KR20170016985A - 소듐 (2r,5s,13ar)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1'',2'':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 - Google Patents

소듐 (2r,5s,13ar)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1'',2'':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 관한 것이다.

Description

소듐 (2R,5S,13AR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13A-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-B][1,3]옥사제핀-8-올레이트 {SODIUM (2R,5S,13AR)-7,9-DIOXO-10-((2,4,6-TRIFLUOROBENZYL)CARBAMOYL)-2,3,4,5,7,9,13,13A-OCTAHYDRO-2,5-METHANOPYRIDO[1',2':4.5]PYRAZINO[2,1-B]OXAZEPIN-8-OLATE}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. 119(e) 하에 2014년 6월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/015,245에 대한 우선권 및 이익을 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트, 그의 결정질 형태, 제약 제제, 및 치료 용도에 관한 것이다.
인간 면역결핍 바이러스 감염 및 관련 질환은 전세계적으로 주요 공중 보건 문제이다. 제1형 인간 면역결핍 바이러스 (HIV-1)는 바이러스 복제에 필요한 3종의 효소: 역전사효소, 프로테아제 및 인테그라제를 코딩한다. 역전사효소 및 프로테아제를 표적화하는 약물이 광범위하게 사용되고 특히 조합되어 사용된 경우에 유효성을 제시한 바 있지만, 독성 및 저항성 균주의 발생은 그의 유용성을 제한하고 있다 (Palella, et al. N. Engl. J Med. (1998) 338:853-860; Richman, D. D. Nature (2001) 410:995-1001).
항레트로바이러스 요법의 목표는 HIV 감염된 환자에서 바이러스 억제를 달성하는 것이다. 미국 보건복지부가 발표한 치료 가이드라인은 바이러스 억제의 달성이 조합 요법, 즉 적어도 2종 이상의 약물 부류로부터의 여러 약물의 사용을 필요로 한다는 것을 제공한다. 또한, HIV 감염된 환자의 치료에 관한 결정은 환자가 다른 의학적 병태에 대한 치료를 필요로 하는 경우에 복잡해진다. HIV를 억제할 뿐만 아니라 환자가 겪을 수 있는 다른 병태를 치료하기 위해 표준 관리는 다중의 상이한 약물의 사용을 필요로 하기 때문에, 약물 상호작용에 대한 가능성은 약물 요법의 선택을 위한 기준이다. 따라서, 감소된 약물 상호작용 가능성을 갖는 항레트로바이러스 요법에 대한 필요가 존재한다.
2013년 12월 19일에 출원된 영문 명칭 "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE"의 동시-계류 출원인 미국 일련 번호 14/133,855에서 논의된 바와 같이, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드는 항바이러스 활성을 입증한다. 2013년 12월 19일에 출원된 영문 명칭 "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE"의 동시-계류 출원인 PCT 일련 번호 US2013/076367에서 논의된 바와 같이, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드는 항바이러스 활성을 입증한다.
(2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 (화학식 I)는 하기 구조를 갖는다.
<화학식 I>
Figure pct00001
치료 용도 및 제조 공정에 적합한 물리적으로 안정한 형태의 화합물을 갖는 것이 바람직하다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 구조 (화학식 II)를 갖는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트에 관한 것이다.
<화학식 II>
Figure pct00002
추가 실시양태에서, 본 발명은 결정질 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트에 관한 것이다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 투여함으로써 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하는 방법에 사용하기 위한 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트에 관한 것이다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하기 위한 의약의 제조에서의 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 용도에 관한 것이다.
도 1: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 XRPD 패턴.
도 2: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 DSC.
도 3: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 TGA.
도 4: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 DVS.
도 5: 화학식 I 형태 I, 화학식 I 형태 III, 및 화학식 II 형태 I의 용해 프로파일.
도 6: 공복-상태 인공 위액 (FaSSGF) 중 화학식 I 형태 III 및 화학식 II 형태 I의 용해도 프로파일.
도 7: 섭식-상태 인공 장액 (FeSSIF) 및 공복-상태 인공 장액 (FaSSIF) 중 화학식 I 형태 III 및 화학식 II 형태 I의 용해도 프로파일.
도 8: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대해 계산된 및 실험 XRPD 패턴.
하기 설명에서, 본 발명의 다양한 실시양태의 충분한 이해를 제공하기 위해 특정의 구체적 세부사항이 제시된다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명이 이들 세부사항 없이 실시될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 하기의 여러 실시양태의 설명은 본 개시내용이 청구되는 대상의 예시로서 간주된다는 이해 하에 기재되었고, 첨부된 청구범위를 예시된 구체적 실시양태로 제한하고자 의도되는 것은 아니다. 본 개시내용 전반에 걸쳐 사용된 표제는 단지 편의상 제공되고, 청구범위를 임의의 방식으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 임의의 표제 하에 예시된 실시양태는 임의의 다른 표제 하에 예시된 실시양태와 조합될 수 있다.
정의
문맥상 달리 요구되지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위의 전반에 걸쳐 용어 "포함하다" 및 그의 변형, 예컨대 "포함한다" 및 "포함하는"은 개방된 포괄적인 의미로, 즉 "포함하나 이에 제한되지는 않는"으로 해석되어야 한다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "하나의 실시양태" 또는 "한 실시양태"에 대한 언급은 그 실시양태와 관련하여 기재된 특정한 특색, 구조 또는 특징이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전반에 걸쳐 다양한 위치에서 어구 "하나의 실시양태에서" 또는 "한 실시양태에서"의 출현은 반드시 동일한 실시양태를 모두 지칭하는 것은 아니다. 게다가, 특정한 특색, 구조, 또는 특징은 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적합한 방식으로 조합될 수 있다.
본원에 개시된 본 발명은 또한 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 1개 이상의 원자를 가짐으로써 동위원소-표지된, 화학식 I 및 II의 모든 제약상 허용되는 화합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 아이오딘의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I, 및 125I를 포함한다. 이들 방사성표지된 화합물은, 예를 들어 작용 부위 또는 방식, 또는 약리학상 중요한 작용 부위에 대한 결합 친화도를 특징화함으로써 화합물의 유효성을 결정 또는 측정하는 것을 보조하는데 유용할 수 있다. 특정 동위원소-표지된 화학식 I 및 II의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 것들은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가 그의 혼입의 용이성 및 신속한 검출 수단의 측면에서 이러한 목적에 특히 유용하다.
보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로 인한 특정의 치료 이점을 제공할 수 있다. 예를 들어, 생체내 반감기가 증가할 수 있거나 또는 투여량 요건이 감소될 수 있다. 따라서, 보다 무거운 동위원소는 일부 상황에서 바람직할 수 있다.
양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N으로의 치환은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구에 유용할 수 있다. 동위원소-표지된 화학식 I 및 II의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 이전에 사용된 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 하기 제시된 바와 같은 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다.
"안정한 화합물" 및 "안정한 구조"는, 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리를 견디고 효과적인 치료제로 제제화되기에 충분히 강건한 화합물을 나타내는 것으로 의도된다.
"임의적인" 또는 "임의로"는, 후속 기재되는 사건 또는 상황이 일어나거나 또는 일어나지 않을 수 있고, 그러한 기재는 상기 사건 또는 상황이 일어난 경우 및 일어나지 않는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "임의로 치환된 아릴"은 아릴 라디칼이 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있고, 그러한 기재는 치환된 아릴 라디칼 및 어떠한 치환도 갖지 않는 아릴 라디칼을 둘 다 포함한다는 것을 의미한다.
"제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제"는 미국 식품 의약품국에 의해 인간 또는 가축에서의 사용에 대해 허용가능한 것으로 승인된 바 있는, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 비제한적으로 포함한다.
"제약 조성물"은 본 발명의 화합물, 및 포유동물, 예를 들어 인간에게 생물학적 활성 화합물을 전달하기 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 이러한 매질은 모든 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
"유효량" 또는 "치료 유효량"은 그를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우에 화합물이 유용성을 갖는 질환-상태, 병태 또는 장애를 위한 치료를 달성하기에 충분한 본 발명에 따른 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 양은 연구원 또는 임상의가 추구하는 조직계 또는 환자의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는데 충분할 것이다. 치료 유효량을 구성하는 본 발명에 따른 화합물의 양은 화합물 및 그의 생물학적 활성, 투여를 위해 사용되는 조성물, 투여 시간, 투여 경로, 화합물의 배출 속도, 치료 지속기간, 치료할 질환-상태 또는 장애의 유형 및 그의 중증도, 본 발명의 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물, 및 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이와 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 이러한 치료 유효량은 그 자신의 지식, 최신 기술, 및 본 개시내용과 관련이 있는 통상의 기술자에 의해 상용적으로 결정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/거나 환자에서 바이러스 로드를 감소시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "치료"는 또한 바이러스 노출후이지만 질환의 증상의 출현 전 및/또는 혈액에서 바이러스의 검출 전 개체에의, 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 이르는 것을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 및 출산 전 모체 및 생후 1일 내 소아에게 투여함으로써 모체에서 아기로의 HIV의 주산기 감염을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "치료"는 HIV 감염의 증상을 완화 또는 제거하고/거나 환자에서 바이러스 로드를 감소시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "치료"는 추가로 또는 대안적으로 환자에서 감소된 바이러스 로드를 유지시키기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다. 용어 "치료"는 또한 바이러스 노출후이지만 질환의 증상의 출현 전 및/또는 혈액에서 바이러스의 검출 전 개체에의, 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 이르는 것을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여, 및 출산 전 모체 및 생후 1일 내 소아에게 투여함으로써 모체에서 아기로의 HIV의 주산기 감염을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 포괄한다. 특정 실시양태에서, 본원에 사용된 용어 "치료"는 추가로 또는 대안적으로 바이러스 노출후 개체에의, 1차 요법에 대한 후속 또는 추가의 요법으로서 (예를 들어, 낮은 바이러스 로드의 유지를 위한) 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여를 의미하는 것으로 의도된다.
"방지" 또는 "방지하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 발생하지 않도록 하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 용어 "방지"는 또한 바이러스 노출전 개체에의, 질환의 증상의 출현을 방지하고/거나 바이러스가 혈액에서 검출가능한 수준에 이르는 것을 방지하기 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 조성물의 투여 (예를 들어, 노출전 예방)를 포괄한다.
용어 "대상체" 또는 "환자"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이 된 바 있거나 대상이 될 동물, 예컨대 포유동물 (인간 포함)을 지칭한다. 본원에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용에 유용할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 포유동물 (또는 환자)이다. 일부 실시양태에서 대상체 (또는 환자)는 인간, 가축 (예를 들어, 개 및 고양이), 농장 동물 (예를 들어, 소, 말, 양, 염소 및 돼지) 및/또는 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 기니 피그, 돼지, 토끼, 개 및 원숭이)이다. 하나의 실시양태에서, 대상체 (또는 환자)는 인간이다. "그를 필요로 하는 인간 (또는 환자)"은 특정 치료로부터 이익을 얻을; 예를 들어, 본 출원에 따른 본원에 개시된 화합물로 치료될 질환 또는 병태를 가질 수 있거나 갖는 것으로 의심되는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "항바이러스제"는 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제에 필요한 숙주 또는 바이러스 메카니즘을 방해하는 작용제를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 인간에서 바이러스의 형성 및/또는 복제를 억제하는데 효과적인 작용제 (화합물 또는 생물학제)를 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "HIV 복제의 억제제"는 시험관내, 생체외 또는 생체내에 관계없이 숙주 세포에서 HIV가 복제하는 능력을 감소 또는 제거할 수 있는 작용제를 의미하는 것으로 의도된다.
"호변이성질체"는 분자의 한 원자로부터 동일한 분자의 또 다른 원자로의 양성자 이동을 지칭한다. 본 발명은 임의의 상기 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 값 또는 파라미터 그 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다. 또한, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 약물을 포함하고, "검정"에 대한 언급은 1종 이상의 검정 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 그의 등가물을 포함한다.
"제약상 허용되는" 또는 "생리학상 허용되는"은 수의학적 또는 인간 제약 용도에 적합한 제약 조성물을 제조하는데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
"단위 투여 형태"는 각각의 단위가 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 물질을 적합한 제약 담체와 함께 함유하는, 대상체 (예를 들어, 인간 대상체 및 다른 포유동물)에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위이다.
결정질 형태
화학식 II
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 합성에 유용할 수 있는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 결정질 형태를 개발하는 것이 바람직하다. 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 형태는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 합성을 위한 중간체일 수 있다. 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 형태는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 합성에서 최종 생성물일 수 있다. 다형체 형태 또는 다형체 또는 공결정은 의학 또는 제약 용도에 적합할 수 있는 특정 조건에서 생체이용률 및 안정성과 같은 특성을 가질 수 있다.
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 결정질 형태는 제약 조성물 중 활성 성분으로서 사용하기에 적합한 생체이용률 및 안정성의 이점을 제공할 수 있다. 특정 실시양태에서, 결정질 형태 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트는 개선된 생체이용률 (표 3) 및/또는 안정성 (표 4)의 이점을 제공한다. 제약 약물 물질 또는 활성 성분의 결정 구조에서의 변경은 제약 약물 제품 또는 활성 성분의 용해 속도 (이는 생체이용률 등에 영향을 미칠 수 있음), 제조성 (예를 들어, 취급의 용이성, 공지된 농도의 용량을 일관되게 제조하는 능력) 및 안정성 (예를 들어, 열적 안정성, 보관 수명 등)에 영향을 미칠 수 있다. 이러한 변경은 상이한 투여량 또는 전달 형태, 예컨대 정제 및 캡슐을 비롯한 고체 경구 투여 형태로의 제약 조성물의 제조 또는 제제화에 영향을 미칠 수 있다. 비-결정질 또는 무정형 형태와 같은 다른 형태와 비교하여, 결정질 형태는 목적하는 또는 적합한 흡습성, 입자 크기 제어, 용해 속도, 용해도, 순도, 물리적 및 화학적 안정성, 제조성, 수율 및/또는 공정 제어를 제공할 수 있다. 따라서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 결정질 형태는 활성제의 제조 공정 또는 화합물 또는 활성 성분의 약물 제품 형태의 안정성 또는 저장성을 개선시키고/거나 활성제로서 적합한 생체이용률 및/또는 안정성을 갖는 것과 같은 이점을 제공할 수 있다.
특정 용매의 사용은 상기 기재된 1종 이상의 바람직한 특징을 나타낼 수 있는, 다형체 형태 I을 비롯한 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 상이한 다형체 형태를 생성하는 것으로 발견된 바 있다. 특정 실시양태에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 형태 I은 개선된 생체이용률 (표 3) 및/또는 안정성 (표 4)의 이점을 제공한다. 상기 기재된 다형체의 제조 공정 및 이들 다형체의 특징화가 하기에 보다 상세하게 기재되어 있다.
상기 제공된 화합물 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra)를 사용하여 명명되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 화합물 구조가 다른 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 명명 또는 식별될 수 있다는 것을 이해한다. 예로서, 화합물은 일반 명칭, 계통 또는 비-계통 명칭으로 명명 또는 식별될 수 있다. 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호는 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service) (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry) (IUPAC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 상기 제공된 화합물 구조는 IUPAC 하에 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트로서 명명 또는 식별될 수 있다.
특정한 실시양태에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 결정질 형태가 개시된다.
화학식 II, 형태 I
특정 실시양태에서, 하기 구조 (화학식 II)를 갖는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 신규 형태가 개시된다.
<화학식 II>
Figure pct00003
추가 실시양태에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 결정질 형태가 개시된다.
특정 실시양태에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I이 개시된다.
하나의 실시양태에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다형체 형태 I이 제공되며, 여기서 다형체는 도 1 및/또는 도 8에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 나타낸다. 다형체 소듐 형태 I은 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낼 수 있다. 다형체 소듐 형태 I은 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 온도그래프 분석 (TGA) 그래프를 나타낼 수 있다. 다형체 소듐 형태 I은 도 4에 실질적으로 제시된 바와 같은 동적 증기 수착 (DVS) 그래프를 나타낼 수 있다.
용어 "에 실질적으로 제시된 바와 같은"은, 예를 들어 XRPD 패턴, DSC 온도기록도, 또는 TGA 그래프를 언급하는 경우에, 본원에 도시된 것과 반드시 동일하지는 않지만 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 고려되는 경우에 실험 오차 또는 편차의 한계 내에 속하는 패턴, 온도기록도 또는 그래프를 포함한다.
다형체 소듐 형태 I은 결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은 하기 치수: a = 8.9561 (10) Å; b = 13.9202 (14) Å; c = 31.115 (3) Å; α = 90 °; β = 90 °; 및 γ = 90 °의 단위 셀을 가질 수 있다.
다형체 소듐 형태 I의 일부 실시양태에서, 하기 (a)-(j) 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 적어도 5종, 적어도 6종, 적어도 7종, 적어도 8종, 적어도 9종, 또는 모두가 적용된다: (a) 다형체 형태 I은 도 1 및/또는 도 8에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴을 가짐; (b) 다형체 소듐 형태 I은 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도를 가짐; (c) 다형체 소듐 형태 I은 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 TGA 그래프를 가짐; (d) 다형체 소듐 형태 I은 도 4에 실질적으로 제시된 바와 같은 DVS 그래프를 가짐; (e) 다형체 소듐 형태 I은 결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은 하기 치수: a = 8.9561 (10) Å; b = 13.9202 (14) Å; c = 31.115 (3) Å; α = 90 °; β = 90 °; 및 γ = 90 °의 단위 셀을 가짐; (f) 다형체 소듐 형태 I은 사방정 결정 시스템을 가짐; (g) 다형체 소듐 형태 I은 P212121 공간군을 가짐; (h) 다형체 소듐 형태 I은 3879.2(7) Å3의 부피를 가짐; (i) 다형체 형태 I은 4의 Z 값을 가짐; 및 (j) 다형체 형태 I은 1.614 Mg/m3의 밀도를 가짐.
일부 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 하기 특성 중 적어도 1종, 적어도 2종, 적어도 3종, 적어도 4종, 또는 모두를 갖는다:
a. 도 1 및/또는 도 8에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴;
b. 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 DSC 온도기록도;
c. 도 3에 실질적으로 제시된 바와 같은 TGA 그래프;
d. 도 4에 실질적으로 제시된 바와 같은 DVS 그래프; 및
e. 결정 X선 결정학에 의해 결정된 바와 같은 하기 치수 a = 8.9561 (10) Å; b = 13.9202 (14) Å; c = 31.115 (3) Å; α = 90 °; β = 90 °; 및 γ = 90 °의 단위 셀.
일부 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 도 1 및/또는 도 8에 실질적으로 제시된 바와 같은 XRPD 패턴으로서 최대 강도를 갖는 도 2θ-반사 중 적어도 2, 적어도 3, 적어도 4, 적어도 5, 또는 적어도 6개를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다.
특정 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 및 23.3에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 및 23.3에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 및 22.1, 28.5, 및 22.5에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 중 1개 이상을 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 및 23.3에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 및 22.1, 28.5, 및 22.5에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 중 1개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 및 23.3에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 및 22.1, 28.5, 및 22.5에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 중 2개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 및 23.3에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 및 22.1, 28.5, 및 22.5에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ) 중 3개를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 23.3, 22.1, 28.5, 및 22.5에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 23.3, 22.1, 28.5, 22.5, 19.5, 및 26.6에서 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다. 하나의 실시양태에서, 다형체 소듐 형태 I은 5.5, 16.1, 23.3, 22.1, 28.5, 22.5, 19.5, 26.6, 및 17.9로 이루어진 군으로부터 선택된 임의의 3개의 도 2θ-반사 (+/- 0.2° 2θ)를 포함하는 XRPD 패턴을 갖는다.
제약 조성물
투여 목적을 위해, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 화합물은 미가공 화학물질로서 투여되거나 또는 제약 조성물로서 제제화된다. 본 발명의 제약 조성물은 화학식 II의 화합물 (그의 형태 및 공-결정 포함) 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다. 화학식 II의 화합물은 특정한 관심대상 질환 또는 병태를 치료하는데 유효한 양으로 조성물 중에 존재한다. 화학식 II의 화합물의 활성은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 예를 들어 2013년 12월 19일에 출원된 영문 명칭 "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE"의 동시-계류 출원 일련 번호 14/133,855에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 화학식 II의 화합물의 활성은 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 2013년 12월 19일에 출원된 영문 명칭 "POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE"의 동시-계류 PCT 일련 번호 US2013/076367에 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 25 mg 내지 약 500 mg의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 100 mg 내지 약 300 mg의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 5 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 25 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 50 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 5 mg 내지 약 100 mg의 양으로 존재한다. 특정 실시양태에서, 화학식 II의 화합물은 제약 조성물 중에 약 5 mg, 25 mg, 50 mg, 75, mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 또는 약 500 mg의 양으로 존재한다.
화학식 II
또한, 본원에 기재된 바와 같은 적어도 1종의 다형체 (예를 들어, 화학식 II 다형체 형태 I 중 어느 1종 이상)를 포함하는 조성물이 제공된다. 특정한 실시양태에서, 본원에 기재된 화학식 II 다형체 형태 I을 포함하는 조성물이 제공된다. 다른 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 실질적으로 순수한 다형체 형태를 포함할 수 있거나, 또는 다른 다형체 및/또는 불순물이 실질적으로 없을 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다형체 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서 본원에 기재된 바와 같은 다형체 형태를 포함하는 조성물이 제공되며, 여기서 조성물 내의 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트는 실질적으로 순수하다 (즉, 실질적으로 순수한 형태 I). 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다형체 형태를 포함하는 조성물의 특정한 실시양태에서, 조성물 중에 존재하는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 중 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99%는 본원에 개시된 화학식 II, 형태 I이다. 특정 실시양태에서, 조성물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 형태 I을 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98%, 또는 적어도 약 99% 포함한다.
본원에 개시된 다형체 형태를 포함하는 조성물의 다른 실시양태에서, 조성물 중에 존재하는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 중 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 20% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다른 다형체 및/또는 불순물이다.
본원에 개시된 다형체 형태를 포함하는 조성물의 다른 실시양태에서, 불순물은 존재하는 다형체 형태의 질량 대비 총 질량의 약 5% 미만, 약 4% 미만, 약 3% 미만, 약 2% 미만 또는 약 1% 미만을 차지한다. 불순물은, 예를 들어 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 합성으로부터의 부산물, 오염물, 분해 산물, 다른 다형체 형태, 무정형 형태, 물, 및 용매를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 불순물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 합성하는 공정으로부터의 부산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 불순물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 합성하는 공정으로부터의 오염물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 불순물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 분해 산물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 불순물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다른 다형체 형태를 포함한다. 특정 실시양태에서, 불순물은 물 또는 용매를 포함한다. 본원에 개시된 다형체 형태를 포함하는 조성물의 특정 실시양태에서, 불순물은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 합성으로부터의 부산물, 오염물, 분해 산물, 다른 다형체 형태, 물, 용매 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화학식 II, 형태 I을 포함하는 조성물은 약 5 중량% 미만, 약 4 중량% 미만, 약 3 중량% 미만, 약 2 중량% 미만, 또는 약 1 중량% 미만의 무정형 또는 비-결정질 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 갖는다.
일부 실시양태에서, 화합물의 특정한 다형체 형태와 관련하여 용어 "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 없는"은 다형체 형태를 포함하는 조성물이 다른 다형체 형태 및/또는 불순물을 비롯한 다른 물질을 95 중량% 미만, 90 중량% 미만, 80 중량% 미만, 70 중량% 미만, 65 중량% 미만, 60 중량% 미만, 55 중량% 미만, 50 중량% 미만, 40 중량% 미만, 30 중량% 미만, 20 중량% 미만, 15 중량% 미만, 10 중량% 미만, 5 중량% 미만, 또는 1 중량% 미만으로 함유한다는 것을 의미한다. 특정 실시양태에서, "실질적으로 순수한" 또는 "실질적으로 없는"은 다른 다형체 형태 및/또는 불순물을 비롯한 다른 물질이 없는 물질을 지칭한다. 불순물은, 예를 들어 화학 반응으로부터의 부산물 또는 남아있는 시약, 오염물, 분해 산물, 다른 다형체 형태, 물 및 용매를 포함할 수 있다.
투여
본원에 개시된 화합물의 순수한 형태로의 또는 적절한 제약 조성물로의 투여는 유사한 유용성을 제공하기 위한 작용제의 임의의 허용되는 투여 방식을 통해 수행될 수 있다. 본원에 기재된 제약 조성물은 본원에 개시된 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체상 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 연고, 용액, 좌제, 주사, 흡입제, 겔, 마이크로구체 및 에어로졸 중의 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적절한 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하는 것에 의해 제조될 수 있고, 고체, 반-고체, 액체 또는 기체상 형태, 예컨대 고체 분산액 및 고체 용액 중의 제제로 제제화될 수 있다. 이러한 제약 조성물을 투여하는 전형적 경로는, 비제한적으로, 경구, 국소, 경피, 흡입, 비경구, 설하, 협측, 직장, 질, 및 비강내를 포함한다. 하나의 실시양태에서, 제약 조성물은 경구 투여를 위해 제조된다. 구체적 실시양태에서, 제약 조성물은 정제이다. 본 발명의 제약 조성물은 그 안에 함유된 활성 성분이 환자에게의 조성물의 투여 시 생체이용가능하도록 제제화된다. 대상체 또는 환자에게 투여될 조성물은 1개 이상의 투여 단위의 형태를 취하며, 여기서 예를 들어 정제는 단일 투여 단위일 수 있고, 에어로졸 형태의 본 발명의 화합물의 용기는 복수의 투여 단위를 수용할 수 있다. 이러한 투여 형태를 제조하는 실제 방법은 공지되어 있거나, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명할 것이고; 예를 들어, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000)]을 참조한다. 투여될 조성물은 어떠한 경우라도 본 개시내용의 교시에 따라 관심대상 질환 또는 병태의 치료를 위한 치료 유효량의 본 발명의 화합물을 함유할 것이다.
본원에 개시된 제약 조성물은 제약 기술분야에 널리 공지된 방법론에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여되도록 의도되는 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 멸균 증류수와 조합하여 용액을 형성함으로서 제조될 수 있다. 계면활성제를 첨가하여 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 할 수 있다. 계면활성제는 본 발명의 화합물과 비공유적으로 상호작용하여 수성 전달 시스템 중 화합물의 용해 또는 균질 현탁을 용이하게 하는 화합물이다.
예를 들어, 경구 투여를 위해 의도되는 고체 제약 조성물은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 적합한 제약 부형제와 혼합하여 고체 예비제제 조성물을 형성하는 것에 의해 제조될 수 있고, 이어서 이는 균등한 유효 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있다. 따라서, 하나의 실시양태에서, 화학식 II의 화합물 및 제약 부형제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본원에 개시된 화합물은 치료 유효량으로 투여되며, 이는 사용되는 구체적 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물 조합; 특정한 장애 또는 병태의 중증도; 및 대상체에서 진행 중인 요법을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 단독으로 또는 다른 항바이러스제와 조합되어 환자가 감염된 동안, 잠재적으로 감염된 동안, 또는 감염 방지를 위해 (예를 들어 다중 년, 개월, 주, 또는 일 동안) 매일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
조합 요법
하나의 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법이 제공된다. 하나의 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
하나의 실시양태에서, HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 치료 유효량의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 또는 조성물을 HIV 감염을 치료하는데 적합한 치료 유효량의 1종 이상의 추가의 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, HIV 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 사용하기 위한 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물을 제공한다. 하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물을 제공한다. 하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 방지하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 HIV 감염을 치료하는데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물을 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하는 방법에 사용하기 위한 본원에 개시된 화합물을 제공하며, 여기서 화합물은 HIV 감염을 치료하는데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 방지하기 위한 의약의 제조에서의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합된 그의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합된 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 방지하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 하나의 실시양태는 HIV 감염에 걸렸거나 걸릴 위험이 있는 인간에서 HIV 감염을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 그의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하는데 있어서 HIV 감염을 치료하는데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합된 그의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공한다. 특정 실시양태에서, 본 발명은 HIV 감염을 치료하기 위한 그의 본원에 개시된 화합물의 용도를 제공하며, 여기서 화합물은 HIV 감염을 치료하는데 적합한 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 투여된다.
본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 임의의 화합물)은 임의의 투여량의 화학식 II의 화합물 (예를 들어, 50 mg 내지 1000 mg의 화합물) 중 1종 이상의 추가의 치료제와 조합될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 조합하여 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 조합 제약 작용제가 제공된다.
하나의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물을 1종 이상 (예를 들어, 1, 2, 3종, 1 또는 2종, 또는 1 내지 3종)의 추가의 치료제와 조합하여 포함하는 키트가 제공된다.
상기 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 캡시드를 표적화하는 화합물 ("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, 예컨대 WO 2013/006738 (길리애드 사이언시즈(Gilead Sciences)), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), 및 WO 2013/006792 (파마 리소시스(Pharma Resources))에 개시된 것), 약동학적 인핸서 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시양태에서, 추가의 치료제는 항-HIV 작용제일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, HIV 진입 억제제 (예를 들어, CCR5 억제제, gp41 억제제 (즉, 융합 억제제) 및 CD4 부착 억제제), CXCR4 억제제, gp120 억제제, G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제, HIV 백신, HIV 성숙 억제제, 잠복기 역전제 (예를 들어, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 프로테아솜 억제제, 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제 및 BRD4 억제제), HIV 캡시드 표적화 화합물 ("캡시드 억제제"; 예를 들어, 캡시드 중합 억제제 또는 캡시드 교란 화합물, HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제, HIV p24 캡시드 단백질 억제제), 약동학적 인핸서, 면역-기반 요법 (예를 들어, Pd-1 조정제, Pd-L1 조정제, 톨 유사 수용체 조정제, IL-15 효능제), HIV gp120 또는 gp41를 표적화하는 것을 비롯한 HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예를 들어, DART®, 듀오바디(Duobody)®, 바이트(Bite)®, XmAb®, 탠드Ab®, Fab 유도체), HIV를 위한 조합 약물, HIV p17 매트릭스 단백질 억제제, IL-13 길항제, 펩티딜-프롤릴 시스-트랜스 이소머라제 A 조정제, 단백질 디술피드 이소머라제 억제제, 보체 C5a 수용체 길항제, DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제, HIV vif 유전자 조정제, Vif 이량체화 길항제, HIV-1 바이러스 감염성 인자 억제제, TAT 단백질 억제제, HIV-1 Nef 조정제, Hck 티로신 키나제 조정제, 혼합 계열 키나제-3 (MLK-3) 억제제, HIV-1 스플라이싱 억제제, Rev 단백질 억제제, 인테그린 길항제, 핵단백질 억제제, 스플라이싱 인자 조정제, COMM 도메인 함유 단백질 1 조정제, HIV 리보뉴클레아제 H 억제제, 레트로시클린 조정제, CDK-9 억제제, 수지상 ICAM-3 그래빙 비인테그린 1 억제제, HIV GAG 단백질 억제제, HIV POL 단백질 억제제, 보체 인자 H 조정제, 유비퀴틴 리가제 억제제, 데옥시시티딘 키나제 억제제, 시클린 의존성 키나제 억제제, 전구단백질 컨버타제 PC9 자극제, ATP 의존성 RNA 헬리카제 DDX3X 억제제, 역전사효소 프라이밍 복합체 억제제, HIV 유전자 요법, PI3K 억제제, WO 2013/006738 (길리애드 사이언시즈), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), US20140221380 (재팬 토바코(Japan Tobacco)), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/145728 (길리애드 사이언시즈), WO2012/003497 (길리애드 사이언시즈), WO2014/100323 (길리애드 사이언시즈), WO2012/145728 (길리애드 사이언시즈), WO2013/159064 (길리애드 사이언시즈) 및 WO 2012/003498 (길리애드 사이언시즈) 및 WO 2013/006792 (파마 리소시스)에 개시된 것과 같은 화합물, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서 화학식 II의 화합물은 정제로서 제제화되며, 이는 임의로 HIV를 치료하는데 유용한 1종 이상의 다른 화합물을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 또 다른 활성 성분, 예컨대 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, HIV 인테그라제 억제제, HIV 비-촉매 부위 (또는 알로스테릭) 인테그라제 억제제, 약동학적 인핸서, 및 그의 조합을 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 정제는 HIV를 치료하기 위한 1종 이상의 활성 성분, 예컨대 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 이러한 정제는 1일 1회 투여에 적합하다.
추가 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(1) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 인디나비르, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, TMC-126, TMC-114, 모제나비르 (DMP-450), JE-2147 (AG1776), L-756423, RO0334649, KNI-272, DPC-681, DPC-684, GW640385X, DG17, PPL-100, DG35, 및 AG 1859로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제;
(2) 카프라비린, 에미비린, 델라비리딘, 에파비렌즈, 네비라핀, (+) 칼라놀리드 A, 에트라비린, GW5634, DPC-083, DPC-961, DPC-963, MIV-150, TMC-120, 릴피비린, BILR 355 BS, VRX 840773, 레르시비린 (UK-453061), RDEA806, KM023 및 MK-1439로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(3) 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, MIV-210, ±-FTC, D-d4FC, 엠트리시타빈, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시티빈 (AVX754), KP-1461, GS-9131 (길리애드 사이언시즈), 포살부딘 티독실 (이전에 HDP 99.0003), 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트 (길리애드 사이언시즈), GS-7340 (길리애드 사이언시즈), GS-9148 (길리애드 사이언시즈), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, CMX-001 (키메릭스(Chimerix)) 및 CMX-157 (키메릭스)로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제;
(4) 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, S-1360, AR-177, L-870812 및 L-870810, 랄테그라비르, BMS-538158, GSK364735C, BMS-707035, MK-2048, BA 011, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르, 돌루테그라비르 소듐 및 GSK-744로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 인테그라제 억제제;
(6) BI-224436, CX0516, CX05045, CX14442, WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/145728 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/003497 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/003498 (길리애드 사이언시즈) (이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI);
(7) 엔푸비르티드, 시푸비르티드, 알부비르티드, FB006M 및 TRI-1144로 이루어진 군으로부터 선택된 gp41 억제제;
(8) CXCR4 억제제 AMD-070;
(9) 진입 억제제 SP01A;
(10) gp120 억제제 BMS-488043;
(11) G6PD 및 NADH-옥시다제 억제제 이뮤니틴;
(12) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, INCB15050, PF-232798 (화이자(Pfizer)), 및 CCR5mAb004로 이루어진 군으로부터 선택된 CCR5 억제제;
(13) 이발리주맙 (TMB-355) 및 BMS-068 (BMS-663068)로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 부착 억제제;
(14) 코비시스타트 및 SPI-452로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학적 인핸서; 및
(15) BAS-100, SPI-452, REP 9, SP-01A, TNX-355, DES6, ODN-93, ODN-112, VGV-1, PA-457 (베비리마트), HRG214, VGX-410, KD-247, AMZ 0026, CYT 99007A-221 HIV, DEBIO-025, BAY 50-4798, MDX010 (이필리무맙), PBS 119, ALG 889, 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV를 치료하기 위한 다른 약물,
및 그의 조합.
특정 실시양태에서, 추가의 치료제는 하기 중 1종 이상으로부터 선택된다:
(1) 아트리플라(ATRIPLA)® (에파비렌즈+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 콤플레라(COMPLERA)® 또는 에비프레라(EVIPLERA)® (릴피비린+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 스트리빌드(STRIBILD)® (엘비테그라비르+코비시스타트+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 +라미부딘, 트리우메크(TRIUMEQ)® (돌루테그라비르 + 아바카비르 + 라미부딘), 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 돌루테그라비르+릴피비린, 돌루테그라비르+릴피비린 히드로클로라이드, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 아타자나비르 + 코비시스타트, 다루나비르 + 코비시스타트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 코비시스타트 + 엘비테그라비르, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 + 엠트리시타빈, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 + 엠트리시타빈 + 릴피비린, 테노포비르 알라페나미드 + 엠트리시타빈 + 릴피비린, Vacc-4x + 로미뎁신, 다루나비르 + 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트+ 엠트리시타빈 + 코비시스타트, APH-0812, 랄테그라비르 + 라미부딘, 칼레트라(KALETRA)® (알루비아(ALUVIA)®, 로피나비르+리토나비르), 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 콤비비르(COMBIVIR)® (지도부딘+라미부딘, AZT+3TC), 엡지콤(EPZICOM)® (키벡사(Kivexa)®, 아바카비르 술페이트 +라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르(TRIZIVIR)® (아바카비르 술페이트+지도부딘+라미부딘, ABC+AZT+3TC), 트루바다(TRUVADA)® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈, TDF+FTC), 도라비린 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 도라비린 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 + 라미부딘 및 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 조합 약물;
(2) 암프레나비르, 아타자나비르, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 로피나비르, 리토나비르, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 티프라나비르, 브레카나비르, 다루나비르, DG-17, TMB-657 (PPL-100) 및 TMC-310911로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 프로테아제 억제제;
(3) 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, 네비라핀, 에트라비린, 다피비린, 도라비린, 릴피비린, 에파비렌즈, KM-023, VM-1500, 렌티난 및 AIC-292로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 또는 비-뉴클레오티드 억제제;
(4) 비덱스(VIDEX)® 및 비덱스® EC (디다노신, ddl), 지도부딘, 엠트리시타빈, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈, 라미부딘, 센사부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 암독소비르, 엘부시타빈, 알로부딘, 포스파지드, 포지부딘 티독실, 아프리시타빈, 암독소비르, KP-1461, 포살부딘 티독실, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 아데포비르, 아데포비르 디피복실 및 페스티나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제;
(5) 쿠르쿠민, 쿠르쿠민의 유도체, 키코르산, 키코르산의 유도체, 3,5-디카페오일퀸산, 3,5-디카페오일퀸산의 유도체, 아우린트리카르복실산, 아우린트리카르복실산의 유도체, 카페인산 페네틸 에스테르, 카페인산 페네틸 에스테르의 유도체, 티르포스틴, 티르포스틴의 유도체, 퀘르세틴, 퀘르세틴의 유도체, 랄테그라비르, 엘비테그라비르, 돌루테그라비르 및 카보테그라비르로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 인테그라제 억제제;
(6) CX-05168, CX-05045 및 CX-14442로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 비-촉매 부위, 또는 알로스테릭, 인테그라제 억제제 (NCINI);
(7) 엔푸비르티드, 시푸비르티드 및 알부비르티드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp41 억제제;
(8) 세니크리비록으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 진입 억제제;
(9) Radha-108 (레셉톨) 및 BMS-663068로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp120 억제제;
(10) 아플라비록, 비크리비록, 마라비록, 세니크리비록, PRO-140, 아답타비르 (RAP-101), 니페비록 (TD-0232), TD-0680, 및 vMIP (하이미푸)로 이루어진 군으로부터 선택된 CCR5 억제제;
(11) 이발리주맙으로 이루어진 군으로부터 선택된 CD4 부착 억제제;
(12) 플레릭사포르, ALT-1188, vMIP 및 하이미푸로 이루어진 군으로부터 선택된 CXCR4 억제제;
(13) 코비시스타트 및 리토나비르로 이루어진 군으로부터 선택된 약동학적 인핸서;
(14) 데르마비르, 인터류킨-7, 플라퀘닐 (히드록시클로로퀸), 프로류킨 (알데스류킨, IL-2), 인터페론 알파, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-n3, PEG화 인터페론 알파, 인터페론 감마, 히드록시우레아, 미코페놀레이트 모페틸 (MPA) 및 그의 에스테르 유도체 미코페놀레이트 모페틸 (MMF), WF-10, 리바비린, IL-2, IL-12, 중합체 폴리에틸렌이민 (PEI), 게폰, VGV-1, MOR-22, BMS-936559, 톨-유사 수용체 조정제 (tlr1, tlr2, tlr3, tlr4, tlr5, tlr6, tlr7, tlr8, tlr9, tlr10, tlr11, tlr12 및 tlr13), 린타톨리모드 및 IR-103으로 이루어진 군으로부터 선택된 면역-기반 요법;
(15) 펩티드 백신, 재조합 서브유닛 단백질 백신, 생 벡터 백신, DNA 백신, 바이러스-유사 입자 백신 (슈도비리온 백신), CD4-유래 펩티드 백신, 백신 조합물, rgp120 (에이즈박스(AIDSVAX)), 알박(ALVAC) HIV (vCP1521)/에이즈박스 B/E (gp120) (RV144), 단량체 gp120 HIV-1 하위유형 C 백신 (노파르티스(Novartis)), 레뮨, ITV-1, 콘트레 비르(Contre Vir), Ad5-ENVA-48, DC박스-001 (CDX-2401), PEP-6409, Vacc-4x, Vacc-C5, VAC-3S, 멀티클레이드 DNA 재조합 아데노바이러스-5 (rAd5), 펜박스-G, VRC-HIV MAB060-00-AB, AVX-101, 타트 오이(Tat Oyi) 백신, AVX-201, HIV-LAMP-박스, Ad35, Ad35-GRIN, NAcGM3/VSSP ISA-51, 폴리-ICLC 보조 백신, 타트이뮨(TatImmune), GTU-멀티HIV (FIT-06), AGS-004, gp140[델타]V2.TV1+ MF-59, rVSVIN HIV-1 gag 백신, SeV-Gag 백신, AT-20, DNK-4, Ad35-GRIN/ENV, TBC-M4, 히박스(HIVAX), 히박스-2, NYVAC-HIV-PT1, NYVAC-HIV-PT4, DNA-HIV-PT123, rAAV1-PG9DP, GOVX-B11, GOVX-B21, ThV-01, TUTI-16, VGX-3300, TVI-HIV-1, Ad-4 (Ad4-env 클레이드 C + Ad4-mGag), EN41-UGR7C, EN41-FPA2, 프레박스타트(PreVaxTat), TL-01, SAV-001, AE-H, MYM-V101, 콤비HIVvac, 애드박스(ADVAX), MYM-V201, MVA-CMDR, ETV-01, CDX-1401, rcAd26.MOS1.HIV-Env 및 DNA-Ad5 gag/pol/nef/nev (HVTN505)로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 백신;
(16) HIV 항체, 이중특이적 항체 및 "항체-유사" 치료 단백질 (예컨대 DART®, 듀오바디®, 바이트®, XmAb®, 탠드Ab ®, Fab 유도체), 예컨대 BMS-936559, TMB-360, 및 바비툭시맙, UB-421, C2F5, C2G12, C4E10, C2F5+C2G12+C4E10, 3-BNC-117, PGT145, PGT121, MDX010 (이필리무맙), VRC01, A32, 7B2, 10E8, VRC-07-523 및 VRC07로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV gp120 또는 gp41을 표적화하는 것;
(17) 히스톤 데아세틸라제 억제제, 예컨대 로미뎁신, 보리노스타트, 파노비노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된 잠복기 역전제; 프로테아솜 억제제, 예컨대 벨케이드; 단백질 키나제 C (PKC) 활성화제, 예컨대 인돌락탐, 프로스트라틴, 인게놀 B 및 DAG-락톤, 이오노마이신, GSK-343, PMA, SAHA, BRD4 억제제, IL-15, JQ1, 디술프람, 및 암포테리신 B;
(18) 아조디카본아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 뉴클레오캡시드 p7 (NCp7) 억제제;
(19) BMS-955176 및 GSK-2838232로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV 성숙 억제제;
(20) 이델라리십, AZD-8186, 부파를리십, CLR-457, 픽틸리십, 네라티닙, 리고세르팁, 리고세르팁 소듐, EN-3342, TGR-1202, 알펠리십, 두벨리십, UCB-5857, 타셀리십, XL-765, 게다톨리십, VS-5584, 코판리십, CAI 오로테이트, 페리포신, RG-7666, GSK-2636771, DS-7423, 파눌리십, GSK-2269557, GSK-2126458, CUDC-907, PQR-309, INCB-040093, 필라랄리십, BAY-1082439, 푸퀴티닙 메실레이트, SAR-245409, AMG-319, RP-6530, ZSTK-474, MLN-1117, SF-1126, RV-1729, 소놀리십, LY-3023414, SAR-260301 및 CLR-1401로 이루어진 군으로부터 선택된 PI3K 억제제;
(21) WO 2004/096286 (길리애드 사이언시즈), WO 2006/110157 (길리애드 사이언시즈), WO 2006/015261 (길리애드 사이언시즈), WO 2013/006738 (길리애드 사이언시즈), US 2013/0165489 (펜실베니아 대학교), US20140221380 (재팬 토바코), US20140221378 (재팬 토바코), WO 2013/006792 (파마 리소시스), WO 2009/062285 (베링거 잉겔하임), WO 2010/130034 (베링거 잉겔하임), WO 2013/091096A1 (베링거 잉겔하임), WO 2013/159064 (길리애드 사이언시즈), WO 2012/145728 (길리애드 사이언시즈), WO2012/003497 (길리애드 사이언시즈), WO2014/100323 (길리애드 사이언시즈), WO2012/145728 (길리애드 사이언시즈), WO2013/159064 (길리애드 사이언시즈) 및 WO 2012/003498 (길리애드 사이언시즈)에 개시된 화합물; 및
(22) 반렉(BanLec), MK-8507, AG-1105, TR-452, MK-8591, REP 9, CYT-107, 알리스포리비르, NOV-205, IND-02, 메텐케팔린, PGN-007, 아세만난, 감이뮨(Gamimune), 프롤라스틴, 1,5-디카페오일퀸산, BIT-225, RPI-MN, VSSP, Hl바이랄(Hlviral), IMO-3100, SB-728-T, RPI-MN, VIR-576, HGTV-43, MK-1376, rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ, MazF 유전자 요법, 블록에이드, ABX-464, SCY-635, 날트렉손, AAV-eCD4-Ig 유전자 요법 및 PA-1050040 (PA-040)으로 이루어진 군으로부터 선택된 HIV를 치료하기 위한 다른 약물;
및 그의 조합.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있거나, 또는 이는 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종의 추가의 치료제와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2종의 추가의 치료제와 조합된다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 3종의 추가의 치료제와 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 4종의 추가의 치료제와 조합된다. 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과의 추가의 치료제는 동일한 부류의 치료제로부터 선택된 상이한 치료제일 수 있고/거나, 이는 상이한 부류의 치료제로부터 선택될 수 있다. 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제와 조합된다. 또 다른 구체적 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 HIV 프로테아제 억제 화합물과 조합된다. 추가의 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제, 및 약동학적 인핸서와 조합된다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 2종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 억제제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 적어도 1종의 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 인테그라제 억제제 및 약동학적 인핸서와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제, 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 트리우메크® (돌루테그라비르+아바카비르 +라미부딘), 돌루테그라비르 + 아바카비르 술페이트 + 라미부딘, 랄테그라비르, 랄테그라비르 + 라미부딘, 트루바다® (테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈, TDF+FTC), 마라비록, 엔푸비르티드, 엡지콤® (리벡사®, 아바카비르 술페이트 +라미부딘, ABC+3TC), 트리지비르® (아바카비르 술페이트+지도부딘+라미부딘, ABC+AZT+3TC), 아데포비르, 아데포비르 디피복실, 스트리빌드® (엘비테그라비르+코비시스타트+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 릴피비린, 릴피비린 히드로클로라이드, 콤플레라® (에비프레라®, 릴피비린+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 코비시스타트, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 아타자나비르 + 코비시스타트, 다루나비르 + 코비시스타트, 아트리플라® (에파비렌즈+테노포비르 디소프록실 푸마레이트 +엠트리시타빈), 아타자나비르, 아타자나비르 술페이트, 돌루테그라비르, 엘비테그라비르, 알루비아® (칼레트라®, 로피나비르+리토나비르), 리토나비르, 엠트리시타빈, 아타자나비르 술페이트 + 리토나비르, 다루나비르, 라미부딘, 프롤라스틴, 포삼프레나비르, 포삼프레나비르 칼슘, 에파비렌즈, 콤비비르® (지도부딘+라미부딘, AZT+3TC), 에트라비린, 넬피나비르, 넬피나비르 메실레이트, 인터페론, 디다노신, 스타부딘, 인디나비르, 인디나비르 술페이트, 테노포비르 + 라미부딘, 지도부딘, 네비라핀, 사퀴나비르, 사퀴나비르 메실레이트, 알데스류킨, 잘시타빈, 티프라나비르, 암프레나비르, 델라비르딘, 델라비르딘 메실레이트, Radha-108 (레셉톨), Hl바이랄, 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 에파비렌즈 + 라미부딘 + 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 포스파지드, 라미부딘 + 네비라핀 + 지도부딘, 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 다루나비르 + 코비시스타트, 아타자나비르 술페이트 + 코비시스타트, 아타자나비르 + 코비시스타트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로부터 선택된 1, 2, 3, 4종, 또는 그 초과의 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아바카비르, 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 또는 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 아바카비르 술페이트, 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈 및 라미부딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정한 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 테노포비르, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 및 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 제1 추가의 치료제 및 엠트리시타빈인 제2 추가의 치료제와 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 5-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 5-10; 5-15; 5-20; 5-25; 25-30; 20-30; 15-30 또는 10-30 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 10 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 25 mg 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 알라페나미드 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 임의의 투여량의 화합물 (예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물) 중 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 200-400 mg 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 200-250; 200-300; 200-350; 250-350; 250-400; 350-400; 300-400 또는 250-400 mg 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 300 mg 테노포비르 디소프록실 푸마레이트, 테노포비르 디소프록실 헤미푸마레이트 또는 테노포비르 디소프록실 및 200 mg 엠트리시타빈과 조합된다. 본원에 개시된 바와 같은 화합물 (예를 들어, 화학식 II의 화합물)은 투여량의 각각의 조합이 구체적이고 개별적으로 열거된 것과 동일하게, 임의의 투여량의 화합물 (예를 들어, 50 mg 내지 500 mg의 화합물) 중 본원에 제공된 작용제와 조합될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물이 상기 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되는 경우에, 조성물의 성분은 동시 또는 순차적 요법으로서 투여된다. 순차적으로 투여되는 경우에, 조합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 환자에게 동시 투여를 위한 단위 투여 형태로, 예를 들어 경구 투여를 위한 고체 투여 형태로서 조합된다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물은 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여된다. 본원에 개시된 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제의 공-투여는 일반적으로, 치료 유효량의 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제가 환자의 신체 내에 둘 다 존재하도록 하는, 본원에 개시된 화합물 및 1종 이상의 추가의 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다.
공-투여는 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 투여량의 투여 전 또는 후의 본원에 개시된 화합물의 단위 투여량의 투여, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제의 투여 수초, 수분 또는 수시간 내의 본원에 개시된 화합물의 투여를 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 대안적으로, 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수초 또는 수분 내에 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 투여된다. 다른 실시양태에서, 1종 이상의 추가의 치료제의 단위 용량이 먼저 투여되고, 이어서 수시간 (예를 들어, 1-12시간)의 기간 후, 본원에 개시된 화합물의 단위 용량이 투여된다.
XRPD 데이터
특정 실시양태에서, 결정질 형태는 X선 분말 회절 패턴 (XRPD)에 의해 결정된 격자간 평면 간격을 특징으로 한다. XRPD의 회절도는 전형적으로 피크의 강도 대 피크의 위치, 즉 도 단위의 회절 도 2θ (2-세타)를 플롯팅한 다이어그램에 의해 나타내어진다. 강도는 종종 괄호 내에 하기 약어와 함께 주어진다: 매우 강함 = vst; 강함 = st; 중간 = m; 약함 = w; 및 매우 약함 = vw. 주어진 XRPD의 특징적인 피크는 피크 위치 및 그의 상대 강도에 따라 선택되어 이러한 결정질 구조를 다른 것과 편리하게 구별할 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 동일한 화합물의 주어진 결정질 형태에 대한 XRPD 피크 위치 및/또는 강도의 측정치가 오차 한계 내에서 달라질 것이라는 것을 인식한다. 도 2θ의 값은 적절한 오차 한계를 허용한다. 전형적으로, 오차 한계는 "±"로 나타내어진다. 예를 들어, 약 "8.7±0.3"의 도 2θ는 약 8.7+0.3, 즉 약 9.0 내지 약 8.7-0.3, 즉 약 8.4의 범위를 나타낸다. 샘플 제조 기술, 기기에 적용되는 보정 기술, 인간 조작 변동 등에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 XRPD에 대한 적절한 오차 한계가 ±0.5; ±0.4; ±0.3; ±0.2; ±0.1; ±0.05; 또는 그 미만일 수 있다는 것을 인식한다. 본 발명의 특정 실시양태에서, XRPD 오차 한계는 ±0.2이다.
XRPD 분석에 사용된 방법 및 장비의 추가의 세부사항은 실시예 섹션에 기재되어 있다.
본 발명의 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 (화학식 II)의 결정질 형태에 대한 XRPD 피크는 하기 표 1에서 찾아볼 수 있다.
<표 1> 화학식 II 형태 I의 결정질 형태에 대한 XRPD 피크
Figure pct00004
다형체의 제조
(2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 (예를 들어 화학식 I의 화합물)를 합성하는 하나의 방법이 이전에 PCT 공개 번호 WO2014/100323에 기재된 바 있다. 이러한 참고문헌은 그 전문이, 구체적으로 (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드의 합성에 관하여 본원에 참조로 포함된다. 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 (예를 들어 화학식 II의 화합물)를 합성하는 하나의 방법은 본원에 기재되어 있다.
예를 들어, 한 측면에서, 화학식 II의 화합물을 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물과 조합하여 화학식 II의 화합물의 1종 이상의 다형체를 포함하는 조성물을 생성하는 것을 포함하는, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 1종 이상의 다형체를 포함하는 조성물을 생성하는 방법이 제공된다. 또 다른 측면에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 적합한 용매 또는 적합한 용매의 혼합물과 조합하는 것을 포함하는, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 1종 이상의 다형체를 포함하는 조성물을 생성하는 또 다른 방법이 제공된다.
특정한 용매 또는 용매의 조합물의 선택은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 1종의 다형체 형태를 또 다른 것보다 선호하여 형성하는데 영향을 미친다. 다형체 형성에 적합한 용매는, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 물, 이소프로필 아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, 메틸 이소부틸 케톤 및 그의 임의의 혼합물을 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본원에 기재된 임의의 방법에 따라 생성된 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 1종 이상의 다형체가 또한 제공된다.
본원에 기재된 다형체 (임의의 다형체 형태 I 포함)를 제조하는 방법은 실험실 규모로 생성되는 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 제조하는 방법과 비교하여 양 및 품질 차이를 발생시킬 수 있다는 것을 이해해야 한다.
화학식 II, 형태 I
하나의 실시양태에서, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드를 용매 중 나트륨 염기 (예를 들어 수산화나트륨)와 조합하여 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다형체 형태 I을 포함하는 조성물을 생성하는 것을 포함하는, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다형체 형태 I을 포함하는 조성물을 생성하는 방법이 제공되며, 여기서 용매는 에탄올, 디메틸포름아미드 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올 및 디메틸포름아미드의 혼합물이다.
또한, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드를 용매 중 나트륨 염기 (예를 들어 수산화나트륨)와 조합하는 것에 의해 제조된 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 다형체 형태 I이 제공되며, 여기서 용매는 에탄올, 디메틸포름아미드 및 그의 임의의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시양태에서, 용매는 에탄올 및 디메틸포름아미드의 혼합물이다.
약물 제품의 제조에서의 용도
화학식 II
또한, 약물 제품의 제조에서의 본원에 기재된 다형체의 용도가 제공된다. 본원에 기재된 다형체 형태 중 1종 이상 (예를 들어, 다형체 형태 I)은 약물 제품을 생산하기 위해 제조 공정 중 중간체로서 사용될 수 있다.
특정 실시양태에서, 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트의 형태 I은 활성 제약 성분의 제조에 사용된다.
제조 물품 및 키트
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 중 1종 이상을 포함하고, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 성분 중에 제제화된 조성물이 제조되고, 적절한 용기 내에 배치되고, 표시된 병태의 치료를 위해 라벨링될 수 있다. 따라서, 제조 물품, 예컨대 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 중 1종 이상의 투여 형태를 포함하는 용기, 및 화합물(들)의 사용 지침서를 함유하는 라벨이 또한 고려된다.
일부 실시양태에서, 제조 물품은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 부형제 또는 다른 성분의 투여 형태를 포함하는 용기이다. 본원에 기재된 제조 물품의 하나의 실시양태에서, 투여 형태는 정제이다.
키트가 또한 고려된다. 예를 들어, 키트는 제약 조성물의 투여 형태 및 의학적 병태의 치료에서의 조성물의 사용 지침서를 함유하는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 키트 내의 사용 지침서는 HIV를 치료하기 위한 것일 수 있다. 특정 실시양태에서, 키트 내의 사용 지침서는 HIV를 치료하기 위한 것일 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 용매화물 형태는 잠재적으로 개선된 특성을 나타낼 수 있다. 예를 들어, 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 용매화물 형태는 잠재적으로 개선된 안정성을 나타낼 수 있다. 이러한 개선된 안정성은, 예를 들어 공정 중간체를 연장된 기간 동안 저장할 수 있는 능력을 제공하는 것과 같은, 화학식 I의 화합물의 제조에 대해 잠재적으로 유익한 영향을 가질 수 있다. 개선된 안정성은 또한 잠재적으로 화학식 II의 화합물의 조성물 또는 제약 조성물에 이익이 될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 용매화물 형태는 또한 잠재적으로 화학식 II의 화합물의 개선된 수율을 발생시킬 수 있거나, 또는 잠재적으로 화학식 II의 화합물의 품질의 개선을 발생시킬 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 다형체 및 용매화물 형태는 또한 개선된 약동학적 특성 및/또는 잠재적으로 개선된 생체이용률을 나타낼 수 있다.
방법
합성
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 (화학식 II)
(2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 (20 g) 및 에탄올 (80 mL)을 반응 용기에 첨가하고, 약 75℃로 가온하였다. 수성 수산화나트륨 (22 mL 2 M 용액)을 대략 30분에 걸쳐 첨가한 후, 슬러리를 대략 1시간에 걸쳐 대략 20℃로 냉각시켰다. 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I을 여과에 의해 수집하고, EtOH (50 mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시켰다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.63 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.29 - 7.07 (m, 2H), 5.20 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 4.52 (m, 3H), 4.35 (dd, J = 12.8, 3.6 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 12.7, 8.7 Hz, 1H), 2.03 - 1.80 (m, 3H), 1.76-1.64 (m, 2H), 1.50 - 1.40 (m, 1H).
특징화
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I을 하기 기재된 절차를 사용하여 X선 분말 회절 패턴 (XPPD), 시차 주사 열량측정 (DSC), 온도그래프 분석 (TGA), 및 동적 증기 수착 (DVS)을 비롯한 다양한 분석 기술에 의해 특징화하였다.
X선 분말 회절: XRPD 분석을 회절계 (패널리티컬 엑스퍼트-프로(PANanalytical XPERT-PRO), 패널리티컬 비.브이.(PANanalytical B.V.), 네덜란드 알멜로) 상에서 구리 방사선 (Cu Kα, λ = 1.5418 Å)을 사용하여 수행하였다. 제로 배경 플레이트가 구비된 알루미늄 홀더의 중앙에 분말화된 샘플을 증착시켜 분석을 위한 샘플을 제조하였다. 발생기를 45 kV의 전압 및 40 mA의 암페어수에서 작동시켰다. 솔러(Soller) 0.02 rad., 산란방지 1.0°, 및 발산 슬릿을 사용하였다. 샘플 회전 속도는 2초였다. 스캔은 2에서 40° 2θ까지 5-15분 동안 0.0167° 2θ의 스텝 크기로 수행하였다. 데이터 분석은 엑스퍼트(X'Pert) 하이스코어 버전 2.2c (패널리티컬 비.브이., 네덜란드 알멜로) 및 엑스퍼트 데이터 뷰어 버전 1.2d (패널리티컬 비.브이., 네덜란드 알멜로)에 의해 수행하였다.
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타내어진 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대해 계산된 XRPD 패턴은 머큐리 3.1 디벨롭먼트(Mercury 3.1 Development) (빌드 RC5)를 사용하여 계산되었다. 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 단결정 데이터를 머큐리 3.1 디벨롭먼트 (빌드 RC5)에 입력하여 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 계산하였다. 벌크 물질, 예컨대 온도 사이의 화학량론 인자수는 리가쿠 미니플렉스(Rigaku Miniflex) II XRD 상에서 전력 설정 40kV, 15mA, 스캔 속도 분당 2.0000 도, 미니플렉스 300/600 측각기 및 ASC-6 부착, 스캔 범위 3.000 내지 40.000 도, 입사 슬릿 1.250 도, 길이 제한 슬릿 10.0 mm, 및 SC-70 검출기, 수광 슬릿 #1 1.250 도, 연속 스캔 모드, 및 수광 슬릿 #2 0.3mm를 사용하여 수득하였다. 금속 홀더 내에 장착된 규소 디스크 상에서 약 20 mg의 고체를 평활하게 하여 샘플을 제조하였다. 획득 온도는 ~21℃였다.
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 추가로 도 8에 나타낸다. 도 8에 나타내어진 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대해 계산된 XRPD 패턴은 머큐리 3.1 디벨롭먼트 (빌드 RC5)를 사용하여 계산되었다. 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 단결정 데이터를 머큐리 3.1 디벨롭먼트 (빌드 RC5)에 입력하여 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 XRPD 패턴을 계산하였다. 벌크 물질, 예컨대 온도 사이의 화학량론 인자수는 리가쿠 미니플렉스 II XRD 상에서 전력 설정 40kV, 15mA, 스캔 속도 분당 2.0000 도, 미니플렉스 300/600 측각기 및 ASC-6 부착, 스캔 범위 3.000 내지 40.000 도, 입사 슬릿 1.250 도, 길이 제한 슬릿 10.0 mm, 및 SC-70 검출기, 수광 슬릿 #1 1.250 도, 연속 스캔 모드, 및 수광 슬릿 #2 0.3mm를 사용하여 수득하였다. 금속 홀더 내에 장착된 규소 디스크 상에서 약 20 mg의 고체를 평활하게 하여 샘플을 제조하였다. 획득 온도는 ~21℃였다.
도 8은 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 계산된 XRPD 패턴을 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 실험 XRPD 패턴과 비교한다. 비교는 계산된 XRPD 및 실험 XRPD에 대한 도가 일치함을 제시한다. 강력한 일치는 용해된 결정 구조가 또한 XRPD에 의해 직접 분석된 물질의 결정 구조라는 것을 보여준다. 이러한 결정은 벌크 물질의 조성, 예컨대 화학량론에 대한 직교 데이터를 지지할 수 있다.
XRPD 피크는 상기 표 1에서 확인된다.
시차 주사 열량측정: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 열적 특성을 시차 주사 열량측정 (DSC) 기기 (TA Q1000, TA 인스트루먼츠(TA Instruments), 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 평가하였다. 각각의 실험을 위해 대략 1 내지 10 mg의 고체 샘플을 핀홀에 의해 환기되는 표준 알루미늄 팬 내에 놓고, 50 mL/분 질소 퍼지 하에 10℃/분의 속도로 가열하였다. 데이터 분석을 유니버셜 어낼러시스(Universal Analysis) 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 수행하였다. 용융열 분석은 흡열 용융 피크의 S자형 적분에 의해 수행하였다.
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 DSC를 도 2에 나타낸다.
열중량측정 분석: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 열중량측정 분석 (TGA)은 TGA 기기 (TA Q500, TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬) 상에서 수행하였다. 각각의 실험을 위해 대략 1 내지 10 mg의 고체 샘플을 개방 알루미늄 팬 내에 놓고, 60 mL/분 질소 퍼지 하에 10℃/분의 속도로 가열하였다. 데이터 분석을 유니버셜 어낼러시스(Universal Analysis) 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 수행하였다.
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 TGA를 도 3에 나타낸다.
동적 증기 수착: 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 흡습성을 동적 증기 수착 (DVS) 기기 (TGA Q5000 TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 약 25℃에서 평가하였다. 물 흡착 및 탈착을 실온에서 0 내지 90%의 범위에 걸쳐 상대 습도 (RH)의 함수로서 연구하였다. 챔버 내의 습도를 초기 수준 50% RH에서 60% RH로 증가시키고, 고체 및 대기가 평형에 도달할 때까지 유지시켰다. 10시간 후 통과 또는 종료 시까지 평형 시험을 계속하였다. 이 지점에서, RH는 10% 더 높게 상승하였고, 90% RH에 도달하여 평형화될 때까지 공정을 반복하였다. 이 기간 동안, 물 수착을 모니터링하였다. 탈착을 위해, 상대 습도를 유사한 방식으로 감소시켜 전체 수착/탈착 주기를 측정하였다. 주기를 임의로 반복하였다. 모든 실험을 dm/dt 방식 (시간의 경과에 따른 질량 변화)으로 작동시켜 평형 종점을 결정하였다. 대략 3 mg의 고체 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트를 사용하였다. 데이터 분석은 유니버셜 어낼러시스 2000 버전 4.7A (TA 인스트루먼츠, 미국 델라웨어주 뉴캐슬)를 사용하여 수행하였다.
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I에 대한 DVS를 도 4에 나타낸다.
화학식 II 형태 I에 대한 지수화 데이터를 하기 표 2에 요약한다.
<표 2> 화학식 II 형태 I에 대한 지수화 데이터
Figure pct00005
단결정 X선 회절 연구를 Mo Kα 방사선 (λ = 0.71073 Å)이 구비된 브루커(Bruker) APEX II 울트라 회절계 상에서 수행하였다. 대상 화합물의 결정을 0.22 x 0.18 x 0.04 mm 절편으로 자르고, 파라톤-N(Paratone-N) 오일이 담긴 크리오루프 상에 장착하였다. 데이터를 질소 기체 스트림 하에 100 (2) K에서 수집하였다. 지수, -9<=h<=10, -13<=k<=16, -37<=l<=36를 포괄하여 총 15725개의 반사를 수집하였다. 7163개의 반사는 대칭 비의존성인 것으로 발견되었고, Rint 0.0682였다. 지수화 및 단위-셀 정밀화는 사방정계 격자를 나타내었다. 데이터에서의 체계적 부재에 의해 고유하게 정의되는 공간군은 P212121인 것으로 발견되었다. 브루커 세인트(Bruker SAINT) 소프트웨어 프로그램을 사용하여 데이터를 통합하고, SADABS 소프트웨어 프로그램을 사용하여 척도화하였다. 직접 방법 (SHELXT)에 의한 풀이는 제안된 구조와 상용성인 완전한 위상 모델을 생성하였다.
모든 비수소 원자를 전체-행렬 최소-제곱 (SHELXL-2014)에 의해 이방성으로 정밀화하였다. 모든 수소 원자는 라이딩 모델을 사용하여 위치시켰다. 그의 위치는 SHELXL-2014에서 적절한 HFIX 명령에 의해 그들의 모 원자와 관련하여 제약을 받았다. 결정학적 데이터를 표 2A에 요약한다. 절대 입체화학은 동일한 화합물의 이전에 연구된 샘플에 따르도록 설정하였다.
화학식 II 형태 I에 대한 단결정 X선 결정학 데이터를 하기 표 2A에 요약한다.
<표 2A> 화학식 II, 형태 I에 대한 단결정 데이터
Figure pct00006
용해 프로파일
본 발명의 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 (화학식 II) 형태 I의 고유 용해 프로파일 및 화학식 I의 형태 I 및 형태 III, 유리 산, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 (2014년 6월 20일에 출원된 영문 명칭 CRYSTALLINE FORMS OF (2R,5S,13AR)-8-HYDROXY-7,9-DIOXO-N-(2,4,6-TRIFLUOROBENZYL)-2,3,4,5,7,9,13,13A-OCTAHYDRO-2,5-METHANOPYRIDO[1',2':4,5]PYRAZINO[2,1-B][1,3]OXAZEPINE-10-CARBOXAMIDE의 동시-계류 미국 가출원 62/015,238에 개시됨)의 고유 용해 프로파일을 일정한 표면적으로부터 API 용해를 특징화하여 측정하였다. 대략 150 mg의 약물 물질을 유압기 (카버 프레스(Carver Press), 미국 뉴저지주 프레드 카버)를 사용하여 1500 psi에서 대략 3초 동안 압축하였다. 압축된 약물 물질은 편평한 디스크 (표면적 ~0.49 cm2)를 형성하였고, 이를 용해 장치 (반켈 인더스트리즈, 인크.(VanKel Industries Inc.), 뉴저지주 에디슨, VK7000, W1120A-0288) 상에 장착하였다. 이어서 회전 디스크 (100 rpm)를 37±1℃로 평형화한 용해 매질 (0.01N HCl 500 mL)로 내렸다. 샘플을 미리 결정된 시점에 꺼내고, 적절한 UPLC-UV 방법을 사용하여 약물 농도를 측정하였다. 고유 용해 속도 상수 (K)를 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
Figure pct00007
여기서 C는 시점 t에서의 활성의 농도이고, A는 정제의 표면적이고 (~0.49 cm2), V는 매질의 부피이다 (500 mL). 본원에 사용된 용어 활성은 그의 구조가 화학식 I 및 화학식 II 둘 다에 의해 공유되는 모 분자를 지칭한다는 것을 주목한다.
용해 프로파일은 도 5에서 찾아볼 수 있다.
용해도
생체관련 매질 중 본 발명의 소듐 형태 및 유리 산, (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 형태 III의 용해도를 실온에서 시간의 함수로서 결정하였다. 용해도를 하기 생체관련 매질 중에서 결정하였다: 0.1 mM 공복-상태 인공 위액 (FaSSGF) pH 1.6 (0.08 mM 타우로콜레이트, 0.02 mM 레시틴, 34.2 mM NaCl); 18.75 mM 섭식-상태 인공 장액 (FeSSIF) pH 5 (15 mM 타우로콜레이트, 3.75 mM 레시틴, 0.12 M NaCl); 및 3.75mM 공복-상태 인공 장액 (FaSSIF) pH 5 (3 mM 타우로콜레이트, 0.75 mM 레시틴, 0.10 M NaCl). 대략 20 mg의 약물 물질을 자기 교반-플레이트 상에서 50 mL의 생체관련 매질 중에 혼합하였다. 샘플 (~1 mL)을 2시간 동안 5-10분마다 꺼내었다. 샘플을 즉시, 0.45 μm 나일론 필터가 구비된 스핀-엑스(Spin-X) 튜브 내에서 10분 동안 여과/원심분리하였다. 생성된 여과물을 적절한 UPLC-UV 방법을 사용하여 분석하였다.
FaSSGF에서의 용해도 프로파일을 도 6에서 찾아볼 수 있다. FeSSIF 및 FaSSIF에서의 용해도 프로파일은 도 7에서 찾아볼 수 있다.
생체이용률
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 (화학식 II) 형태 I의 생체이용률을 (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 (화학식 I) 형태 III의 생체이용률과 비교하였다.
각 투여 군은 6마리의 수컷, 비-나이브 순종 비글 개로 이루어졌다. 투여 시, 동물은 10 내지 13 kg으로 칭량되었다. 동물을 용량 투여 전 밤새 및 투여 후 최대 4시간 금식시켰다. 각각의 대상체를 펜타가스트린 (6 μg/kg)으로 전처리하고, 30분 후에 화학식 II 형태 I 또는 화학식 I 형태 III의 단일 25 mg 농도 정제로 투여하였다. 삼키는 것을 돕기 위해 각각의 대상체에게 10 mL의 물을 제공하였다.
일련의 정맥 혈액 샘플 (각각 대략 1 mL)을 각각의 동물로부터 투여 후 0, 0.250, 0.483, 0.583, 0.750, 1.00, 1.50, 2.00, 4.00, 8.00, 12.0, 및 24.0시간에 채취하였다. 혈액 샘플을 항응고제로서 EDTA-K2를 함유하는 바큐테이너(Vacutainer)™ 튜브 내에 수집하고, 즉시 혈장용 습윤 얼음 상 계류 원심분리에 두었다. LC/MS/MS 방법을 사용하여 혈장 내 시험 화합물의 농도를 측정하였다. 각 혈장 샘플의 100 μL 분취물을 깨끗한 96 웰 플레이트에 첨가하고, 차가운 아세토니트릴/내부 표준 용액 (ACN)/(ISTD) 400 μL를 첨가하였다. 단백질 침전 후, 상청액의 110 μL 분취물을 깨끗한 96-웰 플레이트로 옮기고, 물 300 μL로 희석하였다. 상기 용액의 25 μL 분취물을 하이퍼실 골드(Hypersil Gold) C18 HPLC 칼럼 (50 X 3.0 mm, 5 μm; 써모-하이퍼실(Thermo-Hypersil) 파트 # 25105-053030)을 사용하는 TSQ 퀀텀 울트라(Quantum Ultra) LC/MS/MS 시스템에 주입하였다. 용리 및 분리를 위해 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 이원 펌프 (P/N G1312A Bin 펌프)를 사용하고, 샘플 주입을 위해 HTS 팔(HTS Pal) 오토샘플러 (립 테크놀로지스(LEAP Technologies), 노스캐롤라이나주 카버러)를 사용하였다. TSQ 퀀텀 울트라 삼중 사중극자 질량 분광계를 선택적 반응 모니터링 모드로 이용하였다 (써모 피니간(Thermo Finnigan), 캘리포니아주 산호세). 액체 크로마토그래피는 2개의 이동상을 사용하여 수행하였다: 이동상 A는 pH가 3.0으로 2.5 mM 포름산암모늄 수용액 중 1% 아세토니트릴을 함유하였고, 이동상 B는 pH가 4.6으로 10 mM 포름산암모늄 중 90% 아세토니트릴을 함유하였다. 혈장 농도-시간 데이터에 대해 비-구획화 약동학적 분석을 수행하였다. 생성된 데이터를 표 3에 제시한다: F (%)는 경구 생체이용률을 지칭하고; AUC는 곡선하 면적을 지칭하며, 이는 표시된 화합물의 총 혈장 노출의 척도이고; Cmax는 투여 후 화합물의 피크 혈장 농도를 지칭한다.
<표 3> 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I 및 (2R,5S,13aR)-8-히드록시-7,9-디옥소-N-(2,4,6-트리플루오로벤질)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-10-카르복스아미드 형태 III의 생체이용률.
Figure pct00008
안정성
소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 안정성을 시험하였다. 하기 표 4에 제시된 바와 같이, 화합물은 가속 조건 하에서의 4주의 저장 후 안정하였다. 표 5에서, AN은 면적 정규화를 지칭하고, 샘플 내에 함유된 다른 불순물 및 성분과 관련하여 활성의 상대 피크 면적이다. LS는 불안정성 농도를 지칭하고, 이론적 양 대비 존재하는 활성의 양이다.
<표 4> 소듐 (2R,5S,13aR)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 형태 I의 안정성
Figure pct00009
본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개를 비롯한 각각의 참고문헌은 그들 각각이 개별적으로 포함되는 것과 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가로, 본 발명의 상기 교시에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 특정 변화 및 변형을 가할 수 있고, 이들 등가물은 여전히 본 출원의 첨부된 청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범주 내에 있을 것임이 인식될 것이다. 본 출원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개를 비롯한 각각의 참고문헌은 그들 각각이 개별적으로 포함되는 것과 같이 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 추가로, 본 발명의 상기 교시에서, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명에 특정 변화 및 변형을 가할 수 있고, 이들 등가물은 여전히 본 출원의 첨부된 청구범위에 의해 규정되는 본 발명의 범주 내에 있을 것임이 인식될 것이다.

Claims (25)

  1. 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure pct00010
  2. 제1항에 있어서, 결정질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 약 5.5°, 16.1°, 및 23.3° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이 추가로 약 22.1°, 및 28.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이 추가로 약 22.5 및 19.5° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, X선 분말 회절 (XRPD) 패턴이 추가로 약 26.6° 및 17.9° 2-θ ± 0.2° 2-θ에서 피크를 갖는 것인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, 도 1에 실질적으로 제시된 바와 같은 X선 분말 회절 (XRPD) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제2항에 있어서, 도 2에 실질적으로 제시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, 도 4에 실질적으로 제시된 바와 같은 동적 증기 수착 (DVS) 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 부분적으로 또는 완전히 수화된 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 무수 또는 본질적으로 무수인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 1 내지 3종의 추가의 치료제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 추가의 치료제가 각각 항-HIV 약물인 제약 조성물.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 추가의 치료제가 각각 독립적으로 HIV 프로테아제 억제제, 역전사효소의 HIV 비-뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제, 역전사효소의 HIV 뉴클레오티드 억제제, 및 HIV를 치료하기 위한 다른 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 제약 조성물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제 중 적어도 2종이 각각 역전사효소의 HIV 뉴클레오시드 억제제인 제약 조성물.
  17. 제12항에 있어서, 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 및 엠트리시타빈을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  18. 제12항에 있어서, 테노포비르 알라페나미드 및 엠트리시타빈을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  19. 제12항에 있어서, 테노포비르 알라페나미드 헤미푸마레이트 및 엠트리시타빈을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  20. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태인 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 단위 투여 형태가 정제인 제약 조성물.
  22. HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하기 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  23. HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  24. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하기 위한 방법에 사용하기 위한 화합물.
  25. HIV 감염의 치료 또는 예방적 방지를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 HIV 감염을 치료하거나 또는 예방적으로 방지하는 방법.
KR1020177001377A 2014-06-20 2015-06-19 소듐 (2r,5s,13ar)-7,9-디옥소-10-((2,4,6-트리플루오로벤질)카르바모일)-2,3,4,5,7,9,13,13a-옥타히드로-2,5-메타노피리도[1',2':4,5]피라지노[2,1-b][1,3]옥사제핀-8-올레이트 KR101899803B1 (ko)

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