JP2018162246A - ナトリウム(2r,5s,13ar)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート - Google Patents
ナトリウム(2r,5s,13ar)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート。前記化合物のI型結晶。
【選択図】図1
Description
本出願は、米国特許法第119条(e)下で2014年6月20日出願の米国特許仮出願第62/015,245号の優先権および利益を主張し、この開示は、その全体を参照により本明細書に組み込む。
(技術分野)
本発明は、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート、それらの結晶形、それらの医薬製剤、およびそれらの治療的使用に関する。
(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド(式I)は、以下の構造を有する。
よりさらなる実施形態では、本発明は、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートI型を対象とする。
他の実施形態では、本発明は、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートを投与することにより、HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐ方法を対象とする。
本文脈で別段必要とされない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して、単語「comprise」およびその変化形、例えば、「comprises」および「comprising」は、オープンで、包含する意味、すなわち、「それだけには限らないが、〜を含む」と解釈されるものとする。
本明細書を通して、「一実施形態」または「実施形態」への言及は、本実施形態と関連して記載されているある特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも1つの実施形態に含まれることを意味する。したがって、本明細書を通して様々な箇所における語句「一実施形態では」または「実施形態では」を用いることによって、必ずしもすべて同じ実施形態に言及しているわけではない。さらに、特定の特徴、構造、または特性は、1つまたは複数の実施形態において任意の適当な方式で組み合わせることができる。
より重い同位体、例えば、重水素、すなわち、2Hで置換すると、代謝安定性がより良くなるといういくつかの治療上の利点を提供し得る。例えば、in vivo半減期は、増加してもよく、投与所要量は、減少してもよい。したがって、より重い同位体は、いくつかの状況において好ましいこともある。
「安定した化合物」および「安定した構造」は、効果的な治療剤中で有用な程度の純度まで、反応混合物および配合物からの単離を存続するために十分に頑強である化合物を示すことを意味する。
「薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤」には、それだけには限らないが、ヒトまたは一般家畜において使用するために許容される米国食品医薬品局により承認されている、任意のアジュバント、担体、賦形剤、滑剤、甘味剤、希釈剤、保存剤、色素/着色料、フレーバーエンハンサー、界面活性剤、湿潤剤、分散化剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒、または乳化剤が含まれる。
本明細書で使用される用語「治療」とは、HIV感染の症状を緩和するまたは取り除く、かつ/または患者においてウイルス負荷を低下させるための本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。用語「治療」はまた、疾患の症状の出現を阻止するおよび/またはウイルスが血液中で検出可能レベルに到達しないようにするための、疾患の症状の出現前を除く個体のウイルスへの曝露後、および/または血液中のウイルスの検出前の本発明による化合物または組成物の投与、ならびに出産する前に母親に投与することによる、および生後数日以内に子供に投与することによる母親から乳児へのHIVの出生時伝染を防止するための本発明による化合物、または組成物の投与も包含する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」とは、HIV感染の症状を緩和するまたは取り除く、かつ/または患者においてウイルス負荷を低下させるための、本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」とはさらに、もしくはあるいは、患者においてウイルス負荷の低下を維持するための本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。用語「治療」とは、疾患の症状の出現を阻止する、かつ/またはウイルスが血液中で検出可能レベルに到達しないようにするための、疾患の症状の出現前を除く個体のウイルスへの曝露後;および/または血液中のウイルスの検出前の、本発明による化合物または組成物の投与、ならびに出産する前に母親に投与することによる、および生後数日以内に子供に投与することによる母親から乳児へのHIVの出生時伝染を防止するための本発明による化合物または組成物の投与も包含する。いくつかの実施形態では、本明細書で使用される場合、用語「治療」とはさらに、もしくはあるいは、(例えば、低ウイルス負荷の維持のための)一次治療へのその後のもしくは追加の療法として個体のウイルスへの曝露後、本発明による化合物または組成物の投与を意味することを目的としている。
「互変異性体」とは、分子のある原子からの同じ分子の別の原子へのプロトン移動を意味する。本発明には、任意の前記化合物の互変異性体が含まれる。
本明細書における値もしくはパラメーターの「約」への言及には、その値またはパラメーター自体を対象とする実施形態が含まれる(および記載される)。例えば、「約X」を参照する説明では、「X」の説明が含まれる。また、単数形「a」および「the」には、文脈上で別段明らかに指示されない限り、複数形の参照が含まれる。したがって、例えば、「化合物」への言及には、複数のかかる化合物が含まれ、「アッセイ」への言及では、1種または複数のアッセイおよび当業者に公知のそれらの均等物への言及が含まれる。
「薬学的に許容される」または「生理的に許容される」とは、獣医学的なまたはヒトの医薬用用途のために適した医薬組成物を調製するのに有用である化合物、塩、組成物、剤形および他の材料を意味する。
式II
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの合成に有用となり得る、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの結晶形を開発することが望ましい。ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの形態は、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの合成のための中間体となり得る。ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの形態は、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの合成における最終生成物となり得る。多形の形態または多形または共結晶は、医学用もしくは医薬用用途に適当となり得るある条件でのバイオアベイラビリティおよび安定性などの特性を有し得る。
いくつかの実施形態において、次の構造(式II)を有するナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの新規な形態が開示されている。
例えば、XRPDパターン、DSCサーモグラム、またはTGAグラフに言及される場合、用語「実質的に〜に示される」とは、本明細書に示したものと必ずしも同一でないが、当業者により考慮される場合、実験誤差または偏差の限界内にあるパターン、サーモグラムまたはグラフが含まれる。
いくつかの実施形態では、多形ナトリウムI型は、以下の特性の少なくとも1つ、少なくとも2つ、少なくとも3つ、少なくとも4つまたはすべてを有する。
a.実質的に図1および/または図8に示されるXRPDパターン;
b.実質的に図2に示されるDSCサーモグラム;
c.実質的に図3に示されるTGAグラフ;
d.実質的に図4に示されるDVSグラフ;および
e.以下の寸法のX線結晶解析により決定される単位格子a=8.9561(10)Å;b=13.9202(14)Å;c=31.115(3)Å;α=90°;β=90°;およびγ=90°;
投与の目的では、いくつかの実施形態では、本明細書に記載した化合物は、粗化学物質として投与される、または医薬組成物として配合される。本発明の医薬組成物は、それらの形態および共結晶を含む、式(II)の化合物、ならびに薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。式(II)の化合物は、目的とする特定の疾患もしくは状態を治療するのに有効である量で組成物中に存在する。式(II)の化合物の活性は、例えば、「POLYCYCLIC−CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE」という表題を付けられた、2013年12月19日出願の同時係属出願の特許出願第14/133,855号に記載されている通り、当業者により決定することができる。式(II)の化合物の活性はまた、例えば、「POLYCYCLIC−CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE.」という表題を付けられた、2013年12月19日出願の同時係属出願のPCT出願番号US2013/076367に記載されている通り、当業者により決定することもできる。適切な濃度および投与量は、当業者によって容易に決定することができる。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約25mg〜約500mgの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約100mg〜約300mgの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約5mg〜約100mgの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約25mg〜約100mgの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約50mg〜約100mgの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約5mg〜約100mgの量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、式(II)の化合物は、約5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、200mg、300mg、400mgまたは約500mgの量で医薬組成物中に存在する。
本明細書に記載した少なくとも1個の多形(例えば、式IIの多形I型のいずれか1個または複数)を含む組成物もまた提供される。詳細な実施形態では、本明細書に記載した式IIの多形I型を含む組成物が提供される。他の実施形態では、本明細書に記載した組成物は、実質的に純粋な多形の形態を含んでもよく、他の多形および/または不純物が実質的になくてもよい。
純粋な形態のまたは適切な医薬組成物中の本明細書に開示される化合物の投与は、類似の有用性を満たす薬剤の投与の認められたやり方のいずれかによって実施することができる。本明細書に開示される医薬組成物は、本明細書に開示される化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル、ミクロスフェア、およびエアゾール剤などの、固形、半固形、液体または気体の形態の調製で配合することができる。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせることにより調製することができ、固体分散体および固溶体などの固形、半固形、液体または気体の形態の調製で配合することができる。かかる医薬組成物を投与する典型的な経路には、それだけには限らないが、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、経膣、および鼻腔内が含まれる。一実施形態では、医薬組成物は、経口投与のために調製される。特定の実施形態では、医薬組成物は、錠剤である。本発明の医薬組成物は、本組成物の患者への投与後その中に含有される有効成分が生体利用可能となるように配合される。対象または患者に投与される組成物は、1種または複数の投与単位の形態をとり、例えば、錠剤は、単一の投与単位となり得、エアゾール剤の形態の本発明の化合物の容器は、複数の投与単位を保持してもよい。かかる剤形を調製する実際の方法は、公知である、または当業者に明らかである。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)を参照のこと。投与されようとする組成物は、任意のイベントにおいて、本開示の教示に従って、目的とする疾患または状態の治療のための本発明の化合物の治療有効量を含有する。
例えば、経口投与を目的とした固形の医薬組成物は、本発明の化合物を少なくとも1種の適当な医薬賦形剤と混合して、固形予備処方組成物を形成することにより調製することができ、次いで、錠剤、丸剤およびカプセル剤などの等しく有効な単位剤形に容易に細区画することができる。したがって、一実施形態では、医薬組成物が提供され、これには式(II)の化合物および医薬賦形剤が含まれる。
本明細書に開示される化合物は、治療有効量で投与され、これは、使用される特定の化合物の活性;化合物の代謝安定性および作用の長さ;患者の年齢、体重、全般的な健康、性別、および食事;投与のやり方および時間;排出の速度;薬物の組み合わせ;特定の障害または状態の重症度;および治療を行う対象を含む、様々な因子に応じて変わる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、患者が感染する、潜伏感染する限り、または感染を防ぐため(例えば、複数年、複数月、複数週または複数日の間)、単独でまたは他の抗ウイルス薬と組み合わせて1日1回もしくは2回投与することができる。
一実施形態では、1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1種から3種)の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてHIV感染を治療するまたは予防するための方法が提供される。一実施形態では、1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1種から3種)の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物の治療有効量をヒトに投与するステップを含む、感染を有するもしくは感染を有するリスクがあるヒトにおいてHIV感染を治療するための方法が提供される。
いくつかの実施形態では、本発明は、HIV感染を治療するために適した1種または複数の追加の治療剤の治療有効量と組み合わせて、本明細書に開示される化合物または組成物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与するステップを含む、HIV感染を治療するための方法を提供する。
一実施形態では、1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1種から3種)の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示される化合物、および薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
一実施形態では、1種または複数(例えば、1種、2種、3種、1種もしくは2種、または1種から3種)の追加の治療剤と組み合わせた、本明細書に開示される化合物を含む併用医薬品が提供される。
(1)アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、TMC−126、TMC−114、モゼナビル(mozenavir)(DMP−450)、JE−2147(AG1776)、L−756423、RO0334649、KNI−272、DPC−681、DPC−684、GW640385X、DG17、PPL−100、DG35、およびAG 1859からなる群から選択されるHIVプロテアーゼ阻害剤;
(2)カプラビリン、エミビリン(emivirine)、デラビリジン(delaviridine)、エファビレンツ、ネビラピン、(+)カラノリドA、エトラビリン、GW5634、DPC−083、DPC−961、DPC−963、MIV−150、TMC−120、リルピビリン、BILR 355 BS、VRX 840773、レルシビリン(UK−453061)、RDEA806、KM023およびMK−1439からなる群から選択されるHIV非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤;
(3)ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アバカビル硫酸塩、アムドキソビル、エルブシタビン(elvucitabine)、アロブジン、MIV−210、±−FTC、D−d4FC、エムトリシタビン、ホスファジド(phosphazide)、フォジブジンチドキシル(fozivudine tidoxil)、アプリシチビン(apricitibine)(AVX754)、KP−1461、GS−9131(Gilead Sciences社)、フォサルブジンチドキシル(fosalvudine tidoxil)(以前はHDP 99.0003)、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド(tenofovir alafenamide)、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート、テノフォビルアラフェンアミドフマル酸塩(Gilead Sciences社)、GS−7340(Gilead Sciences社)、GS−9148(Gilead Sciences社)、アデフォビル、アデフォビルジピボキシル、CMX−001(Chimerix社)およびCMX−157(Chimerix社)からなる群から選択されるHIVヌクレオシド系またはヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤;
(6)それだけには限らないが、BI−224436、CX0516、CX05045、CX14442、WO2009/062285(Boehringer Ingelheim社)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim社)、WO2013/159064(Gilead Sciences社)、WO2012/145728(Gilead Sciences社)、WO2012/003497(Gilead Sciences社)、WO2012/003498(Gilead Sciences社)において開示されている化合物(これはそれぞれ、その全体を参照により本明細書に組み込む)を含む、HIV非−触媒部位またはアロステリックなインテグラーゼ阻害剤(NCINI);
(8)CXCR4阻害剤AMD−070;
(9)侵入阻害剤SP01A;
(10)gp120阻害剤BMS−488043;
(11)G6PDおよびNADH−オキシダーゼ阻害剤イミュニチン(immunitin);
(12)アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック(cenicriviroc)、PRO−140、INCB15050、PF−232798(Pfizer社)、およびCCR5mAb004からなる群から選択されるCCR5阻害剤;
(14)コビシスタットおよびSPI−452からなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー;ならびに
(15)BAS−100、SPI−452、REP 9、SP−01A、TNX−355、DES6、ODN−93、ODN−112、VGV−1、PA−457(ベビリマット(bevirimat))、HRG214、VGX−410、KD−247、AMZ 0026、CYT 99007A−221 HIV、DEBIO−025、BAY 50−4798、MDX010(イピリムマブ)、PBS 119、ALG 889、およびPA−1050040(PA−040)からなる群から選択されるHIVを治療するための他の薬物ならびにそれらの組み合わせのうち1種または複数から選択される。
(1)ATRIPLA(登録商標)(エファビレンツ+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、COMPLERA(登録商標)またはEVIPLERA(登録商標)(リルピビリン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、STRIBILD(登録商標)(エルビテグラビア+コビシスタット+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン)、ドルテグラビル+アバカビル硫酸塩+ラミブジン、TRIUMEQ(登録商標)(ドルテグラビル+アバカビル+ラミブジン)、ラミブジン+ネビラピン+ジドブジン、ドルテグラビル+リルピビリン、ドルテグラビル+リルピビリン塩酸塩、アタザナビル硫酸塩+コビシスタット、アタザナビル+コビシスタット、ダルナビル+コビシスタット、エファビレンツ+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート+エムトリシタビン+コビシスタット+エルビテグラビア、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート+エムトリシタビン、テノフォビルアラフェンアミド+エムトリシタビン、テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート+エムトリシタビン+リルピビリン、テノフォビルアラフェンアミド+エムトリシタビン+リルピビリン、Vacc−4x+ロミデプシン、ダルナビル+テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレート+エムトリシタビン+コビシスタット、APH−0812、ラルテグラビル+ラミブジン、KALETRA(登録商標)(ALUVIA(登録商標)、ロピナビル+リトナビル)、アタザナビル硫酸塩+リトナビル、COMBIVIR(登録商標)(ジドブジン+ラミブジン、AZT+3TC)、EPZICOM(登録商標)(Kivexa(登録商標)、アバカビル硫酸塩+ラミブジン、ABC+3TC)、TRIZIVIR(登録商標)(アバカビル硫酸塩+ジドブジン+ラミブジン、ABC+AZT+3TC)、TRUVADA(登録商標)(テノホビルジソプロキシルフマル酸塩+エムトリシタビン、TDF+FTC)、ドラビリン(doravirine)+ラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、ドラビリン+ラミブジン+テノフォビルジソプロキシル(disoproxil)、テノフォビル+ラミブジンおよびラミブジン+テノホビルジソプロキシルフマル酸塩からなる群から選択される併用薬;
(3)デラビルジン、デラビルジンメシル酸塩、ネビラピン、エトラビリン、ダピビリン(dapivirine)、ドラビリン、リルピビリン、エファビレンツ、KM−023、VM−1500、レンチナンおよびAIC−292からなる群から選択されるHIV非ヌクレオシド系または非ヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤;
(5)クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、3,5−ジカフェオイルキナ酸、3,5−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、ラルテグラビル、エルビテグラビア、ドルテグラビルおよびカボテグラビル(cabotegravir)からなる群から選択されるHIVインテグラーゼ阻害剤;
(6)CX−05168、CX−05045およびCX−14442からなる群から選択されるHIV非−触媒部位またはアロステリックなインテグラーゼ阻害剤(NCINI);
(7)エンフビルチド、シフビルチドおよびアルブビルチドからなる群から選択されるHIV gp41阻害剤;
(8)セニクリビロック(cenicriviroc)からなる群から選択されるHIV侵入阻害剤;
(9)Radha−108(Receptol)およびBMS−663068からなる群から選択されるHIV gp120阻害剤;
(10)アプラビロック、ビクリビロック、マラビロク、セニクリビロック、PRO−140、アダプタビル(Adaptavir)(RAP−101)、ニフェビロック(nifeviroc)(TD−0232)、TD−0680、およびvMIP(Haimipu)からなる群から選択されるCCR5阻害剤;
(11)イバリズマブからなる群から選択されるCD4付着阻害剤;
(12)プレリキサホル、ALT−1188、vMIPおよびHaimipuからなる群から選択されるCXCR4阻害剤;
(13)コビシスタットおよびリトナビルからなる群から選択される薬物動態学的エンハンサー;
(14)デルマビル(dermaVir)、インターロイキン−7、プラケニル(ヒドロキシクロロキン)、プロロイキン(proleukin)(アルデスロイキン、IL−2)、インターフェロンα、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−n3、ペグ化インターフェロンα、インターフェロンγ、ヒドロキシ尿素、ミコフェノール酸モフェチル(MPA)およびそのエステル誘導体ミコフェノール酸モフェチル(MMF)、WF−10、リバビリン、IL−2、IL−12、ポリマーポリエチレンイミン(PEI)、Gepon、VGV−1、MOR−22、BMS−936559、toll様受容体モジュレーター(tlr1、tlr2、tlr3、tlr4、tlr5、tlr6、tlr7、tlr8、tlr9、tlr10、tlr11、tlr12およびtlr13)、リンタトリモド(rintatolimod)およびIR−103からなる群から選択される免疫に基づいた療法;
(15)ペプチドワクチン、組換え型サブユニットタンパク質ワクチン、生ベクターワクチン、DNAワクチン、ウイルス様粒子ワクチン(偽ウイルス粒子ワクチン)、CD4−由来ペプチドワクチン、ワクチンの組み合わせ、rgp120(AIDSVAX)、ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E(gp120)(RV144)、単量体gp120 HIV−1サブタイプCワクチン(Novartis社)、レミューン(Remune)、ITV−1、コントレビル(Contre Vir)、Ad5−ENVA−48、DCVax−001(CDX−2401)、PEP−6409、Vacc−4x、Vacc−C5、VAC−3S、多系統群(multiclade)DNA組換え型アデノウイルス−5(rAd5)、Pennvax−G、VRC−HIV MAB060−00−AB、AVX−101、Tat Oyiワクチン、AVX−201、HIV−LAMP−vax、Ad35、Ad35−GRIN、NAcGM3/VSSP ISA−51、ポリ−ICLCアジュバントされたワクチン、TatImmune、GTU−multiHIV(FIT−06)、AGS−004、gp140[delta]V2.TV1+MF−59、rVSVIN HIV−1 gagワクチン、SeV−Gagワクチン、AT−20、DNK−4、Ad35−GRIN/ENV、TBC−M4、HIVAX、HIVAX−2、NYVAC−HIV−PT1、NYVAC−HIV−PT4、DNA−HIV−PT123、rAAV1−PG9DP、GOVX−B11、GOVX−B21、ThV−01、TUTI−16、VGX−3300、TVI−HIV−1、Ad−4(Ad4−env Clade C+Ad4−mGag)、EN41−UGR7C、EN41−FPA2、PreVaxTat、TL−01、SAV−001、AE−H、MYM−V101、CombiHIVvac、ADVAX、MYM−V201、MVA−CMDR、ETV−01、CDX−1401、rcAd26.MOS1.HIV−EnvおよびDNA−Ad5 gag/pol/nef/nev(HVTN505)からなる群から選択されるHIVワクチン;
(17)ロミデプシン、ボリノスタット、パノビノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害剤;ベルケイドなどのプロテアソーム阻害剤;インドラクタム、プロストラチン、インゲノールBおよびDAG−ラクトン、イオノマイシン、GSK−343、PMA、SAHA、BRD4阻害剤、IL−15、JQ1、ジスルフラム(disulfram)、およびアムホテリシンBなどのプロテインキナーゼC(PKC)アクチベーターからなる群から選択される潜伏HIV復帰剤;
(19)BMS−955176およびGSK−2838232からなる群から選択されるHIV成熟阻害剤;
(20)イデラリシブ、AZD−8186、ブパルリシブ(buparlisib)、CLR−457、ピクチリシブ(pictilisib)、ネラチニブ、リゴサチブ、リゴサチブナトリウム、EN−3342、TGR−1202、アルペリシブ(alpelisib)、ドゥベリシブ(duvelisib)、UCB−5857、タセリシブ(taselisib)、XL−765、ゲダトリシブ(gedatolisib)、VS−5584、コパンリシブ(copanlisib)、CAIオロテート、ペリフォシン、RG−7666、GSK−2636771、DS−7423、パヌリシブ(panulisib)、GSK−2269557、GSK−2126458、CUDC−907、PQR−309、INCB−040093、ピララリシブ(pilaralisib)、BAY−1082439、プキチニブ(puquitinib)メシレート、SAR−245409、AMG−319、RP−6530、ZSTK−474、MLN−1117、SF−1126、RV−1729、ソノリシブ(sonolisib)、LY−3023414、SAR−260301およびCLR−1401からなる群から選択されるPI3K阻害剤;
ならびにそれらの組み合わせのうち1種または複数から選択される。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、またはテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートと組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、アバカビル、アバカビル硫酸塩、テノフォビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、およびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートからなる群から選択される第1の追加の治療剤ならびにエムトリシタビン(emtricitibine)およびラミブジンからなる群から選択される第2の追加の治療剤と組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、またはテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートと組み合わされる。
詳細な実施形態では、本明細書に開示される化合物は、テノフォビル、テノフォビルジソプロキシル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノフォビルアラフェンアミド、およびテノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートからなる群から選択される第1の追加の治療剤ならびに第2の追加の治療剤と組み合わされ、第2の追加の治療剤は、エムトリシタビンである。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、例えば、経口投与のための固形剤形として、患者への同時投与のための単位剤形で1種または複数の追加の治療剤と組み合わされる。
同時投与は、1種もしくは複数の追加の治療剤の単位剤形の投与前後の本明細書に開示される化合物の単位剤形の投与、例えば、1種もしくは複数の追加の治療剤の投与の数秒、数分、または数時間以内の本明細書に開示される化合物の投与を含む。例えば、いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位投与量が、最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に1種または複数の追加の治療剤の単位投与量が投与される。あるいは、他の実施形態では、1種または複数の追加の治療剤の単位投与量が最初に投与され、その後、数秒以内または数分以内に本明細書に開示される化合物の単位投与量が投与される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の単位投与量が最初に投与され、その数時間後に(例えば、1〜12時間)、1種または複数の追加の治療剤の単位投与量が投与される。他の実施形態では、1種または複数の追加の治療剤の単位投与量が最初に投与され、その数時間後に(例えば、1〜12時間)、本明細書に開示される化合物の単位投与量が投与される。
いくつかの実施形態では、結晶形は、X線粉末回折パターン(XRPD)により決定された格子面間隔を特徴とする。XRPDのディフラクトグラムは、通常、ピークの強度対ピークの位置をプロットする図表、すなわち、角度として回折角2θ(2シータ)によって表される。強度はしばしば、以下の略語を用いて括弧内に示される。すなわち、非常に強力な=vst;強力な=st;中間=m;弱い=w;および非常に弱い=vwである。所与のXRPDの特徴的なピークは、ピーク位置およびそれらの相対強度に従って選択して、この結晶構造を他と好都合に区別することができる。
本発明のナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート(式II)の結晶形についてのXRPDピークは、以下の表1中に見出すことができる。
(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド(例えば、式(I)の化合物)を合成する一方法は、PCT国際公開番号WO2014/100323に以前に記載されている。特に、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミドの合成に関して、本参考文献を参照によりその全体を本明細書に組み込む。ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート(例えば、式(II)の化合物))を合成する一方法は、本明細書に記載されている。
本明細書に記載した多形(任意の多形I型を含む)を調製する方法が、実験室規模で生成されたナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートを調製するための方法と比較して、含量および品質の差をもたらし得るということが理解されるべきである。
一実施形態では、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの多形I型を含む組成物を生成する方法が提供され、本方法は、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミドを、溶媒中でナトリウム塩基(例えば、水酸化ナトリウム)と組み合わせて、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの多形I型を含む組成物を生成するステップを含み、溶媒は、エタノール、ジメチルホルムアミド、および任意のその混合物からなる群から選択される。一実施形態では、溶媒は、エタノールおよびジメチルホルムアミドの混合物である。
式II
製剤の製造における本明細書に記載した多形の使用がやはり提供される。本明細書に記載した多形の形態の1種または複数(例えば、多形I型)は、製造工程において中間体として用いて製剤を生成することができる。
いくつかの実施形態では、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートのI型は、原薬の製造において用いられる。
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの1個または複数を含み、1種もしくは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または他の成分に配合された組成物を調製し、適切な容器に入れ、適応となる状態の治療についてラベル表示することができる。したがって、ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートの1個または複数の剤形を含む容器、および化合物を使用するための指示を含むラベルなどの製造品がやはり考慮される。
合成
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート(式II)
(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド(20g)およびエタノール(80mL)を、反応槽に加え、約75℃に加温した。水性の水酸化ナトリウム(2M溶液22mL)をおよそ30分にわたって加え、その後、スラリーを、およそ1時間にわたっておよそ20℃まで冷却した。ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートI型を、ろ過によって収集し、EtOH(50mL)で洗浄し、減圧下で乾燥した。
1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ10.63(t、J=5.8Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.29−7.07(m、2H)、5.20(dd、J=8.6、3.6Hz、1H)、5.09(t、J=4.1Hz、1H)、4.52(m、3H)、4.35(dd、J=12.8、3.6Hz、1H)、3.87(dd、J=12.7、8.7Hz、1H)、2.03−1.80(m、3H)、1.76−1.64(m、2H)、1.50−1.40(m、1H)。
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートI型は、後述の手順を用いて、粉末X線回折パターン(XPPD)、示差走査熱量測定法(DSC)、サーモグラフ分析(TGA)、および動的水蒸気吸収装置(DVS)を含めた、様々な分析技法によって特徴付けられた。
XRPDピークは、上記の表1において見出される。
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートI型についてのDSCを、図2に示す。
動的水蒸気吸収:ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートI型の吸湿性を、動的水蒸気吸収(DVS)装置(TGA Q5000 TA Instruments社、New Castle、DE)を用いて約25℃で評価した。水吸着および脱着を、室温で0〜90%の範囲の相対湿度(RH)に対する関数として試験した。チャンバー中の湿度を、初期レベル50%RHから60%RHまで増加し、固体および雰囲気が平衡になるまで保持した。平衡試験を、10時間後通るまたは終了するまで継続した。この時点で、RHを10%上昇させ、このプロセスを、RH90%に達し平衡するまで繰り返した。この期間中、水吸収をモニターした。脱着のために、相対湿度を、類似の方式で減少させ、十分な吸収/脱着周期を測定した。周期を繰り返してもよい。すべての実験を、dm/dtモード(経時的な質量の変動)で操作して、平衡エンドポイントを決定した。固体のナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートおよそ3mgを用いた。データ分析を、Universal Analysis 2000 Version 4.7A(TA Instruments社、New Castle、DE、USA)を用いて行った。
本発明のナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート(式II)I型の固有の溶解プロファイルならびに(CRYSTALLINE FORMS OF (2R,5S,13AR)−8−HYDROXY−7,9−DIOXO−N−(2,4,6−TRIFLUOROBENZYL)−2,3,4,5,7,9,13,13A−OCTAHYDRO−2,5−METHANOPYRIDO[1’,2’:4,5]PYRAZINO[2,1−B][1,3]OXAZEPINE−10−CARBOXAMIDEという表題を付けられた2014年6月20日出願の同時係属出願の米国特許仮出願第62/015,238号に開示された)遊離酸の、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミドの式IのI型およびIII型の固有の溶解プロファイルを、一定の表面積からAPI溶解を特徴付けることにより測定した。原薬およそ150mgを、油圧プレス(Carver Press、Fred Carver社、NJ、USA)を用いて1500psiでおよそ3秒間圧縮した。圧縮された原薬は、平らな円板(表面積約0.49cm2)を形成し、これを溶解装置(VanKel Industries Inc.、Edison、NJ、VK7000、W1120A−0288)に固定した。次いで、回転円板(100rpm)を、37±1℃まで平衡させた溶解媒質(0.01N HCl 500mL)に降下した。試料を予定された時点で抜き取り、薬物濃度を、適切なUPLC−UV法を用いて測定した。固有の溶解速度定数(K)を、以下の数式を用いて算出した。
溶解プロファイルは、図5において見出すことができる。
生体関連の(biorelevant)媒体中の本発明のナトリウムの形態および遊離酸の、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミドIII型の溶解性を、時間の関数として室温で決定した。溶解性を、次の生体関連の媒体:0.1mM絶食時の擬似胃液(FaSSGF)pH1.6(0.08mMタウロコール酸塩、0.02mMレシチン、34.2mM NaCl);18.75mM摂食時の擬似腸液(FeSSIF)pH5(15mMタウロコール酸塩、3.75mMレシチン、0.12M NaCl);および3.75mM絶食時の擬似腸液(FaSSIF)pH5(3mMタウロコール酸塩、0.75mMレシチン、0.10M NaCl)において決定した。原薬およそ20mgを、生体関連の媒体50mLの入ったマグネチックスター−プレートで混合した。試料(約1mL)を、2時間の間5〜10分毎に引き抜いた。試料を、直ちにろ過し/0.45μmナイロンフィルターを備えたSpin−X管中で10分間遠心した。得られたろ液を、適切なUPLC−UV法を用いて分析した。
FaSSGF中の溶解性プロファイルは、図6において見出すことができる。FeSSIFおよびFaSSIF中の溶解性プロファイルは、図7において見出すことができる。
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレート(式II)I型のバイオアベイラビリティを、(2R,5S,13aR)−8−ヒドロキシ−7,9−ジオキソ−N−(2,4,6−トリフルオロベンジル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−10−カルボキサミド(式I)III型のバイオアベイラビリティと比較した。
各用量群は、処置済みの純血種の雄のビーグル犬6匹からなる。投薬時、これらの動物は、10〜13kgと秤量された。動物を、用量投与前に終夜および投与の4hr後まで絶食させた。各対象を、ペンタガストリン(6μg/kg)で予め処置し、式IIのI型または式IのIII型の単回の25mg力価の錠剤を30分後に投薬した。各対象に、水10mLを与えて、嚥下を助けた。
ナトリウム(2R,5S,13aR)−7,9−ジオキソ−10−((2,4,6−トリフルオロベンジル)カルバモイル)−2,3,4,5,7,9,13,13a−オクタヒドロ−2,5−メタノピリド[1’,2’:4,5]ピラジノ[2,1−b][1,3]オキサゼピン−8−オレートI型の安定性を試験した。以下の表4に示されるように、本化合物は、加速条件下で貯蔵の4週間後も安定である。表5において、ANは、面積の基準化を意味し、試料中に含有される他の不純物および構成成分に対する活性物の相対的ピーク面積である。LSは、不安定性強度を意味し、理論量に対して存在する活性物の量である。
本発明のまた別の態様は、以下のとおりであってもよい。
〔1〕式IIの化合物:
〔3〕約5.5°、16.1°、および23.3°2−θ±0.2°2−θのピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンで特徴付けられる、前記〔2〕に記載の化合物。
〔4〕前記粉末X線回折(XRPD)パターンが、約22.1°および28.5°2−θ±0.2°2−θにさらなるピークを有する、前記〔3〕に記載の化合物。
〔5〕粉末X線回折(XRPD)パターンが、約22.5°および19.5°2−θ±0.2°2−θにさらなるピークを有する、前記〔4〕に記載の化合物。
〔6〕粉末X線回折(XRPD)パターンが、約26.6°および17.9°2−θ±0.2°2−θにさらなるピークを有する前記〔5〕に記載の化合物。
〔7〕実質的に図1に記載される粉末X線回折(XRPD)パターンで特徴付けられる、前記〔2〕に記載の化合物。
〔8〕実質的に図2に記載される示差走査熱量測定法(DSC)パターンで特徴付けられる、前記〔2〕に記載の化合物。
〔9〕実質的に図4に記載される動的水蒸気吸収(DVS)パターンで特徴付けられる、前記〔2〕に記載の化合物。
〔10〕部分的にまたは完全に水和されていることにより特徴付けられる、前記〔1〕から〔9〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔11〕無水または本質的に無水であることにより特徴付けられる、前記〔1〕から〔9〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔12〕治療有効量の前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
〔13〕1種から3種の追加の治療剤をさらに含む、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔14〕前記追加の治療剤が、それぞれ抗HIV薬である、前記〔13〕に記載の医薬組成物。
〔15〕前記追加の治療剤が、それぞれ独立に、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびHIVを治療するための他の薬物からなる群から選択される、前記〔13〕または前記〔14〕に記載の医薬組成物。
〔16〕前記追加の治療剤の少なくとも2種が、それぞれHIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、前記〔12〕から〔14〕までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔17〕テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンをさらに含む、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔18〕テノフォビルアラフェンアミドおよびエムトリシタビンをさらに含む、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔19〕テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートおよびエムトリシタビンをさらに含む、前記〔12〕に記載の医薬組成物。
〔20〕前記医薬組成物が、単位剤形である、前記〔12〕から〔18〕までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
〔21〕前記単位剤形が、錠剤である、前記〔20〕に記載の医薬組成物。
〔22〕HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐための、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
〔23〕HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐための医薬品の製造のための、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
〔24〕HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐための方法において使用するための、前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物。
〔25〕HIV感染の治療または予防的阻止を必要とするヒトにおいてHIV感染を治療するまたは予防的に阻止する方法であって、治療有効量の前記〔1〕から〔11〕までのいずれか1項に記載の化合物を、前記ヒトに投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
Claims (25)
- 式IIの化合物:
- 結晶性であることにより特徴付けられる、請求項1に記載の化合物。
- 約5.5°、16.1°、および23.3°2−θ±0.2°2−θのピークを有する粉末X線回折(XRPD)パターンで特徴付けられる、請求項2に記載の化合物。
- 前記粉末X線回折(XRPD)パターンが、約22.1°および28.5°2−θ±0.2°2−θにさらなるピークを有する、請求項3に記載の化合物。
- 粉末X線回折(XRPD)パターンが、約22.5°および19.5°2−θ±0.2°2−θにさらなるピークを有する、請求項4に記載の化合物。
- 粉末X線回折(XRPD)パターンが、約26.6°および17.9°2−θ±0.2°2−θにさらなるピークを有する請求項5に記載の化合物。
- 実質的に図1に記載される粉末X線回折(XRPD)パターンで特徴付けられる、請求項2に記載の化合物。
- 実質的に図2に記載される示差走査熱量測定法(DSC)パターンで特徴付けられる、請求項2に記載の化合物。
- 実質的に図4に記載される動的水蒸気吸収(DVS)パターンで特徴付けられる、請求項2に記載の化合物。
- 部分的にまたは完全に水和されていることにより特徴付けられる、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。
- 無水または本質的に無水であることにより特徴付けられる、請求項1から9までのいずれか1項に記載の化合物。
- 治療有効量の請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 1種から3種の追加の治療剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、それぞれ抗HIV薬である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤が、それぞれ独立に、HIVプロテアーゼ阻害剤、HIV非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、HIVヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤、およびHIVを治療するための他の薬物からなる群から選択される、請求項13または請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療剤の少なくとも2種が、それぞれHIVヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤である、請求項12から14までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびエムトリシタビンをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- テノフォビルアラフェンアミドおよびエムトリシタビンをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- テノフォビルアラフェンアミドヘミフマレートおよびエムトリシタビンをさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、単位剤形である、請求項12から18までのいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記単位剤形が、錠剤である、請求項20に記載の医薬組成物。
- HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐための医薬品の製造のための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物の使用。
- HIV感染を治療するまたは予防的に防ぐための方法において使用するための、請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物。
- HIV感染の治療または予防的阻止を必要とするヒトにおいてHIV感染を治療するまたは予防的に阻止する方法であって、治療有効量の請求項1から11までのいずれか1項に記載の化合物を、前記ヒトに投与する工程を含むことを特徴とする、方法。
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