CN110563747A - 抗hiv化合物及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(2R,5S,13aR)‑7,9‑二氧代‑10‑((2,4,6‑三氟苯甲基)氨基甲酰基)‑2,3,4,5,7,9,13,13a‑八氢‑2,5‑桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1‑b][1,3]氧氮杂‑8‑酚钠形式I。

Description

抗HIV化合物及其晶型
本申请为国际申请PCT/US2015/036757进入中国国家阶段的中国专利申请(申请号为201580033152.4，申请日为2015年6月19日，发明名称为“(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠”)的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请根据35 U.S.C.119(e)要求2014年6月20日提交的美国临时专利申请序列号62/015,245的优先权和权益，其公开内容通过引用全文并入本文。
技术领域
本发明涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠，其晶体形式、药物制剂及治疗用途。
背景技术
人免疫缺陷病毒感染及相关疾病是世界范围内的主要公共卫生问题。人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)编码病毒复制所需要的三种酶：逆转录酶、蛋白酶和整合酶。虽然靶向逆转录酶和蛋白酶的药物被广泛使用并且已经显示出有效性，特别是在组合使用时，但是毒性和抗性品种的发展已经限制了它们的效果(Palella等，N.Engl.J Med.(1998)338:853–860；Richman, D.D.Nature(2001)410:995–1001)。
抗逆转录病毒疗法的目的是在HIV感染患者中实现病毒抑制。美国卫生和公众服务部发布的治疗指南规定，病毒抑制的实现需要使用联合疗法，即，来自至少两个或更多个药物种类的多种药物。而且，在患者需要治疗其他医学病症时，关于HIV感染患者治疗的决策是复杂的。由于护理标准需要使用多种不同药物以抑制HIV以及治疗患者可能遭受的其他病症，药物相互作用的可能性是选择药物方案的一项标准。因此，需要药物相互作用的可能性减少的抗逆转录病毒疗法。
如2013年12月19日提交的美国序列号14/133,855的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在审申请中所论述的，(2R,5S,13aR)-8- 羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺表现出抗病毒活性。如2013年12月19日提交的PCT序列号US2013/076367的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONE COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在审申请中所论述的，(2R,5S,13aR)-8- 羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺表现出抗病毒活性。
(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-10-甲酰胺(式I)具有以下结构：
期望获得适合于治疗用途和生产方法的化合物的物理稳定形式。
发明内容
在某些实施方式中，本发明涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6- 三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠，其具有以下结构(式II)：
在又一个实施方式中，本发明涉及结晶的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠。
在又一个实施方式中，本发明涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6- 三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I。
在某一个实施方式中，本发明涉及包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的药物制剂。
在另一个实施方式中，本发明涉及通过施用(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠治疗或预防性地 (prophylactically)阻止HIV感染的方法。
在另一个实施方式中，本发明涉及用于治疗或预防性地阻止HIV感染的方法的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠。
在另一个实施方式中，本发明涉及(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6- 三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠在生产用于治疗或预防性地阻止HIV感染的药物中的用途。
附图说明
图1：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的XRPD图谱。
图2：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的DSC。
图3：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的TGA。
图4：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的DVS。
图5：式I形式II、式I形式III和式II形式I的溶出曲线。
图6：禁食状态模拟胃液(FaSSGF)中式I形式III和式II形式I的溶解度曲线。
图7：已摄食状态模拟肠液(FeSSIF)和禁食状态模拟肠液(FaSSIF) 中式I形式III和式II形式I的溶解度曲线。
图8：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的计算和实验XRPD图谱。
具体实施方式
在以下描述中，陈述了某些具体细节以提供对于本发明各种各样的实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员会理解，本发明可以在不使用这些细节的情况下实施。多个实施方式在下文中的描述是在理解如下内容的情况下作出，本公开要被看做是要求保护的主题内容的示例，而非旨在将随附权利要求限制到所说明的具体实施方式。在本公开的全文各处使用的标题仅仅是为了提供方便而非被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下说明的实施方式可以与在其他任何标题下说明的实施方式组合。
定义
除非上下文另有要求，在本说明书和权利要求书全文各处，词语“包含”及其变体，如“包括”和“含有”是要解释为开放式的、包含性的意义，即，如同“包括，但不限于”。
在本说明书全文各处提到“一个实施方式”或“实施方式”表示结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性被包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，短语“在一个实施方式中”或“在实施方式中”在本说明书全文各处的不同位置出现不一定全部指的是同一实施方式。而且，该特定特征、结构或特性可以以任何适合的方式结合到一个或多个实施方式中。
本文公开的发明还意在涵盖通过使一个或多个原子被具有不同原子质量或质量数的原子替换而同位素标记的式(I)和(II)的全部药学上可接受的化合物。可以引入到所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别是例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助测定或测量化合物的有效性，这通过表征例如作用部位或方式或者与药理学上重要的作用部位的结合亲和性而进行。一些同位素标记的式(I)和(II)化合物，例如，包含放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳 -14(即14C)对于这个目的是特别有用的，因为它们易于引入和现成的检测装置。
使用较重的同位素如氘(即2H)的替换可以提供由更高的代谢稳定性产生的某些治疗优势。例如，体内半衰期可能上升，或者剂量要求可能降低。因此，在一些情况下，较重的同位素是优选的。
使用正电子发射同位素如11C、18F、15O和13N进行替换可用于正电子发射型断层显像(PET)研究，以检查底物受体占据(occupancy)。同位素标记的式(I)和(II)化合物通常可以使用适合的同位素标记试剂代替此前采用的未标记试剂，通过本领域技术人员已知的常规技术，或者通过与如在下文中描述的实施例中描述的那些类似的方法制备。
“稳定化合物”和“稳定结构”意在表示足够稳健以坚持从反应混合物分离到可用纯度并且配制成有效治疗剂的化合物。
“任选的”或“任选地”意味着后续描述的事件或情况可以发生或可以不发生，并且意味着该描述包括所述事件或情况发生的方案和不发生的方案。例如，“任选地取代的芳基”意味着该芳基基团可以被取代或可以不被取代，并且意味着该描述包括被取代的芳基基团和未取代的芳基基团。
“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”包括但不限于已经由美国食品药品管理局批准为可接受用于人或家养动物的任何助剂、载体、赋形剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
“药物组合物”是指本发明的化合物与本领域普遍接受的用于将生物活性化合物递送到哺乳动物(例如人)的介质的制剂。这样的介质因此包括所有药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指本发明化合物的这样的量，其在施用于有需要的患者时，足以有效地治疗该化合物有作用的疾病状态、病症或紊乱。这样的量将足以引起研究者或临床人员寻求的组织系统或者患者的生物或医疗响应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据以下因素变化，如化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、被治疗的疾病状态或紊乱的类型及其严重度、与本发明的化合物组合使用或同时使用的药物、以及患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食。这样的治疗有效量可以由考虑到自身知识、现有技术水平和本公开的本领域技术人员常规地确定，
如本文所用，术语“治疗”旨在表示施用根据本发明的化合物或组合物以缓解或消除HIV感染症状和/或减少患者病毒载量。术语“治疗”还涵盖了在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本发明的化合物或组合物以预防疾病症状出现和/或预防血液中病毒达到可检测水平，以及通过在分娩之前施用到母亲和在出生当天施用到婴儿，施用根据本发明的化合物或组合物以预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。在某些实施方式中，如本文所用，术语“治疗”旨在表示施用根据本发明的化合物或组合物以缓解或消除HIV感染症状和/或减少患者病毒载量。在某些实施方式中，如本文所用，术语“治疗”进一步地或可替代地旨在表示施用根据本发明的化合物或组合物以维持患者减少的病毒载量。术语“治疗”还涵盖了在个体暴露于病毒之后但在疾病症状出现之前和/或在血液中检测到病毒之前施用根据本发明的化合物或组合物以预防疾病症状出现和/或预防血液中病毒达到可检测水平，以及通过在分娩之前施用到母亲和在出生当天施用到儿童，从而施用根据本发明的化合物或组合物以预防HIV从母亲到婴儿的围产期传播。在某些实施方式中，如本文所用，术语“治疗”进一步地或可替代地旨在表示在个体暴露于病毒之后施用根据本发明的化合物或组合物作为一线疗法的后续或辅助疗法(例如，以维持低病毒载量)。
“预防”是指使得疾病或病症的临床症状不发生的任何对于疾病或病症的治疗。术语“预防”还涵盖了在个体暴露于病毒之前施用根据本发明的化合物或组合物(例如，暴露前预防法)以预防疾病症状出现和/或预防血液中病毒达到可检测水平。
术语“受试者”或“患者”是指已经是或将要是治疗、观察或实验对象的动物，如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人的治疗和/或兽医应用。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物(或患者)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物 (例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)。在一个实施方式中，受试者(或患者) 是人。“有需要的人(或患者)”是指可能已经患有或者怀疑患有可受益于某些治疗(例如，用根据本发明在本文中公开的化合物治疗)的疾病或病症的人。
如本文所用，术语“抗病毒剂”旨在表示有效抑制病毒在人体中形成和 /或复制的药剂(化合物或生物药剂)，包括但不限于干扰病毒在人中形成和/或复制所必需的宿主或病毒机制的药剂。
如本文所用，术语“HIV复制抑制剂”旨在表示能够降低或消除HIV在宿主细胞中复制的能力的药剂，无论是体外、离体(ex vivo)还是体内。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子移位到同一分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文中提到“约”某个值或参数时，包括(和描述)了该值或参数自身的实施方式。例如，提到“约X”的描述包括“X”。同样，单数形式“一个”和“该”包括复数提及，除非上下文明确另有规定。因此，提到“化合物”时包括多个这样的化合物，提到“试验”包括提到一个或多个试验及其本领域技术人员已知的等价方式。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适合于兽医或人药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其他物质。
“单位剂型”是作为单位剂量适合于受试者(例如，人受试者和其他哺乳动物)的物理上离散的单位，每个单位含有与适合的药物载体联合的、经计算产生期望疗效的预定量的活性物质。
晶体形式
式II
期望开发可用于合成(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基) 氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠晶体形式。(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的形式可以是 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠合成的中间体。(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5] 吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的形式可以是(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠合成的最终产物。多晶形或多晶形物或共晶在某些条件下可能具有适合于医疗或药物使用的性质如生物利用度和稳定性。
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的晶体形式可以提供生物利用度和稳定性的优势，适合用作药物组合物中的活性成分。在某些实施方式中，晶体形式的 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠提供了生物利用度(表3)和/或稳定性(表4)改善的优势。药物物质或活性成分的晶体结构变化可能影响药物产品或活性成分的溶出速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如，易于处理、能够稳定地制备已知强度的剂量)和稳定性(例如，热稳定性、保存期等)。这样的变化可能影响剂量或递送形式不同的药物组合物如固体口服剂型(包括片剂和胶囊剂)的制备或配制。与其他形式如非结晶或无定形形式相比，晶型可以提供期望的或适合的吸湿性、粒度控制、溶出速率、溶解性、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率和/或过程控制。因此， (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的晶型可以提供优势如：改善活性剂的生产方法或者化合物或活性成分的药品形式的稳定性和可储存性，和/或具有作为活性成分合适的生物利用度和/或稳定性。
已经发现某些溶剂的使用产生了(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6- 三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的不同多晶型，包括多晶型形式I，其可以表现出一种或多种上文描述的有利特性。在某些实施方式中， (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的形式I提供了生物利用度(表3)和/或稳定性(表4) 改善的优势。用于制备本文描述的多晶型物的方法以及对这些多晶型物的表征在下文中更详细地描述。
上文提供的化合物名称是使用ChemBioDraw Ultra命名，本领域技术人员理解化合物结构可以使用其他普遍认可的命名法系统和符号命名或识别。举例而言，化合物可以用通用名、系统名或非系统名命名或识别。化学领域普遍认可的命名法系统和符号包括但不限于化学文摘服务 (CAS)和国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)。因此，上文提供的化合物结构可以按照IUPAC命名或识别为(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠。
在具体的实施方式中，公开了(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5] 吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的晶体形式。
式II，形式I
在某个实施方式中，公开了具有以下结构(式II)的(2R,5S,13aR)-7,9- 二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的新形式：
在进一步的实施方式中，公开了(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6- 三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的晶体形式。
在某个实施方式中，公开了(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的形式I。
在一个实施方式中，提供的是(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5] 吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的多晶型形式I，其中该多晶型物表现出基本上如图1和/或图8显示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。多晶型的钠形式I可以表现出基本上如图2显示的差示扫描量热法(DSC)热谱图。多晶型的钠形式I可以表现出基本上如图3显示的热像图分析(TGA) 图。多晶型的钠形式I可以表现出基本上如图4显示的动态蒸汽吸附 (DVS)图。
在提到例如XRPD图谱、DSC热谱图或TGA图时，术语“基本上如……显示”包括与本文描绘的那些不一定相同，但在被本领域技术人员考虑时落入实验误差或偏差的限度内的图谱、热谱图或图。
多晶型的钠形式I可以具有如通过晶体X射线晶体法测定大小如下的晶胞：α＝90 °；β＝90°；和γ＝90°。
在多晶型的钠形式I的一些实施方式中，以下(a)-(j)中的至少一项、至少二项、至少三项、至少四项、至少五项、至少六项、至少七项、至少八项、至少九项、或全部都适用：(a)多晶型形式I具有基本上如图1和/或图8显示的XRPD图谱；(b)多晶型的钠形式I具有基本上如图2显示的DSC热谱图；(c)多晶型的钠形式I具有基本上如图3显示的TGA图；(d)多晶型的钠形式I具有基本上如图4显示的DVS图； (e)多晶型的钠形式I具有如通过晶体X射线晶体法测定大小如下的晶胞：α＝90°；β＝90°；和γ＝90°；(f)多晶型的钠形式I具有正交晶系；(g)多晶型的钠形式I具有P212121空间群；(h)多晶型的钠形式I的体积为(i)多晶型形式I的Z值为4；和(j)多晶型形式I的密度为1.614Mg/m3。
在一些实施方式中，多晶型的钠形式I具有以下性质中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、或全部：
a.基本上如图1和/或图8显示的XRPD图谱；
b.基本上如图2显示的DSC热谱图；
c.基本上如图3显示的TGA图；
d.基本上如图4显示的DVS图；和
e.如通过晶体X射线晶体法测定大小如下的晶胞： α＝90°；β＝90°；和γ＝90 °。
在一些实施方式中，多晶型的钠形式I具有显示如基本上如图1和/ 或图8显示的XRPD图谱中最大强度的角度2θ-反射中的至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个的XRPD图谱。
在某些实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3 处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图谱。在一个实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3处的角度2θ-反射(+/-0.2 度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ) 中的一个或多个。在一个实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含在5.5， 16.1，和23.3处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)中的一个。在一个实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3处的角度2θ-反射(+/-0.2 度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ) 中的两个。在一个实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含在5.5，16.1，和23.3处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)，以及包含在22.1，28.5，和22.5 处的角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)中的三个。在一个实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含在5.5，16.1，23.3，22.1，28.5，和22.5处的角度2θ- 反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图谱。在一个实施方式中，多晶型的钠形式 I具有包含在5.5，16.1，23.3，22.1，28.5，22.5，19.5，和26.6处的角度 2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图谱。在一个实施方式中，多晶型的钠形式I具有包含选自5.5，16.1，23.3，22.1，28.5，22.5，19.5，26.6，和 17.9的任意三个角度2θ-反射(+/-0.2度2θ)的XRPD图谱。
药物组合物
出于施用的目的，在某些实施方式中，本文描述的化合物作为粗化学品施用或者配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含式(II)化合物(包括其不同的形式和共晶)，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。式(II)化合物以有效治疗感兴趣的特定疾病或病症的量存在于组合物中。式(II)化合物的活性可以由本领域技术人员测定，例如，如在2013 年12月19日提交的序列号为14/133,855、名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYLPYRIDONECOMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE”的共同在审申请中描述的。式(II)化合物的活性也可以由本领域技术人员测定，例如，如2013年12月19日提交的 PCT序列号US2013/076367的名称为“POLYCYCLIC-CARBAMOYL- PYRIDONE COMPOUNDS AND THEIRPHARMACEUTICAL USE”的共同在审申请中描述的。适合的浓度和剂量可以由本领域技术人员容易地确定。在某些实施方式中，式(II)化合物以约25mg至约500mg的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，式(II)化合物以约100mg至约300mg 的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，式(II)化合物以约5mg 至约100mg的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，式(II)化合物以约25mg至约100mg的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，式(II)化合物以约50mg至约100mg的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，式(II)化合物以约5mg至约100mg的量存在于药物组合物中。在某些实施方式中，式(II)化合物以约5mg，25mg，50mg，75mg， 100mg，200mg，300mg，400mg或约500mg的量存在于药物组合物中。
式II
还提供的是包含如本文描述的至少一种多晶型物(例如，式II多晶型形式I中的任意一种或多种)的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含如本文描述的式II多晶型形式I的组合物。在其他实施方式中，本文描述的组合物可以包含基本上纯的多晶型形式，或者可以基本上不含其他多晶型物和/或杂质。
在一些实施方式中，组合物包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6- 三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的多晶型形式。在某些实施方式中，提供的是包含如本文描述的多晶型形式的组合物，其中组合物内的 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠基本上是纯的(即，基本上纯的形式I)。在包含 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的多晶型形式的组合物的具体实施方式中，组合物中存在的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠中，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，或至少约99％是本文公开的式II形式I。在某些实施方式中，组合物包含至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，或至少约99％的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的形式I。
在包含本文公开的多晶型形式的组合物的其他实施方式中，组合物中存在的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的少于约50％，少于约40％，少于约30％，少于约20％，少于约10％，少于约5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％或少于约 1％是(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的其他多晶型物和/或杂质。
在包含本文公开的多晶型形式的组合物的又其他实施方式中，相对于存在的多晶型形式的质量，杂质占总质量的少于约5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％或少于约1％。的杂质可以例如包括来自合成 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的副产物、污染物、降解产物、其他多晶型形式、无定形形式、水和溶剂。在某些实施方式中，杂质包括来自合成(2R,5S,13aR)-7,9- 二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的方法的副产物。在某些实施方式中，杂质包括来自合成(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的方法的污染物。在某些实施方式中，杂质包括(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基) 氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的降解产物。在某些实施方式中，杂质包括 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的其他多晶型形式。在某些实施方式中，杂质包括水或溶剂。在包含本文公开的多晶型形式的组合物的某些实施方式中，杂质选自来自合成(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的副产物、污染物、降解产物、其他多晶型形式、水、溶剂及其组合。
在又其他实施方式中，包含本文公开的式II形式I的组合物按重量计具有少于约5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％，或少于约1％的无定形或非晶(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠。
在一些实施方式中，术语“基本上纯的”或“基本上不含”化合物的特定多晶型形式意味着包含该多晶型形式的组合物按重量计含有少于95％，少于90％，少于80％，少于70％，少于65％，少于60％，少于55％，少于 50％，少于40％，少于30％，少于20％，少于15％，少于10％，少于5％，或少于1％的其他物质，包括其他多晶型形式和/或杂质。在某些实施方式中，“基本上纯的”或“基本上不含”是指物质不含其他物质，包括其他多晶型形式和/或杂质。杂质可以例如包括来自化学反应的副产物或剩下的试剂、污染物、降解产物、其他多晶型形式、水和溶剂。
施用
以纯的形式或以适合的药物组合物施用本文公开的化合物可以通过用于起到类似效用的药剂的常规施用方式中的任一种进行，本文描述的药物组合物可以通过组合本文公开的化合物与适合的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂而制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制备物，如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球剂和气雾剂。本发明的药物组合物可以通过组合本发明的化合物与适合的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂而制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制备物，如固体分散剂和固体溶液剂。施用这样的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、经皮、吸入、胃肠外、舌下、含服、直肠、阴道和鼻内。在一个实施方式中，药物组合物制备为口服施用。在一个具体实施方式中，药物组合物是片剂。本发明的药物组合物被配制从而允许其中含有的活性成分在组合物施用到患者时是生物可利用的。将被施用到受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中，例如，片剂可以是单一剂量单位，并且气雾剂形式的本发明的化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备这样的剂量形式的实际方法对于本领域技术人员是已知的或是清楚的；例如，参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第20 版(Philadelphia Collegeof Pharmacy and Science，2000)根据本公开的教导，要施用的组合物将在任何情况下含有治疗有效量的本发明的化合物以治疗感兴趣的疾病或病症。
本文公开的药物组合物可以通过药学领域熟知的方法制备。例如，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过组合本发明的化合物与无菌蒸馏水从而形成溶液剂而制备。可以加入表面活性剂以促进均匀溶液或混悬体的形成。表面活性剂是非共价地与本发明的化合物相互作用从而促进化合物溶出到或均匀混悬在水性递送体系中的化合物。
例如，旨在口服施用的固体药物组合物可以通过如下方式制备，混合本发明的化合物与至少一种适合的药物赋形剂以形成固体预配制组合物，其然后可以被容易地再分成等同有效的单位剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂。因此，在一个实施方式中，提供了药物组合物，其包含式(II)化合物和药物赋形剂。
本文公开的化合物以治疗有效量施用，其将根据多种因素变化，包括所采用的具体化合物的活性；化合物作用的代谢稳定性和长度；患者的年龄、体重、总体健康、性别和饮食；施用方式和时间；排泄速率；药物组合；特定紊乱或病症的严重度；和经历治疗的受试者。在一些实施方式中，本发明的化合物可以每天一次或两次单独或与其他抗病毒剂组合施用持续只要患者处于感染、潜伏感染的时间，或者施用以预防感染(例如，持续多年、多月、多周或多天)。
组合治疗
在一个实施方式中，提供了用于治疗或预防患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法，其包括将治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合地施用到人。在一个实施方式中，提供了用于治疗患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法，其包括将治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合地施用到人。
在一个实施方式中，提供了用于治疗患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法，其包括将治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合地施用到人。
在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗HIV感染的方法，其包括将治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂组合地施用到有需要的患者。
一个实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合地用于治疗或预防患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法的本文公开的化合物。一个实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合地用于治疗患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法的本文公开的化合物。一个实施方式提供了用于治疗或预防患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的方法的本文公开的化合物，其中所述化合物与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合施用。一个实施方式提供了用于治疗患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV 感染的方法的本文公开的化合物，其中所述化合物与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合施用。在某些实施方式中，本发明提供了与一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂组合地用于治疗HIV感染的方法的本文公开的化合物。在某些实施方式中，本发明提供了用于治疗HIV感染的方法的本文公开的化合物，其中所述化合物与一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂组合施用。
一个实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合的本文公开的化合物在生产用于治疗或预防患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的药物中的用途。一个实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合的本文公开的化合物在生产用于治疗患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的药物中的用途。一个实施方式提供了本文公开的化合物在生产用于治疗或预防患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的药物中的用途，其中所述化合物与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合施用。一个实施方式提供了本文公开的化合物在生产用于治疗患有感染或者处于患有感染的风险的人的HIV感染的药物中的用途，其中所述化合物与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合施用。在某些实施方式中，本发明提供了与一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂组合的本文公开的化合物治疗HIV感染的用途。在某些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗HIV感染的用途，其中所述化合物与一种或多种适合于治疗HIV感染的附加治疗剂组合施用。
如本文公开的化合物(例如，任意式(II)化合物)可以以任意式II 化合物剂量(例如，50mg至1000mg化合物)与一种或多种附加治疗剂组合。
在一个实施方式中，提供了包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合的本文公开的化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
在一个实施方式中，提供了包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合的本文公开的化合物的组合药用药剂。
在一个实施方式中，提供了包含与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或者一种到三种)附加治疗剂组合的本文公开的化合物的试剂盒。
在上述实施方式中，附加治疗剂可以是抗HIV药剂。例如，在一些实施方式中，附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV整合酶抑制剂、HIV非催化部位(或变构)整合酶抑制剂、进入抑制剂(例如，CCR5抑制剂、gp41 抑制剂(即，融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)、CXCR4抑制剂、gp120 抑制剂、G6PD和NADH-氧化酶抑制剂、靶向HIV壳体的化合物(“壳体抑制剂”；例如，壳体聚合抑制剂或壳体破裂化合物，如WO2013/006738 (Gilead Sciences)，US 2013/0165489(University ofPennsylvania)，和 WO2013/006792(Pharma Resources)中公开的那些)、药代动力学增强剂和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
在其他实施方式中，附加治疗剂可以是抗HIV药剂。例如，在一些实施方式中，附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂，HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂，HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，HIV整合酶抑制剂， HIV非催化部位(或变构)整合酶抑制剂，HIV进入抑制剂(例如，CCR5 抑制剂，gp41抑制剂(即，融合抑制剂)和CD4附着抑制剂)，CXCR4 抑制剂，gp120抑制剂，G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，HIV疫苗，HIV 成熟抑制剂，潜伏反转剂(latencyreversing agent)(例如，组蛋白脱乙酰酶抑制剂，蛋白酶体抑制剂，蛋白质激酶C(PKC)活化剂，和BRD4 抑制剂)，靶向HIV壳体的化合物(“壳体抑制剂”；例如，壳体聚合抑制剂或壳体破裂化合物，HIV核壳体p7(NCp7)抑制剂，HIVp24壳体蛋白质抑制剂)，药代动力学增强剂，基于免疫的疗法(例如，Pd-1调控体， Pd-L1调控体，toll样受体调控体，IL-15兴奋剂)，HIV抗体，双特异性抗体和“抗体-样”治疗性蛋白质(例如， Fab衍生物)包括靶向HIVgp120或gp41的那些， HIV组合药物，HIVp17基质蛋白质抑制剂，IL-13拮抗剂，肽基-脯氨酰基顺反异构酶A调控体，蛋白质二硫化物异构酶抑制剂，补体C5a受体拮抗剂，DNA甲基转移酶抑制剂，HIVvif基因调控体，Vif二聚化拮抗剂， HIV-1病毒感染性因子抑制剂，TAT蛋白质抑制剂，HIV-1Nef调控体， Hck酪氨酸激酶调控体，混合谱系激酶-3(MLK-3)抑制剂，HIV-1剪切抑制剂，Rev蛋白质抑制剂，整合素拮抗剂，核蛋白质抑制剂，剪切因子调控体，含COMM结构域蛋白质1调控体，HIV核糖核酸酶H抑制剂，后细胞周期素(Retrocyclin)调控体，CDK-9抑制剂，树突状ICAM-3夺取性非整合素(grabbing nonintegrin)1抑制剂，HIVGAG蛋白质抑制剂， HIV POL蛋白质抑制剂，补体因子H调控体，泛素连接酶抑制剂，脱氧胞苷激酶抑制剂，细胞周期素依赖性激酶抑制剂原蛋白转化酶PC9刺激体，ATP依赖性RNA解旋酶DDX3X抑制剂，逆转录酶启动复合体(priming complex)抑制剂，HIV基因疗法，PI3K抑制剂，化合物如WO2013/006738 (Gilead Sciences)、US2013/0165489(University ofPennsylvania)、 WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)、WO2009/062285(BoehringerIngelheim)、US20140221380(Japan Tobacco)、US20140221378(Japan Tobacco)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、WO2013/159064 (Gilead Sciences)、WO2012/145728(Gilead Sciences)、WO2012/003497 (Gilead Sciences)、WO2014/100323(GileadSciences)、WO2012/145728 (Gilead Sciences)、WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498 (Gilead Sciences)和WO2013/006792(Pharma Resources)中公开的那些，和用于治疗HIV的其他药物，及其组合。
在某些实施方式中，附加治疗剂选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV 整合酶抑制剂、HIV非催化部位(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂，及其组合。
在某些实施方式中，式(II)化合物配制成片剂，其可以任选地含有一种或多种可用于治疗HIV的其他化合物。在某些实施方式中，片剂可以含有用于治疗HIV的另一种活性成分，如HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV 整合酶抑制剂、HIV非催化部位(或变构)整合酶抑制剂、药代动力学增强剂，及其组合。在某些实施方式中，片剂可以含有一种或多种用于治疗 HIV的活性成分，如HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂。在某些实施方式中，这样的片剂适合于每天施用一次。
在进一步实施方式中，附加治疗剂选自以下中的一种或多种：
(1)HIV蛋白酶抑制剂，选自安瑞那韦(amprenavir)，阿扎那韦 (atazanavir)，福沙那韦(fosamprenavir)，茚地那韦(indinavir)，洛匹那韦(lopinavir)，利托那韦(ritonavir)，奈非那韦(nelfinavir)，沙奎那韦(saquinavir)，替拉那韦(tipranavir)，brecanavir，地瑞那韦 (darunavir)，TMC-126，TMC-114，mozenavir(DMP-450)，JE-2147(AG1776)，L-756423，RO0334649，KNI-272，DPC-681，DPC-684， GW640385X，DG17，PPL-100，DG35，和AG1859；
(2)HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂，选自capravirine，乙米韦林(emivirine)，delaviridine，依法韦仑(efavirenz)，奈韦拉平 (nevirapine)，(+)胡桐内酯(calanolide)A，依曲韦林(etravirine)， GW5634，DPC-083，DPC-961，DPC-963，MIV-150，TMC-120，利匹韦林(rilpivirine)，BILR355BS，VRX840773，lersivirine(UK-453061)，RDEA806，KM023和MK-1439；
(3)HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，选自齐多呋定(zidovudine)，恩曲他滨(emtricitabine)，地达诺新(didanosine)，司他夫定(stavudine)，扎西他滨(zalcitabine)，拉米夫定(lamivudine)，阿巴卡韦(abacavir)，阿巴卡韦硫酸盐，氨多索韦(amdoxovir)，elvucitabine，阿洛夫定 (alovudine)，MIV-210，±-FTC，D-d4FC，emtricitabine，叠氮磷 (phosphazide)，福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)，apricitibine(AVX754)， KP-1461，GS-9131(Gilead Sciences)，fosalvudine tidoxil(此前为HDP 99.0003)，替诺福韦(tenofovir)，富马酸替诺福韦二吡呋酯(tenofovirdisoproxil fumarate)，替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide)，半富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofovir alafenamide hemifumarate)，富马酸替诺福韦艾拉酚胺(tenofoviralafenamide fumarate)(Gilead Sciences)， GS-7340(Gilead Sciences)，GS-9148(Gilead Sciences)，阿德福韦 (adefovir)，阿德福韦酯(adefovir dipivoxil)，CMX-001(Chimerix) 和CMX-157(Chimerix)；
(4)HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素(curcumin)，姜黄素衍生物，菊苣酸(chicoricacid)，菊苣酸衍生物，3,5-二咖啡酰奎宁酸 (dicaffeoylquinic acid)，3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物，金精三羧酸 (aurintricarboxylic acid)，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，檞皮素(quercetin)，檞皮素衍生物，S-1360，AR-177，L-870812，和L-870810，雷特格韦(raltegravir)，BMS-538158，GSK364735C， BMS-707035，MK-2048，BA 011，埃替拉韦(elvitegravir)，度鲁特韦 (dolutegravir)，度鲁特韦钠，和GSK-744；
(6)HIV非催化部位(或变构)整合酶抑制剂(NCINI)，包括但不限于BI-224436，CX0516，CX05045，CX14442，WO2009/062285 (Boehringer Ingelheim)、WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)、 WO2013/159064(Gilead Sciences)、WO2012/145728(GileadSciences)、WO2012/003497(Gilead Sciences)、WO2012/003498(Gilead Sciences) 中公开的化合物，其各自通过引用全文并入本文；
(7)gp41抑制剂选自恩夫韦地(enfuvirtide)，西夫韦肽(sifuvirtide)，艾博卫泰(albuvirtide)，FB006M，和TRI-1144；
(8)CXCR4抑制剂AMD-070；
(9)进入抑制剂SP01A；
(10)gp120抑制剂BMS-488043；
(11)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂免疫素(immunitin)；
(12)CCR5抑制剂，选自aplaviroc，vicriviroc，马拉韦罗(maraviroc)，cenicriviroc，PRO-140，INCB15050，PF-232798(Pfizer)，和CCR5mAb004；
(13)CD4附着抑制剂，选自ibalizumab(TMB-355)和BMS-068 (BMS-663068)；
(14)药代动力学增强剂，选自可比司他(cobicistat)和SPI-452；和
(15)用于治疗HIV的其他药物，选自BAS-100，SPI-452，REP9， SP-01A，TNX-355，DES6，ODN-93，ODN-112，VGV-1，PA-457(bevirimat)， HRG214，VGX-410，KD-247，AMZ0026，CYT99007A-221HIV，DEBIO-025， BAY50-4798，MDX010(伊匹单抗(ipilimumab))，PBS119，ALG889，和PA-1050040(PA-040)，
及其组合。
在某些实施方式中，附加治疗剂选自以下中的一种或多种：
(1)组合药物，选自(依法韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)，或(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)，(埃替拉韦+可比司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)，度鲁特韦+阿巴卡韦硫酸盐+拉米夫定，(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)，拉米夫定+奈韦拉平+齐多呋定，度鲁特韦+利匹韦林，度鲁特韦+利匹韦林盐酸盐，阿扎那韦硫酸盐+可比司他，阿扎那韦+可比司他，地瑞那韦+可比司他，依法韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯，半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+ 可比司他+埃替拉韦，半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨，替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨，半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林，替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+利匹韦林，Vacc-4x+罗米地辛(romidepsin)，地瑞那韦+半富马酸替诺福韦艾拉酚胺+恩曲他滨+可比司他，APH-0812，雷特格韦+拉米夫定，(洛匹那韦+利托那韦)，阿扎那韦硫酸盐+利托那韦，(齐多呋定+拉米夫定， AZT+3TC)，(阿巴卡韦硫酸盐+拉米夫定， ABC+3TC)，(阿巴卡韦硫酸盐+齐多呋定+拉米夫定， ABC+AZT+3TC)，(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨， TDF+FTC)，doravirine+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯，doravirine+ 拉米夫定+替诺福韦二吡呋酯，替诺福韦+拉米夫定以及拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯；
(2)HIV蛋白酶抑制剂，选自安瑞那韦，阿扎那韦，福沙那韦，福沙那韦钙，茚地那韦，茚地那韦硫酸盐，洛匹那韦，利托那韦，奈非那韦，奈非那韦甲磺酸盐，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，替拉那韦，brecanavir，地瑞那韦，DG-17，TMB-657(PPL-100)和TMC-310911；
(3)HIV非核苷或非核苷酸逆转录酶抑制剂，选自地拉韦定 (delavirdine)，地拉韦定甲磺酸盐，奈韦拉平，依曲韦林，dapivirine， doravirine，利匹韦林，依法韦仑，KM-023，VM-1500，香菇多糖和AIC-292；
(4)HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂，选自和 EC(地达诺新，ddl)，齐多呋定，恩曲他滨，地达诺新，司他夫定，扎西他滨，拉米夫定，censavudine，阿巴卡韦，阿巴卡韦硫酸盐，氨多索韦， elvucitabine，阿洛夫定，叠氮磷，福齐夫定替酯，阿立他滨(apricitabine)，氨多索韦，KP-1461，fosalvudine tidoxil，替诺福韦，替诺福韦二吡呋酯，富马酸替诺福韦二吡呋酯，半富马酸替诺福韦二吡呋酯，替诺福韦艾拉酚胺，半富马酸替诺福韦艾拉酚胺，富马酸替诺福韦艾拉酚胺，阿德福韦，阿德福韦酯和festinavir；
(5)HIV整合酶抑制剂，选自姜黄素，姜黄素衍生物，菊苣酸，菊苣酸衍生物，3,5-二咖啡酰奎宁酸，3,5-二咖啡酰奎宁酸衍生物，金精三羧酸，金精三羧酸衍生物，咖啡酸苯乙酯，咖啡酸苯乙酯衍生物，酪氨酸磷酸化抑制剂，酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物，檞皮素，檞皮素衍生物，雷特格韦，埃替拉韦，度鲁特韦和cabotegravir；
(6)HIV非催化部位(或变构)整合酶抑制剂(NCINI)，选自 CX-05168，CX-05045和CX-14442；
(7)HIV gp41抑制剂，选自恩夫韦地，西夫韦肽和艾博卫泰；
(8)HIV进入抑制剂，选自cenicriviroc；
(9)HIV gp120抑制剂，选自Radha-108(Receptol)和BMS-663068；
(10)CCR5抑制剂，选自aplaviroc，vicriviroc，马拉韦罗，cenicriviroc，PRO-140，Adaptavir(RAP-101)，尼非韦罗(TD-0232)，TD-0680和 vMIP(Haimipu)；
(11)CD4附着抑制剂，选自ibalizumab；
(12)CXCR4抑制剂，选自普乐沙福，ALT-1188，vMIP和Haimipu；
(13)药代动力学增强剂，选自可比司他和利托那韦；
(14)基于免疫的疗法，选自dermaVir，白细胞介素-7，羟氯喹(羟基氯喹)，阿地白介素(proleukin)(阿地白介素，IL-2)，干扰素α，干扰素α-2b，干扰素α-n3，聚乙二醇化干扰素α，干扰素γ，羟基脲，吗替麦考酚酯(MPA)及其酯衍生物吗替麦考酚酯(MMF)，WF-10，利巴韦林，IL-2，IL-12，聚合物聚乙烯亚胺(PEI)，Gepon，VGV-1，MOR-22， BMS-936559，Toll样受体调节体(tlr1，tlr2，tlr3，tlr4，tlr5，tlr6，tlr7， tlr8，tlr9，tlr10，tlr11，tlr12和tlr13)，rintatolimod和IR-103；
(15)HIV疫苗，选自肽疫苗，重组体亚单元蛋白质疫苗，活载体疫苗，DNA疫苗，病毒-样颗粒疫苗(假病毒体疫苗)，CD4-衍生肽疫苗，疫苗组合，rgp120(AIDSVAX)，ALVAC HIV(vCP1521)/AIDSVAX B/E (gp120)(RV144)，单体gp120HIV-1亚型C疫苗(Novartis)，Remune， ITV-1，Contre Vir，Ad5-ENVA-48，DCVax-001(CDX-2401)，PEP-6409， Vacc-4x，Vacc-C5，VAC-3S，多分化枝DNA重组腺病毒-5(rAd5)， Pennvax-G，VRC-HIV MAB060-00-AB，AVX-101，Tat Oyi疫苗，AVX-201， HIV-LAMP-vax，Ad35，Ad35-GRIN，NAcGM3/VSSP ISA-51，poly-ICLC 辅助疫苗，TatImmune，GTU-multiHIV(FIT-06)，AGS-004， gp140[delta]V2.TV1+MF-59，rVSVIN HIV-1gag疫苗，SeV-Gag疫苗， AT-20，DNK-4，Ad35-GRIN/ENV，TBC-M4，HIVAX，HIVAX-2， NYVAC-HIV-PT1，NYVAC-HIV-PT4，DNA-HIV-PT123，rAAV1-PG9DP， GOVX-B11，GOVX-B21，ThV-01，TUTI-16，VGX-3300，TVI-HIV-1， Ad-4(Ad4-env Clade C+Ad4-mGag)，EN41-UGR7C，EN41-FPA2， PreVaxTat，TL-01，SAV-001，AE-H，MYM-V101，CombiHIVvac，ADVAX， MYM-V201，MVA-CMDR，ETV-01，CDX-1401，rcAd26.MOS1.HIV-Env 和DNA-Ad5gag/pol/nef/nev(HVTN505)；
(16)HIV抗体、双特异性抗体和“抗体-样”治疗性蛋白质(如Fab衍生物)，包括BMS-936559，TMB-360以及靶向HIV gp120或gp41的那些，其选自巴维昔单抗(bavituximab)，UB-421，C2F5，C2G12，C4E10， C2F5+C2G12+C4E10，3-BNC-117，PGT145，PGT121，MDX010(伊匹单抗)，VRC01，A32，7B2，10E8，VRC-07-523和VRC07；
(17)潜伏反转剂，选自组蛋白脱乙酰酶抑制剂，如罗米地辛，伏立诺他(vorinostat)，帕比司他(panobinostat)；蛋白酶体抑制剂，如万珂 (Velcade)；蛋白激酶C(PKC)激活剂，如Indolactam，Prostratin，巨大戟醇B(Ingenol B)和DAG-内酯，离子霉素，GSK-343，PMA，SAHA， BRD4抑制剂，IL-15，JQ1，disulfram和两性霉素B；
(18)HIV核壳体p7(NCp7)抑制剂，选自偶氮二甲酰胺；
(19)HIV成熟抑制剂，选自BMS-955176和GSK-2838232；
(20)PI3K抑制剂，选自艾代拉里斯(idelalisib)，AZD-8186， buparlisib，CLR-457，pictilisib，来那替尼(neratinib)，rigosertib，rigosertib 钠，EN-3342，TGR-1202，alpelisib，duvelisib，UCB-5857，taselisib，XL-765， gedatolisib，VS-5584，copanlisib，CAI乳清酸盐，哌立福辛(perifosine)， RG-7666，GSK-2636771，DS-7423，panulisib，GSK-2269557，GSK-2126458， CUDC-907，PQR-309，INCB-040093，pilaralisib，BAY-1082439，puquitinib 甲磺酸盐，SAR-245409，AMG-319，RP-6530，ZSTK-474，MLN-1117，SF-1126，RV-1729，sonolisib，LY-3023414，SAR-260301和CLR-1401；
(21)公开于如下文献中的化合物：WO2004/096286(Gilead Sciences)，WO2006/110157(Gilead Sciences)，WO2006/015261(Gilead Sciences)，WO2013/006738(GileadSciences)，US 2013/0165489(University of Pennsylvania)，US20140221380(JapanTobacco)，US20140221378(Japan Tobacco)，WO2013/006792(Pharma Resources)，WO2009/062285 (Boehringer Ingelheim)，WO2010/130034(Boehringer Ingelheim)， WO2013/091096A1(Boehringer Ingelheim)，WO2013/159064(Gilead Sciences)，WO2012/145728(Gilead Sciences)，WO2012/003497(Gilead Sciences)，WO2014/100323(GileadSciences)，WO2012/145728(Gilead Sciences)，WO2013/159064(Gilead Sciences)和WO2012/003498(Gilead Sciences)中；和
(22)用于治疗HIV的其他药物，选自BanLec，MK-8507，AG-1105， TR-452，MK-8591，REP 9，CYT-107，阿拉泊韦(alisporivir)，NOV-205， IND-02，metenkefalin，PGN-007，乙酰化甘露聚糖(Acemannan)， Gamimune，Prolastin，1，5-二咖啡酰奎宁酸，BIT-225，RPI-MN，VSSP， Hlviral，IMO-3100，SB-728-T，RPI-MN，VIR-576，HGTV-43，MK-1376， rHIV7-shl-TAR-CCR5RZ，MazF基因疗法，BlockAide，ABX-464，SCY-635，纳屈酮，AAV-eCD4-Ig基因疗法和PA-1050040(PA-040)；
及其组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与两种附加治疗剂组合。在其他实施方式中，本文公开的化合物与三种附加治疗剂组合。在进一步实施方式中，本文公开的化合物与四种附加治疗剂组合。所述两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同治疗剂类别的不同治疗剂，或者它们可以选自不同治疗剂类别。在一个具体实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV非核苷逆转录酶抑制剂组合。在另一个具体实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在进一步实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物与两种HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种附加治疗剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与两种附加治疗剂组合。在其他实施方式中，本文公开的化合物与三种附加治疗剂组合。在进一步实施方式中，本文公开的化合物与四种附加治疗剂组合。所述一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂可以是选自相同治疗剂类别的不同治疗剂，和/或它们可以选自不同治疗剂类别。在一个具体实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV非核苷逆转录酶抑制剂组合。在另一个具体实施方式中，本文公开的化合物与HIV 核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在进一步实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、 HIV非核苷逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制化合物组合。在另外的实施方式中，本文公开的化合物与HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂、HIV 非核苷逆转录酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与至少一种HIV核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。在另一个实施方式中，本文公开的化合物与两种 HIV核苷或核苷酸逆转录酶抑制剂组合。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与至少一种HIV核苷逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂和药代动力学增强剂组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与阿巴卡韦、阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与选自阿巴卡韦、阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的第一附加治疗剂，以及选自恩曲他滨 (emtricitibine)和拉米夫定的第二附加治疗剂组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与选自替诺福韦、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的第一附加治疗剂，以及第二附加治疗剂组合，其中所述第二附加治疗剂是恩曲他滨。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与选自以下中的一种、两种、三种、四种或更多种附加治疗剂组合：(度鲁特韦+阿巴卡韦+拉米夫定)，度鲁特韦+阿巴卡韦硫酸盐+拉米夫定，雷特格韦，雷特格韦+拉米夫定，(富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨， TDF+FTC)，马拉韦罗，恩夫韦地，(阿巴卡韦硫酸盐+拉米夫定，ABC+3TC)，(阿巴卡韦硫酸盐+齐多呋定+拉米夫定，ABC+AZT+3TC)，阿德福韦，阿德福韦酯，(埃替拉韦+ 可比司他+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)，利匹韦林，利匹韦林盐酸盐，(利匹韦林+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)，可比司他，阿扎那韦硫酸盐+可比司他，阿扎那韦+可比司他，地瑞那韦+可比司他，(依法韦仑+富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨)，阿扎那韦，阿扎那韦硫酸盐，度鲁特韦，埃替拉韦， (洛匹那韦+利托那韦)，利托那韦，恩曲他滨，阿扎那韦硫酸盐+利托那韦，地瑞那韦，拉米夫定，Prolastin，福沙那韦，福沙那韦钙，依法韦仑，(齐多呋定+拉米夫定，AZT+3TC)，依曲韦林，奈非那韦，奈非那韦甲磺酸盐，干扰素，地达诺新，司他夫定，茚地那韦，茚地那韦硫酸盐，替诺福韦+拉米夫定，齐多呋定，奈韦拉平，沙奎那韦，沙奎那韦甲磺酸盐，阿地白介素(aldesleukin)，扎西他滨，替拉那韦，安瑞那韦，地拉韦定，地拉韦定甲磺酸盐，Radha-108(Receptol)，Hlviral，拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯，依法韦仑+拉米夫定+富马酸替诺福韦二吡呋酯，叠氮磷，拉米夫定+奈韦拉平+齐多呋定，阿巴卡韦，阿巴卡韦硫酸盐，替诺福韦，替诺福韦二吡呋酯，富马酸替诺福韦二吡呋酯，地瑞那韦+可比司他，阿扎那韦硫酸盐+可比司他，阿扎那韦+可比司他，替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与阿巴卡韦、阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺或半富马酸替诺福韦艾拉酚胺组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与选自阿巴卡韦硫酸盐、替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的第一附加治疗剂，以及选自恩曲他滨和拉米夫定的第二附加治疗剂组合。
在一个特定实施方式中，本文公开的化合物与选自替诺福韦、替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯、替诺福韦艾拉酚胺和半富马酸替诺福韦艾拉酚胺的第一附加治疗剂，以及第二附加治疗剂组合，其中所述第二附加治疗剂是恩曲他滨。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与5-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与5-10、5-15、5-20、 5-25、25-30、20-30、15-30、或10-30mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与10mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与25mg富马酸替诺福韦艾拉酚胺、半富马酸替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦艾拉酚胺以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如，式(II)化合物)可以以任意化合物剂量(例如，50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，就像每种剂量组合都具体和单独列出一样。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与200-400mg替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯或半富马酸替诺福韦二吡呋酯以及200mg 恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与200-250、 200-300、200-350、250-350、250-400、350-400、300-400或250-400mg 替诺福韦二吡呋酯、富马酸替诺福韦二吡呋酯或半富马酸替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。在某些实施方式中，本文公开的化合物与 300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯、半富马酸替诺福韦二吡呋酯或替诺福韦二吡呋酯以及200mg恩曲他滨组合。如本文公开的化合物(例如，式(II) 化合物)可以以任意化合物剂量(例如，50mg至500mg化合物)与本文提供的药剂组合，就像每种剂量组合都具体和单独列出一样。
在某些实施方式中，在本文公开的化合物与如上所述的一种或多种附加治疗剂组合时，组合物的组分以同时或连续方案施用。在连续施用时，组合物可以以两次或更多次施用而施用。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂以用于同时施用到患者的单一剂量形式组合，例如，作为用于口服施用的固体剂量形式。
在某些实施方式中，本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂组合。本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂的共施用通常是指本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂同时或连续施用，使得治疗有效量的本文公开的化合物与一种或多种附加治疗剂同时存在于患者体内。
共施用包括在施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂之前或之后施用单位剂量的本文公开的化合物，例如，在施用一种或多种附加治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用本文公开的化合物。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，接着在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，接着在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，在数小时时段(例如，1-12小时)后，接着施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种附加治疗剂，在数小时时段(例如，1-12小时)后，接着施用单位剂量的本文公开的化合物。
XRPD数据
在某些实施方式中，晶型通过由X射线粉末衍射图谱(XRPD)测定的点阵晶面间距表征。XRPD的衍射图通常由峰强度对峰位置(即，以度数表示的衍生角2θ(2-θ))作图的图表展示。强度通常在括号中给出，使用以下缩写：非常强＝vst；强＝st；中等＝m；弱＝w；和非常弱＝vw。给定XRPD的特征峰可以根据峰位置和它们的相对强度选择，以方便地区分这个晶体结构和其他晶体结构。
本领域技术人员认识到同一化合物的给定晶型的XRPD峰位置和/或强度的测量结果将在误差幅度内变化。角度2θ的值允许适当的误差幅度。通常，误差幅度由“±”表示。例如，角度2θ为“8.7±0.3”表示从约8.7+0.3，即约9.0，到约8.7-0.3，即约8.4的范围。取决于样品制备技术，应用于仪器的校准技术、人的操作变化等等，本领域技术人员认识到XRPD的适合误差幅度可以是±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1、±0.05、或更小。在本发明的某些实施方式中，XRPD误差幅度为±0.2。
用于XRPD分析的方法和仪器另外的细节在实施例部分描述。
本发明的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠(式II)的晶型的XRPD峰可见于下表1。
表1：式II形式I的晶型的XRPD峰
多晶型物的制备
PCT公布号WO2014/100323此前已经描述了合成(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺(例如，式(I)化合物)的一种方法。该引文通过引用全文并入本文，特别是关于 (2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a- 八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺的合成。本文描述了一种合成(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠(例如，式(II)化合物)的方法。
例如，在一个方面，提供的是产生包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的一种或多种多晶型物的组合物的方法，其中所述方法包括组合式(II)化合物与适合溶剂或适合溶剂的混合物以产生包含式(II)化合物的一种或多种多晶型物的组合物。在另一方面，提供的是一种产生包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的一种或多种多晶型物的组合物的方法，其中所述方法包括组合(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠与适合溶剂或适合溶剂的混合物。
特定溶剂或溶剂组合的选择影响有利于(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的一种多晶型形式相对于另一种的形成。适合于多晶型物形成的溶剂可以包括，例如，甲醇、乙醇、水、乙酸异丙酯、乙腈、四氢呋喃、甲基异丁基酮及其任意混合物。
在另一个方面，还提供的是根据本文描述的方法中的任一种产生的 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的一种或多种多晶型物。
应理解，用于制备本文描述的多晶型物(包括任意多晶型形式I)的方法可以产生与用于制备实验室规模生产的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的方法相比的数量和质量差异。
式II，形式I
在一个实施方式中，提供的是产生包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的多晶型形式I的组合物，其中所述方法包括将(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺与钠碱(例如，氢氧化钠)在溶剂中组合以产生包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的多晶型形式I的组合物，其中所述溶剂选自乙醇、二甲基甲酰胺及其任意混合物。在一个实施方式中，溶剂是乙醇和二甲基甲酰胺的混合物。
还提供的是通过将(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-10-甲酰胺与钠碱(例如，氢氧化钠)在溶剂中组合而制备的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠的多晶型形式I，其中所述溶剂选自乙醇、二甲基甲酰胺及其任意混合物。在一个实施方式中，溶剂是乙醇和二甲基甲酰胺的混合物。
在药品生产中的用途
式II
还提供的是本文描述的多晶型物在药品生产中的用途。本文描述的多晶型形式中的一种或多种(例如，多晶型形式I)可以用作生产药品的生产方法中的中间体。
在某些实施方式中，(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基) 氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的形式I被用于活性药物成分的生产。
生产制品和试剂盒
包含一种或多种(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠并且配制在一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分中的组合物可以被制备、放置在适合的容器中，和被标记以治疗指示的病症。因此，还可以用于生产制品，如包含一种或多种 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的剂型以及化合物使用说明书的标签的容器。
在一些实施方式中，生产制品是包含(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠的剂型以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或其他成分的容器。在本文描述的生产制品的一个实施方式中，剂型是片剂。
还可以是试剂盒。例如，试剂盒可以包含药物组合物的剂型以及含有使用组合物治疗医学病症的说明的包装说明书。试剂盒中的使用说明可以是针对治疗HIV。在某些实施方式中，试剂盒中的使用说明可以是针对治疗HIV。
在某些实施方式中，本文描述的多晶型形式和溶剂化物形式可以潜在地表现出改进的性质。例如，在某些实施方式中，本文描述的多形和溶剂化物形式可以潜在地表现出稳定性改善。这种稳定性改善可以对式I化合物的生产具有潜在地有利影响，例如提供使方法中间体储存时间延长的能力。改善的稳定性还可以潜在地使式II化合物的组合物或药物组合物获益。在某些实施方式中，本文描述的多晶型形式和溶剂化物形式还可以潜在地导致式II化合物收率改善，或者潜在地导致式II化合物质量改善。在某些实施方式中，本文描述的多形和溶剂化物形式还可以表现出药代动力学性质改善和/或潜在地生物利用度改善。
实施例
方法
合成
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠(式II)
将(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-10-甲酰胺(20g)和乙醇(80ml)加入到反应容器中，并且加温到约75℃。将氢氧化钠水溶液(22ml 2M溶液)在约30分钟内加入，之后将浆液在约1小时内冷却到约20℃。通过过滤收集(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I，用EtOH(50ml)洗涤，并真空干燥。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.63(t，J＝5.8Hz，1H)，7.88 (s，1H)，7.29–7.07(m，2H)，5.20(dd，J＝8.6，3.6Hz，1H)， 5.09(t，J＝4.1Hz，1H)，4.52(m，3H)，4.35(dd，J＝12.8，3.6Hz， 1H)，3.87(dd，J＝12.7，8.7Hz，1H)，2.03–1.80(m，3H)，1.76-1.64 (m，2H)，1.50–1.40(m，1H)。
表征
使用下文描述的程序，通过不同分析技术表征(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I，包括X射线粉末衍射图谱(XPPD)、差示扫描量热法(DSC)、热像图分析(TGA) 和动态蒸汽吸附(DVS)。
X射线粉末衍射：使用铜辐射(Cu Kα，)，在衍射仪(PANanalytical XPERT-PRO，PANanalytical B.V.，Almelo，Netherlands) 上进行XRPD分析。通过使粉末化样品沉积在配有零背景板的铝架的中心，制备用于分析的样品。发生器在45kV电压和40mA电流强度下操作。所用的狭缝是Soller 0.02rad.狭缝，防散射1.0°狭缝，和发散狭缝。样品旋转速度为2秒。用0.0167°2θ的步长在5-15min期间从2到40°2θ进行扫描。通过X’Pert Highscore 2.2c版(PANalytical B.V.，Almelo，Netherlands) 和X’Pert数据查看器1.2d版(PANalytical B.V.，Almelo，Netherlands) 进行数据分析。
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的XRPD图谱在图1中展示。通过使用Mercury 3.1 Development(Build RC5)计算图1中展示的(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的计算XRPD图谱。将(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的单晶数据输入到Mercury 3.1Development(Build RC5)中以计算(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的XRPD图谱。批量物质，如温度之间的化学计量数量如下获得：使用40kV、15mA的功率参数，2.0000度/分钟的扫描速度的Rigaku Miniflex II XRD，Miniflex 300/600测角计和ASC-6附件，扫描范围为3.000至40.000度，入射狭缝为1.250度，长度限制狭缝为 10.0mm，和SC-70检测器，接收狭缝#1为1.250度，连续扫描模式，和接收狭缝#2为0.3mm。通过在安装在金属架上的硅盘上均匀抹平约20mg 固体而制备样品。采集温度为～21℃。
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的XRPD图谱进一步在表8中展示。通过使用 Mercury 3.1Development(Build RC5)，计算图8中展示的(2R,5S,13aR)-7,9- 二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的计算 XRPD图谱。将(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的单晶数据输入到Mercury 3.1Development(BuildRC5)中以计算(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的XRPD图谱。批量物质，如温度之间的化学计量数量如下获得：使用40kV、15mA的功率参数，2.0000度/分钟的扫描速度的Rigaku Miniflex II XRD，Miniflex 300/600测角计和ASC-6附件，扫描范围为3.000至40.000度，入射狭缝为1.250度，长度限制狭缝为10.0mm，和SC-70检测器，接收狭缝#1为1.250度，连续扫描模式，和接收狭缝#2为0.3mm。通过在安装在金属架上的硅盘上均匀抹平约20mg 固体而制备样品。采集温度为～21℃。
图8比较了(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的计算XRPD图谱与(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的实验XRPD图谱。该比较显示了计算XRPD与实验XRPD的一致程度。强一致表明解出的晶体结构也是由XRPD直接分析的材料的晶体结构。这一测定可以支持关于批量物质的组成的正交数据，如化学计量。
XRPD峰见于上表1中。
差示扫描量热法：使用差示扫描量热法(DSC)仪器(TA Q1000， TA Instruments，New Castle，DE，USA)评估(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的热学性质。将约1到10mg固体样品放置在每次实验用针孔通风并在50ml/min氮气吹扫下以10℃/min速率加热的标准铝盘中。使用Universal Analysis 20004.7A 版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)进行数据分析。通过对吸热熔融峰作反曲积分，进行熔化热分析。
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的DSC在图2中展示。
热重分析：在TGA仪器(TA Q500，TA Instruments，New Castle， DE，USA)上进行(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的热重分析(TGA)。每次实验将约1 到10mg固体样品放置在60ml/min氮气吹扫下以10℃/min速率加热的开放式铝盘中。使用Universal Analysis 2000 4.7A版(TA Instruments，NewCastle，DE，USA)进行数据分析。
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的TGA在图3中展示。
动态蒸汽吸附：使用动态蒸汽吸附(DVS)仪器(TGA Q5000TA Instruments，NewCastle，DE)在约25℃下评估(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠形式I的吸湿性。对水的吸附和解吸随着室温下0到90％范围的相对湿度(RH)的变化进行研究。室中的湿度从初始水平50％RH增加到60％RH，并保持直到固体和气氛达到平衡。平衡测试持续到在10小时后通过或终止。在这时，RH上升 10％更高，重复该过程直到达到90％RH并平衡。在这个时段期间，监控水吸着。对于解吸，以类似方式降低相对湿度以测量全吸着/解吸周期。任选地重复该周期。所有实验都在dm/dt模式(质量变化相对于时间)下操作以确定平衡终点。使用约3mg的固体(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代 -10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-8-酚钠。使用Universal Analysis 2000 4.7A版(TAInstruments，New Castle，DE，USA)进行数据分析。
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的DVS在图中展示。
式II形式I的索引数据总结于下表2中。
表2.式II形式I的索引数据
在配有Mo Kα辐射的Bruker APEX II Ultra衍射计上进行单晶X射线衍射研究。将本发明化合物的晶体切成.22x 0.18x 0.04 mm的块，并用Paratone-N油安装在冷冻环(Cryoloop)上。在100(2)K 下在氮气流中收集数据。收集总计15725个覆盖索引的反射，-9<＝h<＝10，-13<＝k<＝16，-37<＝l<＝36。发现7163个反射是对称独立的，Rint为0.682。索引和晶胞完善(refinement)表明了正交点阵。发现由数据中的系统消光独特地定义的空间群是P212121。使用Bruker SAINT软件程序对数据积分，并使用SADABS软件程序测量。通过直接方法(SHELXT)获得的解析产生了与提出的结构相容的完整相位模型。
所有非氢原子都通过全矩阵最小二乘(SHELXL-2014)各向异性地完善。所有氢原子都使用骑乘模型(riding model)安置。在SHELXL-2014 中使用适合的HFIX命令，它们的位置相对于它们的母原子被制约。晶体学数据总结于表2A中。绝对立体化学被设为符合此前研究的相同化合物的样品。
式II形式I的单晶X射线晶体学数据总结于下表2A中。
表2A.式II、形式I的单晶数据
溶出曲线
通过表征来自恒定表面积的API溶出，测量本发明的 (2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠(式II)形式I的固有溶出曲线和式I(游离酸)的 (2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a- 八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺 (公开于2014年6月20日提交的名称为“CRYSTALLINE FORMS OF (2R,5S,13AR)-8-HYDROXY-7,DIOXO -N-(2,4,6-TRIFLUOROBENZYL)-2,3,4,5,7,9,13,13a-OCTAHYDRO-2,5-ME THANOPYRIDO[1’,2’:4,5]PYRAZINO[2,1-B][1,3]OXAZEPINE-10-CARBO XAMIDE”的共同在审美国临时申请62/015,238中)的形式I和形式III的固有溶出曲线。使用水压机(CarverPress，Fred Carver，NJ，USA)，将约150mg药物物质在1500psi下压制约3秒。经压制的药物物质形成了平盘(表面积为～0.49cm2)，其被安装在溶出设备(VanKel Industries Inc.，Edison，NJ，VK7000，W1120A-0288)上。然后将旋转的盘(100rpm) 下降到被平衡到37±1℃的溶出介质(500ml 0.01N HCl)中。在预定时间点拉出样品，使用适合的UPLC-UV方法测量药物浓度。使用以下方程计算固有溶出速率常数(K)：
其中C是时间t处的活性物浓度，A是片剂表面积(～0.49cm2)，V 是介质体积(500ml)。注意如本文所用，术语“活性物”是指母体分子，其结构由式I和式II二者共有。
溶出曲线可见于图5。
溶解度
测定生物相关介质中本发明的钠形式和游离酸(2R,5S,13aR)-8-羟基 -7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺形式III的溶解度在室温下随时间的变化。溶解度在以下生物相关介质中测定：0.1mM禁食状态模拟胃液(FaSSGF)pH 1.6(0.08mM牛磺胆酸盐，0.02mM卵磷脂， 34.2mM NaCl)；18.75mM已摄食状态模拟肠液(FeSSIF)pH 5(15mM 牛磺胆酸盐，3.75mM卵磷脂，0.12M NaCl)；和3.75mM禁食状态模拟肠液(FaSSIF)pH 5(3mM牛磺胆酸盐，0.75mM卵磷脂，0.10M NaCl)。约20mg药物物质在磁搅拌盘上混合在50ml生物相关介质中。每5-10分钟拉出样品(～1ml)，持续2小时。样品立即在配有0.45μm尼龙过滤器的Spin-X管中过滤/离心10min。使用适合的UPLC-UV方法分析所得过滤物。
FaSSGF中的溶解度曲线可见于图6。FeSSIF和FaSSIF中的溶解度曲线可见于图7。
生物利用度
(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠(式II)形式I的生物利用度与(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9- 二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并 [1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺(式I)形式III的生物利用度相比较。
每个给药组由6只雄性的、非幼稚的纯种比格犬组成。给药时，动物称重为10至13kg。动物在剂量施用之前禁食过夜和在给药后禁食至多4 小时。用五肽促胃液素(6μg/kg)预处理每个受试者，并在30分钟后用式II形式I或式I形式III的单一25mg强度片剂给药。每个受试者服用 10ml水以帮助吞咽。
在给药后0，0.250，0.483，0.583，0.750，1.00，1.50，2.00，4.00， 8.00，12.0和24.0小时从每只动物取一系列的静脉血样(每只约1ml)。将血样收集到含有作为抗凝剂的EDTA-K2的VacutainerTM管中，并立即放置在湿的冰上直到离心血浆。使用LC/MS/MS方法测量血浆中测试化合物的浓度。将每个血浆样品的100μl试样加到干净的96孔板中，并加入400μl冷的乙腈/内标溶液(ACN)/(ISTD)。在蛋白质沉淀后，将上清液的100μl试样转移到干净的96孔板中并用300μl水稀释。将上述溶液的 25μl试样注射到使用Hypersil GoldC18HPLC柱(50X 3.0mm，5μm； Thermo-Hypersil Part#25105-053030)的TSQ Quantum UltraLC/MS/MS 系统中。使用Agilent 1200系列二元泵(P/N G1312A仓式泵)进行洗脱和分离，并使用HTS Pal自动进样器(LEAP Technologies，Carrboro，NC) 注射样品。以选择性反应监测模式使用Quantum Ultra三重四级杆质谱 (Thermo Finnigan，San Jose，CA)。使用两种移动相进行液相色谱法：移动相A含有2.5mM甲酸铵水溶液中的1％乙腈，pH为3.0；移动相B含有10mM甲酸铵中的90％乙腈，pH为4.6。对血浆浓度-时间数据进行非房室药代动力学分析(Non-compartmental pharmacokinetic analysis)。所得数据在表3中示出：F(％)是指口服生物利用度；AUC是指曲线下面积并且是所指出的化合物的总血浆暴露的量度；C最大是指施用后化合物的峰血浆浓度。
表3；(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I和(2R,5S,13aR)-8-羟基-7,9-二氧代-N-(2,4,6-三氟苯甲基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并 [2,1-b][1,3]氧氮杂-10-甲酰胺形式III的生物利用度。
1片剂：30％活性物，56％微晶纤维素，13％交联羧甲纤维素钠，1％硬脂酸镁
2片剂：30％活性物，56％微晶纤维素，13％交联羧甲纤维素钠，1％硬脂酸镁
稳定性
测试了(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的稳定性。如下表4所见，化合物在加速条件下储存四周后是稳定的。在表5中，AN是指面积标准化并且是活性物相对于样品中含有的其他杂质和组分的相对峰面积。LS是指易变强度并且是存在的活性物相对于理论量的量。
表4：(2R,5S,13aR)-7,9-二氧代-10-((2,4,6-三氟苯甲基)氨基甲酰基)-2,3,4,5,7,9,13,13a-八氢-2,5-桥亚甲基吡啶并[1’,2’:4,5]吡嗪并[2,1-b][1,3] 氧氮杂-8-酚钠形式I的稳定性
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物的引文的每一份都通过引用全文并入本文，就像它们各自单独引入一样。进一步地，应认识到，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明作出某些改变或改动，并且这些等价形式将仍然在由本申请随附权利要求所限定的本发明的范围内。包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物的引文的每一份都通过引用全文并入本文，就像它们各自单独引入一样。进一步地，应认识到，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明作出某些改变或改动，并且这些等价形式将仍然在由本申请随附权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims (25)

1.式II的化合物：
2.权利要求1所述的化合物，特征在于，其是结晶的。
3.权利要求2所述的化合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.5°、16.1°和23.3°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
4.权利要求3所述的化合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.1°和28.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
5.权利要求4所述的化合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.5和19.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
6.权利要求5所述的化合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约26.6°和17.9°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
7.权利要求2所述的化合物，特征在于，其X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图1显示。
8.权利要求2所述的化合物，特征在于，其差示扫描量热法(DSC)图谱基本上如图2显示。
9.权利要求2所述的化合物，特征在于，其动态蒸汽吸附(DVS)图谱基本上如图4显示。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物，特征在于，其为部分或完全水合的。
11.权利要求1至9中任一项所述的化合物，特征在于，其为无水的或基本上是无水的。
12.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
13.权利要求12所述的药物组合物，其还包含一种到三种附加治疗剂。
14.权利要求13所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂各自是抗HIV药物。
15.权利要求13或权利要求14所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂各自独立地选自HIV蛋白酶抑制剂、HIV非核苷逆转录酶逆转录酶抑制剂、HIV核苷逆转录酶抑制剂、HIV核苷酸逆转录酶抑制剂，以及用于治疗HIV的其他药物。
16.权利要求12至14中任一项所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂中的至少两种各自是HIV核苷逆转录酶抑制剂。
17.权利要求12所述的药物组合物，其还包含富马酸替诺福韦二吡呋酯和恩曲他滨。
18.权利要求12所述的药物组合物，其还包含替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
19.权利要求12所述的药物组合物，其还包含半富马酸替诺福韦艾拉酚胺和恩曲他滨。
20.权利要求12至18中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物处于单位剂量的形式。
21.权利要求20所述的药物组合物，其中所述单位剂量的形式是片剂。
22.权利要求1至11中任一项所述的化合物用于治疗或预防性地阻止HIV感染的用途。
23.权利要求1至11中任一项所述的化合物用于生产用于治疗或预防性地阻止HIV感染的药物的用途。
24.权利要求1至11中任一项所述的化合物，其用于治疗或预防性地阻止HIV感染的方法。
25.一种用于治疗或预防性地阻止有需要的人的HIV感染的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至11中任一项所述的化合物施用于所述人。
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