BR122021025861B1 - Uso de (2r, 5s, 13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil) -2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido [1,2:4,5] pirazino [2,1-b][1,3] oxazepin- 8-olato de sódio - Google Patents

Uso de (2r, 5s, 13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil) -2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido [1,2:4,5] pirazino [2,1-b][1,3] oxazepin- 8-olato de sódio Download PDF

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Irene Chen
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Abstract

A presente invenção refere-se à Forma I de (2R, 5S, 13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1?,2?: 4,5] pirazino oxazepin- 8-olato de sódio.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELATADOS
[001] O presente pedido reivindica prioridade e o benefício sob 35 U.S.C. 119 (e) do Pedido de Patente Provisória U.S. No. de série 62/015, 245, depositado em 20 de junho de 2014, cuja descrição é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
CAMPO
[002] A presente invenção refere-se a (2R, 5S, 13aR) -7,9-dioxo- 10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio de sódio, às formas cristalinas, às formulações farmacêuticas e usos terapêuticos do mesmo.
ANTECEDENTES
[003] A infecção pelo vírus da imunodeficiência humana e as doenças relacionadas são um problema de saúde pública importante em todo o mundo. O vírus da imunodeficiência humana tipo 1 (HIV 1) codifica três enzimas que são necessárias para a replicação viral: transcriptase reversa, protease e integrase. Embora os fármacos que visam a transcriptase reversa e a protease estejam em grande utilização e tenham mostrado eficácia, particularmente quando empregados em combinação, a toxicidade e o desenvolvimento de cepas resistentes têm limitado a sua utilidade (Palella e outros, N. Engl. J Med. (1998) 338: 853 a 860; Richman, D. D. Nature (2001) 410: 995 a 1001).
[004] Um objetivo da terapia anti-retroviral é conseguir a supres são viral no paciente infectado com HIV. As diretrizes de tratamento publicadas pelo Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos Estados Unidos estabelecem que a realização da supressão viral exige o uso de terapias de combinação, isto é, vários fármacos a partir de ao menos duas ou mais classes de fármacos. Em adição, as decisões relativas ao tratamento de pacientes infectados pelo HIV são complicadas quando o paciente necessita de tratamento para outras condições médicas. Uma vez que o padrão de cuidados exige o uso de vários fármacos diferentes para suprimir o HIV, bem como para tratar outras condições que o paciente pode estar experimentando, o potencial para interação entre fármacos é um critério para a seleção de um regime de fármaco. Como tal, existe a necessidade de terapias antirretrovirais com um potencial diminuído para interações entre fármacos.
[005] Conforme discutido no pedido copendente dos Estados Unidos No. 14/133,855, depositado em 19 de dezembro de 2013 intitulado "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE", o (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil) -2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-meta- nopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepina-10-carboxamida demonstra atividade antiviral. Como discutido no pedido copendente PCT No. US 2013/076367, depositado a 19 de dezembro de 2013 intitulado "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE", a (2R,5S,13aR) -8-hidróxi-7,9- dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil) -2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepina-10-carboxamida demonstra atividade antiviral.
[006] (2R, 5S, 13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil) - 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1’,2’: 4,5]pirazino oxaze- pina-10-carboxamida, (Fórmula I), tem a seguinte estrutura:
Figure img0001
[007] É desejado que tenha formas fisicamente estáveis do com posto que sejam adequadas para o uso terapêutico e o processo de fabricação.
BREVE SUMÁRIO
[008] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-ola- to de sódio de sódio, tendo a seguinte estrutura (Fórmula II):
Figure img0002
[009] Em uma modalidade adicional, a presente invenção refere- se a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4, 5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin- 8-olato de sódio de sódio cristalizado.
[0010] Em outra modalidade adicional, a presente invenção refere- se a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3, 4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5]pirazino oxazepin- 8-olato de sódio Forma I.
[0011] Em uma determinada modalidade, a presente invenção é dirigida a formulações farmacêuticas compreendendo (2R,5S,13aR) - 7,9-dioxo-10 -((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil) -2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio.
[0012] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a métodos de tratamento ou prevenção profilática de uma infecção por HIV através da administração de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio.
[0013] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)- 2,3,4,5,7,9, 13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxa- zepin-8-olato de sódio para uso em métodos de tratamento ou prevenção profilática de uma infecção por HIV.
[0014] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se ao uso de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5, 7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção profilática de uma infecção por HIV.
DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0015] A Figura 1 mostra um Padrão XRPD para (2R,5S,13aR)-7,9- dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I.
[0016] A Figura 2 mostra DSC para (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-me- tanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I.
[0017] A Figura 3 mostra TGA para (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I.
[0018] A Figura 4 mostra DVS para (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-me- tanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I.
[0019] A Figura 5 mostra perfis de dissolução da Fórmula I Forma I, Fórmula I Forma III, e Fórmula II Forma I.
[0020] A Figura 6 mostra perfis de solubilidade da Fórmula I Forma III e Fórmula II Forma I em fluido gástrico simulado em estado de jejum (FaSSGF).
[0021] A Figura 7 mostra perfis de solubilidade de Fórmula I Forma III e Fórmula II Forma I em fluido intestinal simulado no estado alimentado (FeSSIF) e fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF).
[0022] A Figura 8 mostra o padrão XRPD calculado e experimental para (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3, 4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin- 8-olato de sódio Forma I.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0023] Na seguinte descrição, certos detalhes específicos são apresentados de modo a fornecer uma compreensão completa de várias modalidades da invenção. Contudo, um versado na técnica entenderá que a invenção pode ser praticada sem estes detalhes. A descrição abaixo de várias modalidades é feita com o entendimento de que a presente descrição deve ser considerada como uma exemplificação do assunto reivindicado e não se destina a limitar as reivindicações em anexo às modalidades específicas ilustradas. Os títulos utilizados ao longo desta descrição são fornecidos apenas por conveniência e não devem ser interpretados para limitar as reivindicações de qualquer forma. As modalidades ilustradas sob qualquer posição podem ser combinadas com modalidades ilustradas sob qualquer outro título.
Definições
[0024] A menos que o contexto exija de outro modo, ao longo da presente especificação e reivindicações, a palavra "compreender" e suas variações, tais como "compreende" e "compreendendo" devem ser interpretadas em um sentido aberto, inclusivo, isto é, como "incluindo, mas não limitado a".
[0025] A referência ao longo desta especificação a "uma modali dade" significa que um recurso, estrutura ou característica particular descrita em conjunto com a modalidade está incluída em ao menos uma modalidade da presente invenção. Deste modo, os aparecimentos da expressão "em uma modalidade" em vários locais ao longo desta especificação não se referem necessariamente todas à mesma modalidade. Ademais, os recursos, estruturas ou características particulares podem ser combinadas de qualquer forma adequada em uma ou mais modalidades.
[0026] A invenção descrita aqui também visa abranger todos os compostos farmaceuticamente aceitáveis de Fórmulas (I) e (II) sendo marcados isotopicamente tendo um ou mais átomos substituídos por um átomo com uma massa atômica ou número de massa diferente. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos descritos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor, cloro e iodo, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I, respectivamente. Estes compostos radiomarcados poderiam ser úteis para ajudar a determinar ou medir a eficácia dos compostos, caracterizando, por exemplo, o sítio ou o modo de ação, ou a afinidade de ligação a um sítio de ação farmacologicamente importante. Determinados compostos isotopica- mente marcados de Fórmulas (I) e (II), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de fármaco e/ou tecido de substrato. Os isótopos radioativos de trítio, isto é 3H, e carbono 14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esta finalidade, tendo em vista a sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
[0027] A substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica. Por exemplo, a meia vida in vivo pode aumentar ou as exigências de dosagem podem ser reduzidas. Assim, os isótopos mais pesados podem ser preferenciais em algumas circunstâncias.
[0028] A substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de topografia por emissão de pósitrons (PET) para examinar a ocupação do receptor de substrato. Os compostos marcados isotopicamente de Fórmulas (I) e (II) podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos, como descrito abaixo, utilizando um reagente marcado isotopicamente apropriado no lugar do reagente não marcado anteriormente empregado.
[0029] "Composto estável" e "estrutura estável" visa indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau útil de pureza a partir de uma mistura reacional, e a formulação em um agente terapêutico eficaz.
[0030] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstâncias subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o dito evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" significa que o radical arila pode ou não ser substituído e que a descrição inclui tanto radicais arila substituídos quanto radicais arila sem substituição.
[0031] "Veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitá vel" inclui, sem limitação, qualquer adjuvante, veículo, excipiente, gli- dante, agente edulcorante, diluente, conservante, corante/pigmento, intensificador de sabor, tensoativo, agente umectante, agente disper- sante, agente de suspensão, estabilizador, agente isotônico, solvente ou emulsificante que foi aprovado pela United States Food and Drug Administration como sendo aceitável para utilização em seres humanos ou animais domésticos.
[0032] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e a um meio geralmente aceito na técnica para a administração do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, seres humanos. Tal meio inclui todos os veículos, diluen- tes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para o mesmo.
[0033] "Quantidade efetiva" ou "quantidade terapeuticamente efi caz" refere-se a uma quantidade de um composto de acordo com a invenção, que quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento, é suficiente para efetuar o tratamento para estados patológicos, condições ou distúrbios para os quais os compostos têm utilidade. Tal quantidade seria suficiente para provocar a resposta biológica ou médica de um sistema de tecido, ou paciente que é procurado por um pesquisador ou médico. A quantidade de um composto de acordo com a invenção que constitui uma quantidade terapeuticamente eficaz variará dependendo de fatores tais como o composto e a sua atividade biológica, a composição utilizada para administração, o tempo de administração, a via de administração, a taxa de excreção do composto, a duração do tratamento, o tipo de estado de doença ou a doença sendo tratada e a sua gravidade, os fármacos utilizados em combinação com ou coincidentemente com os compostos da invenção, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente. Tal quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada rotineiramente por um versado na técnica levando em consideração o seu próprio conhecimento, o estado da técnica, e esta descrição.
[0034] O termo "tratamento", como utilizado aqui, significa a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para aliviar ou eliminar sintomas de infecção por HIV e/ou para reduzir a carga viral em um paciente. O termo "tratamento" abrange também a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção pós-exposição do indivíduo ao vírus, mas antes do aparecimento de sintomas da doença e/ou antes da detecção do vírus no sangue, prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ou impedir que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue e a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para prevenir a transmissão perinatal do VIH da mãe para o bebê, por administração à mãe antes do parto e à criança nos primeiros dias de vida. Em certas modalidades, o termo "tratamento", como utilizado aqui, significa a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para aliviar ou eliminar sintomas de infecção por HIV e/ou para reduzir a carga viral em um paciente. Em certas modalidades, o termo "tratamento", como aqui utilizado, significa, de forma adicional ou alternativa, a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para manter uma carga viral reduzida em um paciente. O termo "tratamento" abrange também a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção pós-exposição do indivíduo ao vírus, mas antes do aparecimento de sintomas da doença; e/ou antes da detecção do vírus no sangue, para evitar o aparecimento de sintomas da doença e/ou para impedir que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue, e a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção para prevenir a transmissão perinatal do HIV da mãe para o bebê, pela administração à mãe antes do parto e à criança nos primeiros dias de vida. Em certas modalidades, o termo "tratamento", tal como utilizado aqui, significa, de modo adicional ou alternativo, a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção pós-exposição do indivíduo ao vírus como uma terapia subsequente ou adicional a um tratamento de primeira linha (por exemplo, para manutenção de baixa carga viral).
[0035] "Prevenção" ou "prevenir" significa qualquer tratamento de uma doença ou condição que faz com que os sintomas clínicos da doença ou condição não se desenvolvam. O termo "prevenção" abrange também a administração de um composto ou composição de acordo com a presente invenção, pré-exposição do indivíduo ao vírus (por exemplo, profilaxia pré-exposição), para prevenir o aparecimento de sintomas da doença e/ou evitar que o vírus atinja níveis detectáveis no sangue.
[0036] Os termos "indivíduo" ou "paciente" referem-se a um animal, tal como um mamífero (incluindo um ser humano), que foi ou será objeto de tratamento, observação ou experiência. Os métodos aqui descritos podem ser úteis em terapia humana e/ou aplicações veterinárias. Em algumas modalidades, o indivíduo é um mamífero (ou o paciente). Em algumas modalidades, o indivíduo (ou o paciente) é humano, animais domésticos (por exemplo, cães e gatos), animais de fazenda (por exemplo, gado, cavalos, ovelhas, cabras e porcos) e/ou animais de laboratório (por exemplo, camundongos, ratos, hamsters, porcos, coelhos, cães e macacos). Em uma modalidade, o indivíduo (ou o paciente) é um ser humano. "Ser humano (ou paciente) em necessidade de tratamento" refere-se a um ser humano que pode ter ou suspeitar ter doenças ou condições que se beneficiariam de determinado tratamento; por exemplo, sendo tratado com os compostos aqui descritos de acordo com a presente aplicação.
[0037] O termo "agente antiviral", como utilizado aqui, significa um agente (composto ou biológico) que é eficaz para inibir a formação e/ou a replicação de um vírus em um ser humano, incluindo, mas não se limitando a agentes que interferem com mecanismos hospedeiros ou virais necessários para a formação e/ou replicação de um vírus em um ser humano.
[0038] O termo "inibidor da replicação de HIV", como utilizado aqui, pretende significar um agente capaz de reduzir ou eliminar a capacidade do HIV de replicar em uma célula hospedeira, ou in vitro, ex vivo ou in vivo.
[0039] Um "tautômero" refere-se a um deslocamento de prótons de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautômeros de quaisquer dos ditos compostos.
[0040] A referência a "aproximadamente" um valor ou parâmetro aqui inclui (e descreve) modalidades que são dirigidas para esse valor ou parâmetro. Por exemplo, a descrição referente a "aproximadamente X" inclui descrição de "X". Além disso, as formas singulares "um" e "o" incluem referências plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "o composto" inclui uma pluralidade de tais compostos e a referência a "o ensaio" inclui a referência a um ou mais ensaios e equivalentes dos mesmos conhecidos pelos versados na técnica.
[0041] "Farmaceuticamente aceitáveis" ou "fisiologicamente aceitá veis" referem-se a compostos, sais, composições, formas de dosagem e outros materiais que são úteis na preparação de uma composição farmacêutica que é adequada para uso farmacêutico veterinário ou humano.
[0042] As "formas de dosagem unitárias" são unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos (por exemplo, seres humanos e outros mamíferos), cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo farmacêutico adequado.
Forma Cristalina Fórmula II
[0043] É desejável desenvolver uma forma cristalina de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a- octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio que pode ser útil na síntese de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. Uma forma de (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4, 5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin- 8-olato de sódio pode ser um intermediário para a síntese de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octa-hidro -2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio. Uma forma de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopi- rido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olatode sódio pode ser o produto final na síntese de (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) car- bamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pira- zino oxazepin-8-olato de sódio. Uma forma polimórfica ou polimorfa ou cocristalpode ter propriedades tais como biodisponibilidade e estabilidade em determinadas condições que podem ser adequadas para usos médicos ou farmacêuticos.
[0044] Uma forma cristalina de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio pode fornecer a vantagem de biodisponibilidade e estabilidade, utilização como ingrediente ativo em uma composição farmacêutica. Em certas modalidades, uma forma cristalina de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pi- razino oxazepin-8-olato de sódio fornece uma vantagem de biodis- ponibilidade melhorada (Tabela 3) e/ou estabilidade (Tabela 4). As variações na estrutura cristalina de uma substância farmacêutica ou ingrediente ativo podem afetar a taxa de dissolução (que pode afetar a biodisponibilidade, etc.), a manufaturabilidade (por exemplo, a facilidade de manipulação, a capacidade de preparar consistentemente doses de resistência conhecida) e estabilidade (por exemplo, estabilidade térmica, vida útil, etc.) de um produto farmacêutico ou ingrediente ativo. Tais variações podem afetar a preparação ou formulação de composições farmacêuticas em diferentes formas de dosagem ou de entrega, tal como a forma de dosagem oral sólida incluindo comprimidos e cápsulas. Em comparação com outras formas, tais como formas não cristalinas ou amorfas, as formas cristalinas podem fornecer higros- copicidade desejada ou adequada, controles do tamanho de partícula, taxa de dissolução, solubilidade, pureza, estabilidade física e química, fabricação, rendimento e/ou controle de processo. Assim, as formas cristalinas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carba- moil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio podem fornecer vantagens tais como: melhorar o processo de fabricação de um agente ou a estabilidade ou armazenamento de uma forma de produto farmacêutico do composto ou de um ingrediente ativo, e/ou tendo biodisponibilidade e/ou estabilidade adequadas como um agente ativo.
[0045] O uso de certos solventes revelou produz diferentes formas polimórficas de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) car- bamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pira- zino oxazepin-8-olato de sódio, incluindo a forma polimórfica I, que pode apresentar uma ou mais características favoráveis descritas acima. Em certas modalidades, a Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio fornece uma vantagem de biodisponibilidade melhorada (Tabela 3) e/ou estabilidade (Tabela 4). Os processos para a preparação dos polimorfos aqui descritos e a caracterização destes polimorfos estão descritos em mais detalhes abaixo.
[0046] O nome do composto fornecido acima é dado utilizando ChemBioDraw Ultra e um versado na técnica entende que a estrutura do composto pode ser nomeada ou identificada utilizando outros sistemas e símbolos de nomenclatura comumente reconhecidos. A título de exemplo, o composto pode ser nomeado ou identificado com nomes comuns, nomes sistemáticos ou não sistemáticos. Os sistemas de nomenclatura e símbolos que são comumente reconhecidos na técnica de química incluindo, mas não limitada a, Chemical Abstract Service (CAS) e International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC). Consequentemente, a estrutura do composto fornecido acima pode ser nomeada ou identificada como (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-tri- fluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio sob IUPAC.
[0047] Em modalidades particulares, as formas cristalinas de (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9, 13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio são descritas.
Fórmula II, Forma I
[0048] Em uma determinada modalidade, novas formas de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, tendo a seguinte estrutura (Fórmula II) são descritas:
Figure img0003
[0049] Em outra modalidade, as formas cristalinas de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio de sódio são descritas.
[0050] Em uma determinada modalidade, a Forma I de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio é descrita.
[0051] Em uma modalidade, é fornecida a Forma Polimórfica I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8- de sódio, onde o polimorfo apresenta um padrão de difração de pó de raios X (XRPD) substancialmente como mostrado na Figura 1 e/ou na Figura 8. A forma polimórfica de sódio I pode exibir um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente como mostrado na Figura 2. A forma polimórfica I de sódio pode exibir um gráfico de análise termográfica (TGA) substancialmente como mostrado na Figura 3. A forma polimórfica I de sódio pode exibir gráficos de sorção de vapor dinâmico (DVS) substancialmente como mostrado na Figura 4.
[0052] O termo "substancialmente como mostrado em", quando se refere, por exemplo, a um padrão XRPD, a um termograma DSC ou a um gráfico TGA inclui um padrão, termograma ou gráfico que não é necessariamente idêntico ao descrito aqui, mas que cai dentro dos limites de erros experimentais ou desvios quando considerado por um versado na técnica.
[0053] A Forma polimórfica I de sódio pode ter uma célula unitária como determinada por cristalografia de raios-X de cristal das seguintes dimensões: a = 8,9561 (10) A; b = 13,9202 (14) A; c = 31,115 (3) A; α = 90°; β = 90°; e y = 90°.
[0054] Em algumas modalidades da Forma polimórfica I de sódio, ao menos, ao menos dois, ao menos três, ao menos quatro, ao menos cinco, ao menos seis, ao menos sete, ao menos oito, ao menos nove ou todos os seguintes (a) - (j) se aplicam: (a) a forma polimórfica I tem um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1 e/ou Figura 8; (b) a forma polimórfica I de sódio tem um termograma DSC substancialmente como mostrado na Figura 2; (c) a forma polimórfica I de sódio tem um gráfico TGA substancialmente como mostrado na Figura 3; (d) a forma polimórfica I de sódio tem gráficos DVS substancialmente como mostrado na Figura 4; (e) a forma polimórfica I de sódio tem uma célula unitária, como determinada por cristalografia de raios-X de cristal, das seguintes dimensões: a = 8.9561 (10) Â; b = 13,9202 (14) A; c = 31,115 (3) Â; α = 90°; β = 90°; e y = 90°; (f) a forma polimórfica I de sódio tem um sistema cristalino ortorrômbico; (g) a forma polimórfica I de sódio tem um grupo espacial P212121; (h) a forma polimórfico I de sódio tem um volume de 3879,2(7) Â3; (I) a forma polimórfica I tem um valor Z de 4; e (j) a forma polimórfica I tem uma densidade de 1,614 Mg/m3.
[0055] Em algumas modalidades, a forma polimórfica I de sódio tem ao menos uma, ao menos duas, ao menos três, ao menos quatro ou todas as seguintes propriedades: um padrão de XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1 e/ou Figura 8; um termograma DSC substancialmente como mostrado na Figura 2; gráficos de TGA substancialmente como mostrado na Figura 3; gráficos DVS substancialmente como ilustrado na Figura 4; e uma célula unitária, como determinado por cristalografia de raios-X de cristal, das seguintes dimensões a = 8,9561 (10) Â; b = 13,9202 (14) Â; c = 31,115 (3) Â; α = 90°; β = 90°; e y = 90°;
[0056] Em algumas modalidades, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão de XRPD que apresenta ao menos duas, ao menos três, ao menos quatro, ao menos cinco ou ao menos seis das reflexões de grau 2θ com a maior intensidade como o padrão XRPD substancialmente como mostrado na Figura 1 e/ou na Figura 8.
[0057] Em certas modalidades, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 5,5, 16,1 e 23,3. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão de XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 5,5, 16,1 e 23,3 e uma ou mais das reflexões de grau 2θ (+/0,2 grau 2θ) a 22,1, 28,5 e 22,5. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão de XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 5,5, 16,1 e 23,3 e uma das reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 22,1, 28,5 e 22,5. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão de XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 5,5, 16,1 e 23,3 e duas das reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 22,1, 28,5 e 22,5. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 5,5, 16,1 e 23,3 e três das reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 22,1, 28,5 e 22,5. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão de XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) a 5,5, 16,1, 23,3, 22,1, 28,5 e 22,5. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão XRPD compreendendo reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grauv2θ) a 5,5, 16,1, 23,3, 22,1, 28,5, 22,5, 19,5 e 26,6. Em uma modalidade, a forma polimórfica I de sódio tem um padrão de XRPD compreendendo quaisquer três reflexões de grau 2θ (+/- 0,2 grau 2θ) selecionadas do grupo que consiste em 5,5, 16,1, 23,3, 22,1, 28,5, 22,5, 19,5, 26,6 e 17,9.
Composições Farmacêuticas
[0058] Para as finalidades de administração, em certas modali dades, os compostos aqui descritos são administrados como um pro- duto químico bruto ou são formulados como composições farmacêuticas. As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem um composto de Fórmula (II), incluindo as suas formas e cocristais, e um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O composto de Fórmula (II) está presente na composição em uma quantidade que é eficaz para tratar uma doença ou condição particular de interesse. A atividade dos compostos de Fórmula (II) pode ser determinada por um versado na técnica, por exemplo, como descrito no pedido copendente No. 14/133.855, depositado a 19 de dezembro de 2013 intitulado "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE". A atividade dos compostos de Fórmula (II) também pode ser determinada por um versado na técnica, por exemplo, como descrito no PCT copendente No. US2013/076367, depositado em 19 de dezembro de 2013 intitulado "POLYCYCLIC- CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEU-TICAL USE". As concentrações e dosagens apropriadas podem ser facilmente determinadas por um versado na técnica. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 100 mg. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de aproximadamente 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75, mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg ou aproximadamente 500 mg.
Fórmula II
[0059] São também fornecidas composições compreendendo ao menos um polimorfo (por exemplo, qualquer uma ou mais formas polimórficas I de Fórmula II) como aqui descrito. Em uma modalidade particular, uma composição compreendendo a forma polimórfica I de Fórmula II, descrita aqui é fornecida. Em outras modalidades, as composições aqui descritas podem compreender formas polimórficas substancialmente puras, ou podem estar substancialmente isentas de outros polimorfos e/ou impurezas.
[0060] Em algumas modalidades, a composição compreende uma forma polimórfica (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) car- bamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pi- razino oxazepin-8-olato de sódio. Em certas modalidades são fornecidas composições compreendendo uma forma polimórfica como aqui descrita, onde (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio dentro da composição é substancialmente pura (isto é, forma substancialmente pura I). Em modalidades particulares de composições compreendendo uma forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5, 7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio, ao menos aproximadamente 50%, ao menos aproximadamente 60%, ao menos aproximadamente 70%, ao menos aproximadamente 80%, ao menos aproximadamente 85%, ao menos aproximadamente 90%, ao menos aproximadamente 95%, ao menos aproximadamente 96%, ao menos aproximadamente 97%, ao menos aproximadamente 98%, ou ao menos aproximadamente 99% de (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio de sódio presente na composição é a Fórmula II, Forma I, aqui descrita. Em certas modalidades, a composição inclui ao menos aproximadamente 50%, ao menos aproximadamente 60%, ao menos aproximadamente 70%, ao menos aproximadamente 80%, ao menos aproximadamente 85%, ao menos aproximadamente 90%, ao menos aproximadamente 95%, ao menos aproximadamente 96%, ao menos aproximadamente 97%, ao menos aproximadamente 98% ou ao menos aproximadamente 99% da Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2, 4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metano- pirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio.
[0061] Em outras modalidades de composições compreendendo uma forma polimórfica aqui descrita, menos do que aproximadamente 50%, menos do que aproximadamente 40%, menos do que aproximadamente 30%, menos do que aproximadamente 20%, menos do que aproximadamente 10%, menos do que aproximadamente 5%, menos do que aproximadamente 4%, menos do que aproximadamente 3%, menos do que aproximadamente 2% ou menos do que aproximadamente 1% de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio presente na composição são outros polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio e/ou impurezas.
[0062] Ainda em outras modalidades das composições compreen dendo as formas polimórficas aqui descritas, as impurezas constituem menos do que aproximadamente 5%, menos do que aproximadamente 4%, menos do que aproximadamente 3%, menos do que aproximadamente 2% ou menos do que aproximadamente 1% da massa total em relação à massa das formas polimórficas presentes. As impurezas podem, por exemplo, incluir subprodutos da síntese de (2R,5S,13aR)- 7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, contaminantes, produtos de degradação, outras formas polimórficas, forma amorfa, água e solventes. Em certas modalidades, as impurezas incluem subprodutos do processo de síntese de (2R,5S,13aR)-7,9- dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hi- dro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. Em certas modalidades, as impurezas incluem contaminantes do processo de síntese de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. Em certas modalidades, as impurezas incluem produtos de degradação de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2, 4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metano- pirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. Em certas modalidades, as impurezas incluem outras formas polimórficas de (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. Em certas modalidades, as impurezas incluem água ou solvente. Em certas modalidades de composições compreendendo uma forma polimórfica aqui descrita, as impurezas são selecionadas a partir do grupo que consiste em subprodutos da síntese de (2R,5S,13aR)-7,9- dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hi- dro-2,5-metanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, contaminantes, produtos de degradação, outras formas polimórficas, água, solventes e suas combinações.
[0063] Ainda em outras modalidades, a composição compreen dendo a Fórmula II, Forma I aqui descrita, tem menos do que aproxi-madamente 5%, menos do que aproximadamente 4%, menos do que aproximadamente 3%, menos do que aproximadamente 2% ou menos do que aproximadamente 1% em peso de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-me- tanopirido [1’,2’:4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio amorfo ou não cristalino.
[0064] Em algumas modalidades, o termo "substancialmente puro" ou "substancialmente isento" em relação a uma forma polimórfica particular de um composto significa que a composição compreendendo a forma polimórfica contém menos do que 95%, menos do que 90%, menos do que 80%, menos do que 70%, menos do que 65%, menos do que 60%, menos do que 55%, menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 20%, menos do que 15%, menos do que 10%, menos do que 5% ou menos do que 1% em peso de outras substâncias, incluindo outras formas polimórficas e/ou impurezas. Em certas modalidades, "substancialmente pura" ou "substancialmente isenta de" refere-se a uma substância isenta de outras substâncias, incluindo outras formas polimórficas e/ou impurezas. As impurezas podem, por exemplo, incluir subprodutos ou reagentes deixados por reações químicas, contaminantes, produtos de degradação, outras formas polimórficas, água e solventes.
Administração
[0065] A administração dos compostos aqui descritos na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada através de qualquer um dos modos de administração aceitos de agentes para servir a utilidades semelhantes. As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser preparadas por combinação de um composto aqui descrito com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formuladas em preparações em formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, géis, microesferas e aerossóis. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando-se um composto da invenção com um veículo, diluente ou excipiente farma- ceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formuladas em preparações nas formas sólidas, semissólidas, líquidas ou gasosas, tais como dispersões sólidas e soluções sólidas. As vias de administração típicas de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, inalatória, parentérica, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. Em uma modalidade, as composições farmacêu-ticas são preparadas para administração oral. Em uma modalidade específica, as composições farmacêuticas são um comprimido. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de modo a permitir que os ingredientes ativos nela contidos estejam biodisponíveis após a administração da composição a um paciente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou paciente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem, onde, por exemplo, um comprimido pode ser uma única unidade de dosagem e um recipiente de um composto da invenção na forma de aerossol pode conter uma pluralidade de unidades de dosagem. Os métodos reais para preparar tais formas de dosagem são conhecidos ou estarão claros para os versados nesta técnica; por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edição (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). Em qualquer caso, a composição a ser administrada conterá uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção para o tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta descrição.
[0066] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando-se um composto da invenção com água destilada estéril de modo a formar uma solução. Pode ser adicionado um tensoativo para facilitar a formação de uma solução ou suspensão homogênea. Os tensoativos são compostos que não interagem covalentemente com o composto da invenção de modo a facilitar a dissolução ou suspensão homogênea do composto no sistema de entrega aquoso.
[0067] Por exemplo, uma composição farmacêutica sólida desti nada à administração oral pode ser preparada por misturação de um composto da invenção com ao menos um excipiente farmacêutico adequado para formar uma composição sólida pré-formulação, a qual pode então ser prontamente subdividida em formas de dosagem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Consequentemente, em uma modalidade, é fornecida uma composição farmacêutica, que inclui um composto de Fórmula (II) e um excipiente farmacêutico.
[0068] Os compostos aqui descritos são administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz, que variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico utilizado; a estabilidade metabólica e o comprimento de ação do composto; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo e tempo de administração; a taxa de excreção; a combinação de fármacos; a gravidade do distúrbio ou condição particular; e o indivíduo em terapia. Em algumas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com outros agentes antivirais uma ou duas vezes por dia enquanto o paciente estiver infectado, infectado de forma latente ou para prevenir a infecção (por exemplo, durante vários anos, meses, semanas, ou dias).
Terapia de Combinação
[0069] Em uma modalidade, um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano com a doença ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo administrar ao ser humano uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade, um método para tratar uma infecção por HIV em um ser humano com ou em risco de ter a infecção, compreendendo a administração ao ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto aqui descrito em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.
[0070] Em uma modalidade, um método para tratar uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção é fornecido, compreendendo a administração ao ser humano de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrita em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais.
[0071] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de uma infecção por HIV, compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou composição aqui descrita em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos que são adequados para tratar uma infecção por HIV.
[0072] Uma modalidade fornece um composto aqui descrito em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais para utilização em um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção. Uma modalidade fornece um composto aqui descrito em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais para uso em um método para tratar uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção. Uma modalidade fornece um composto aqui descrito para utilização em um método para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção, onde o composto é administrado em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Uma modalidade fornece um composto aqui descrito para utilização em um método para tratar uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção, onde o composto é administrado em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto aqui descrito em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HIV, para utilização em um método para tratar uma infecção por HIV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto aqui descrito para utilização em um método para tratar uma infecção por HIV, onde o composto é administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HIV.
[0073] Uma modalidade fornece a utilização de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano com ou em risco de ter a infecção. Uma modalidade fornece a utilização de um composto aqui descrito em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois ou um a três) agentes terapêuticos adicionais na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção. Uma modalidade fornece a utilização de um composto aqui descrito na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção, onde o composto é administrado em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Uma modalidade fornece a utilização de um composto aqui descrito, na fabricação de um medicamento para tratar uma infecção por HIV em um ser humano com a infecção ou em risco de ter a infecção, onde o composto é administrado em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, a presente invenção fornece a utilização de um composto aqui descrito, em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HIV, no tratamento de uma infecção por HIV. Em certas modalidades, a presente invenção fornece a utilização de um composto aqui descrito para tratamento de uma infecção por HIV, onde o composto é administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais que são adequados para tratar uma infecção por HIV.
[0074] Um composto como aqui descrito (por exemplo, qualquer composto de Fórmula (II)) pode ser combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em qualquer quantidade de dosagem do composto de Fórmula II (por exemplo, de 50 mg a 1000 mg de composto).
[0075] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas com preendendo um composto aqui descrito em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois, ou um a três) agentes terapêuticos adicionais, e um veículo, diluente ou excipiente.
[0076] Em uma modalidade, agentes farmacêuticos de combinação compreendendo um composto aqui descrito em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois ou um a três) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.
[0077] Em uma modalidade, kits compreendendo um composto aqui descrito em combinação com um ou mais (por exemplo, um, dois, três, um ou dois ou um a três) agentes terapêuticos adicionais são fornecidos.
[0078] Nas modalidades acima, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de protéase do HIV, inibidores não nucleosídeos s de transcriptase reversa do HIV, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de transcriptase reversa do HIV, inibidores de integrase do HIV, sítio não catalítico de inibidores de integrase do HIV (ou alostérico), inibidores de entrada (por exemplo, inibidores de CCR5, inibidores de gp41 (isto é, inibidores de fusão) e inibidores de ligação a CD4), inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH- oxidase, compostos que visam o capsídeo de HIV ("inibidores de capsídeo", por exemplo, inibidores de polimerização de capsídeo ou compostos que rompem o capsídeo, tais como os descritos em WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidade de Pensilvânia) e WO 2013/006792 (Pharma Resources), potenciadores farmacocinéticos e outros fármacos para o tratamento de HIV, e suas combinações.
[0079] Em outras modalidades, o agente terapêutico adicional pode ser um agente anti-HIV. Por exemplo, em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de protease do HIV, inibidores de não nucleosí- deos ou não nucleotídeo de transcriptase inversa do HIV, inibidores de nucleosídeos ou nucleotídeos de transcriptase inversa do HIV, inibidores de integrase do HIV, inibidores de integrase de sítio não catalítico (ou alostérico), inibidores de entrada de HIV (por exemplo, inibidores de CCR5, inibidores de gp41 (isto é, inibidores de fusão) e inibidores de ligação a CD4), inibidores de CXCR4, inibidores de gp120, inibidores de G6PD e NADH-oxidase, vacinas de HIV, inibidores de maturação de HIV, agentes de reversão de latência (por exemplo, inibidores de histona desacetilase, inibidores de proteassoma, ativadores de proteína qui- nase C (PKC) e inibidores de BRD4), compostos que visam o capsídeo de HIV ("inibidores de capsídeo", inibidores de polimerização de capsídeo ou compostos de rompimento de capsídeo, inibidores de nucleocapsídeo p7 do HIV (NCp7), inibidores da proteína do capsídeo p24 do HIV), potenciadores farmacocinéticos, terapias imunobaseadas (por exemplo, moduladores de Pd-1, moduladores de Pd-L1, modu- ladores de receptores tipo toll, agonistas de IL-15), anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes a anticorpos" (por exemplo, DARTs®, Dubodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab) incluindo os que visam o HIV gp120 ou gp41, fármacos de combinação para HIV, inibidores da proteína da matriz p17 de HIV, antagonistas de IL-13, moduladores A da isomerase cis-trans de peptideo-prolil, inibidores da proteína dissulfeto isomerase, antagonistas do receptor do complemento C5a, inibidor de DNA metil- transferase, moduladores do gene vif do HIV, antagonistas da dime- rização de Vif, inibidores do fator de infectividade viral HIV-1, inibidores da proteína TAT, moduladores de Nef do HIV-1, moduladores da tirosina quinase Hck, inibidores de quinase de linhagem mista 3 (MLK-3), inibidores de combinação de HIV-1, inibidores de proteína Rev, antagonistas de integrina, inibidores de nucleoproteína, moduladores de fator de combinação, moduladores de proteína 1 contendo o domínio COMM, inibidores de ribonuclease H do HIV, moduladores de retroci- clina, inibidores de CDK-9, inibidores de não integrina 1 agarradores de ICAM-3 dendríticos, inibidores de proteína GAG do HIV, inibidores de proteína POL do HIV, moduladores de fator de complemento H, inibidores de ligase de ubiquitina, inibidores de desoxicitidina quinase, inibidores de quinase dependentes de ciclina, estimuladores PC9 de proteína convertase, inibidores de RNA helicase DDX3X dependente de ATP, inibidores de complexos de iniciação de transcriptase reversa, terapia gênica de HIV, inibidores de PI3K, compostos tais como os descritos em WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 (Universidade de Pensilvânia), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim), WO 2009 WO/C/062285 (Boehringer Ingelheim), US 20140221380 (Japan Tobbaco), US20140221378 (Japan Tobbaco), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences) e WO 2013/006792 (Pharma Resources) e outros fármacos para tratar HIV, e suas combinações.
[0080] Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores de protease do HIV, inibidores não nucleosídeos ou não nucleotídeo de transcriptase reversa do HIV, inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo de transcriptase reversa do HIV, inibidores de integrase do HIV, inibidores de integrase do sítio catalítico (ou alostérico) do HIV, potenciadores farmacocinéticos e combinações desses.
[0081] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (II) é formulado como um comprimido, que pode conter opcionalmente um ou mais outros compostos úteis para tratar o HIV. Em certas modalidades, o comprimido pode conter outro ingrediente ativo para tratar HIV, tais como inibidores de protease do HIV, inibidores de não nucleosídeos ou não nucleotídeo de transcriptase reversa do HIV, inibidores de nucleo- sídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, inibidores de integrase do HIV, inibidores de integrase do sítio catalítico (ou alostérico) do HIV, potenciadores farmacocinéticos e combinações desses. Em certas modalidades, o comprimido pode conter um ou mais ingredientes ativos para tratar o HIV, tal como inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV. Em certas modalidades, tais comprimidos são adequados para uma dosagem diária.
[0082] Em outras modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais de: (1) inibidores da protease do HIV selecionados do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, indinavir, lopi- navir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, TMC-126, TMC-114, mozenavir (DMP-450) 2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL- 100, DG35 e AG 1859; (2) inibidores de não nucleosídeos s ou não nucleotídeos da transcriptase reversa do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em capravirina, enivirina, delaviridina, efavirenz, nevirapina, (+) calanolida A, etravirina, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC -963, MIV150, TMC-120, rilpivirina, BILR 355 BS, VRX 840773, lersivirina (UK- 453061), RDEA806, KM023 e MK-1439; (3) inibidores de nucleosídeos ou nucleotídeo da transcriptase reversa do VIH selecionados a partir do grupo que consiste em zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lami- vudina, abacavir, sulfato de abacavir, amdoxovir, elvucitabina, alovu- dina, MIV-210, ± -FTC, D- d4FC, entricitabina, fosfazida, tidoxil fozivudine, apricitibina (AVX754), KP-1461, GS-9131 (Gilead Sciences), tidoxil fosalvudina (anteriormente HDP 99,0003), tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamide hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato (Gilead Sciences), GS- 7340 (Gilead Sciences), GS-9148 (Gilead Sciences), adefovir, adefovir dipivoxil, CMX-001 (Chimerix) e CMX-157 (Chimerix); (4) inibidores de integrase do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados de ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados de ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados do ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivados de fenetil éster de ácido cafeico, tirfostina, derivados de tirfostina, quercetina, derivados de quercetina, S-1360, RA-177, L-870812 e L- 870810, raltegravir, BMS-538158, GSK364735C, BMS -707035, MK- 2048, BA 011, elvitegravir, dolutegravir, dolutegravir sódico, e GSK-744; (6) inibidores de integrase de sítio não catalítico do HIV, ou alostérico, (NCINI) incluindo, mas não limitados a, BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, compostos descritos em WO 2009/ 062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO 2012/003497 (Gilead Sciences), WO 2012/003498 (Gilead Sciences), cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade; (7) inibidores de gp41 selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida, albuvirtida, FB006M e TRI-1144; (8) o inibidor de CXCR4 AMD-070; (9) o inibidor de entrada SP01A; (10) o inibidor de gp120 BMS-488043; (11) inibidor de G6PD e NADH-oxidase imunitina; (12) inibidores de CCR5 selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (Pfizer), e CCR5mAb004; (13) inibidores de ligação a CD4 selecionados a partir do grupo que consiste em ibalizumabe (TMB-355) e BMS-068 (BMS- 663068); (14) intensificadores farmacocinéticos selecionados a partir do grupo que consiste em cobicistato e SPI-452; e (15) outros fármacos para tratar HIV selecionados a partir do grupo que consiste em BAS-100, SPI-452, REP9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (bevirimat), HRG214, VGX- 410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 504798, MDX010 (ipilimumabe), PBS 119, ALG 889 e PA-1050040 (PA- 040), e suas combinações.
[0083] Em certas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir de um ou mais de: (1) fármacos de combinação selecionados a partir do grupo que consiste em ATRIPLA® (efavirenz + tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina), COMPLERA® ou EVIPLERA® (rilpivirine + tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina), STRIBILD® (elvitegravir + cobicistat + tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, TRIUMEQ® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), lamivudina + nevirapina + zidovudina, dolutegravir + rilpivirina, dolutegravir + cloridrato de rilpivirina, sulfato de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, efavirenz + lamivudina + tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida hemi- fumarato + entricitabina + cobicistat + elvitegravir, tenofovir alafenamida hemifumarato + entricitabina, tenofovir alafenamida + entricitabina, tenofovir alafenamida hemifumarato + entricitabina + rilpivirina, tenofovir alafenamida + entricitabina + rilpivirina, Vacc-4x + romidepsin, darunavir + tenofovir alafenamida hemifumarato + entricitabina + cobicistat, APH- 0812, raltegravir + lamivudina, KALETRA® (ALUVIA®, lopinavir + ritonavir), sulfato de atazanavir + ritonavir, COMBIVIR® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), EPZICOM® (Kivexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), TRIZIVIR® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), TRUVADA® (tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina, TDF + FTC), doravirina + lamivudina + tenofovir disoproxil fumarato, doravirina + lamivudina + tenofovir disoproxil, tenofovir + lamivudina e lamivudina + tenofovir disoproxil fumarato; (2) inibidores da protease do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em amprenavir, atazanavir, fosamprenavir, fosamprenavir cálcilo, indinavir, sulfato de indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir, nelfinavir mesilato, saquinavir, mesilato de saquinavir, tipranavir, brecanavir, darunavir, DG-17, TMB-657 (PPL-100) e TMC- 310911; (3) inibidores de não nucleosídeos ou não nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em delavirdina, mesilato de delavirdina, nevirapina, etravirina, dapivirina, doravirina, rilpivirina, efavirenz, KM-023, VM-1500, lentinana e AIC- 292; (4) inibidores de não nucleosídeos ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em VIDEX® e VIDEX® EC (didanosina, ddl), zidovudina, entricitabina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, censavudina, abacavir, sulfato de abacavir, andoxovir, elvucitabina, alovudina, phosphazid, tidoxil fozivudina, apricitabina, andoxovir, KP-1461, fosalvudina tidoxil, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, tenofovir alafenamida, tenofovir alafenamida hemifumarato, tenofovir alafenamida fumarato, adefovir, adefovir dipivoxil e festinavir; (5) inibidores da integrase do VIH selecionados a partir do grupo que consiste em curcumina, derivados de curcumina, ácido chicórico, derivados do ácido chicórico, ácido 3,5-dicafeoilquínico, derivados do ácido 3,5-dicafeoilquínico, ácido aurintricarboxílico, derivados do ácido aurintricarboxílico, fenetil éster de ácido cafeico, derivados do fenetil éster do ácido cafeico, tirfostina, derivados da tirfostina, quercetina, derivados da quercetina, raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e cabotegravir; (6) inibidores de integrase do sítio não catalítico, ou alostérico, (NCINI) do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em CX-05168, CX-05045 e CX-14442; (7) inibidores de gp41 do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em enfuvirtida, sifuvirtida e albuvirtida; (8) inibidores de entrada do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em cenicriviroc; (9) inibidores de gp120 de HIV selecionados a partir do grupo que consiste em Radha-108 (Receptol) e BMS-663068; (10) inibidores de CCR5 selecionados a partir do grupo que consiste em aplaviroc, vicriviroc, maraviroc, cenicriviroc, PRO-140, Adaptavir (RAP-101), nifeviroc (TD-0232), TD-0680 e vMIP (Haimipu); (11) inibidores de ligação a CD4 selecionados a partir do grupo que consiste em ibalizumabe; (12) inibidores de CXCR4 selecionados a partir do grupo que consiste em plerixafor, ALT-1188, vMIP e Haimipu; (13) intensificadores farmacocinéticos selecionados a partir do grupo que consiste em cobicistat e ritonavir; (14) terapias imunobaseadas selecionadas a partir do grupo que consiste em dermaVir, interleucina-7, plaquenil (hidroxicloroquina), proleucina (aldesleucina, IL-2), interferon alfa, interferon alfa-2b, interferão alfa-n3, interferon alfa peguilado, interferon gama, hidroxiureia, micofenolato mofetil (MPA) e seu derivado éster micofenolato mofetil (MMF), WF-10, ribavirina, IL-2, IL-12, polímero polietilenoimina (PEI), Gepon, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, moduladores de receptores tipo toll (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 e tlr13), rintatolimod e IR-103; (15) vacinas para HIV selecionadas a partir do grupo que consiste em vacinas de peptídeo, vacinas de proteína de subunidade recombinante, vacinas de vetor vivo, vacinas de DNA, vacinas de partículas semelhantes a vírus (vacina de pseudovírion), vacinas de peptídeo derivado de CD4, combinações de vacinas, rgp120 (AIDSVAX) ALVAC HIV (vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120) (RV144), vacina monomérica gp120 HIV-1 subtipo C (Novartis), Remune, ITV-1, Contre Vir, Ad5- ENVA-48, DCVax-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc- C5, VAC-3S, adenovírus recombinante de DNA multiclade-5 (rAd5), Pennvax-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, vacina Tat Oyi, AVX- 201, HIV-LAMP-vax, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, vacinas com adjuvante poli-ICLC, TatImmune, GTU-multiHIV (FIT-06), AGS-004, gp140V2. TV1 + MF-59, vacina rVSVIN HIV-1 gag, vacina SeV-Gag, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, HIVAX, HIVAX-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV -TP4, ADN-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX- 3300, TVI-HIV-1, Ad4 (Ad4-env Clade C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, PreVaxTat, TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, CombiHIVvac, ADVAX, MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01, CDX-1401, rcAd26.MOS1.HIV-Env e DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505); (16) anticorpos de HIV, anticorpos biespecíficos e proteínas terapêuticas "semelhantes a anticorpos" (tais como DARTs®, Duobodies®, Bites®, XmAbs®, TandAbs®, derivados Fab) incluindo BMS-936559, TMB-360 e aqueles que têm como alvo a gp120 de HIV ou gp41 selecionado a partir do grupo que consiste em bavituximabe, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5 + C2G12 + C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (ipilimumabe), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC -07-523 e VRC07; (17) agentes de reversão de latência selecionados a partir do grupo que consiste em inibidores de histona desacetilase tais como romidepsina, vorinostat, panobinostat; inibidores de proteasoma tais como Velcade; ativadores de proteína quinase C (PKC) tais como Indolactam, Prostratina, Ingenol B e DAG-lactonas, Ionomicina, GSK- 343, PMA, SAHA, inibidores de BRD4, IL-15, JQ1, disulfram e anfo- tericina B; (18) inibidores da nucleocapsídeo p7 (NCp7) do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em azodicarbonamida; (19) inibidores de maturação do HIV selecionados a partir do grupo que consiste em BMS-955176 e GSK-2838232; (20) Inibidores de PI3K selecionados a partir do grupo que consiste em idelalisibe, AZD-8186, buparlisibe, CLR-457, pictilisibe, neratinibe, rigosertibe, rigosertibe de sódio, EN-3342, TGR-1202, alpelisibe, duvelisibe, UCB- 5857, taselisibe, XL-765, gedatolisibe, VS- 5584, copanlisibe, orotato de CAI, perifosina, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, panulisibe, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR- 309, INCB-040093, Pilaralisibe, BAY-1082439, mesilato de puquitinibe, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, sonolisibe, LY-3023414, SAR-260301 e CLR-1401; (21) os compostos descritos em WO 2004/096286 (Gilead Sciences), WO 2006/110157 (Gilead Sciences), WO 2006/015261 (Gilead Sciences), WO 2013/006738 (Gilead Sciences), US 2013/0165489 Pennsylvania), US 20140221380 (Japan Tabaco), US 20140221378 (Japan Tabaco), WO 2013/006792 (Pharma Resources), WO 2009/062285 (Boehringer Ingelheim), WO 2010/130034 (Boehringer Ingelheim), WO 2013/091096A1 (Boehringer Ingelheim) WO 2013/159064 (Gilead Sciences), WO 2012/145728 (Gilead Sciences), WO2012/003497 (Gilead Sciences), WO2014/100323 (Gilead Sciences), WO2012/145728 (Gilead Sciences), WO2013/159064 (Gilead Sciences) e WO 2012/003498 (Gilead Sciences); e (22) outros fármacos para o tratamento de HIV selecionados a partir do grupo que consiste em BanLec, MK-8507, AG- 1105, TR-452, MK-8591, REP9, CYT-107, alisporivir, NOV-205, IND-02, metenkefalin, PGN-007, Acemannan, Gamimune, Prolastina, ácido 1,5- dicafeoilquínico, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hlviral, IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, terapia de gene MazF, BlockAide, ABX-464, SCY-635, naltrexona, terapia de gene AAV-eCD4-Ig e PA-1050040 (PA-040); e suas combinações.
[0084] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto descrito aqui é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em modalidades adicionais, um composto descrito aqui é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. Os dois, três ou quatro mais agentes terapêuticos podem ser diferentes agentes terapêuticos selecionados a partir da mesma classe de agentes terapêuticos, ou podem ser selecionados a partir de diferentes classes de agentes terapêuticos. Em uma modalidade específica, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase inversa do HIV e um inibidor não nucleosídeo da transcriptase inversa do HIV. Em outra modalidade específica, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou de nucleotídeo da transcriptase inversa do HIV e um composto inibidor de protease do HIV. Em outra modalidade, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou de nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase inversa do HIV e um composto inibidor de protease do HIV. Em uma modalidade adicional, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV e um intensificador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto descrito aqui é combinado com dois inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase inversa do HIV.
[0085] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com um agente terapêutico adicional. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com dois agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, um composto descrito aqui é combinado com três agentes terapêuticos adicionais. Em modalidades adicionais, um composto descrito aqui é combinado com quatro agentes terapêuticos adicionais. Os um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais podem ser agentes terapêuticos diferentes selecionados a partir da mesma classe de agentes terapêuticos, e/ou podem ser selecionados a partir de diferentes classes de agentes terapêuticos. Em uma modalidade específica, um composto aqui descrito é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa de HIV e um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV. Em outra modalidade específica, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV e um composto inibidor de protease do HIV. Em outra modalidade, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor não nucleosídeo de HIV da transcriptase reversa e um composto inibidor de protease do HIV. Em uma modalidade adicional, um composto descrito aqui é combinado com um inibidor de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV, um inibidor não nucleosídeo da transcriptase reversa do HIV e um intensificador farmacocinético. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com ao menos um inibidor de nucleosídeo de HIV de transcriptase inversa, um inibidor de integrase e um intensificador farmacocinético. Em outra modalidade, um composto descrito aqui é combinado com dois inibidores de nucleosídeo ou nucleotídeo da transcriptase reversa do HIV.
[0086] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com ao menos um inibidor de nucleosídeo de transcriptase reversa do HIV, um inibidor de integrase e um intensificador farmacocinético.
[0087] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0088] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0089] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida e tenofovir alafenamida hemifumarato e um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em entricitibina e lamivudina.
[0090] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: tenofovir, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida e tenofovir alafenamida hemifumarato e um segundo agente terapêutico adicional, onde o segundo agente terapêutico adicional é entricitibina.
[0091] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com um, dois, três, quatro ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados a partir de Triumeq® (dolutegravir + abacavir + lamivudina), dolutegravir + sulfato de abacavir + lamivudina, raltegravir, raltegravir + lamivudina, Truvada® (tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina, TDF + FTC), maraviroc, enfuvirtida, Epzicom® (Livexa®, sulfato de abacavir + lamivudina, ABC + 3TC), Trizivir® (sulfato de abacavir + zidovudina + lamivudina, ABC + AZT + 3TC), adefovir, adefovir dipivoxil, Stribild® (elvitegravir + cobicistat + tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina), rilpivirina, cloridrato de rilpivirina, Complera® (Eviplera®, rilpivirina + tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina), cobicistat, sulfato de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, darunavir + cobicistat, Atripla® (efavirenz + tenofovir disoproxil fumarato + entricitabina), atazanavir, sulfato de atazanavir, dolutegravir, elvitegravir, Aluvia® (Kaletra®, lopinavir + ritonavir), ritonavir, entricitabina, sulfato de atazanavir + ritonavir, darunavir, lamivudina, Prolastina, fosamprenavir, fosamprenavir cálcico, efavirenz, Combivir® (zidovudina + lamivudina, AZT + 3TC), etravirina, nelfinavir, mesilato de nelfinavir, interferon, didanosina, estavudina, indinavir, sulfato de indinavir, tenofovir + lamivudina, zidovudina, nevirapina, saquinavir, mesilato de saquinavir, aldesleucina, zalcitabina, tipranavir, amprenavir, delavirdina, mesilato de delavirdina, Radha-108 (Receptol), Hlviral, tenofovir disoproxil lamivudina + fumarato, efavirenz + lamivudina + tenofovir disoproxil fumarato, fosfazida, lamivudina + nevirapina + zidovudina, abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, darunavir + cobicistat, sulfato de atazanavir + cobicistat, atazanavir + cobicistat, tenofovir alafenamida e tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0092] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com o abacavir, sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifu- marato, tenofovir alafenamida ou tenofovir alafenamida hemifumarato.
[0093] Em uma modalidade particular, um composto aqui descrito é combinado com tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, ou tenofovir alafenamida hemifuma- rato.
[0094] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: sulfato de abacavir, tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida, e tenofovir alafenamida hemifumarato e um segundo agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em entricitabina e lamivudina.
[0095] Em uma modalidade particular, um composto descrito aqui é combinado com um primeiro agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo que consiste em: tenofovir, tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida e tenofovir alafenamida hemifumarato e um segundo agente terapêutico adicional, onde o segundo agente terapêutico adicional é entricitabina.
[0096] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 5 a 30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, ou tenofovir alafenamida e 200 mg de entricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 5 a 10; 5 a 15; 5 a 20; 5 a 25; 25 a 30; 20 a 30; 15 a 30; ou 10 a 30 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato ou tenofovir alafenamida e 200 mg entricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 10 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifu- marato, ou tenofovir alafenamida e 200 mg entricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 25 mg de tenofovir alafenamida fumarato, tenofovir alafenamida hemifumarato, ou tenofovir alafenamida e 200 mg entricitabina. Um composto como descrito aqui (por exemplo, um composto de fórmula (II)) pode ser combinado com os agentes aqui fornecidos em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[0097] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 200 a 400 mg de tenofovir disoproxil, tenofovir diso- proxil fumarato, ou tenofovir disoproxil hemifumarato e 200 mg de entricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 200 a 250; 200 a 300; 200 a 350; 250 a 350; 250 a 400; 350 a 400; 300 a 400; ou 250 a 400 mg de tenofovir disoproxil, tenofovir disoproxil fumarato, ou tenofovir disoproxil hemifumarato e 200 mg de entricitabina. Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir disoproxil hemifumarato, ou tenofovir disoproxil e 200 mg de entricitabina. Um composto como descrito aqui (por exemplo, um composto de fórmula (II)) pode ser combinado com os agentes fornecidos aqui em qualquer quantidade de dosagem do composto (por exemplo, de 50 mg a 500 mg de composto) como se cada combinação de dosagens fosse especificamente e individualmente listada.
[0098] Em certas modalidades, quando um composto descrito aqui é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais como descrito acima, os componentes da composição são administrados como um regime simultâneo ou sequencial. Quando administrada sequencialmente, a combinação pode ser administrada em duas ou mais administrações.
[0099] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é combinado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais em uma forma de dosagem unitária para administração simultânea a um paciente, por exemplo, como uma forma de dosagem sólida para administração oral.
[00100] Em certas modalidades, um composto descrito aqui é administrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. A coadministração de um composto descrito aqui com um ou mais agentes terapêuticos adicionais refere-se geralmente à administração simultânea ou sequencial de um composto descrito aqui e de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, de modo que quantidades terapeuticamente eficazes do composto aqui descrito e de um ou mais agentes terapêuticos estejam presentes no corpo do paciente.
[00101] A coadministração inclui a administração de dosagens unitárias dos compostos aqui descritos antes ou depois da administração de dosagens unitárias de um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, a administração do composto aqui descrito dentro de segundos, minutos ou horas da administração de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Por exemplo, em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto descrito aqui é administrada em primeiro lugar, seguida dentro de segundos ou minutos pela administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Alternativamente, em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida pela administração de uma dose unitária de um composto aqui descrito dentro de segundos ou minutos. Em algumas modalidades, uma dose unitária de um composto descrito aqui é administrada em primeiro lugar, seguida, após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em outras modalidades, uma dose unitária de um ou mais agentes terapêuticos adicionais é administrada em primeiro lugar, seguida após um período de horas (por exemplo, 1 a 12 horas), pela administração de uma dose unitária de um composto descrito aqui.
Dados XRPD
[00102] Em certas modalidades, as formas cristalinas são caracterizadas pelos intervalos de plano de interligação determinados por um padrão de difração de pó de raios X (XRPD). O difractograma de XRPD é tipicamente representado por um diagrama traçando a intensidade dos picos versus a localização dos picos, isto é, o ângulo de difração 2θ (dois teta) em graus. As intensidades são frequentemente dadas entre parênteses com as seguintes abreviações: muito forte = vst; forte = st; médio = m; fraco = w; e muito fraco = vw. Os picos característicos de um determinado XRPD podem ser selecionados de acordo com as localizações dos picos e a sua intensidade relativa para distinguir convenientemente esta estrutura cristalina das outras.
[00103] Os versados na técnica reconhecem que as medições das localizações dos picos de XRPD e/ou a intensidade para uma dada forma cristalina do mesmo composto variarão dentro de uma margem de erro. Os valores de grau 2θ permitem margens de erro apropriadas. Tipicamente, as margens de erro são representadas por "±". Por exemplo, o grau 2θ de aproximadamente "8,7 ± 0,3" denota uma gama de aproximadamente 8,7 + 0,3, isto é, aproximadamente 9,0, a aproximadamente 8,7 - 0,3, isto é, aproximadamente 8,4. Dependendo das técnicas de preparação da amostra, as técnicas de calibração aplicadas aos instrumentos, a variação operacional humana e etc., os versados na técnica reconhecem que o erro apropriado de margens para um XRPD pode ser ± 0,5; ± 0,4; ± 0,3; ± 0,2; ± 0,1; ± 0,05; ou menos. Em certas modalidades da invenção, a margem de erro de XRPD é de ± 0,2.
[00104] Os detalhes adicionais dos métodos e equipamentos utilizados para a análise de XRPD estão descritos na seção Exemplos.
[00105] Os picos de XRPD para as formas cristalinas de (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio (Fórmula II) da presente Invenção podem ser encontrados abaixo na Tabela 1. Tabela 1: Picos de XRPD para as formas cristalinas de Fórmula II Forma I
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Preparação dos polimorfos
[00106] Um método de síntese de (2R,5S,13aR) -8-hidróxi-7,9-dioxo- N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepina-10- carboxamida (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) anteriormente descrito na Publicação PCT No. WO2014/100323. Esta referência é aqui incorporada por referência na sua totalidade e especificamente em relação à síntese de (2R, 5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepina-10-car- boxamida. Um método de síntese de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10- ((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-me- tanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio (por exemplo, um composto de Fórmula (II)) é descrito aqui.
[00107] Por exemplo, em um aspecto, é fornecido um método para produzir uma composição compreendendo um ou mais polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio, onde o método compreende combinar um composto de Fórmula (II) com um solvente adequado ou uma mistura de solventes adequados para produzir uma composição compreendendo um ou mais polimorfos do composto de Fórmula (II). Em outro aspecto, é fornecido outro método para produzir uma composição compreendendo um ou mais polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, onde o método compreende combinar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)- 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido[1’,2’: 4,5] pirazino oxa- zepin-8-olato de sódio com um solvente adequado ou uma mistura de solventes adequados.
[00108] A escolha de um solvente particular ou de uma combinação de solventes afeta a formação favorecendo uma forma polimórfica de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio sobre a outra. Os solventes adequados para a formação de polimorfos podem incluir, por exemplo, metanol, etanol, água, acetato de isopropila, acetonitrila, tetra-hidrofurano, metilisobutil cetona e quaisquer misturas desses.
[00109] Em outro aspecto, é fornecido também um ou mais polimorfos de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carba- moil)-2,3, 4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio produzidos de acordo com qualquer um dos métodos aqui descritos.
[00110] Dever-se-ia entender que os métodos para preparar os polimorfos aqui descritos (incluindo qualquer forma polimórfica I) podem produzir diferenças de quantidade e qualidade em comparação com os métodos para preparar (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluoroben- zil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio produzido em escala laboratorial.
Fórmula II, Forma I
[00111] Em uma modalidade, é fornecido um método para produzir uma composição que compreende a forma polimórfica I de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, onde o método compreende combinar (2R,5S,13aR)-8-hidróxi- 7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepina-10-carboxamida com uma base de sódio (por exemplo, hidróxido de sódio) em um solvente para produzir uma composição compreendendo a forma polimórfica I de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5, 7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio, onde o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, dimetilformamida e qualquer mistura destes. Em uma modalidade, o solvente é uma mistura de etanol e dimetil- formamida.
[00112] É fornecida também a forma polimórfica I de (2R,5S,13aR)- 7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio preparado através da combinação de (2R,5S,13aR) -8-hidróxi-7,9- dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-meta- nopirido [1 4,5'- pirazino oxazepina-10-carboxamida com uma base de sódio (por exemplo, hidróxido de sódio) em um solvente, onde o solvente é selecionado a partir do grupo que consiste em etanol, dime- tilformamida e qualquer mistura destes. Em uma modalidade, o solvente é uma mistura de etanol e dimetilformamida.
Usos na fabricação de produtos farmacêuticos Fórmula II
[00113] É fornecido também um uso dos polimorfos aqui descritos na fabricação de um produto de fármaco. Uma ou mais das formas polimórficas aqui descritas (por exemplo, a forma polimórfica I) podem ser utilizadas como um intermediário no processo de fabricação para produzir o produto de fármaco.
[00114] Em certas modalidades, a Forma I de (2R,5S,13aR)-7,9-dio- xo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro- 2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio é usada na fabricação de um ingrediente farmacêutico ativo.
Artigos de Fabricação e Kits
[00115] Composições compreendendo um ou mais de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio e formulados em um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou outros ingredientes podem ser preparados, colocados em um recipiente apropriado e marcados para o tratamento de uma condição indicada. Por conseguinte, também é considerado um artigo de fabricação, tal como um recipiente que compreende uma forma de dosagem de um ou mais de (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopi- rido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, e um rótulo contendo instruções para uso do(s) composto(s).
[00116] Em algumas modalidades, o artigo de fabricação é um recipiente que compreende uma forma de dosagem de (2R,5S,13aR)- 7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio, e um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou outros ingredientes. Em uma modalidade dos artigos de fabricação aqui descritos, a forma de dosagem é um comprimido.
[00117] Os kits são também considerados. Por exemplo, um kit pode compreender uma forma de dosagem de uma composição farmacêutica e uma inserção de embalagem contendo instruções para uso da composição no tratamento de uma condição médica. As instruções de uso do kit podem ser para o tratamento do HIV. Em certas modalidades, as instruções para uso no kit podem ser para o tratamento de HIV.
[00118] Em certas modalidades, as formas polimórficas e solvatadas descritas aqui podem potencialmente exibir propriedades melhoradas. Por exemplo, em certas modalidades, as formas polimórficas e solvata- das aqui descritas podem potencialmente apresentar estabilidade melhorada. Tal estabilidade melhorada poderia ter um impacto potencialmente benéfico na fabricação do Composto de Fórmula I, tal como, por exemplo, oferecendo a capacidade de armazenar o intermediário do processo durante períodos prolongados de tempo. Uma estabilidade melhorada poderia potencialmente beneficiar uma composição ou composição farmacêutica do Composto de Fórmula II. Em certas modalidades, as formas polimórficas e solvatadas aqui descritas podem também potencialmente resultar em um rendimento melhorado do Composto de Fórmula II, ou potencialmente resultar em uma melhoria da qualidade do Composto de Fórmula II. Em certas modalidades, as formas polimórficas e solvatadas aqui descritas podem também exibir propriedades farmacocinéticas melhoradas e/ou biodisponibilidade potencialmente melhorada.
Métodos Síntese
[00119] (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)- 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxa- zepin-8-olato de sódio (Fórmula II)
[00120] (2R,5S,13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2, 3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro -2,5-metanopirido [1’, 2’: 4,5] pirazino oxa- zepina-10-carboxamida (20 g) e etanol (80 mL) foram adicionados a um recipiente de reação e aquecidos a aproximadamente 75°C. Hidróxido de sódio aquoso (22 mL de solução a 2 M) foi adicionado ao longo de aproximadamente 30 minutos, após o que a suspensão foi resfriada até aproximadamente 20°C durante aproximadamente uma hora. (2R, 5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4, 5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I foi coletada por filtração, lavada com EtOH (50 mL) e seca sob vácuo.
[00121] 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,29 - 7,07 (m, 2H), 5,20 (dd, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 4,1 Hz, 1 H), 4,52 (m, 3H), 4,35 (dd, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,7, 8,7 Hz, 1H) 1H), 2,03 - 1,80 (m, 3H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,50 - 1,40 (m, 1H).
Caracterização
[00122] (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)- 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxa- zepin-8-olato de sódio Forma I foi caracterizada por várias técnicas analíticas, incluindo difração em pó de raios X (XPPD), calorimetria de varrimento diferencial (DSC), análise termográfica (TGA) e sorção dinâmica de vapor (DVS) utilizando os procedimentos descritos abaixo.
[00123] Difração de Pó de Raio X: A análise de XRPD foi realizada em um difratômetro (PANanalytical XPERT-PRO, PANanalytical B.V., Almelo, Holanda) utilizando radiação de cobre (Cu Kα, À = 1,5418 A). As amostras foram preparadas para análise depositando-se a amostra em pó no centro de um suporte de alumínio equipado com uma placa de fundo zero. O gerador foi operado a uma tensão de 45 kV e amperagem de 40 mA. As fendas utilizadas foram Soller 0,02 rad., antidifusão 1,0° e divergência. A velocidade de rotação da amostra foi de 2 s. As varreduras foram realizadas de 2 a 40° 2θ durante 5 a 15 min com um tamanho de passo de 0,0167° 2θ. A análise dos dados foi realizada por X'Pert Highscore versão 2.2c (PANalytical B.V., Almelo, Holanda) e visualizador de dados X'Pert versão 1.2d (PANalytical B.V., Almelo, Holanda).
[00124] O padrão XRPD para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I é representada na Figura 1. O padrão XRPD calculado para (2R,5S,13aR)-7,9-dioxo- 10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I representada na Figura 1 foi calculado utilizando Mercury 3.1 Development (Build RC5 ). Dados de cristal único para (2R,5S,13aR) -7,9- dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hi- dro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I foram introduzidos no Mercury 3.1 Development (Build RC5) para calcular o padraão XRPD para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopi- rido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. O material a granel, tal como a estequiometria árida entre a temperatura foi obtido em um Rigaku Miniflex II XRD usando configurações de potência de 40 kV, 15 mA, velocidade de varredura de 2.0000 graus por minuto, um goniô- metro Miniflex 300/600 e um acessório ASC-6, uma faixa de varredura de 3.000 a 40.000 graus, uma fenda incidente de 1,250 graus, uma fenda limitadora de comprimento de 10,0 mm e um detector SC-70, uma fenda de recebimento #1 de 1,250 graus, modo de varredura contínua, e uma fenda de recebimento #2 de 0,3 mm. A amostra foi preparada alisando-se aproximadamente 20 mg de sólidos em um disco de silício montado em um suporte de metal. A temperatura de aquisição foi ~ 21°C.
[00125] O padrão XRPD para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I é ainda representado na Figura 8. O padrão XRPD para (2R,5S,13aR) -7,9-di- oxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro- 2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I representado na Figura 8 foi calculado utilizando Mercury 3.1 Development (Build RC5). Os dados de cristal único para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I foram introduzidos no Mercury 3.1 Development (Build RC5) para calcular o padrão XRPD para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopi- rido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. O material a granel, tal como a estequiometria entre a temperatura, foi obtido em um Rigaku Miniflex II XRD usando configurações de potência de 40 kV, 15 mA, velocidade de varredura de 2,0000 graus por minuto, um goniômetro Miniflex 300/600 e um acessório ASC-6, uma faixa de varredura de 3.000 a 40.000 graus, uma fenda incidente de 1,250 graus, uma fenda limitadora de comprimento de 10,0 mm e um detector SC-70, uma fenda de recebimento #1 de 1,250 graus, modo de varredura contínua e uma fenda de recebimento #2 de 0,3 mm. A amostra foi preparada alisando- se aproximadamente 20 mg de sólidos em um disco de silício montado em um suporte de metal. A temperatura de aquisição foi ~ 21°C.
[00126] A Figura 8 compara o padrão de XRPD calculado de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7, 9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8- olato de sódio com o padrão XRPD experimental de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa- hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio. A comparação mostra o grau em que o XRPD calculado e o XRPD experimental combinam. Um forte entendimento indica que a estrutura cristalina resolvida é também a estrutura cristalina do material analisado diretamente por XRPD. Esta determinação pode suportar dados ortogonais sobre a composição do material a granel, tal como estequio- metria.
[00127] Os picos de XRPD encontram-se na Tabela 1 acima.
[00128] Calorimetria diferencial de varredura: As propriedades térmicas de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carba- moil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I foram avaliadas utilizando um instrumento de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) (TA Q1000, TA Instruments, New Castle, DE, USA). Aproximadamente 1 a 10 mg de amostra sólida foram colocados em uma panela de alumínio padrão ventilada com um orifício para cada experimento e aquecidos a uma taxa de 10° C/min sob uma purga de nitrogênio de 50 mL/min. A análise dos dados foi realizada utilizando Universal Analysis 2000 Versão 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, USA). A análise do calor de fusão foi conduzida por integração sigmoidal do pico endotérmico de fusão.
[00129] A DSC para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I está representada na Figura 2.
[00130] Análise termogravimétrica: A análise termogravimétrica (TGA) de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)- 2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxa- zepin-8-olato de sódio Forma I foi realizada em um Instrumento TGA (TA Q500, TA Instruments, New Castle, DE, USA). Aproximadamente 1 a 10 mg de amostra sólida foram colocados em uma panela de alumínio aberta para cada experimento e aquecidos a uma taxa de 10° C/min sob uma purga de nitrogênio a 60 mL/min. A análise dos dados foi realizada utilizando Universal Analysis 2000 Versão 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, USA).
[00131] O TGA para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluoro- benzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I está representado na Figura 3.
[00132] Sorção dinâmica de vapor: A higroscopicidade de (2R,5S, 13aR)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13, 13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I foi avaliada a aproximadamente 25° C utilizando um instrumento de sorção dinâmica de vapor (DVS) (TGA Q5000 TA Instruments, New Castle, DE). A adsorção e a dessorção de água foram estudadas como uma função da umidade relativa (RH) na faixa de 0 a 90% em temperatura ambiente. A umidade na câmara aumentou do nível inicial de 50% RH para 60% RH e manteve-se até o sólido e a atmosfera atingiram o equilíbrio. O teste de equilíbrio continuou até decorrido ou expirou após 10 horas. Neste momento, a RH foi elevada mais 10% e o processo foi repetido até 90% de RH ser atingido e equilibrado. Durante este período, a sorção de água foi monitorada. Para a dessorção, a umidade relativa foi diminuída de uma maneira similar para medir um ciclo de sorção/dessorção completo. O ciclo foi opcionalmente repetido. Todos os experimentos foram operados em modo dm/dt (variação de massa ao longo do tempo) para determinar o ponto final de equilíbrio. Aproximadamente 3 mg de (2R,5S,13aR) -7,9- dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hi- dro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio foram usados. A análise dos dados foi realizada utilizando a Universal Analysis 2000 Versão 4.7A (TA Instruments, New Castle, DE, USA).
[00133] A DVS para (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluoro- benzil) carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I está representada na Figura 4.
[00134] Os dados de indexação para a Fórmula II Forma I estão resumidos na Tabela 2 abaixo. Tabela 2: Dados de Indexação para Fórmula II Forma I
Figure img0005
[00135] Os estudos de difração de raios X de cristal único foram realizados em um difratômetro Bruker APEX II Ultra equipado com radiação Mo Kα (À = 0,71073 A). Os cristais do composto em questão foram cortados em uma seção de 0,22 x 0,18 x 0,04 mm e montados em um Cryoloop com óleo de Paratone-N. Os dados foram coletados em um fluxo de gás nitrogênio a 100 (2) K. Um total de 15725 reflexões foi coletado cobrindo os índices, -9 <= h <= 10, -13 <= k <= 16, -37 <= l < = 36. Observou-se que 7163 reflexões eram independentes de simetria, com um Rint de 0,0682. A indexação e o refinamento de células unitárias indicaram uma estrutura ortorrômbica. O grupo espacial, que foi definido unicamente pelas ausências sistemáticas nos dados, revelou-se P212121. Os dados foram integrados usando o programa de software Bruker SAINT e escalonados usando o programa de software SADABS. A solução por métodos diretos (SHELXT) produziu um modelo de faseamento completo compatível com a estrutura proposta.
[00136] Todos os átomos de não hidrogênio foram refinados aniso- tropicamente por mínimos quadrados de matriz completa (SHELXL- 2014). Todos os átomos de hidrogênio foram colocados utilizando um modelo de condução. Suas posições foram restringidas em relação ao seu átomo pai usando o comando HFIX apropriado em SHELXL-2014. Os dados cristalográficos estão resumidos na Tabela 2A. A este- reoquímica absoluta foi ajustada para se adaptar às amostras previamente estudadas do mesmo composto.
[00137] Os dados de cristalografia de raios X de cristal único para a Fórmula II Forma I estão resumidos na Tabela 2A abaixo. Tabela 2A: Dados de Cristal Único para a Fórmula II, Forma I
Figure img0006
Perfil de dissolução
[00138] O perfil de dissolução intrínseca de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo- 10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio (Fórmula II) Forma I da presente invenção e os perfis de dissolução intrínseca de Forma I e Forma III de Fórmula I, o ácido livre, (2R,5S,13aR)-8-hidróxi- 7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepina- carboxamida (descrita no Pedido Provisório copendente dos Estados Unidos 62/015.238 depositado em 20 de junho de 2014, intitulado CRYSTALLINE FORMS OF (2R,5S,13AR)-8-HYDROXY-7,9-DIOXO-N-(2,4,6-TRIFLUOROBEN- ZYL)-2,3,4,5,7,9,13,13A-OCTAHYDRO-2,5-METHANOPYRIDO [1',2':4,5] PYRAZINOOXAZEPINE-10-CARBOXAMIDE), foram medidos pela caracterização da dissolução de API a partir de uma área de superfície constante. Aproximadamente 150 mg da substância de fár- maco foram comprimidos a 1500 psi durante aproximadamente 3 segundos utilizando uma prensa hidráulica (Carver Press, Fred Carver, NJ, USA). A substância de fármaco comprimida formou um disco plano (área de superfície ~ 0,49 cm2), que foi montado em um aparelho de dissolução (VanKel Industries Inc., Edison, NJ, VK7000, W1120A- 0288). O disco rotativo (100 rpm) foi então abaixado no meio de dissolução (500 mL de HCl a 0,01 N), o qual foi equilibrado a 37 ± 1°C. As amostras foram puxadas em pontos no tempo predeterminados e as concentrações de fármaco foram medidas utilizando um método UPLC- UV apropriado. A constante de taxa de dissolução intrínseca (K) foi calculada utilizando a seguinte equação:
Figure img0007
[00139] Onde C é a concentração do ativo no tempo t, A é a área de superfície do comprimido (~ 0,49 cm2) e V é o volume do meio (500 mL). Nota-se que o termo ativo, como utilizado aqui, refere-se à molécula mãe, cuja estrutura é compartilhada pela Fórmula I e pela Fórmula II.
[00140] Os perfis de dissolução podem ser encontrados na Figura 5.
Solubilidade
[00141] A solubilidade da forma de sódio da presente invenção e o ácido livre, (2R, 5S,13aR) -8-hidróxi-7,9-dioxo-N- (2,4,6-trifluorobenzil) - 2, 3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’, 2’: 4,5] pirazino oxazepina-10-carboxamida Forma III em meio biorrelevante foi determinada em temperatura ambiente como uma função do tempo. A solubilidade foi determinada nos seguintes meios biorrelevantes: Fluido gástrico simulado em estado de jejum a 0,1 mM (FaSSGF) em pH 1,6 (taurocolato a 0,08 mM, lecitina 0,02 a mM, NaCl a 34,2 mM); Fluido intestinal simulado em estado alimentado a 18,75 mM (FeSSIF) em pH 5 (taurocolato a 15 mM, lecitina a 3,75 mM, NaCl a 0,12 M); e Fluido intestinal simulado em estado de jejum a 3,75 mM (FaSSIF) em pH 5 (taurocolato a 3 mM, lecitina a 0,75 mM, NaCl a 0,10 M). Aproximadamente 20 mg da substância de fármaco foram misturados em uma placa de agitação magnética em 50 mL de meio biorrelevante. As amostras (~ 1 mL) foram puxadas a cada 5 a 10 min durante 2 horas. As amostras foram imediatamente filtradas/centrifugadas durante 10 min em um tubo Spin-X equipado com um filtro de náilon de 0,45 μm. O filtrado resultante foi analisado utilizando um método UPLC-UV apropriado.
[00142] Os perfis de solubilidade em FaSSGF podem ser encon trados na Figura 6. Os perfis de solubilidade em FeSSIF e FaSSIF podem ser encontrados na Figura 7.
Biodisponibilidade
[00143] A biodisponibilidade de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio (Fórmula II) A Forma I foi comparada com a biodisponibilidade de (2R, 5S, 13aR) -8-hidróxi- 7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-me- tanopirido [1’, 2’: 4,5] pirazino oxazepina-10-carboxamida (Fórmula I) Forma III.
[00144] Cada grupo de dosagem consistia em 6 cães beagle puros machos não virgens. Na dosagem, os animais pesavam entre 10 e 13 kg. Os animais foram submetidos a jejum durante a noite antes da administração da dose e até 4 horas após a dosagem. Cada indivíduo foi pré-tratado com pentagastrina (6 μg/kg) e doseado 30 minutos mais tarde com um comprimido único de 25 mg de Fórmula II Forma I ou de Fórmula I Forma III. Cada indivíduo recebeu 10 mL de água para auxiliar na deglutição.
[00145] Amostras de sangue venoso em série (aproximadamente 1 mL cada) foram colhidas de cada animal a 0, 0,250, 0,483, 0,583, 0,750, 1,00, 1,50, 2,00, 4,00, 8,00, 12,0 e 24,0 horas após a dosagem. As amostras de sangue foram coletadas em tubos VacutainerTM contendo EDTA-K2 como anticoagulante e foram imediatamente colocadas em gelo úmido até a centrifugação para plasma. Foi utilizado um método LC/MS/MS para medir a concentração do composto de teste no plasma. Uma alíquota de 100 μL de cada amostra de plasma foi adicionada a uma placa de 96 cavidades limpas, e 400 μL de acetonitrilo frio/solução padrão interna (ACN)/(ISTD) foram adicionados. Após a precipitação da proteína, uma alíquota de 110 μL do sobrenadante foi transferida para uma placa de 96 cavidades limpas e diluída com 300 μL de água. Uma alíquota de 25 μL da solução anterior foi injetada em um sistema TSQ Quantum Ultra LC/MS/MS utilizando uma coluna HPLC Hypersil Gold C18 (50 x 3,0 mm, 5 μm, Thermo-Hypersil Parte # 25105-053030). Uma bomba binária Agilent série 1200 (P/N G1312A Bin Pump) foi usada para eluição e separação, e um autoamostrador HTS Pal (LEAP Technologies, Carrboro, NC) foi usado para injeção de amostra. Um espectrômetro de massa triplo quadrupolo Quantum Ultra TSQ foi usado no modo de monitoração seletiva de reação (Thermo Finnigan, San Jose, CA). A cromatografia líquida foi realizada utilizando duas fases móveis: a fase móvel A continha 1% de acetonitrilo em uma solução aquosa de formato de amônio a 2,5 mM com pH 3,0 e a fase móvel B continha 90% de acetonitrilo em formato de amônio a 10 mM com pH 4,6. A análise farmacocinética não compartimental foi realizada sobre os dados tempo - concentração em plasma. Os dados resultantes são apresentados na Tabela 3: F (%) refere-se à biodisponibilidade oral; AUC refere-se à área sob a curva e é uma medida da exposição plasmática total do composto indicado; Cmax refere-se à concentração plasmática de pico do composto após a administração. Tabela 3: Biodisponibilidade de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopiri- do [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I e de (2R, 5S, 13aR)-8-hidróxi-7,9-dioxo-N-(2,4,6-trifluorobenzil)-2,3,4,5,7,9,13,13a- octahidro-2, 5-metanopirido [1’, 2’: 4,5] pirazino oxazepina-10-car- boxamida Forma III.
Figure img0008
1 Comprimido: 30% de ativo, 56% de celulose microcristalina, 13% de croscarmelose de sódio, 1% de estearato de magnésio 2 comprimido: 30% de ativo, 56% de celulose microcristalina, 13% de croscarmelose de sódio, 1% de estearato de magnésio
Estabilidade
[00146] A estabilidade de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4,6- trifluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5- metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio foi testada. Como visto na Tabela 4 abaixo, o composto é estável após quatro semanas de armazenamento em condições aceleradas. Na Tabela 5, AN refere-se à normalização da área e é a área de pico relativa do ativo em relação a outras impurezas e componentes contidos na amostra. LS refere-se a força lábil e é a quantidade de ativo presente em relação à quantidade teórica. Tabela 4: Estabilidade de (2R,5S,13aR) -7,9-dioxo-10-((2,4, 6-tri- fluorobenzil)carbamoil)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octa-hidro-2,5-metanopirido [1’,2’: 4,5] pirazino oxazepin-8-olato de sódio Forma I
Figure img0009
[00147] Cada uma das referências incluindo todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas no presente pedido de patente é aqui incorporada por referência na sua totalidade, como se cada uma delas fosse incorporada individualmente. Ademais, dever-se- ia apreciar que, nos ensinamentos da invenção acima, o versado na técnica poderia fazer certas alterações ou modificações da invenção, e estes equivalentes estariam ainda dentro do escopo da invenção definido pelas reivindicações em anexo do pedido. Cada uma das referências incluindo todas as patentes, pedidos de patentes e publicações citadas no presente pedido de patente é aqui incorporada por referência em sua totalidade, como se cada uma delas fosse incorporada individualmente. Ademais, dever-se-ia apreciar que, nos ensina-mentos da invenção acima, o versado na técnica poderia fazer certas alterações ou modificações da invenção, e estes equivalentes estariam ainda dentro do escopo da invenção definido pelas reivindicações em anexo do pedido.

Claims (2)

1. Uso de um composto, de Fórmula II:
Figure img0010
que é cristalino e cujo padrão de difração de pó de raios X (XRPD) tem picos em 5,5°, 16,1°, 17,9°, 19,5°, 22,1°, 22,5°, 23,3°, 26,6° e 28,5° 2-θ ± 0,2° 2-θ e um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) compreendendo uma endotérmica com uma temperatura inicial extrapolada a 25°C ± 0,5°C, caracterizado pelo fato de ser na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção por HIV.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula II tem um padrão de sorção dinâmica de vapor (DVS) mostrando um ganho de peso inferior a 1,025% ± 0,05% a 90% RH e 25°C.
BR122021025861-9A 2014-06-20 2015-06-19 Uso de (2r, 5s, 13ar)-7,9-dioxo-10-((2,4,6-trifluorobenzil)carbamoil) -2,3,4,5,7,9,13,13a-octahidro-2,5-metanopirido [1,2:4,5] pirazino [2,1-b][1,3] oxazepin- 8-olato de sódio BR122021025861B1 (pt)

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