TWI262181B - Florfenicol prodrug having improved water solubility - Google Patents

Description

1262181 . 九、發明說明： 相關申請案 本申凊案為一正式申請案’係依據美國專利法第1 1 9 條（e)項聲請2003年12月23曰申請美國臨時申請案序號 60/5 j2，227之優先權，其内容之全文係以引用的方式併 入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於氟甲;5黃氯黴素之磷酸酯，其包括具有較佳

水溶性之氟甲磺氯黴素前藥及氟甲磺氯黴素類似物之磷酸 酉I C 【先前技術】 氟甲磺氯黴素為甲磺氯黴素之結構類似物，其依次為甲 石κ氣後素之衍生物[參見例如U · S · 4，2 3 5 8 9 2、U S 5,352,832’其内容之全文係以引用的方式併入本文中。

氟甲磺氣黴素 曱磺氯黴素

1262181 somiuis)亦稱為睡眠嗜組織菌（Hlstophllus s〇mm)所引起之 牛肺炎及相關的呼吸感染（通常係指統稱牛呼吸道疾病哎 BRD)。其亦顯示可用於治療··由壞死梭桿菌 (Fusobacterium necrophorum)所引起之牛蹄皮炎；產黑色 素類桿菌（Bacteroides melaninogenicus)、敗血性巴氏桿菌 (Pasteurella multocida)、胸膜肺炎放線桿菌（Actm〇bacillus pleuropneumoniae)、豬鏈球菌（Streptococcus sllis)、霍亂 沙門氏桿菌（Salmonella choleraesuis)及/或黴浆菌 (Mycoplasma spp·)所引起之猪呼吸道疾病；由埃希氏大腸 桿菌（Escherichia coli)所引起之鷄大腸桿菌症；由鯰魚愛 德華氏菌（Edwardsiella ictaluri)所引起之鯰魚腸敗血症； 及由殺I圭產氣單胞菌（Aeromonas salmonicida)所引起之魚土 魚癤瘡病。可感受鼠曱石黃氯极素之其他細菌屬包括腸產氣 才干菌（Enterobacter)、雷白氏桿菌（Klebsiella)、鏈球菌 (Staphylococcus)、腸球菌（Enterococcus)、博德特拉菌 (Bordetella)、變形桿菌（Pr〇teus)及志賀菌（Shlgella)。特別 是抗氯黴素之菌種，例如克雷伯士氏肺炎桿菌 (K.pneumoniae)、陰溝腸桿菌（E· cl〇acae)、斑疹傷寒菌（s typhus)及大腸桿菌（E.coll)亦可接受氟甲磺氯黴素。 氟曱磺氯黴素最常以口服或非經腸投予受治療者較有 利，非經腸給藥主要為肌肉内或靜脈給藥。由於其水溶择 非常低（大約為1 mg/mL)，所以一般市售的調配物中必須 加入有機溶劑才能達到所欲的產品濃度ΰ例如， NUFLOR®中（美國及加拿大之獸醫用氟甲磺氯黴素調配 982^7^00 1262181 物）使用有機溶劑N-吡咯酮、丙二醇及/或取一 氣甲績氯黴素之溶解度達到300 mg/mL。不幸j可讓 日肢认銥日车，、丄 的，§以靜 =二$ ?些溶劑常常會引㈣顯局部的刺激。因此， 需要—種更焉水溶性形式之氟甲場氯黴素。 本文中所引用的參考文獻不應解釋為本 ^ τ s忍定之事 實，該等參考文獻應視為本巾請案之「先前技術I。 【發明内容】 T」

因此本發明係提供一種水溶性形式之氟甲磺氯黴素，其 貫夤上比氟甲磺氯黴素本身具有較大的水溶性。較佳的， 本务明水〉谷性形式之氟甲磺氯黴素亦為一種前藥，其在活 體中可快速且有效的轉變為氟曱磺氯黴素。因此本發明一 方面係提供-具有下式化學結構之氟甲磺氯黴素磷酸醋 (例如氟曱磺氯黴素前藥）： 〇 ρ〇Η 0〆、ΟΗ

本％明進步係&供该氟曱石黃氯黴素填酸醋之鹽類。該 專鹽¥員可有效以氟甲％氣徵素填酸酯安定的儲存。較佳 的，該氟甲磺氯黴素磷酸酯鹽係包含醫藥上可接受之反電 荷離子（counterion)。在一特別的實施例中，酸及本發明之 醫藥上可接受之氟曱磺氣黴素磷酸酯鹽類可如下所示：

Tdoc 1262181 Ο

其中，Μΐ +及Μ2+係各別選自Η+或醫藥上可接受之單 離子，或另一種選擇為，+ β ^，入 安又之早知％ 及M2可合併為醫藥 之二價陽離子。 市上了接叉 在本發明之一實施例中Μ + , 貝也例τ Μ丨及μ2 了係分 顺，或Κ、在本態樣之 自H Na、 付另J的貝施例中，Μ,+於 分別為H+及Na+。在本態樣# “丁、 m2+兩者皆為>^+。又在另一 Ml及 们灵施例中，Μ/及可合併 為Ca。又另一個實施例中，Μι+及μ，可合併為峋+2。 又在本發明另一個實施例中，Μ〆及Μ:係分別選自H.或 質子化胺。在本發明另一個實施例中，Μ，及m，+係分別為 H+及包含化學式NRlR2R3H^f子化胺。又在另―個實施 例中，M/及兩者皆為包含化學式nr1r2r3h+2質子化 胺。有關於包含化學式NRiR2R3H+之質子化胺：r1、Μ及 R3係分別選自Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、· ch2ch2〇h及-CH2C(CH2〇H)3。另外，Rl為如上所述但 H & n 肖形成—個五或六貢冑Q在本態樣之—特別的 貝施例中’邊環為咄咯啶（pirolidine)、哌啶或嗎啉。 本發明之胺陽離子之實例包括（但不限於）： 982^7.doc 1262181

OH

OH

OH

cf+

OH 而在另一個實施例中，“广及“/可合併形成一個雙質子化 二胺。本發明之雙質子化二胺之實例包括： h3n+

nh3

又在另一個實施例中，Μ，及M2+分別包括H+及單價陽離子 形式之二鹼基氨基酸。在本態樣之一特別的實施例中，該 單價陽離子形式之二鹼基氨基酸包含下列兩種化學式之其

又在另一個貫施例中’ Μ1及Μ 2可合併共同包含一個二價 陽離子形式之二鹼基氨基酸。在本態樣之一特別的實施例 中，該二價陽離子形式之二鹼基氨基酸包含下列兩種化學 式之其中一種： °S277.doc „ 9 ·· 1262181

又在本發明另一個實施例中，Ml +及Μ:+係分別選自H+、葡 胺（meglumine)、苯佐卡因（benzocaine)或普卡因 (procaine)。在本態樣之一特別的實施例中，當Μ!*或Μ〆 其中之一為H+時，則另一個為葡胺、苯佐卡因或普卡因。 又在另一個實施例中，本發明係提供一包含式〗之二或 夕種鹽類混合物之調配物。在本態樣之一特別的實施例 中，以第一種鹽類而言，或μ/為H+，而另一個為特定 的反電荷離子，其中第二種鹽類中Μι +及係兩者皆為特 定的反電荷離子。在一相關的實施例中，第一鹽類之 及Μ2為相同的反電荷離子，但不為H+，而第二鹽類之M广 和Μ:亦為相同的反電荷離子，但不為或第一鹽類之特 疋反屯荷離子。又在另一個實施例中，該調配物包含式工 之二或多種鹽類混合物，且所有不同鹽類中的反電荷離子 係各自為獨立的。在一較佳的實施例中，這些調配物中之 反電荷離子係揭示於本文中。 本I明進一步係提供氟甲續氯黴素類似物之礎酸酯（包 氯彳放素及曱靖氯彳放素之鱗酸酯），其可有效的作為抗生 ”及/或抗生素之剞樂。本發明進一步係提供該等氤曱石黃 鼠黴素類似物之磷酸酯之鹽類，較佳的鹽類包括本文所提 1、之反電荷離子。一種適合的氟曱磺氯黴素類似物之家族 瑕4已被合成出並定性[u.s· 2〇〇4〇⑽、w〇〇3/〇77828， 1262181

其全部内容係以引用的方式併入本文中1。A

20040082553 及 W003/07782S 類似物之麟酸酯及其鹽類， 備，然後作為抗生素或抗生素之前藥。 在一特別的實施例中，本發明氟曱磺氯黴素 酸酯，包含下列化學結構：

R〆

其中R2及R3係分選自氫、（1C-4C)烷基、鹵基、-CF3、 N Η 2、- C N及N 3組成之群； 其中R4係選自下列組成之群：

其中Α1為碳或氮，且環上之碳原子可各自經由氫、（1C-4C)烷基、（3C-6C)環烷基、（1C-4C)烷基 0-、-CF3、-ΟΗ 、-CN，鹵基、（1C-4C)烷基 SO-、（1C-4C)烷基 S02… NH2S〇2-、（1C-4C)烧基 NHS02-、（（1C-4C)烧基）2NS〇2-、 -NH2、（1C-4C)烷基 NH-、（（1C-4C)烷基）2N-、（1C-4C)烷基 S〇2NH-、（1C-4C)烷基 C(0)-、（3C-6C)環烷基 C(o)-、（1C- 98277.doc 1262181 4C )烷基 0C(0)-、（1C-4C)烷基 C(0)NH-、-C(〇)NH,、（1C- 4C)、j:完基NHC(O)-及（（1C-4C)烷基）2NC(0)-組成之群中選出 之基團取代’其中任何取代基中的烷基基團可為未取代或 經選自ii基及羥基之基團取代； 其中A、A、A4及A3係分別選自碳、氮、氧及硫各基組 成之群，其中至少有一個不為碳，環中氮、氧及硫 原子之總數不超過4且該環為芳香系環；其中若a 1為碳且 該環不含有氧或硫，其中一個氮原子可視需要經一個由 (1C-4C)烧基、（1C-4C)烧基S〇2_及_·2組成之群中選出之 _ 基團取代；及 其中A6、A7、A8、A9及A10係分別選自碳、氮及 >N+一0_組成之群，其每次Α6·Αι〇中只有一個可為 /Ν 〇，且α6-α10原子中有一、二或三個為氮；且其中環 上之碳原子可各自經由氫、（1C_4C)烷基、（3C-6C)環烷 基、（1C-4C)烧基 〇-、-CF3、-OH、_CN，鹵基、（1C-4C)烧 基 SO-、（1C-4C)烷基 S02-、NH2S02-、（1C-4C)烷基 NHS02- φ 、（（1C-4C)烧基）2NS02-，·ΝΗ2、（1C-4C)烧基 ΝΗ-、（（1C-4C)烷基）2Ν-、（1C-4C)烷基 S02NH-、（1C-4C)：!：完基 C(0)-、 (3C-6C)環烧基 C(0)-，（1C-4C)烷基 〇C(0)-，（1C-4C)烷基 C(0)NH-、-C(0)NH2、（1C-4C)烷基 NHC(O)-、（（1C-4C)烷 基）2NC(0)-及—〇CH2〇-組成之群中選出之基圑取代9其中 ‘ 帶有-0CH2〇-取代基之氧原子可與相鄰的環碳鍵結，且其 · 中任何取代基中的烷基基圑可為未取代或經選自鹵基及羥 基之基團取代；及 98277.doc 1262181 其中所有的化合物之R8為氫，但當R2及113為1?時除外， 在該其況下R8為氫或F; 1 ’該化合物為—具有相對立體 化學形式之外消旋體或為實質上對映體上純的且具有絕對 :體化學形式。在本態樣之—較佳的實施例中，氟甲磺氯 黴素類似物之旨可作為對應的氟甲續氯黴素類似物之 前藥。 冲所^本發明之氟甲續氯黴㈣酸醋形式（例如氟甲石黃氯 黴素前藥）及所有氟甲續氯黴素類似物之賴酯形式皆可 製備成醫藥組合物，其可包含-或多種醫藥上可接受之載 劑（例如溶劑）’及/或一或多種醫藥上可接受之賦形劑。此 外，本發明亦提供獨立及/或純化形式之所有形式之氣甲 域素嶙酸醋及所有形式之本發明氟甲磺氯黴素 之磷酸酯。 因此，本發明係提供一種醫藥組合物，其係於 /、《〜、〜、 醫荸卜 可接受之載劑中包含一本發 …、 f ^ t n -t- ^ " 齓甲石頁虱黴素前藥（或氟 I係：1㈣㈤。在一特別的實施例中，該醫藥組合 & -或夕種鼠甲似黴素前#之鹽類混合物。在— 柳咖例中，該醫藥組合物係含有二或多種氟 M素類似物之磷酸酯鹽混合物。 實施例中，該醫藥上可接受之载劑係包含一有機冰 ^在本態樣之—特別的實施例中，該有機溶劑為非^ ^。在一相關的實施例中，該醫藥上可接受厂 水溶液與有機溶劑之 ^‘為 一 j〜此口物在一較佳的實施例中， 樂上可接受之載劑係為水溶液 μ 4心飯之一貫施例中， 9827-.doc 1262181 ^溶液之pH係介於ρΗ 3·μρΗ 65間。在另一實施例中水 溶液之pH係介於ρΗ 4.〇至ρΗ 6._。又在另—實施例中， 水㈣之pH係介於ρΗ 4.5準55間。在—特別的實施例 中’溶液之pH係介於pH 4.2至pH 4·8間。 在本發明一較佳的實施例中，本發明之醫藥組合物係含 有氟甲料彳t素旨之鹽類形式及氟甲料黴素鱗酸醋 之酸形式的混合物。在—該實施例中，與氟甲韻徽素鱗 酉文酉日之酸形式組合之鹼基（例如胺）莫耳比例，係在i 4 範圍内。在另一實施例中，莫耳比例之範圍為〇·8_ΐ2。又 在另一實施例中，莫耳比例之範圍為〇 9-丨.1。 氟甲磺氯黴素磷酸酯，例如氟甲磺氯黴素前藥或氟甲谱 氯黴素類似物之磷酸酯及/或其鹽類，根據本發明，藉由 於需要的受治療者身上投予一治療上或預防上有效量之包 含氟甲績氯黴素前藥或其鹽類及/或氟甲磺氯黴素類似物 之磷酸酯或其鹽類之醫藥組合物，可用於治療或預防細菌 性感染（例如上列之感染）。 在一特別的實施例中，本發明之醫藥組合物係以口服投 樂。在本態樣之一特別的實施例中’本發明之醫藥組人物 係為水溶液形式。在一該實施例中，醫藥組合物係溶於液 體中由受治療者攝入，例如溶於飲用水中。 在本發明另一實施例中，醫藥組合物係由非經腸投越。 非經腸投藥可包括肌肉内或靜脈注射。非經腸投藥亦可包 括皮下注射。 本發明之氟曱磺氯黴素磷酸酯（例如氟甲磺氯黴素前率） 9S277.doc 14 1262181 羼 ， 及/或其鹽類’及本發明之氟m氣黴素類似物之磷酸§旨 (例如氟甲磺氯黴素前藥）及/或其鹽類，可用許多方法來製 備。在一較佳的實施例中，氟甲石黃氣黴素前藥係藉由將氟 甲石黃氣黴素與二-第三丁基亞碌酿胺在四唾的存在下於適 合的第-溶劑反應，產生第—中間物。接著，將溶於第二 溶劑中之氧化劑加到第-中間物中，產生第二中間物。在 第二中間物分離後，將第二中間物溶於適合的第三溶劑 中。然後將第二中間物與三氟乙酸反應，產生酸形式之氟 曱績乳被素破酸酯。隨後將酸形式之氟甲石黃氣黴素麟酸酉旨鲁 分離。在一特別的實施例中，—或多種之適合的第一、第 二及/或第三溶劑係為非質子溶劑。 然後可將分離的酸形式之氟曱磺氯黴素磷酸酯加到（或-組合）一含有醫藥上可接受之陽離子或二價陽離子之驗性-水溶液中。然後可將鹽形式之a甲磺氯黴素前藥分離，產 生一帶有醫藥上可接受之陽離子或二價陽離子之分離的氣 曱續氯黴素前藥。 在一製備本發明氟甲磺氯黴素前藥之方法的實施例中，f 該適合的第一溶劑係包含四氫呋喃。在另一實施例中，所 用的氧化劑為間-氣過苯曱酸。又在另一實施例中，適人 的第二溶劑為二氯甲烷。在一特別的實施例中，分離第二 中間物係包含快速管柱層析法。又在另一實施例由，殿# 、 ? 商樂 上可接受之陽離子為Na+。又在另一實施例中，醫藥上可 接受之陽離子為質子化胺。又在另一實施例中，醫藥上可 接受之二價陽離子為雙質子化胺。 9S2"^,doc 1262181 【實施方式】 因此，本發明係提供一酯化形式 氟F碏素，本， / '之貺甲％氣黴素（例如 '、氧斂素w藥）或醋化形式之氟甲磺 該等酯化形式托I、…μ t 虱Μ素類似物 感染。當水ΙΓ 可用於治療及/或預防細菌性 物投予受二者::式之…氯徵素或…氯黴素類似 籲 徽素類似物可分：有：:：式…磺氯黴素或氟多 離的氣甲石黃氯徵素類=為游離的氣w氯徽素或游 2了迠更充分說明本發明’係提供下列釋義說明。 本文所用之「醫藥組合 」係私本务明之氟曱磺氯黴素 牛曰’=其鹽類’（例如以磺氯黴素前藥），或本發 明之氣甲％氣黴素類似物碟酸醋’包括其鹽類，與醫藥上 可接受之賦形劑及/或載 人戰片】之凋配物。在一特別的施例 中，該載劑為溶劑（例如水）。 、 、「卿劑」係指加到醫藥组合物中以進一步幫助活性成 ^市之一性物質。賤形技之非限定實例包括碳酸妈、磷 ㈣二各種_及各種型態的殿粉、纖維素衍生物、明 膠、蔬菜油及聚乙二醇。 本文所用之術語「治療上有效量」係指本發明前藥之量 可充分快速的水解，祐以g夕Α ΛΑ曰t _ ι以足夠的量提供一定濃度之氟甲磺 氯黴素（或敗曱石黃氯徵夸麵/从 A 7、頜似物），且於該濃度時可在某程 度上減輕受治療者-或多項細菌性感染之症狀。在一特別 的實施例中，治療上右4旦& > t h 效里係柏本發明氟甲石夤氣黴素鱗酸 醋之量，當投予受治療者時，係傳遞足量的血聚濃度之氟 98277.doc 1262181 曱石貝氯Μ素至受治療者身上，以 受治療者體内細菌細胞數 ./低，較佳的為消除 …止）；（物（亦 染的擴散;⑷減輕(較佳的為消除;一或;= 症狀。 J \夕項與感染有關的 衡語「預防上有效量」係 氟甲碚氣徵| + ’日"鼠曱磺氯黴素前藥或 只虱磁素類似物之量，在水 度之氟甲碏氯黴素，赤斟處 了獒i、足夏血漿濃 (1)|4 ” #…的軋甲磺氯黴素類似物，以： 物，達到維持低量的二樂或某些其他適當的藥 效量之藥：胞數目；(2)藉由投予治療上有 達到維持抑制細菌細胞增殖；(3)藉由投予治 由投維持抑㈣染擴散的程度…)藉 上有效里之本發明前藥（例如敗甲確氯徽素）或 广^樂物，達到維持減輕-或多項症狀，或如移除症 =、轉^細菌感染之症狀。預防上有效量亦指含有本發 鼠甲％减素前藥，或本發明氟甲續氯黴素類似物前藥 ^、、’且口物的量’可傳遞足量的血漿濃度之氣甲石黃氯黴素或 氣甲石黃氯徵素類似物’以免除足量的細菌聚積在易受感染 的物種身上所造成的感染。 j非質子溶劑」係指一種有機溶劑，其不包括—或多個 ;、5氮或|原子鍵結之氫原子5而該氫原子能解離或參 與氫鍵結。 本文所用之「適合的」溶劑係指係其中藉由本身與一或 夕種反應此a物的組份反應，或是藉由與反應組份間彼此 98277.doc 1262181 相互干擾，使反應物能溶解 1 不會不利於參與反應之溶 劑。就任何的反應而言，選摆 ...A 適5的溶劑係在熟習本項技 藝者的五能域圍内，且並不需要過度的實驗即可完成。 ^文治療者」係指能被病原性細菌感染之動物物 種，且在一特別的實施例中係包括人類。適合的動物受治 療者亦包括野生、家畜類(例如飼養作為肉用、牛奶、奶 *毛皮皮革、羽毛及/或羊毛）、歇重用動物、研 究用動物、陪伴動物以及豢養於動物園、野生樓息地及/ 或馬戲團的動物。 在—特別的實施例中，本發明之「受治療者」係為「食 用」動物。就本發明之目的而言’術語「食用」動物，應 了解，係包括所有飼養來供人類食用或可食用之動物(例 如乳牛、蛋雞及其類似動物）。該等動物之非限定例子包 括鳥類（雞、火雞、鵝、鴨、駝鳥等等）、羊科（例如山羊或 綿羊）、豬科（例如豬（h0gS)或（pigs))、馬科（例如馬）等等， 以及水生動物，包括貝類及例如鱒於或缝魚之魚類，及飼 養或豢養供人類食用之其他物種。就本發明之目的而言， 術扣魚類」’應了解，係包括（但不限於）硬骨魚（Teleosti) 群族’亦即硬骨魚（Tele〇sts)。鮭目（Salm〇nif〇rmes)(包括鮭 科）及驢形目（percif0rmes)(包括（棘臀魚科（Centrarchidae)) 係包含在硬骨魚群族中。 潛在的魚類接受者之實例包括鮭科、鰭科（Serranidae)、 鯛科（Sparidae)、慈鯛科（Cichlidae)、棘臀魚科、三線雞魚 (Parapristipoma trilineatum)及藍眼餘魚 C鲶科 Plecostomus spp)。 9S277.doc 1262181 鞋科（Salmonidae Family) 分類學名(TAXON NAME) 俗名(COMMON NAME) 魚非形白魚圭（Coregonus clupeaformis) 湖白魚 霍氏白貞圭(Corego皿s hoyi) 鯡魚 大麻哈魚(Oncorhynchus keta) 狗衰圭 細鱗大麻哈魚(Oncorhynchus gorbuscha) 粉紅鮭 1艮大麻哈魚(Oncorhynchus kisutch) 銀鮭 < 馬 1束大麻哈魚(Oncorhynchus masou) 櫻花鉤吻鮭(馬蘇鮭） 紅大麻哈魚(Oncorhynchus nerka)) 紅魚圭 大鱗大麻哈魚(Oncorhynchus tshawytscha 國王娃 * 真柱白衰圭（Prosopium cylindraceum) 圓白魚 „ 克拉克大麻哈魚（Oncorhynchus clarki) 克氏鱒 虫工鱒(Oncorhynchus mykiss) 虹鱒 安大略娃(Salmo salar) 大西洋鮭 鱒(Salmo tmtta ) 褐鱒 奚魚尊(Salmo trutta X S· fontinalis ) 虎斑鱒 北極紅點貞圭(Salveli皿s alpinus ) 北極貞圭魚 強壯紅點貞圭(Salveli皿s confluentus) 溪紅點娃(Salvelimis fontinalis ) 溪鱒娃 斑頭紅點魚圭(Salvelinus leucomaenis) 日本鮭魚鮭（白點虹鮭） i馬乡工點魚i(Salvelinus malma ) (馬氏紅點魚圭） 湖紅點魚圭(Salvdinus namaycush ) 湖鱒 茴魚(Thymallus thymallus) 灰鱒 1262181 鰭科（Serranidae)的某些成員 分類學名(TAXON NAME) 俗名(COMMON NAME) 捷蘇鰭(Centropristis ocyurus) 岸海驢(Bank sea bass) 費城鋸趙(Centropristis philadelphicus) 岩海驢(Rock sea bass) 條紋锯縫(Centropristis striata) 黑海驢(Black sea bass) 侏沙鰭(Diplectmm bivittatum) 短沙驢(Dwarf sandperch) 美麗沙鰭(Diplectrum formosum) 沙驢(Sand perch) 金緣石斑魚(Epinephelus flavolimbatus) 黃緣石斑(Yellowedge grouper) 黑緣石斑魚(Epinephelus morio) 紅石斑(Red grouper) 橫帶黯(Serranus phoebe) 塔特爾魚(Tattler) 堊 1旨（Serranus tortugamm) 堊鱸(Chalk bass)

鯛科(Sparidae)的某些成員 分類學名(TAXON NAME)_[名(COMMON NAME) 羊鯛(Archosargus probatocephalus) 爱羊鯛(Archosargus rhomboidalis) 羊頭蘆鯛(Calamus penna) 菱體兔牙鯛(Lagodon rhomboides ) 嘉鱲魚(Pagrns Maj or) 紅帶鯛(Spams aurata) 門齒鯛(Stenotomus drysops) 羊頭魚 海魚里 羊頭棘鬣魚 針魚(Pinfish) 紅海經(Red Sea bream) 金頭海I里(Gilthead Sea bream) 變色窄牙鯛(Scup)

S：^7.d〇c I262181 慈鯛科(Cichlidae)的某些成員 員學名(TAXON NAME) 俗名(COMMON NAME) 見體寶麗魚(Aequidens latifrons ) 藍玉鯛(Blue acara) 九間麗體魚(Cichlisoma nigrofasciatum) 剛果慈鯛(Congo cichlid ) 克尼奇切魚(Crenichichla sp.) 梭子鯛(Pike cichlid) 大神仙魚(Pterophyllum scalare ) 天使魚(Angel fish) 莫桑比克非鯽(Tilapia mossambica) 莫桑比克口孵魚 非魚即屬(Oreochromis spp.) 吳郭魚(Tilapia) 奥利亞口赙非鯽(Sarotherodon aurea) 金色吳郭魚(Golden Tilapia) 棘臀魚科(Centrarchidae)的某些成員 _分類學名 俗名 岩鈍驢(Ambloplites rupestris) 岩驢 曰•鱸(Centrarchus macropterus) 飛魚(Flier) 黑斑小日驢(Elassoma evergladei) 黑斑小太陽魚 歐克分諾小日鱸(Elassomaokefenokee)歐克分諾(Okefenokee)小太陽魚 橫帶小日爐(Elassoma zonatum) 橫帶小太陽魚 光彩九棘日鱸(Enneacanthus gloriosus) 藍點太陽魚(Bluespotted sunfish) 暗色九棘日鱸(Enneacanthus obesus) 橫帶太陽魚 紅胸太陽驢(Lepomis auritus) 紅胸太陽魚 藍太陽鱸(Lepomis cyandlus) 綠太陽魚 藍綠太陽鱸X駝背太陽鱸 (Lepomis cyanellus X L. gibbosus) 綠太1%魚X南瓜子太陽魚 (Green x pumpkinseed)

1262181 南瓜子太陽魚(Pumpkinseed) 大口突總太陽魚(Warmouth) 橙點太陽魚 藍總太陽魚(Bluegill) 長耳太陽魚 沙洲鱸魚 小嘴鱸魚 斑點鱸魚 大嘴鱸魚 白刺蓋太陽魚

馬它背太陽纖(Lepomis gibbosus) 太陽M(Lepomis gulosus) 橙點太陽鱸(Lepomis humilis) 藍總太陽鱸(Lepomis macrochiras) 長耳太陽驢(Lepomis megalotis) 紅眼黑鱸(Micropterus coosae) 小嘴黑，鱸(Micropterus dolomieui) 斑點黑鱸(Micropterus punctulatus) 大 口黑驢(Micropterus salmoides) 白刺蓋太陽魚(Pomoxis annularis) 黑刺蓋太陽魚(Pomoxis nigromaculatus)黑刺蓋太陽魚 在另一實施例中，該受治療者為陪伴動物。就本發明目

的而言，術語「陪伴」動物，應了解，係包括家貓（貓 科）、狗（犬科）、兔類、馬（馬科）、齧齒類（例如天竺鼠、松 ^ 大亂、小既、/少亂及层乳）、靈長類（例如猴子）及家禽 顯、例如賽鵠、鵠子、鴣、長尾鹤鶴、金剛魏鵡、金絲 雀及其他家禽類。 其他動物亦可受利於本發明之氟曱磺氯黴素磷酸酯，其 包括有袋類（例如袋I )、爬蟲類（例如放養龜類）、比賽鳥 類、天鵝、平胸鳥類及其他經濟上重要的家畜。 ’前述已知的，氟曱磺氯黴素僅微溶於水9即大約1 mg/mL。然而，市售的調配物中，通常需要3〇〇 mg/mL^ 更兩的濃度。爲了達到該濃度，須於調配物中使用可立即 溶解氟甲磺氯黴素之有機溶劑。不幸的，當將該含有氟甲 1262181 磺氣黴素之組合物以注射的方式（一種較佳的投藥模式）投 予受治療者時，許多的該等溶劑所造成的刺激性有時候會 相當嚴重。本發明藉由提供一種具有改進水溶性之氟甲磺 氣黴素前藥溶液，來補救這個問題，其於活體中可有效並 充分的用來遞送氟甲石黃氯徽素。然w ’要完成該事項，並 非易事。 許多可能的氟曱磺氯黴素前藥，例如氟甲磺氯黴素之戊 二酸酯，具相當的水溶性，即每毫升超過幾百毫克。然 而，許多該等前藥並不能隨即遞送氟曱磺氯黴素於血清，_ 因此並不能用於活體中。例如，如圖1所示，在胎牛血、、青 中僅有大約6%的氟曱磺氯黴素戊二酸酯水解成氟甲碏氯 黴素，及於大鼠血清中經4小時的接觸後，也僅有約3%氟~ 甲石頁氣Μ素戊一酸酯水解成氟曱石黃氣黴素。 相當令人驚訝的，本發明之氟曱磺氯黴素磷酸酯，已發 現不僅具有良好的水溶性，即超過6〇〇 mg/mL，亦可有效

其亦顯示於圖1中， 文胎牛血清中四小時内，氣曱磺 量分別為約40%至60%。這些活 技蟄者應認為其乃於活體内治療 。如預期的，氟甲磺氯黴素之實 靜脈投予本發明之氟甲磺氯黴素 -曰例如氟甲石黃氯黴素前藥 似物之磷酸酯及/或其鹽類）， 9m.d〇c 1262181 包括口服或注 可以任何習用之方法投予受治療者身上 射。 當以注射投藥時，最好是具有隨即可用夕+ 州足水洛液形式的 氟甲磺氯黴素前藥。為了使敦甲磺氯黴素前藥溶液呈有最 大的安定性及保存期限，較佳的，在水溶液中，與酸形2 之氣甲續氯徽素填酸酯組合的鹼（例如游離胺）其莫耳比 率，係維持在0.6-1.4的範圍。更佳的係將水溶液^之該項 莫耳比率維持在0.8-L2的範圍。又更佳的係將水溶液：之 特別的實施例 中，溶液之pH値應維持在大約pH 4.5。 藉由爹照下列作為本發明例示之非限定實例，將可更了 解本發明。下列所示之實例係為了能更充分闡明本發明之 實施例’且並不應以㈣方式解釋為限制本發明廣泛的範 圍。

實例 流程1 敦曱項氣徽素磷酸g旨二納鹽之合成 9827”加 1262181

cTo CF3COOH ch2ci2

Lochc, 實例1 :【1R, 2S-l-(4-甲磺醯基苯基）_2-(2, 2-二氣乙醯基胺 基）_3-^丙基】-鱗酸二-第三丁醋（1) 於氟甲石黃氯黴素（14.32 g，40 mmol)及四嗤（3.96 g，56 mmol)之無水四氫吱喃（THF，70 mL)之溶液中，於氮氣壓 下逐滴加入N，N-二乙基二第三丁基亞磷醯胺（12.8 mL，46 mmol)。將產生的溶液於環境溫度下攪拌1.5小時，在此期 間並有細微的沉澱形成。另外再持續攪拌22.5小時，將該 懸浮液冷卻至-78°C並逐滴加入間-氯過苯甲酸（75%，12 g) 之二氣曱烷（60 mL)溶液。將產生的溶液於環境溫度下攪 拌1.5小時，然後真空濃縮。將殘餘物溶於乙酸乙酯（200 mL)並以1 00 mL的飽和碳酸氫納水溶液沖洗三次。然後將 有機層以無水硫酸鈉乾燥，真空濃縮得到一膠狀物，將其 以矽膠快速管柱層析法純化，得到1 0.6 1 g化合物1之白色 泡沫。 咕 NMR (d6 DMSO，400 MHz) : δ 8.92 (d，1H，卜9.2)， 7.91 (d，2H，J = 8.5)，7.62 (d，2H，J = 8.5)，6.48 (s，1H)，5.52 98277.doc 1262181 (dd，1H，J 8.5, 3.2)，4.7-4.32 (m，3H)，3.19 (s，3H)，1.31 (s， 9H)，1.29 (s，9H)。 ESMS(負離子模式，相對豐度如括號中所示）：m/z 208.80 (100)9 491.66 (90)5 493.54 (70). 547.68 (30), 549.5 1 (25, M + )。 HPLC : tR 11·2 min•純度 96 6%(管柱：ace 5 C18, 4·6χ150 mm ;移動相〇1% H3p〇4/CH3CN水溶液之梯度）。 實例2: [1R, 2S_1_(4_甲磺醯基苯基二氣乙醯基胺 基（-3-氟丙基】碟酸酯（2) 於化合物1(12.75 g，23.2 mmol)之無水二氯甲烷（i5〇 mL) 溶液中，於氮氣壓下加入三氟乙酸5 mL)，並於環境溫 度下將溶液攪拌2小時。然後將溶液真空濃縮得到一膠狀 物，以乙醚濕磨得到9.97 g化合物2之白色固體。 咕 NMR (d6 DMSO，400 mHz) : δ 8.81 (d，1H，j=9.〇) 7·87 (d，2H，J=8.4)，7·63 (d，2H，J=8.4)，6·43 (s，1H)，5·58 (dd，1H，J=9.6, 2.0)，4.80-4.3 (m，3H)，3.18 (s，3H) 〇 ESMS(負離子模式，相對豐度如括號中所示）：m/z 435.55 (100)，437.45 (75)。 HPLC ： tR 9.1 min，純度 91.9%(管柱：ACE 5 C18 4.6x150 mm，移動相 0.1% H3P04/CH3CN梯度）。 實例3: [1R，2S-l-(4-甲磺醯基苯基二氣乙醯基胺 基）-3-氟丙基】磷酸二鈉鹽（3) 將酸性化合物2(9.97 g，22.8 mmol·)以少量分次添加到碳 98277.doc 26- 1262181 酸氫鈉之水溶液中（3·82 g，45·5 mm〇1溶於45 ^^水）。將生 成的溶液以水為溶離液經由一 Hp_2〇樹脂管柱運轉。收集 含有產物之分溶液並凍乾得到8.8丨g化合物3之白色固體。 'H NMR (D2〇? 400 mHz) : δ 7.75 (d5 1H J = 7.1), 7.57 (d? 2H，J=7.1)，6·〇3 (s，1H)，5·30 (br d，1H，J-9.7)，4·75 (ddd， 1H，J=45.5, 9.0, 4·3)，4.47 (dt，1H，J = 47, 9.0)，4.33 (br m， lh)，3·07 (s，3H)。 ESMS(負離子模式，相對豐度如括號中所示）：m/z 435.60 (100)，437.49 (70)。 HPLC : tR 9.2 min，純度 97.3%(管柱：ACE 5 ca8, 4.6x150 mm，移動相：〇·1% h3P04/CH3CN梯度）。 實例4 :血清中氟甲磺氣黴素磷酸鹽轉化為氟甲磺氣黴素 可將氟曱磺氯黴素磷酸鹽於37°C溶於大鼠或胎牛血清之 0·1 Μ磷酸（KH2P〇4)緩衝媒劑中。然後，於〇、0.5、1、2、 3及4小時後，可將100 含有氟甲磺氯黴素磷酸之媒劑移 除，與1〇〇 PL乙腈（CHsCN)混合並以管柱層析來分析 (Zorbax C8 管柱 4.6x15 cm，溶離液 0.1% h3P〇4/CH3CN)以 測定前藥轉化為氟甲磺氯黴素之百分比。 實例5 ··血清中氟甲磺氣黴素戊二酸鹽轉化為氟甲續氣黴素 可將氟甲續氯黴素戊二酸鹽於3 7 °C溶於大鼠或胎牛血之 0· 1 Μ石粦酸（KH2P〇4)緩衝媒劑中。然後，於〇、〇.5、1、9、 3及4小時後’可將1 〇〇卜丄含有氟甲續氯黴素戊二酸鹽之媒 劑移除，與100 pL乙腈（CK^CN)混合並以管柱層析來分析 (Zorbax C8 管柱 4.6x15 cm，溶離液 〇。1% H3P04/CH3CN)以 98277.doc 1262181 /貝j疋别樂轉化為氟甲石黃氯黴素之百分比。 實例6 :測量氟甲磺氣黴素磷酸酯前藥之水溶性 將連續整倍數之固體磷酸酯前藥（鈉鹽）加到水中並< 摔°持續添加直到因高粘度而使混合便得困難為 見 ' π ，此時 所有的前藥仍在溶液中。將一份該溶液（已知體積）以一已 知水量稀釋，以HPLC分析測定其原來的濃度，結果為大 於 700 mg/mL。 實例7 :磷酸前藥於水溶液中之溶解性 雖然氟甲磺氯黴磷酸酯在水溶液中相當安定，但以長期 而言，氟甲磺氯黴磷酸酯（式υ會因游離的氟甲磺氯黴素釋 放出及環磷酸二酯的形成而緩慢變質退化。環磷酸二酯的 形成係因經由磷酸陰離子置換氟所產生，且需要比 的單價陰離子構具親核性㈣酸二價陰離子的參與。因 此，環二醋形成之速率大多係依溶液之阳而定，或一般更 是依填酸離子化的程m將氟甲韻《魏前藥之 雙鈉鹽溶液加熱’會使幾乎定量的前藥轉變為環二醋。當 加到氟曱石黃氯黴辛前藥的、、曲^ ^t I引柒的/辰縮水浴液中之量係接近一當量 的氫氧化鈉或乙酉子胺’使阳的範圍約為pH 4·5至沖5·5 % ’可使刖樂水溶液具令人滿意的安定性。然@，即使該 小小的pH變化，會传飛士、 曰便形成％磷酸二酯的量產生相當大的差

1262181 pH %化合物A %化合物B %化合物C 4.54 94.40 0.17 1.02 4.95 93.38 0.37 1.01 5.53 93.06 1.41 0.93 將含有300 mg/mL活化氟甲磺氯黴素，溶於磷酸形式之 氟甲磺氯黴素磷酸酯水溶液，於氮氣壓、40 °C下加熱30 天。前藥酸之起初的HPLC純度為98.3%，沒有明顯的環磷 酸B及氟曱磺氣黴素£之量。 當使用乙醇胺調整溶液的pH時，得到相似的結果。

pH %化合物A %化合物B %化合物C 4.48 93.43 0.18 0.92 5.03 95.83 0.58 0.86 5.51 93.83 1.25 0.70 將含有300 mg/mL活化氟曱續氣黴素之前藥填酸水溶 液，於氮氣壓、40°C下加熱30天。前藥酸之起初的HPLC 純度為98.3%，沒有明顯的環磷酸B及氟曱磺氯黴素£_之 量° 氟曱磺氣黴素磷酸前藥在低於pH 4或中性及較高的pH範 圍時，較不安定。此外，增加的離子強度會降低溶液中的 氟曱磺氯黴素磷酸前藥之水溶安定性。 實例8:牛體内氟曱磺氣黴素磷酸轉變為氟曱磺氣黴素 將氟曱磺氯黴素磷酸溶於水中，使其濃度大約600 mg/mL。然後將該溶液以靜脈注射至3隻體重69至121 kg的 9S277.doc 1262181 小牛内，以提供大約10 mg/'kg小牛體重之劑量。於藥物投 予後收集血漿樣本，並以HPLC-MS/MS分析氟曱續氯黴素 之濃度。血漿中氟曱磺氯黴素之濃度在治療後快速增加 (圖2)。這些數據驗證了該前藥於牛體内可快速裂解為氣曱 續氯黴素。 實例9 :狗體内氟甲磺氣黴素磷酸轉化為氟甲磺氣黴素 將氟甲磺氯黴素磷酸溶於水中，使其濃度大約2〇〇 mg/mL。然後將該溶液以靜脈注射至3隻體重9至1 5 kg的狗 内，以提供大約11 mg/kg體重之劑量。於藥物投予後，收 集血漿樣本’並以HPLC-MS/MS分析氟甲石黃氯黴素之濃 度。血漿中氟甲績氯黴素之濃度在治療後快速增加（圖3)。 這些數據驗證了該前藥於狗體内可快速裂解為氟甲磺氯黴 素0 實例10 :豬體内氟甲磺氣黴素磷酸轉化為氟甲磺氣黴素 將氟甲磺氯黴素磷酸溶於水中，使其濃度大約300 mg/mL。然後將該溶液以靜脈注射至3隻體重至的 豬内，以提供大約6.7 mg/kg體重之劑量。於藥物投予後， 收集f漿樣本，並分析氟m氯黴素之濃度。血漿中敦甲 石黃氣撤素之濃度在、底％ a 又隹…療後快速增加（圖4)。這些數據驗證了 該前藥於豬體内可快速裂解為氟甲磺氯黴素。 熟習本項技藝者應了解，在不本發明之精神及範脅 下丄可對本發明做許多的修正及變化。本文所描述之特定 的貫施例，僅以實例 、方式如（、，且本發明僅限定於所附 的申請專利範圍，g u /、k等專利範圍所標示之同等物的全 98277.doc -30- 1262181 部範圍。 【圖式簡單說明】 圖1係顯示在大鼠及胎牛血清中，與戊二酸酷比較其車壶 變本發明氟甲磺氯黴素磷酸酯之速率與程度圖。（三角开） 胎牛血清中之石粦酸酯，圓形-大鼠血清中之鱗酸酯；讚石 形-胎牛血清中之戍一酸酯；正方形-大鼠血清中之戊二酸 酯）。 圖2係顯示以靜脈投予氟甲磺氯黴素磷酸酯後，於小牛 血漿中所測量之氟甲磺氯黴素濃度之圖示。該圖係插述投 予約10 mg/kg小牛體重之劑量的氟曱磺氯黴素磷酸酯前藥 後，於三隻小牛血漿中，所測量之氟甲磺氯黴素濃度。每個 &己號係代表由不同的小牛所得到的數據。 圖3係顯不以靜脈投予氟甲磺氣黴素磷酸酯後，於狗血 水中所測置之氟甲磺氯黴素濃度之圖示。該圖係插述投予 約1Μ mg/kg體重之劑量的氟甲磺氣黴素磷酸酯前藥當 方；8·3 mg/kg氟曱石黃氯徵素當量之劑量）後，於三隻狗血將 中所測量之氟w氣黴素濃度。每個記號係代表由不同= 狗所得到的數據。

酷後，於豬血 所得到的數據。 於）mg/kg氟甲磺氯黴素當量 所測量之氟曱石黃氯黴素濃度（ 文素濃度之圖示。該圖係描述投予 的氟甲磺氯黴素磷酸酯前藥（相當 當量之劑量）後，於三隻豬血漿中 久度。母個記號係代表由不同的豬

Claims (1)

1. 瞻更)正 ，.....勝名， 初^139689號專利申請案 -tic寸請專利範圍替換本(95年2月） 十、申請專利範圍： 種/、有下列化學結構之氟甲磺氯黴素磷酸酯 0 0〆、0H

   NHCOCHCI5 k〇H 或其鹽類。 如請求項1之氟甲磺氯黴素磷酸酯，其係具有下列化學 結構之氟曱磺氯黴素前藥

   其中ΜΛ及M/為H+或醫藥上可接受之單價陽離子，或 合併為醫藥上可接受之二價陽離子。 3*如請求項2之氟曱磺氣黴素磷酸酯，其中及M2+係分 別選自H+、Na+、NH/及K+組成之群。 4·如請求項3之氟曱磺氯黴素磷酸酯，其中Ml+或μ2+為 Η+，及Μ2+*Μ〗 +不為Η+，而為Na+。 5·如請求項3之氟曱磺氣黴素磷酸酯，其中及M2+兩者 皆為Na+。 6·如請求項2之氟曱磺氣黴素磷酸酯，其中M，及M2+係分 別選自H+及質子化胺組成之群。 98277-9502l4.doc 1262181 7 士 口 士主戈 n 員6之氟甲績氯黴素鱗酸酯，其中該質子化胺為 八W ’且其中Rl、以2及R3係分別選自Η、曱基、乙 基 内基、異丙基、-CH2CH2OH及-CH2C(CH2OH)3之 -— 〇 8·如w求項7之氟甲磺氯黴素磷酸酯，其中該質子化胺係 t自下列各基組成之群：

   Hy 〜oh \n+^N/°h I 9ύ如清求項8之氟甲磺氯黴素磷酸酯，其中該質子化胺係 為 Η3Ν+/\^〇Η 〇 1〇·如請求項7之氟甲磺氯黴素磷酸酯， 其中R為Η、甲基、乙基、丙基、異丙基、-Ch2CH2OH及-CH2C(CH2〇H)3之一；及 其中R2及R3係聯結形成五或六員環。 11 ·如請求項1〇之氟甲磺氯黴素磷酸酯，其中該五或六員環 係選自ϋ比咯啶（pirolidine)、哌啶或嗎啉組成之群。 12·如請求項2之氟曱磺氣黴素磷酸酯，其中及m2+係分 別包含H+及單價陽離子形式之二鹼基胺基酸。 1 3.如清求項2之氟曱石黃氣黴素鱗酸酯’其中μ】+及m2+係分 98277-950214.doc 1262181 i L 自 Η 、葡胺（meglumine)、苯佐卡因（benzocaine)或 普卡因（procaine)之一。 14·如請求項2之氟甲磺氯黴素磷酸酯，其中及μ/係合 併，且選自Ca+2、Mg+2、雙質子化二胺及二價陽離子形 式之二鹼基胺基酸組成之群。 15 — C種用於治療及預防細菌性感染之醫藥組合物，其包含 於w藥上可接受之載劑中之如請求項2之氟甲磺氯黴素 磷酸酯。 16·如請求項15之醫藥組合物，其中該醫藥上可接受之載劑 係為水溶液。 17·如請求項16之醫藥組合物，其包含二或多種氟甲磺氯黴 素前藥之鹽類之混合物。 8.如明求項16之醫藥組合物，其中該水溶液之pH係介於pH 3 · 5 至 pH 6 · 5 間。 9·如w求項18之醫藥組合物，其中該水溶液之pH係介κρΗ 4.0至 pH ό 間。 20·如印求項19之醫藥組合物，其中該水溶液之ρΗ係介於？]9[ 4.5至 ΡΗ 5.5 間。 2 1 ·如明求項1 6之醫藥組合物，其中該氟甲磺氯黴素磷酸酯 係為鹽形式之氟甲石黃氯黴素石粦酸酯及酸形式之氟曱石黃氯 Μ素磷酸酯之混合物；及其中與該酸形式之氟曱磺氯黴 素磷酸酯組合之鹼的莫耳比例係在〇·6-1·4的範圍中。 22·如明求項21之醫藥組合物，其中該莫耳比例係在〇.8_ I] 的範圍中。 98277-950214.doc 1262181 其中該莫耳比例係在0.9-1.1 23 ·如請求項22之醫藥組合物，其 的範圍中。 24· —種包含下列化學式之化合物： \

   或其鹽類； 其中R2及R3係分別選自氫、（1C_4C)烷基 '齒基、_ CF3、-NH2、-CN及N3組成之群； 其中R4係選自下列各物組成之群：

   其中A1為碳或氮，且環上之碳原子可各自經由氫、 (1C-4C)烷基、（3C-6C)環烷基、（1C-4C)烷基 0-、-CF3、 -OH、-CN，鹵基、（1C-4C)烷基 SO-、（1C-4C)烷基 S02-、NH2S02-、（1C-4C)烷基 NHS02-、（（1C-4C)烷基）2NS02-、-NH2、（1C-4C)烷基 NH-、（（1C-4C)烷基）2N-、（1C-4C) 烷基 S02NH-、（1C-4C)烷基 C(O)-、（3C-6C)環烷基 C(O)-、（1C-4C)烷基 〇C(0)-、（1C-4C)烷基 C(0)NH-、-C(0)NH2、（1C-4C)烷基 NHC(O)-及（（1C-4C)烷 98277-950214.doc -4- 1262181 基）2NC(0)-組成之群中 .、出之基團取代，其中任何取代 基中的炫基基團可為未 取代. ％八及經4自豳基及羥基之基團 其中A2、A3、八4及\ 、、 ’、刀別選自碳、氮、氧及硫各基 組成之群’其限制條件兔1 班尸 俅件為A 4中至少有一個不為碳， 環中氮、氧及硫眉早夕她t 四 、子之〜、數不超過4且該環為芳香系 衣且/、中右A為石厌’且該環不含有氧或硫，其中一個 氮原子可視需要經選自由（lc_4cm基、（ic_4c)烧基 SOr及-NH2組成之群之基團取代；及 %其中A 、A 、A8、A9及A10係分別選自碳、氮及 /N—1組成之群，其限制條件為每次A6-A1G中只有一個 可為〆n 〇，且A6-A10原子中有一、二或三個為氮； 且其中環上之碳原子可各自經選自由氫、（1C-4C)烷基、 (3C-6C)環烧基、（1C-4C)烧基 〇-、-CF3、-OH、-CN、鹵 基、（1C-4C)烷基 SO-、（1C-4C)烷基 S02-、NH2S02-、 (1C-4C)烷基 NHSCV、（（1C-4C)烷基）2NS02-，-NH2、 (1C-4C)烷基 NH-、（（1C-4C)烷基）2N-、（1C-4C)烷基 S02NH-、（1C_4C)烷基 C(0)-、（3C_6C)環烷基 C(0)_， (1C-4C)烷基 0C(0)-，（1C-4C)烷基 C(0)NH_、-C(0)NH2、 (1C-4C)烷基 NHC(O)-、（（1C-4C)烷基）2NC(0)-及-0CH20-組成之群之基團取代， 其中帶有-0CH20-取代基之氧原子與相鄰的環碳原子 鍵結，且其中任何取代基中的烷基基團可為未取代或經 選自鹵基及羥基之基團取代；及 98277-950214.doc 1262181 ，但當R2及113為F時除 ’該化合物為具有相對 質上對映體上純的且具 其中所有的化合物之R8為氣 外，在該情況下R8為氫或F ;且 立體化學形式之外消旋體或為實 有絕對立體化學形式。 25,種:於治療及預防細菌性感染之醫藥組合物，其包含 於醫藥上可接受之載劑中之如請求項24之化合物。 W種如請求項2之氟W氯黴素磷酸自旨之用途，其係用於 製造供治療或預防細菌性感染之醫藥品。 、 27.如請求項26之料，其中該醫藥品細口服或非經腸投 藥0 28. 一種合成具有下列化學結構之酸形式之氣甲續氯徽素碟 酸酯之方法：

   其包含下列步驟：： ⑷將I甲石黃氯黴f與二_第三丁基亞鱗醯胺在四唾的 存在下於適合的第-溶劑中反應，產生第―中間物； (b)將於適合的第二溶劑中之氧化劑加到該第一中間物 中，產生第二中間物； (0分離該第二中間物； (d) 將δ亥弟一中間物溶於適合的第三溶劑中； (e) 然後該將第二中間物與三氟乙酸反應，產生酸形式 之氟曱石黃氣黴素石粦酸|旨。 98277-950214.doc 1262181 29 30 ^ 长員28之方法’其進一步包含分離酸形式之氟甲石黃 氯黴素磷酸酯之步驟。 ” 一種合成具有下列化學結構之鹽形式之氟甲磺氯黴素 酸酯之方法··

   其中Ml+及“2+為醫藥上可接受 併為w藥上可接受之二價陽離子； 之單價陽離子 或合 其中该方法包括將請求項29之分離的酸 氣黴素磷酸醋，與含有醫藥上可接受之陽2鼠甲續 離子之驗水溶液組合，產生陽離子或二 或二價陽 式之氟曱績氯黴素磷酸酯。 子之鹽形 31. 32. 如請求項30之方法，其中該醫藥上可接受3 價陽離子係分別為質子化胺或雙質子化 陽離子或二 如請求項30之方法’其進一步包含分 二 氯黴素磷酸酯之步驟。 ^式之氟甲磺 98277-950214.doc