JPS6411637B2 - - Google Patents
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
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Description
産業上の利用分野
本発明は新規ニトロソ尿素誘導体、ならびに同
化合物を含む医薬組成物に関する。 本発明は特に一般式 〔式中、 R1は水素原子、１から５個の炭素原子までを
含む直鎖または分枝アルキル基；あるいはフエニ
ル基（これは置換基としてハロゲン原子または１
から５個の炭素原子を含むアルキルまたはアルコ
キシ基を有することができる）を表わし、 R2は水素原子、１から６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝アルキル基（このものはカルボキ
シまたは２から６個の炭素原子を含むアルコキシ
カルボニル基を有することができる）、チエニル、
フエニルまたはベンジル基（これは置換基として
ハロゲン原子または１から５個の炭素原子を含む
アルキルまたはアルコキシ基を有することができ
る）を表わし、 R3は水素原子あるいはベンジル基を表わし、
あるいは別の仕方として、 R2とR3は共に結合して基−（CH2）n−（式中、
ｍは３または４の値を有する）を表わす〕 を有しラセミ形または光学異性体の形にあるニト
ロソ尿素誘導体に関するものである。 本発明の目的は一般式の化合物の製造法でも
あり、その特徴とするところは、一般式 （式中、R1、R2およびR3は式に対し上で定義
した意味を有する）のα−アミノホスホネート誘
導体を式 Cl−CH2−CH2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （） を有する過剰のβ−クロロエチルイソシアネート
と縮合させて一般式 （式中、R1、R2およびR3は上で定義した意味を
もつ）を有する新規誘導体を得、そして式の誘
導体にニトロソ基を導入して式の化合物を得る
という点にある。 縮合はなるべくは水の中で、あるいは塩素化溶
媒から選ばれる溶媒、例えばクロロホルムの中で
行なうのがよい。０と10℃との間の温度で、任意
に鉱物質塩基または有機塩基の存在下に操作する
のが有利である。 従来の技術 一般式のニトロソ尿素をつくるための新規誘
導体（）へのニトロソ基の導入は、例えば５℃
に冷却したギ酸中亜硝酸ナトリウムの作用によ
り、あるいは別法として、ピリジンのような溶媒
中０℃の温度において塩化ニトロシルを数時間作
用させることにより行なう〔ジエイ．エル．モン
テロ（J.L.MONTERO）等、Eur.J.Med.
Chem.1981、16、539に記載された方法に従う〕。 一般式の出発物質は既に文献に知られている
α−アミノホスホン酸またはα−アミノホスホネ
ートであり、これら化合物の合成に対する主な方
法は、 −ケイ．デイー．ベルリン、アール．テイー．ク
ラウンチおよびイー．テイー．ガウデイ（K.
D.BERLIN、R.T.CLAUNCH and E.T.
GAUDY）、J.Org.Chem.1968、33、3090、 −ジエイ．コワリツク（J.KOWALIK）および
ピー．マスタレルツ（P.MASTALERZ）、
Synthesis 1981、57、 −ジエイ．オレクシスジン（J.OLEKSYSZYN）
およびアール．タイカ（R.TYKA）、
Tetrahedron Letters、1977、22、2823、およ
び −エイ．デネル（A.DEHNEL）およびジー．ラ
ビーレ（G.LAVIELLE）、Bull.Soc.Chim.
Fr.1978、95 により記述されている。 本発明の一部をなすすべての新規誘導体は、結
晶化またはクロマトグラフイーといつた物理的方
法により精製できる。 本発明はまた一般式に相当する誘導体の光学
異性体にも関する。これら異性体はラセミ化合物
の分割により一般式の光学活性形から製造でき
る。 分割剤として、例えば（＋）および（−）ジベ
ンゾイル酒石酸があげられる。 一般式の誘導体は興味ある薬理性および治療
性を有する。これら誘導体は抗菌活性を有し、ヒ
トおよび動物における細菌感染の治療に有用であ
る。更にこれら化合物の薬理特性は、標準として
使用されそして長い間腫瘍分解活性および静腫瘍
活性を有することが認識された来たニトロソ尿素
のそれよりも癌疾患の治療においてこれらを一層
興味あるものにしている。 本発明に係る化合物は、ナシヨナル・キヤンサ
ー・インステイテユート（National Cancer
Institute（U.S.A.）により布告されそしてアール．
アイ．ゲラン（R.I.GERAN）等によりCancer
Chemotherapy Reports 1972、第部、３巻(2)、
１〜87頁に発行された暫定規約に従い、腹腔内ま
たは筋肉内経路により接種された腫瘍細胞をもつ
マウスの寿命を増加させる能力により試験され
る。 腹腔内経路により投与したとき、本発明に係る
化合物は１mg／Kgおよびそれ以上の用量において
腫瘍をもつマウスの寿命を延長できること、およ
び例４の化合物の場合のように５mg／Kgの用量で
長期寿命を誘導できることが判つた。経口的に投
与すると、これら化合物は癌をもつ動物の寿命を
増加させる。経口による活性用量／腹腔経路によ
る活性用量の有効性の割合は本発明に係る化合物
に対する方が標準生成物に対するよりも大である
〔エフ．スプリーフイコ（F.SPREAFICO）等、
Nitrosoureas：current status and new
developments、編集者エイ．ダブリユー．プレ
ステイコ（A.W.PRESTAYKO）等、1981、ア
カデミツク プレス（Academic Press）（ニユ
ーヨーク）、Experimental Evaluation of
Antitumor Drugs in the USA and USSR and
clinical correlations；ナシヨナル・キヤンサ
ー・インステイテユート モノグラフ N゜55；
ナシヨナル・インステイテユーツ・オブ・ヘルス
（National Institutes of Health）USA 1980〕。 本発明の化合物は髄腔内に接種した癌性細胞の
発達を遅らせることができるので、これらの血液
−脳関門の妨害能を証明します。同じ方法で、こ
れら化合物は移植の数日後にようやく治療を開始
した場合でさえも、マウスの筋肉中にあるいは皮
下に移植された癌の生長を抑制できる。 本発明に係る化合物の抗転移能力は、癌細胞の
筋肉内接種後に発達した肺転移物の数と重量にお
ける未処理動物と比較した減少により測定され
る。本発明に係る化合物は転移の発達を減少また
は防止する。例えば、化合物No.４は９日間の治療
処置としてこのものを10mg／Kgの用量で投与した
とき、転移物の形成を防止する。 本発明に係る化合物の１回または数回の投与で
処理した動物において、末梢血球のまた骨髄およ
び骨髄に含まれる原始細胞の勘定により造血毒性
を評価する〔ジエイ．イー．テイル（J.E.TILL）
およびイー・エイ・マツクキユロツホ（E.A.
McCULLOCH）、1961、Radiation Res.、14、
213〕。このように計算された細胞濃度の最下点を
処置開始後３日で記録する。癌性腫瘍に対し最も
効果的であることが知られるＮ，N′−ビス（２
−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ尿素
（“BCNU”）−標準として用いた化合物〔ダブリ
ユー・シイー・タング（W.C.TANG）およびジ
ー・アイゼンブランド（G.EISENBRAND）、
Arch.Pharm.1981、314、910〕−の１用量および
同じ有利な治療効果を有する本発明化合物の数用
量での処理後に上記の減少の程度を測る。正常血
球組成の回復は、本発明化合物による処理の開始
後10日目に、即ちBCNU 25mg／Kgの投与後より
一層迅速に起こる。更に新規化合物は骨髄の更生
細胞に対し有毒な副作用を示さない。 肝臓毒性はロブレウスキイ（Wroblewski）の
方法に従い、25mg／KgのBCNUの腹腔内注射で、
あるいは本発明に係る化合物の等効力用量で処理
したロング・エバンスラツトから採つた血清中に
含まれるピルビン酸グルタミン酸トランスアミナ
ーゼ活性を測ることにより評価される。BCNU
とは異なり本発明に係る生成物は目立つた肝臓毒
性を示さない。例えば、25mg／Kgの化合物No.４に
よる処置は未処置ラツトに通常見られる範囲の外
側まで酵素レベル増加に至らない。 本発明に係る化合物は、白血病、癌、肉腫、黒
色腫、上皮腫、神経膠質腫、真性腫瘍、そして一
般にあらゆる場所における癌性腫瘍の場合に、ヒ
トの経口または非経口処置に使用される。 本発明はまた活性成分として一般式の誘導体
を製薬上適した賦形剤と混合してまたは共同して
含む医薬品組成物に関する。 このようにして得られる医薬品組成物は種々な
形で、例えば錠剤、ドラジエ、軟質ゼラチンカプ
セル、グロセツツ（glossettes）、または舌下投
与に適したガレヌス製剤、座剤、または注射か飲
用のための溶液として有利に提供される。 下記の例は本発明を説明するものであつて制限
ではない。特に断らない限り融点はコフラー加熱
ブロツクで測定した。 例 １ １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕−エチルホスホン酸 (a) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）ウレイド〕エ
チルスルホン酸の製造： 1N水酸化ナトリウム溶液32mlを水20ml中α
−アミノエチルホスホン酸２ｇの溶液へ加え、
反応媒質を０℃に冷却する。次に、なお同温度
において、当量（1.4ml）のクロロエチルイソ
シアネートを加える。添加後、室温において、
約30分間かきまぜを行う。更にもう１当量のβ
−クロロエチルイソシアネート（1.4ml）を加
え、かきまぜを更に２時間保つ。かきまぜが完
了したとき、反応中に生じた沈澱を濾別し、水
溶液を30mlのAG 50W−X4樹脂上に注ぎ、回
収し、蒸発乾固する。残留物を沸騰エチルアル
コール数ml中に不完全に溶かし、次に熱時濾過
して反応しなかつた出発物質0.3ｇを得る。エ
タノールの蒸発後、得られる残留物を水で再結
晶する。収量：54％。融点180℃。 分析： 計算：Ｃ：26.03、Ｈ：5.32、Ｎ：12.15、
Cl：15.40。 実測：Ｃ：26.32、Ｈ：5.22、Ｎ：12.20、
Cl：15.14。 (b) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−エチルホスホン酸の製造 上で得られた１−〔Ｎ−（２−クロロエチル）
ウレイド〕エチルホスホン酸１ｇをギ酸20ml中
に含む溶液を０℃に冷却する。次に亜硝酸ナト
リウム１ｇを少量ずつ加え、かきまぜを30分行
なつた後溶液を水100mlで稀釈する。溶液を
AG50W−X4樹脂40ml上に通し、次に温度が30
℃を越えないようにして真空で蒸発させる。得
られた黄色油（１ｇ）はやや不安定で、それ以
上精製しない。このものは習慣的な物理的方法
（NMR、IR、表参照）により１−〔Ｎ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレイド〕エチ
ルホスホン酸として同定される。 例 ２ α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕−ベンジルホスホン酸 α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）ウレイド〕ベン
ジルホスホン酸を例1aの記載の方法に従いβ−
クロロエチルイソシアネートおよびα−アミノベ
ンジルホスホン酸の作用によりつくる。 収量：75％；融点195℃。 計算：Ｃ：49.33；Ｈ：5.87；Ｎ：10.28；Cl：
8.69。 実測：Ｃ：49.03；Ｈ：5.70；Ｎ：10.26；Cl：
8.22。 α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕ベンジルホスホン酸は例1bに従い上
記酸尿素に対する亜硝酸ナトリウムの作用により
得られる。収量、56％、やや不安定な黄色油。物
理的データ：表参照。 例 ３ α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕ベンジルホスホン酸ジエチルエステ
ル (a) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）ウレイド〕ベ
ンジルホスホン酸ジエチルエステル クロロホルム30ml中α−アミノベンジルホス
ホン酸ジエチルエステル0.05モルの溶液を氷浴
で０℃に冷却し、次に大過剰（0.06モル）のβ
−クロロエチルイソシアネートを加える。次
に、反応温度を10℃に保ちつつ反応が完了する
までかきまぜを続ける。（出発アミノホスホネ
ートが完全に消失することを確かめるため薄層
クロマトグラフイーによる検査を使用する）。
減圧下での溶媒蒸発物、結晶性残留物をエーテ
ルにとり、濾過し、14.8ｇの結晶を得る。 収量：85％。融点＝82℃。 (b) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−ベンジルホスホン酸ジエチルエ
ステル 上で得た尿素（0.02モル）をギ酸60mlに溶か
し、５℃に冷却する。次に、１時間にわたり過
剰の（0.08モル）亜硝酸ナトリウムを少しずつ
加える。 35℃未満の温度でギ酸を真空蒸発後、残留物
を蒸留水100mlで三回洗浄する。次に有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に
蒸発させると5.5ｇの油状物が残る。次にこの
ものを、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（99／
１）の混合物を用いてダブリユー．シー．スチ
ル（W.C.Still）により．Org.Chem.1978、43、
2923に記述された技術に従いクロマトグラフイ
ーにかける。このようにして得られた油（4.7
ｇ）はイソプロピルエーテル中で結晶化して95
℃で融ける結晶を生ずる。収率62％。 例４から例16まで 下記の誘導体を例３記載の方法によりつくつ
た。 (4) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕エチルホスホン酸ジエチルエステ
ル： 収量：52％、融点＝85℃。 (5) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−（４−クロロベンジル）−ホスホ
ン酸ジエチルエステル： 収量：68％、融点＝95℃。 (6) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−（４−フルオロベンジル）ホスホ
ン酸ジエチルエステル： 収量：74％、融点＝95℃。 (7) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−メチルプロピルホスホン酸
ジエチルエステル： 収量68％。 (8) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕ブチルホスホン酸ジエチルエステ
ル： 収量58％。 (9) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−（４−メトキシフエニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステル： 収量：52％、融点＝98℃。 (10) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−フエニルエチルホスホン酸
ジエチルエステル： 収量46％、融点＝68℃。 (11) ２−｛１−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニ
トロソウレイド〕ピロリジニル｝−ホスホン酸
ジエチルエステル： 収量：48％。 (12) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−（２−クロロフエニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルエステル： 収量：62％、融点＝108℃。 (13) 〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕−（２−チエニル）−メチルホスホン
酸ジエチルエステル： 収量：35％、融点＝70℃。 (14) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕ベンジルホスホン酸ジエチルエ
ステル、例３の左旋性異性体： 収量：35％、α22 D＝−34.4゜（Ｃ＝２；CHCl3）。 (15) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕ベンジルホスホン酸ジエチルエ
ステル、例３の右旋性異性体。 収量：43％、α22 D＝＋36゜（Ｃ＝２、CHCl3）。 (16) 〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
−N′−ベンジルウレイド〕メチルホスホン酸
ジエチルエステル。 出発の〔Ｎ−（２−クロロエチル）−N′−ベ
ンジルウレイド〕メチルホスホン酸ジエチルエ
ステルは例１に記載の方法に従いつくる。 上記尿素へのニトロソ基の導入は下記の方法
に従い塩化ニトロシルを用いて行なう：例１記
載の方法により得られた尿素0.02モルをジクロ
ロメタンに溶解し、−10℃に冷却後、最初７ml
の塩化ニトロシルを、次に15mlのピリジンを加
える。２時間０℃でかきまぜた後、反応混合物
を250mlの氷−水中に注ぎ、次にジクロロメタ
ン100mlを三つの部分に分けて用いることによ
り抽出する。合わせた有機相を最初５％塩酸50
mlを二分割して洗浄し、最後に水で洗う。硫酸
ナトリウム上で乾燥後有機相を減圧下で蒸発さ
せ、７ｇの油状物を得、このものを溶離剤とし
てクロロホルム／酢酸エチル（95／５）の混合
物を用いてクロマトグラフイーにかける。収
量：70％。 (17) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕エチルホスホン酸ジフエニルエ
ステル。 収量：80％、融点＝84℃。 (18) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕エチルホスホン酸ジ（２−メト
キシフエニル）エステル。 収量：85％、融点＝83℃。 (19) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕２−カルボキシエチルホスホン
酸ジエチルエスチル。 収量：72％、融点＝90℃。 (20) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕２−エトキシカルボニルエチル
ホスホン酸ジエチルエステル。 収量：80％、融点＝103℃。 一般式の中間体の物理的特性を下記表に記
載する。
化合物を含む医薬組成物に関する。 本発明は特に一般式 〔式中、 R1は水素原子、１から５個の炭素原子までを
含む直鎖または分枝アルキル基；あるいはフエニ
ル基（これは置換基としてハロゲン原子または１
から５個の炭素原子を含むアルキルまたはアルコ
キシ基を有することができる）を表わし、 R2は水素原子、１から６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝アルキル基（このものはカルボキ
シまたは２から６個の炭素原子を含むアルコキシ
カルボニル基を有することができる）、チエニル、
フエニルまたはベンジル基（これは置換基として
ハロゲン原子または１から５個の炭素原子を含む
アルキルまたはアルコキシ基を有することができ
る）を表わし、 R3は水素原子あるいはベンジル基を表わし、
あるいは別の仕方として、 R2とR3は共に結合して基−（CH2）n−（式中、
ｍは３または４の値を有する）を表わす〕 を有しラセミ形または光学異性体の形にあるニト
ロソ尿素誘導体に関するものである。 本発明の目的は一般式の化合物の製造法でも
あり、その特徴とするところは、一般式 （式中、R1、R2およびR3は式に対し上で定義
した意味を有する）のα−アミノホスホネート誘
導体を式 Cl−CH2−CH2−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ （） を有する過剰のβ−クロロエチルイソシアネート
と縮合させて一般式 （式中、R1、R2およびR3は上で定義した意味を
もつ）を有する新規誘導体を得、そして式の誘
導体にニトロソ基を導入して式の化合物を得る
という点にある。 縮合はなるべくは水の中で、あるいは塩素化溶
媒から選ばれる溶媒、例えばクロロホルムの中で
行なうのがよい。０と10℃との間の温度で、任意
に鉱物質塩基または有機塩基の存在下に操作する
のが有利である。 従来の技術 一般式のニトロソ尿素をつくるための新規誘
導体（）へのニトロソ基の導入は、例えば５℃
に冷却したギ酸中亜硝酸ナトリウムの作用によ
り、あるいは別法として、ピリジンのような溶媒
中０℃の温度において塩化ニトロシルを数時間作
用させることにより行なう〔ジエイ．エル．モン
テロ（J.L.MONTERO）等、Eur.J.Med.
Chem.1981、16、539に記載された方法に従う〕。 一般式の出発物質は既に文献に知られている
α−アミノホスホン酸またはα−アミノホスホネ
ートであり、これら化合物の合成に対する主な方
法は、 −ケイ．デイー．ベルリン、アール．テイー．ク
ラウンチおよびイー．テイー．ガウデイ（K.
D.BERLIN、R.T.CLAUNCH and E.T.
GAUDY）、J.Org.Chem.1968、33、3090、 −ジエイ．コワリツク（J.KOWALIK）および
ピー．マスタレルツ（P.MASTALERZ）、
Synthesis 1981、57、 −ジエイ．オレクシスジン（J.OLEKSYSZYN）
およびアール．タイカ（R.TYKA）、
Tetrahedron Letters、1977、22、2823、およ
び −エイ．デネル（A.DEHNEL）およびジー．ラ
ビーレ（G.LAVIELLE）、Bull.Soc.Chim.
Fr.1978、95 により記述されている。 本発明の一部をなすすべての新規誘導体は、結
晶化またはクロマトグラフイーといつた物理的方
法により精製できる。 本発明はまた一般式に相当する誘導体の光学
異性体にも関する。これら異性体はラセミ化合物
の分割により一般式の光学活性形から製造でき
る。 分割剤として、例えば（＋）および（−）ジベ
ンゾイル酒石酸があげられる。 一般式の誘導体は興味ある薬理性および治療
性を有する。これら誘導体は抗菌活性を有し、ヒ
トおよび動物における細菌感染の治療に有用であ
る。更にこれら化合物の薬理特性は、標準として
使用されそして長い間腫瘍分解活性および静腫瘍
活性を有することが認識された来たニトロソ尿素
のそれよりも癌疾患の治療においてこれらを一層
興味あるものにしている。 本発明に係る化合物は、ナシヨナル・キヤンサ
ー・インステイテユート（National Cancer
Institute（U.S.A.）により布告されそしてアール．
アイ．ゲラン（R.I.GERAN）等によりCancer
Chemotherapy Reports 1972、第部、３巻(2)、
１〜87頁に発行された暫定規約に従い、腹腔内ま
たは筋肉内経路により接種された腫瘍細胞をもつ
マウスの寿命を増加させる能力により試験され
る。 腹腔内経路により投与したとき、本発明に係る
化合物は１mg／Kgおよびそれ以上の用量において
腫瘍をもつマウスの寿命を延長できること、およ
び例４の化合物の場合のように５mg／Kgの用量で
長期寿命を誘導できることが判つた。経口的に投
与すると、これら化合物は癌をもつ動物の寿命を
増加させる。経口による活性用量／腹腔経路によ
る活性用量の有効性の割合は本発明に係る化合物
に対する方が標準生成物に対するよりも大である
〔エフ．スプリーフイコ（F.SPREAFICO）等、
Nitrosoureas：current status and new
developments、編集者エイ．ダブリユー．プレ
ステイコ（A.W.PRESTAYKO）等、1981、ア
カデミツク プレス（Academic Press）（ニユ
ーヨーク）、Experimental Evaluation of
Antitumor Drugs in the USA and USSR and
clinical correlations；ナシヨナル・キヤンサ
ー・インステイテユート モノグラフ N゜55；
ナシヨナル・インステイテユーツ・オブ・ヘルス
（National Institutes of Health）USA 1980〕。 本発明の化合物は髄腔内に接種した癌性細胞の
発達を遅らせることができるので、これらの血液
−脳関門の妨害能を証明します。同じ方法で、こ
れら化合物は移植の数日後にようやく治療を開始
した場合でさえも、マウスの筋肉中にあるいは皮
下に移植された癌の生長を抑制できる。 本発明に係る化合物の抗転移能力は、癌細胞の
筋肉内接種後に発達した肺転移物の数と重量にお
ける未処理動物と比較した減少により測定され
る。本発明に係る化合物は転移の発達を減少また
は防止する。例えば、化合物No.４は９日間の治療
処置としてこのものを10mg／Kgの用量で投与した
とき、転移物の形成を防止する。 本発明に係る化合物の１回または数回の投与で
処理した動物において、末梢血球のまた骨髄およ
び骨髄に含まれる原始細胞の勘定により造血毒性
を評価する〔ジエイ．イー．テイル（J.E.TILL）
およびイー・エイ・マツクキユロツホ（E.A.
McCULLOCH）、1961、Radiation Res.、14、
213〕。このように計算された細胞濃度の最下点を
処置開始後３日で記録する。癌性腫瘍に対し最も
効果的であることが知られるＮ，N′−ビス（２
−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ尿素
（“BCNU”）−標準として用いた化合物〔ダブリ
ユー・シイー・タング（W.C.TANG）およびジ
ー・アイゼンブランド（G.EISENBRAND）、
Arch.Pharm.1981、314、910〕−の１用量および
同じ有利な治療効果を有する本発明化合物の数用
量での処理後に上記の減少の程度を測る。正常血
球組成の回復は、本発明化合物による処理の開始
後10日目に、即ちBCNU 25mg／Kgの投与後より
一層迅速に起こる。更に新規化合物は骨髄の更生
細胞に対し有毒な副作用を示さない。 肝臓毒性はロブレウスキイ（Wroblewski）の
方法に従い、25mg／KgのBCNUの腹腔内注射で、
あるいは本発明に係る化合物の等効力用量で処理
したロング・エバンスラツトから採つた血清中に
含まれるピルビン酸グルタミン酸トランスアミナ
ーゼ活性を測ることにより評価される。BCNU
とは異なり本発明に係る生成物は目立つた肝臓毒
性を示さない。例えば、25mg／Kgの化合物No.４に
よる処置は未処置ラツトに通常見られる範囲の外
側まで酵素レベル増加に至らない。 本発明に係る化合物は、白血病、癌、肉腫、黒
色腫、上皮腫、神経膠質腫、真性腫瘍、そして一
般にあらゆる場所における癌性腫瘍の場合に、ヒ
トの経口または非経口処置に使用される。 本発明はまた活性成分として一般式の誘導体
を製薬上適した賦形剤と混合してまたは共同して
含む医薬品組成物に関する。 このようにして得られる医薬品組成物は種々な
形で、例えば錠剤、ドラジエ、軟質ゼラチンカプ
セル、グロセツツ（glossettes）、または舌下投
与に適したガレヌス製剤、座剤、または注射か飲
用のための溶液として有利に提供される。 下記の例は本発明を説明するものであつて制限
ではない。特に断らない限り融点はコフラー加熱
ブロツクで測定した。 例 １ １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕−エチルホスホン酸 (a) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）ウレイド〕エ
チルスルホン酸の製造： 1N水酸化ナトリウム溶液32mlを水20ml中α
−アミノエチルホスホン酸２ｇの溶液へ加え、
反応媒質を０℃に冷却する。次に、なお同温度
において、当量（1.4ml）のクロロエチルイソ
シアネートを加える。添加後、室温において、
約30分間かきまぜを行う。更にもう１当量のβ
−クロロエチルイソシアネート（1.4ml）を加
え、かきまぜを更に２時間保つ。かきまぜが完
了したとき、反応中に生じた沈澱を濾別し、水
溶液を30mlのAG 50W−X4樹脂上に注ぎ、回
収し、蒸発乾固する。残留物を沸騰エチルアル
コール数ml中に不完全に溶かし、次に熱時濾過
して反応しなかつた出発物質0.3ｇを得る。エ
タノールの蒸発後、得られる残留物を水で再結
晶する。収量：54％。融点180℃。 分析： 計算：Ｃ：26.03、Ｈ：5.32、Ｎ：12.15、
Cl：15.40。 実測：Ｃ：26.32、Ｈ：5.22、Ｎ：12.20、
Cl：15.14。 (b) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−エチルホスホン酸の製造 上で得られた１−〔Ｎ−（２−クロロエチル）
ウレイド〕エチルホスホン酸１ｇをギ酸20ml中
に含む溶液を０℃に冷却する。次に亜硝酸ナト
リウム１ｇを少量ずつ加え、かきまぜを30分行
なつた後溶液を水100mlで稀釈する。溶液を
AG50W−X4樹脂40ml上に通し、次に温度が30
℃を越えないようにして真空で蒸発させる。得
られた黄色油（１ｇ）はやや不安定で、それ以
上精製しない。このものは習慣的な物理的方法
（NMR、IR、表参照）により１−〔Ｎ−（２−
クロロエチル）−Ｎ−ニトロソウレイド〕エチ
ルホスホン酸として同定される。 例 ２ α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕−ベンジルホスホン酸 α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）ウレイド〕ベン
ジルホスホン酸を例1aの記載の方法に従いβ−
クロロエチルイソシアネートおよびα−アミノベ
ンジルホスホン酸の作用によりつくる。 収量：75％；融点195℃。 計算：Ｃ：49.33；Ｈ：5.87；Ｎ：10.28；Cl：
8.69。 実測：Ｃ：49.03；Ｈ：5.70；Ｎ：10.26；Cl：
8.22。 α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕ベンジルホスホン酸は例1bに従い上
記酸尿素に対する亜硝酸ナトリウムの作用により
得られる。収量、56％、やや不安定な黄色油。物
理的データ：表参照。 例 ３ α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕ベンジルホスホン酸ジエチルエステ
ル (a) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）ウレイド〕ベ
ンジルホスホン酸ジエチルエステル クロロホルム30ml中α−アミノベンジルホス
ホン酸ジエチルエステル0.05モルの溶液を氷浴
で０℃に冷却し、次に大過剰（0.06モル）のβ
−クロロエチルイソシアネートを加える。次
に、反応温度を10℃に保ちつつ反応が完了する
までかきまぜを続ける。（出発アミノホスホネ
ートが完全に消失することを確かめるため薄層
クロマトグラフイーによる検査を使用する）。
減圧下での溶媒蒸発物、結晶性残留物をエーテ
ルにとり、濾過し、14.8ｇの結晶を得る。 収量：85％。融点＝82℃。 (b) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−ベンジルホスホン酸ジエチルエ
ステル 上で得た尿素（0.02モル）をギ酸60mlに溶か
し、５℃に冷却する。次に、１時間にわたり過
剰の（0.08モル）亜硝酸ナトリウムを少しずつ
加える。 35℃未満の温度でギ酸を真空蒸発後、残留物
を蒸留水100mlで三回洗浄する。次に有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に
蒸発させると5.5ｇの油状物が残る。次にこの
ものを、溶離剤としてCH2Cl2／MeOH（99／
１）の混合物を用いてダブリユー．シー．スチ
ル（W.C.Still）により．Org.Chem.1978、43、
2923に記述された技術に従いクロマトグラフイ
ーにかける。このようにして得られた油（4.7
ｇ）はイソプロピルエーテル中で結晶化して95
℃で融ける結晶を生ずる。収率62％。 例４から例16まで 下記の誘導体を例３記載の方法によりつくつ
た。 (4) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕エチルホスホン酸ジエチルエステ
ル： 収量：52％、融点＝85℃。 (5) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−（４−クロロベンジル）−ホスホ
ン酸ジエチルエステル： 収量：68％、融点＝95℃。 (6) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−（４−フルオロベンジル）ホスホ
ン酸ジエチルエステル： 収量：74％、融点＝95℃。 (7) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−メチルプロピルホスホン酸
ジエチルエステル： 収量68％。 (8) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕ブチルホスホン酸ジエチルエステ
ル： 収量58％。 (9) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−（４−メトキシフエニル）エ
チルホスホン酸ジエチルエステル： 収量：52％、融点＝98℃。 (10) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−フエニルエチルホスホン酸
ジエチルエステル： 収量46％、融点＝68℃。 (11) ２−｛１−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニ
トロソウレイド〕ピロリジニル｝−ホスホン酸
ジエチルエステル： 収量：48％。 (12) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド〕−２−（２−クロロフエニル）エチ
ルホスホン酸ジエチルエステル： 収量：62％、融点＝108℃。 (13) 〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
ウレイド〕−（２−チエニル）−メチルホスホン
酸ジエチルエステル： 収量：35％、融点＝70℃。 (14) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕ベンジルホスホン酸ジエチルエ
ステル、例３の左旋性異性体： 収量：35％、α22 D＝−34.4゜（Ｃ＝２；CHCl3）。 (15) α−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕ベンジルホスホン酸ジエチルエ
ステル、例３の右旋性異性体。 収量：43％、α22 D＝＋36゜（Ｃ＝２、CHCl3）。 (16) 〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロソ
−N′−ベンジルウレイド〕メチルホスホン酸
ジエチルエステル。 出発の〔Ｎ−（２−クロロエチル）−N′−ベ
ンジルウレイド〕メチルホスホン酸ジエチルエ
ステルは例１に記載の方法に従いつくる。 上記尿素へのニトロソ基の導入は下記の方法
に従い塩化ニトロシルを用いて行なう：例１記
載の方法により得られた尿素0.02モルをジクロ
ロメタンに溶解し、−10℃に冷却後、最初７ml
の塩化ニトロシルを、次に15mlのピリジンを加
える。２時間０℃でかきまぜた後、反応混合物
を250mlの氷−水中に注ぎ、次にジクロロメタ
ン100mlを三つの部分に分けて用いることによ
り抽出する。合わせた有機相を最初５％塩酸50
mlを二分割して洗浄し、最後に水で洗う。硫酸
ナトリウム上で乾燥後有機相を減圧下で蒸発さ
せ、７ｇの油状物を得、このものを溶離剤とし
てクロロホルム／酢酸エチル（95／５）の混合
物を用いてクロマトグラフイーにかける。収
量：70％。 (17) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕エチルホスホン酸ジフエニルエ
ステル。 収量：80％、融点＝84℃。 (18) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕エチルホスホン酸ジ（２−メト
キシフエニル）エステル。 収量：85％、融点＝83℃。 (19) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕２−カルボキシエチルホスホン
酸ジエチルエスチル。 収量：72％、融点＝90℃。 (20) １−〔Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニト
ロソウレイド〕２−エトキシカルボニルエチル
ホスホン酸ジエチルエステル。 収量：80％、融点＝103℃。 一般式の中間体の物理的特性を下記表に記
載する。
【表】
【表】
【表】
一般式の物理的特性は下記の表に記載す
る。
る。
【表】
【表】
【表】
薬理試験
(1) 本発明の化合物とBCNU（癌性腫瘍に対し最
も有効であることが知られている市販品）とに
ついて以下の薬理試験を行つた。
も有効であることが知られている市販品）とに
ついて以下の薬理試験を行つた。
【表】
【表】
【表】
【表】
表には本発明化合物とBCNUの毒性を比
較したデータを示す。LD50は相当する化合物
により処理された動物の50％斃死率をを示す投
与量である。本発明化合物は対照のBCNUよ
り毒性が低いことが分る。 表にはCD2F1マウス（白血病をおこす106
癌細胞を植えつけた後）におけるP388白血病
に及ぼす本発明化合物とBCNUの活性を比較
したデータを示す。 表中、第１欄は本発明の化合物に関する実施
例番号であり、第２欄は腹腔内投与量mg／Kgで
あり、第３欄は無処理動物と比較して処理動物
の寿命期間の増大率を示す、そして第４欄は実
験開始後60日間生存している動物数を示す。こ
の表から、本発明化合物は対照化合物に比し良
好な活性と低毒性を示すことが分る。この弱い
毒性は癌治療に意図した化合物にとつて非常に
興味ある性質です。更に、本発明化合物４は
BCNUより一層有効であることを示す。 (2) 化合物４に関する補充試験 (a) 経口投与／腹腔内投与比 F.SpreaficoとColl（Nitrosoureas、
current status and new developments−
A.W.PrestaykoとColl著、1981−アカデミツ
クプレス）の方法により、本発明者は経口投
与と腹腔投与の有効性の比率を測定した。こ
の比は本発明化合物がBCNUよりすぐれて
いる。即ち、化合物４の経口的生物利用性が
BCNUよりすぐれている。
較したデータを示す。LD50は相当する化合物
により処理された動物の50％斃死率をを示す投
与量である。本発明化合物は対照のBCNUよ
り毒性が低いことが分る。 表にはCD2F1マウス（白血病をおこす106
癌細胞を植えつけた後）におけるP388白血病
に及ぼす本発明化合物とBCNUの活性を比較
したデータを示す。 表中、第１欄は本発明の化合物に関する実施
例番号であり、第２欄は腹腔内投与量mg／Kgで
あり、第３欄は無処理動物と比較して処理動物
の寿命期間の増大率を示す、そして第４欄は実
験開始後60日間生存している動物数を示す。こ
の表から、本発明化合物は対照化合物に比し良
好な活性と低毒性を示すことが分る。この弱い
毒性は癌治療に意図した化合物にとつて非常に
興味ある性質です。更に、本発明化合物４は
BCNUより一層有効であることを示す。 (2) 化合物４に関する補充試験 (a) 経口投与／腹腔内投与比 F.SpreaficoとColl（Nitrosoureas、
current status and new developments−
A.W.PrestaykoとColl著、1981−アカデミツ
クプレス）の方法により、本発明者は経口投
与と腹腔投与の有効性の比率を測定した。こ
の比は本発明化合物がBCNUよりすぐれて
いる。即ち、化合物４の経口的生物利用性が
BCNUよりすぐれている。
【表】
(b) マウスの白血病L1210に対する活性白血病
L1210−MN2マウスに対する化合物４の活
性を研究した。 結果は表に示す。化合物４については
9.5mg／Kgの投与で、622％の寿命の増大を示
した。すべての動物は癌細胞接種後60日生存
した。 比較として、BCNU18.8mg／Kgの投与は
513％の寿命増大を示し、８匹の内わずか４
匹の動物が生存したに過ぎない。本発明の化
合物は一層興味深いものである。
L1210−MN2マウスに対する化合物４の活
性を研究した。 結果は表に示す。化合物４については
9.5mg／Kgの投与で、622％の寿命の増大を示
した。すべての動物は癌細胞接種後60日生存
した。 比較として、BCNU18.8mg／Kgの投与は
513％の寿命増大を示し、８匹の内わずか４
匹の動物が生存したに過ぎない。本発明の化
合物は一層興味深いものである。
【表】
大率
(2) 癌細胞接種後60日間の生存数
(c) 化合物４の抗転移能（明細書第10頁第15行
以降参照）
(2) 癌細胞接種後60日間の生存数
(c) 化合物４の抗転移能（明細書第10頁第15行
以降参照）
【表】
この表は本発明化合物の活性を明かに示
す。転移の全体の欠如はBCNUより25％の
高投与で得られた。 (d) 造血機能毒性（明細書第11頁第２行以降） BCNUと本発明化合物４の治療用量によ
処理（腹腔内）３日後のマウスの骨髄内容量
の変化（無処理動物との比較）
す。転移の全体の欠如はBCNUより25％の
高投与で得られた。 (d) 造血機能毒性（明細書第11頁第２行以降） BCNUと本発明化合物４の治療用量によ
処理（腹腔内）３日後のマウスの骨髄内容量
の変化（無処理動物との比較）
【表】
化合物４はBCNUより骨髄に対し毒性は
少ない。 (e) 肝臓毒性（明細書第12頁第２行以降参照）
Long Evausラツトの血清に含有するピルビ
ングルタミントランスフエラーゼに及ぼす
BCNUと化合物４の影響
少ない。 (e) 肝臓毒性（明細書第12頁第２行以降参照）
Long Evausラツトの血清に含有するピルビ
ングルタミントランスフエラーゼに及ぼす
BCNUと化合物４の影響
【表】
腹腔内によりBCNU又は化合物４を投与
処理した後の日数 化合物４で処理した動物と無処理動物の変
異は有意ではない。BCNUで処理した動物
の変異なBCNUの肝臓毒性を明かに示す。 結 論 上記の試験から分ることは次の通り。 ●本発明の化合物はBCNUと比較して、高活性
と低毒性（毒性は癌治療の使う薬物の重要な妨
害となるので、低毒性は大切である）の点で興
味ある。 ●本発明化合物４は最も活性のあるものである。
BCNUより有効でかつ低毒性であつた。
処理した後の日数 化合物４で処理した動物と無処理動物の変
異は有意ではない。BCNUで処理した動物
の変異なBCNUの肝臓毒性を明かに示す。 結 論 上記の試験から分ることは次の通り。 ●本発明の化合物はBCNUと比較して、高活性
と低毒性（毒性は癌治療の使う薬物の重要な妨
害となるので、低毒性は大切である）の点で興
味ある。 ●本発明化合物４は最も活性のあるものである。
BCNUより有効でかつ低毒性であつた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ［式中、 R1は水素原子、１から６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝アルキル基またはフエニル基を
表わし、 R2は水素原子、１から６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝アルキル基（このものはカルボキ
シまたは２から６個の炭素原子を含むアルコキシ
カルボニル基を有することができる）、チエニル、
フエニルまたはベンジル基（これは置換基として
ハロゲン原子または１から５個の炭素原子を含む
アルキルまたはアルコキシ基を有することができ
る）を表わし、 R3は水素原子、又はベンジル基を表わし、あ
るいは R2とR3は共に結合して基−（CH2）n−（ｍは３
または４の値を有する）を表わす］ に相当し、ラセミ形または光学異性体の形にある
ことを特徴とする、ニトロソ尿素化合物。 ２ α−［ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド］ベンジル−ホスホン酸ジエチルエス
テルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ３ １−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド］エチル−ホスホン酸ジエチルエステ
ルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ４ １−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド］エチル−ホスホン酸ジフエニルエス
テルである、特許請求の範囲第１項記載の化合
物。 ５ １−［Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ニトロ
ソウレイド］２−エトキシ−カルボニルエチルホ
スホン酸ジエチルエステルである、特許請求の範
囲第１項記載の化合物。 ６ 活性成分として、一般式 ［式中、 R1は水素原子、１から６個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝アルキル基またはフエニル基を
表わし、 R2は水素原子、１から６個の炭素原子を含む
直鎖または分枝アルキル基（このものはカルボキ
シまたは２から６個の炭素原子を含むアルコキシ
カルボニル基を有することができる）、チエニル、
フエニルまたはベンジル基（これは置換基として
ハロゲン原子または１から５個の炭素原子を含む
アルキルまたはアルコキシ基を有することができ
る）を表わし、 R3は水素原子又はベンジル基を表わし、ある
いはR2とR3は共に結合して基−（CH2）n−（ｍは
３または４の値を有する）を表わす］ に相当する、ラセミ形または光学異性体の形にあ
るニトロソ尿素化合物と、賦形剤あるいは製薬上
容認しうる不活性無毒性担体とを含むことを特徴
とする、腫瘍治療医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8219199A FR2536075B1 (fr) | 1982-11-17 | 1982-11-17 | Nouveaux derives de la nitrosouree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| FR8219199 | 1982-11-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59106497A JPS59106497A (ja) | 1984-06-20 |
| JPS6411637B2 true JPS6411637B2 (ja) | 1989-02-27 |
Family
ID=9279241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58217066A Granted JPS59106497A (ja) | 1982-11-17 | 1983-11-17 | ニトロソ尿素化合物および医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4567169A (ja) |
| EP (1) | EP0117959B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59106497A (ja) |
| AT (1) | ATE21905T1 (ja) |
| AU (1) | AU557139B2 (ja) |
| CA (1) | CA1204442A (ja) |
| DE (1) | DE3365900D1 (ja) |
| DK (1) | DK169340B1 (ja) |
| ES (1) | ES8501772A1 (ja) |
| FR (1) | FR2536075B1 (ja) |
| IE (1) | IE56259B1 (ja) |
| IL (1) | IL70253A (ja) |
| MA (1) | MA19952A1 (ja) |
| NO (1) | NO163409C (ja) |
| NZ (1) | NZ206293A (ja) |
| OA (1) | OA07589A (ja) |
| PT (1) | PT77666B (ja) |
| SU (1) | SU1303024A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA838558B (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2567129B1 (fr) * | 1984-07-06 | 1986-12-05 | Adir | Nouveaux derives de l'oxaazaphosphorine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| IT1246778B (it) * | 1991-04-12 | 1994-11-26 | Boehringer Mannheim Italia | Nitrosocarbamoil derivati di acidi gem-difosfonici, un processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| US5298499A (en) * | 1991-07-05 | 1994-03-29 | Research Triangle Institute | S-2-(substituted ethylamino)ethyl phosphorothioates |
| AU7737896A (en) * | 1995-11-20 | 1997-06-11 | Sepracor, Inc. | Antineoplastic methods and compositions employing (+)-fotemustine |
| JP2000500500A (ja) * | 1995-11-20 | 2000-01-18 | セプラコール，インク． | 光学的に純粋な（−）−フォテムスチンを用いる新生物を治療するための方法および組成物 |
| US20040072889A1 (en) * | 1997-04-21 | 2004-04-15 | Pharmacia Corporation | Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia |
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