらに、ジピリダ
モールの促進されたもしくは遅延された（持続性の）放
出及び吸収を与えることを目的とするいくつかの特別の
ガレニック（galenic）形態が文献に記載されている。
例えば、遅延カプセル形態がヨーロッパ特許公開第0032
562号に記載され、即時放出形態がヨーロッパ特許公開0
068191号に記載されている。さらに、遅延放出ガレニッ
ク形態が英国特許第2025227号に記載されている。
本発明はジピリダモールがウイルス株に対するヒトIF
N−αの抗ウイルス活性を高めるという驚くべき性質を
示すという観察に基いている。試験は以下のようにして
行われた。
N−αの抗ウイルス活性を高めるという驚くべき性質を
示すという観察に基いている。試験は以下のようにして
行われた。
天然のHuIFN−α2c及び125IでラベルしたHuIFN−α2c
製剤（108国際標準単位（I.U.）/mgタンパク質）はDr.K
arl Thomae GmbH（西ドイツ）より得た。ジピリダモー
ルはBoehringer Ingelheim GmbH（西ドイツ）から提供
された。他の化学剤はナカライ株式会社（日本）から購
入した。
製剤（108国際標準単位（I.U.）/mgタンパク質）はDr.K
arl Thomae GmbH（西ドイツ）より得た。ジピリダモー
ルはBoehringer Ingelheim GmbH（西ドイツ）から提供
された。他の化学剤はナカライ株式会社（日本）から購
入した。
抗ウイルス活性はスズキ等、Mutation Research,106,
357−376頁（1982）に記載された水泡性口内炎ウイルス
（VSV）のインジアナ（Indiana）血清型の株を用いるイ
ールドリダクションアッセイ（yield reduction assa
y）によって測定した。ウイルス投与前、ジピリダモー
ル及びHuIFN−αによって24時間、前処理し又は処理し
なかったヒトRSa細胞で生産されたVSVサンプルをUVr−
１株細胞に適用した。RSaの変異株であるUVr−１は、イ
ンターフェロンの細胞増殖抑制作用に対し増加した抵抗
性を示すが、VSVの細胞変性作用（CPE）に対しては通常
の感受性を有する（スズキ等、J.Gen.Virol.,67,651−6
61頁、1986）。かくして、ウイルス生産に対するHuIFN
−α及びジピリダモールの作用は、得られるVSVサンプ
ル中に残存する薬剤によって引き起こされる抗細胞作用
のない、生産レベルに比例した、UVr−１細胞中のVSVの
CPEによって測定することができる。
357−376頁（1982）に記載された水泡性口内炎ウイルス
（VSV）のインジアナ（Indiana）血清型の株を用いるイ
ールドリダクションアッセイ（yield reduction assa
y）によって測定した。ウイルス投与前、ジピリダモー
ル及びHuIFN−αによって24時間、前処理し又は処理し
なかったヒトRSa細胞で生産されたVSVサンプルをUVr−
１株細胞に適用した。RSaの変異株であるUVr−１は、イ
ンターフェロンの細胞増殖抑制作用に対し増加した抵抗
性を示すが、VSVの細胞変性作用（CPE）に対しては通常
の感受性を有する（スズキ等、J.Gen.Virol.,67,651−6
61頁、1986）。かくして、ウイルス生産に対するHuIFN
−α及びジピリダモールの作用は、得られるVSVサンプ
ル中に残存する薬剤によって引き起こされる抗細胞作用
のない、生産レベルに比例した、UVr−１細胞中のVSVの
CPEによって測定することができる。
図１に示すごとく、ジピリダモール単独で前処理を行
なった場合のCPEは前処理を行なわなかった場合のCPEと
ほぼ同じであったが、VSV感染前にジピリダモール及びH
uIFN−αで前処理したRSa細胞から得られたサンプルで
はCPEは減じていた。HuIFN−α活性を高めるジピリダモ
ールの適当な濃度は、図2Aに示されるごとく、0.1μＭ
より大であった。HuIFN−αの単位数を上げても、ジピ
リダモールによる高揚は、図2Bに示すごとく、一定のよ
うであった（HuIFN−α単独の抗ウイルス活性の約10
倍）。HuIFN−αの抗ウイルス活性のジピリダモールに
よる高揚のメカニズムは、まだ明白に解明されていない
が、我々は、ジピリダモールがHuIFN−αの結合能力を
高めることを見い出した。結合アッセイは前掲のスズキ
らにより、1986、に記載された方法に従って行った。図
３に示すごとく、0.1μＭ〜１μＭのジピリダモールは
ジピリダモール非処理細胞の約1.5倍ほどRSa細胞への結
合能力を高めることができた。
なった場合のCPEは前処理を行なわなかった場合のCPEと
ほぼ同じであったが、VSV感染前にジピリダモール及びH
uIFN−αで前処理したRSa細胞から得られたサンプルで
はCPEは減じていた。HuIFN−α活性を高めるジピリダモ
ールの適当な濃度は、図2Aに示されるごとく、0.1μＭ
より大であった。HuIFN−αの単位数を上げても、ジピ
リダモールによる高揚は、図2Bに示すごとく、一定のよ
うであった（HuIFN−α単独の抗ウイルス活性の約10
倍）。HuIFN−αの抗ウイルス活性のジピリダモールに
よる高揚のメカニズムは、まだ明白に解明されていない
が、我々は、ジピリダモールがHuIFN−αの結合能力を
高めることを見い出した。結合アッセイは前掲のスズキ
らにより、1986、に記載された方法に従って行った。図
３に示すごとく、0.1μＭ〜１μＭのジピリダモールは
ジピリダモール非処理細胞の約1.5倍ほどRSa細胞への結
合能力を高めることができた。
ここに提出された成果は、IFN−αの抗ウイルス作用
に対するジピリダモールの驚くべき作用を示す最初のも
のである。
に対するジピリダモールの驚くべき作用を示す最初のも
のである。
実施例１ 0.04mgI.U.rHuIFN−α2c含有凍結 乾燥製剤 （１）rHuIFN−α2c 0.04mg （４×106I.U.） （２）等張リン酸バッファーpH7 q.s.（十分量） （３）ヒト血清アルブミン 20.0mg （４）注射用水 1.0ml 調 製 添加剤（２）及び（３）を必要とされる量の2/3の水
に溶解する。次にHuIFN−α2cの正確な量を加え、溶液
に残りの水を加え最終的に要求される容量とし、0.22μ
ｍフィルターにより濾過して、場に入れ、凍結乾燥し、
栓をした。
に溶解する。次にHuIFN−α2cの正確な量を加え、溶液
に残りの水を加え最終的に要求される容量とし、0.22μ
ｍフィルターにより濾過して、場に入れ、凍結乾燥し、
栓をした。
実施例２〜４ 実施例１と同様のプロセスにより、rHuIFN−α2cを以
下のI.U.量含有する凍結乾燥製剤を調製した。
下のI.U.量含有する凍結乾燥製剤を調製した。
２） ２×103 ３） ２×105 ４） 20×106 実施例５ 実施例１〜４をrHuIFN−α2a及びrHuIFN−α2bを用い
て繰り返した。
て繰り返した。
実施例６ ２×103〜20×103I.U.rHuIFN−α２含有凍結乾燥製剤 （１）IFN−α２ ２×103〜20×106I.U. （２）KCl 0.2mg （３）Na2PHO4・12H2O 2.9mg （４）KH2PO4 0.2mg （５）NaCl 8.0mg （６）ヒト血清アルブミン 20.0mg （７）注射用水 1.0ml 調 製 バッファー物質（２）、（３）及び（４）、安定剤
（６）、塩化ナトリウム（５）及び活性成分（１）を水
（７）に溶解する。除菌濾過後、溶液を無菌条件下バイ
アルに入れ、凍結乾燥する。
（６）、塩化ナトリウム（５）及び活性成分（１）を水
（７）に溶解する。除菌濾過後、溶液を無菌条件下バイ
アルに入れ、凍結乾燥する。
実施例７ rHuIFN−α2a及びrHuIFN−α2bを用いて実施例６を繰
り返した。
り返した。
実施例８ ジピリダモール75mg含有糖衣錠 組 成 （１）ジピリダモール 7.5kg （２）ラクトース 4.2kg （３）コーンスターチ 2.4kg （４）ポリビニルピロリドン 0.7kg （５）ステアリン酸マグネシウム 0.2kg （１）＋（２）＋（３）＋（４）を混合し、混合物に
水を加えて湿潤塊を形成させた。
水を加えて湿潤塊を形成させた。
湿潤塊を1.2mm間隔を有する篩に通し、乾燥室内で45
℃で乾燥した。乾燥造粒物を1mm間隔を有する篩に通
し、ついで（５）と混合した。
℃で乾燥した。乾燥造粒物を1mm間隔を有する篩に通
し、ついで（５）と混合した。
最終混合物は糖衣錠を形成させるため圧縮した。
芯重量 150mg 形成させた糖衣錠を、本質的に庶糖及びタルクよりな
る被膜で公知手法により表面被覆した。この被膜は許容
される着色剤を含んでいてもよい。仕上げた糖衣錠はワ
ックスで磨く。
る被膜で公知手法により表面被覆した。この被膜は許容
される着色剤を含んでいてもよい。仕上げた糖衣錠はワ
ックスで磨く。
糖衣錠重量 200mg 実施例９ ジピリダモール10mg含有アンプル ジピリダモール 10mg 酒石酸 4mg ポリエチレングリコール 100mg 塩酸（1N） 十分量 （pH2.7への調整） （〜0.018ml） 注射用水を加えて2mlとした。
ジピリダモール及び他の成分を水に溶解する。除菌濾
過後、溶液をアンプルに入れ、加熱殺菌する。
過後、溶液をアンプルに入れ、加熱殺菌する。
実施例10 実施例１〜７からのアンプルを注射用水または等張食
塩水を用いて注射用に製剤化して、2mlの注射溶液を得
る。
塩水を用いて注射用に製剤化して、2mlの注射溶液を得
る。
実施例11 ジピリダモール及びHuIFN−αを含有する組合せ製剤 実施例１〜７からのアンプルの内容物を実施例９のジ
ピリダモールアンプルの内容物と共に再構成する。
ピリダモールアンプルの内容物と共に再構成する。
HuIFN−α２とジピリダモールの組合せ製剤は室温で
約６時間安定であった。
約６時間安定であった。
実施例12 遅延放出ジピリダモール処方を含有するカプセル 30kgの円形酒石酸出発ペレットに、活性物質ペレット
が約45％のジピリダモールを含有するようになるまで、
イソプロパノール、ジピリダモール及びポリビニルピロ
リドンよりなる懸濁液を特製パン（pan）中でスプレー
する。
が約45％のジピリダモールを含有するようになるまで、
イソプロパノール、ジピリダモール及びポリビニルピロ
リドンよりなる懸濁液を特製パン（pan）中でスプレー
する。
これらのペレットに、重量比85:15〜50:50のメタクリ
ル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（商品名Eudragit
S）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（商品名HP55）よりなるラッカーをスプレーする。
ル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（商品名Eudragit
S）及びヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト（商品名HP55）よりなるラッカーをスプレーする。
この有機ラッカー溶液は可塑剤及びタルムも含有す
る。２つのペレット成分に、５％及び７％の被膜及び特
定の範囲に限られた異なる割合でラッカー成分をスプレ
ーし、ついで一緒に混合する。
る。２つのペレット成分に、５％及び７％の被膜及び特
定の範囲に限られた異なる割合でラッカー成分をスプレ
ーし、ついで一緒に混合する。
特製カプセル製剤機により、ジピリダモール150〜200
mgに相当する量のペレットを、適当なサイズのカプセル
に充填する。
mgに相当する量のペレットを、適当なサイズのカプセル
に充填する。
ジピリダモールがそれ自身では全く抗ウイルス活性を
示さないかまたは無視し得るほどの抗ウイルス活性しか
示さないもに拘らず、IFN−α、特にHuIFN−αの抗ウイ
ルス活性を顕著に高めることが見い出された。
示さないかまたは無視し得るほどの抗ウイルス活性しか
示さないもに拘らず、IFN−α、特にHuIFN−αの抗ウイ
ルス活性を顕著に高めることが見い出された。
図１は、UVr−１細胞におけるVSVの細胞変性作用を示
す。 図２は、感染前にIFN−α及びジピリダモールで前処理
したRSa細胞中に生産されたVSVを示す。 図３は、RSa細胞への125I−HuIFN−α2cの結合に及ぼす
ジピリダモールの効果を示す。
す。 図２は、感染前にIFN−α及びジピリダモールで前処理
したRSa細胞中に生産されたVSVを示す。 図３は、RSa細胞への125I−HuIFN−α2cの結合に及ぼす
ジピリダモールの効果を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−316722（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−215535（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−209024（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−65824（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−130223（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−122590（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−170715（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/21 A61K 31/505 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】ジピリダモール又はその医薬的に許容され
る塩を含有する医薬組成物であって、抗ウイルス治療を
必要とし、IFN−αを投与された哺乳類に投与した場合
に、IFN−αの抗ウイルス作用を高める医薬組成物。 - 【請求項２】IFN−α、及びジピリダモール又はその医
薬的に許容される塩を含有する哺乳類のウイルス感染の
治療又は予防用の医薬組成物。
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