MXPA06007215A - Profarmaco florfenicol con mejor solubilidad en agua. - Google Patents
Profarmaco florfenicol con mejor solubilidad en agua.Info
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Abstract
La presente invencion revela los esteres de florfenicol (profarmacos) y los analogos de florfenicol que tienen una solubilidad superior en agua que son hidrolizados hasta el florfenicol o el analogo respectivo de florfenicol in vivo, despues de la administracion a un animal.
Description
PROFARMACO FLORFENICOL CON MEJOR SOLUBILIDAD EN AGUA
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud es una solicitud no provisional que reclama prioridad conforme a la sección 119(e) del U.S.C. 35 de la solicitud provisional de E.U.A. No. de serie 60/532,227, presentada el 23 de diciembre de 2003, cuyo contenido se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a los esteres de fosfato de florfenicol, que incluyen un profármaco de florfenicol que tiene mejor solubilidad en agua y a los esteres de fosfato de análogos de florfenicol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El florfenicol es un análogo estructural del tianfenicol, que a su vez es un derivado de cloramfenicol [ver, por ejemplo, U.S. 4,235,892, U.S. 5,352,832, cuyo contenido se incorpora a la presente en su totalidad a título de referencia].
Florfenicof Tíairrfenicol Cloramíentcoi
El florfenicol es un antibiótico de amplio espectro con actividad contra muchas bacterias gram negativas o gram positivas, que incluyen la utilidad en la prevención y el tratamiento de las infecciones bacterianas debido a los agentes patógenos susceptibles en pájaros, reptiles, pescados, moluscos y mamíferos. Uno de los usos principales de florfenicol es en el tratamiento de la neumonía y de las infecciones respiratorias asociadas en el ganado (a la cual con frecuencia se hace referencia con la denominación genérica de Enfermedad Respiratoria Bovina o BRID) provocada por Mannhemia haemolytica, Pasturella multocida y/o Haemophilus somnus, que también se conocen como Histophilus somni. También está indicada en el tratamiento de la pododermatitis en ganado provocada por Fusobacterium necrophorum y Bacteríoides melaninogenicus; la enfermedad respiratoria en cerdos provocada por Pasteurella muftocida, Actinobacillus pleuropneumoniae, Streptococcus suis, Salmonella choterasuis y/o Mycoplasma spp.; colibacilosis en pollos provocada por Escherichia coli; septicemia entérica en bagres provocada por Edwardsiella ictaluri; y furunculosis en salmones provocada por Aeromonas salmonicida. Otros géneros de bacterias que han presentado susceptibilidad a florfenicol incluyen Enterobacter, Klebsiella, Staphylococcus, Enterococcus, Bordetella, Proteus y Shigella. En particular, las cepas de los organismos resistentes a cloramfenicol, tales como K. pneumoniae, E. cíoacae, S. typhus y E. coli, son susceptibles a florfenicol. Más frecuentemente, florfenicol se administra a sujetos que se pueden beneficiar con sus ventajas ya sea por vía oral o parenteral, siendo la última principalmente intramuscular o endovenosa. Debido a su solubilidad en agua muy baja (aproximadamente un mg/mL), se deben agregar solventes orgánicos para lograr la concentración deseada del producto en una formulación comercial. Por ejemplo, en NUFLOR® (formulación de florfenicol indicada para uso en veterinaria en los Estados Unidos y en Canadá), los solventes orgánicos N-metilpirrolidinona, propilenglicol y/o polietilenglicol se utilizan para ofrecer una solubilidad de florfenicol de 300 mg/mL. Desafortunadamente, cuando se administran por vía parenteral, estos solventes a menudo provocan una irritación localizada significativa. Por lo tanto, existe la necesidad de contar con una forma de florfenicol más soluble en agua.. La citación de cualquier referencia en la presente invención no se debe interpretar como una admisión de que tal referencia esté disponible como "Técnica Anterior" a la presente solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención suministra una forma de florfenicol soluble en agua que tiene sustancialmente una mayor solubilidad acuosa que el florfenicol en sí mismo. Con preferencia, una forma de florfenicol soluble en agua de la presente invención también es un profármaco que se convierte rápida y eficientemente en florfenicol in vivo. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención suministra un éster de fosfato de florfenicol (por ejemplo, un profármaco de florfenicol) que tiene la estructura química siguiente:
La presente invención suministra además las sales de este éster de fosfato de florfenicol. Las sales mencionadas pueden ser útiles para la conservación estable de los esteres de fosfato de florfenicol. Con preferencia, las sales del éster de fosfato de fiorfenicol comprenden los contraiones farmacéuticamente aceptables. En una modalidad particular, los ácidos y las sales de éster de fosfato de florfenicol farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden representar de la manera siguiente: Fórmula I donde M?+ y M2+ son seleccionadas de manera independiente para ser ya sea H+ o bien un mono catión farmacéuticamente aceptable, o alternativamente, M?+ y M2+ se pueden tomar juntos como un di-catión farmacéuticamente aceptable. En una modalidad de la presente invención, M?+ y M2+, son seleccionados de manera independiente para ser H+, Na+, NH4+ o K+. En una modalidad particular de este tipo, M?+ y M2+ son respectivamente, H+ y Na+. En otra modalidad particular de este tipo, tanto M?+ como M2+ son Na+. Aún en otra modalidad, M?+ y M2+ tomadas juntas son Ca+2. Todavía en otra modalidad, M?+ y M2+ tomados juntos son Mg+2. Aún en otra modalidad de la presente invención, M + y M2+ son seleccionados de manera independiente para ser ya sea H+ o bien una amina protonada. En otra modalidad de la presente invención, M?+ y M2+ son respectivamente, H+ y una amina protonada que comprende la fórmula química NR R2R3H+. Aún en otra modalidad, M?+ y M2+ son ambos una amina protonada que comprende la fórmula química NR1R2R3H+. Con respecto a la amina protonada que comprende la fórmula química NR1R2R3H+: R1, R2, y R3 se seleccionan de manera independiente para ser ya sea H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, CH2CH2OH y -CH2C(CH2OH)3. De manera alternativa, R1 es como se suministró con anterioridad, pero R2 y R3 están unidos para formar un anillo de cinco o seis miembros. En una modalidad especifica de este tipo, el anillo es pirrolidina, piperidina o morfolina. Los ejemplos de los cationes de amina de la presente invención incluyen, pero no se limitan a:
Todavía en otra modalidad, M?+ y M2+ tomados juntos forman una diamina bis-protonada. Los ejemplos de las diaminas bis-protonadas de la presente invención incluyen:
Todavía en otra modalidad, M?+ y M2+ comprenden respectivamente, H+ y una forma mono catiónica de un aminoácido dibásico. En una modalidad particular de este tipo, la forma mono catiónica del aminoácido dibásico comprende una de las dos fórmulas químicas que figuran a continuación:
Aún en otra modalidad, M?+ y M2+ tomadas juntas comprenden una forma di catiónica de un aminoácido dibásico. En una modalidad particular de este tipo, la forma di catiónica del aminoácido dibásico comprende una de las dos fórmulas químicas siguientes:
Aún en otra modalidad de la presente invención, M?+ y M2+ se seleccionan de manera independiente para ser ya sea H+, meglumina, benzocaina, o procaína. En una modalidad particular de este tipo, tanto M?+ como M2+ son H+, mientras que la otra es ya sea meglumina, benzocaina o bien procaina. Aún en otra modalidad, la presenté invención suministra una formulación que comprende la Fórmula I como una mezcla de dos o más sales. En una modalidad particular de este tipo, para una sal, ?+ o M2+ es H+, donde la otra es un contraión específico, donde para la segunda sal, tanto M1+ como M2+ son ese contraión específico. En una modalidad relacionada, M + y M2+ de la primera sal son contraiones idénticos, pero no H+, donde M + y M2+ de la segunda sal son también contraiónicos idénticos, pero no son ni H+, ni el contraión específico de la primera sal. Aún en otra modalidad, la formulación comprende la Fórmula I como una mezcla de dos o más sales, y todos los contraiones de las diferentes sales son seleccionados de manera independiente. En una modalidad preferida, los contraiones de esas formulaciones se revelan en la presente invención. La presente invención suministra además esteres de fosfato de análogos de florfenicol (que incluyen los esteres de fosfato de cloranfenicol y tianfenicol) que también pueden ser útiles como antibióticos y/o profármacos de antibióticos. La presente invención además provee las sales de estos esteres de fosfato de los análogos de florfenicol, con preferencia las sales que comprenden los contraiones que se suministran en la presente invención. Una familia adecuada de los análogos de florfenicol ha sido sintetizada y caracterizada en forma reciente [U.S. 20040082553, WO03/077828, cuyos contenidos se incorporan a la presente a título de referencia en su totalidad]. Los esteres de fosfato de estos análogos de florfenicol y las sales de los mismos, se pueden preparar y luego emplearse como antibióticos y/o profármacos de antibióticos a través de las enseñanzas que se suministran en la presente invención, en vista de las enseñanzas que surgen de U.S. 20040082553 y WO03/077828. En una particular modalidad, un éster de fosfato de un análogo de florfenicol de la presente ¡nvención comprende la estructura química de:
donde R2 y R3 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, (1C - 4C) alquilo, halo, -CF3) -NH2, -CN y N3; donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en:
y donde A1 es carbono o nitrógeno, y los átomos de carbono del anillo son sustituidos en forma independiente por una entidad seleccionada a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (1C - 4C) alquilo, (3C - 6C)
cicioalquilo, (1 C - 4C) alquilo-, -CF3> -OH, -CN, halo, (1 C - 4C) alquilSO-, (1 C
- 4C) alquilSO2-, NH2S02-, (1 c- 4C) alquilNHSO2l- ((1C - 4C) alquii)2NSO2-, -NH2> (1C - 4C) alquilNH-, ((1C - 4C) alquil)2N-, (1C - 4C) alqu¡ISO2NH, (1C-4C) alquilC(O)-. (3C - 6C) cicloalquilC(O)-, (1C - 4C) alquilOC(O)-, (1C- 4C) alquilC(O)NH-, -C(0)NH2l (1 C - 4C) alquilNHC(O)- y ((1C - 4C)alquil)2NC(O)-, donde cualquiera de los grupos alquilo con los sustituyentes puede ser no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado a partir de halo e hidroxi; donde A2, A3, A4 y A5 son seleccionados de manera independiente a partir M grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, con tal que por lo menos uno de A1 - A5 no sea carbono, que la cantidad total de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre del anillo no exceda 4 y que el anillo sea aromático; y donde si A1 es carbono y el anillo no contiene oxígeno o azufre, uno de los átomos de nitrógeno puede ser sustituido de manera opcional por una entidad seleccionada a partir del grupo que consiste en (1C - 4C) alquilo, (1 C - 4C) alquilSO2 y -NH2; y donde A6 , A1, A8, A9 y A10 se seleccionan de manera independiente a partir M grupo que consiste en carbono, nitrógeno y ^!!?,5:* J + Q _ , con tal que sólo uno de A6 - A10 por vez pueda ser
^^~ N+ — 0 - ) y que uno, dos o tres de los átomos A6 - A10 sean nitrógeno; y donde los átomos de carbono del anillo sean sustituidos de manera independiente por una entidad seleccionada a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (1C - 4C) alquilo, (3C -6C) cicioalquilo, (1 C - 4C) alquilo-, -CF3, -OH, -CN, halo, (1 C - 4C) alquilSO-, (1C- 4C) alquilSO2-, -NH2S02-, (1 C- 4C) alquilNHSO2-, ((1 C - 4C) alquil)2NSO2-, (1 C - 4C) alquilNH-, ((1C - 4C) alquil)2N-, (1C - 4C) alquilSO2NH-, (1 C - 4C) alkylC(O)-, (3C - 6C) cicloalquilC(O)-, (1C - 4C) alquilOC(O)-, (1C - 4C) alqu¡IC(O)NH-, -C(0)NH2, -(1C - 4C) alquilNHC(O)-, ((1C - 4C)alquil)2NC(0)- y -OCH2O-, donde los átomos de oxígeno con el sustituyente -OCH2O- que se une a los átomos de carbono del anillo adyacente donde cualquiera de los grupos alquilo dentro de cualquiera de los sustituyentes puede ser no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado a partir de halo e hidroxi y donde R8 es hidrógeno en todos los compuestos, excepto cuando tanto R2 como R3 son F, en cuyo caso R3 es hidrógeno o F y el compuesto es ya sea un racemato que tiene la estereoquímica relativa que se muestra o bien es sustancialmente enantioméricamente pura y tiene la estereoquímica absoluta que se muestra. En una modalidad preferida de este tipo, el éster de fosfato del análogo de florfenicol puede servir como un profármaco del análogo correspondiente de florfenicol. Todas las formas del éster de fosfato de florfenicol de la presente invención (por ejemplo, los profármacos de florfenicol) al igual que todas las formas de los esteres de fosfato de los análogos de florfenicol se pueden preparar en las composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más portadores farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, los solventes), y/o uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención también suministra todas las formas del éster de fosfato de florfenicol y todas las formas de los esteres de fosfato de los análogos de florfenicol de la presente ¡nvención en una forma aislada y/o purificada. Por lo tanto, la presente invención suministra una composición farmacéutica que comprende un profármaco de florfenicol (o un éster de fosfato de un análogo de florfenicol) de la presente invención en un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, la composición farmacéutica comprende una mezcla de dos o más sales del profármaco florfenicol. En una modalidad relacionada, la composición farmacéutica comprende una mezcla de dos o más sales de un éster de fosfato de un análogo de florfenicol. En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable comprende un solvente orgánico. En una modalidad particular de este tipo, el solvente orgánico es un solvente aprótico. En una modalidad relacionada, el portador farmacéuticamente aceptable es una mezcla de una solución acuosa y un solvente orgánico. En una modalidad preferida, el portador farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa. En una modalidad de este tipo, el pH de la solución acuosa está comprendido entre un pH de 3.5 y un pH de 6.5. En otra modalidad, el pH de la solución acuosa está comprendido entre un pH de 4.0 y un pH de 6.0. Aún en otra modalidad, el pH de la solución acuosa está comprendido entre un pH de 4.5 y un pH de 5.5. En una modalidad particular, el pH de la solución está comprendido entre un pH de 4.2 y un pH de 4.8. En una modalidad preferida de ia presente ¡nvención, una composición farmacéutica de la presente invención comprende una mezcla de una forma de sal del éster de fosfato de florfenicol con una forma acida del éster de fosfato de florfenicol. En una modalidad de ese tipo, la relación molar de la base (por ejemplo, una amina libre) que se combina con la forma acida del éster de fosfato de florfenicol está comprendida dentro del rango de 0.6- 1.4. En otra modalidad, la proporción molar está comprendida dentro del rango de 0.8 -1.2. Aún en otra modalidad, la relación molar está comprendida dentro del rango de 0.9 - 1.1. El éster de fosfato de florfenicol, por ejemplo, el profármaco de florfenicol, o los esteres de fosfato de los análogos de florfenicol y/o las sales de cualquiera de ellos, de acuerdo con la presente invención pueden ser utilizados para tratar o prevenir una infección bacteriana (por ejemplo, las que se incluyen con anterioridad) por medio de la administración a un sujeto que lo necesita, de una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico o profiláctico de una composición farmacéutica que comprende el profármaco de florfenicol o la sal de la misma y/o el éster de fosfato de un análogo de florfenicol o una sal del mismo. En una modalidad particular, una composición farmacéutica de la presente invención se administra por vía oral. En una modalidad particular de este tipo, una composición farmacéutica de la presente invención es una solución acuosa. En una modalidad de ese tipo, la composición farmacéutica se coloca dentro de un líquido que debe ser ingerido por el sujeto, por ejemplo, en el agua para beber. En otra modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica se administra por vía parenteral. La administración parenteral puede implicar la inyección intramuscular o endovenosa. La administración parenteral también puede implicar la inyección subcutánea.
Ei éster de fosfato de florfenicol (por ejemplo, el profármaco de florfenicol) y/o la sal del mismo de la presente invención y los esteres de fosfato de los análogos de florfenicol y/o las sales de los mismos de la presente invención, se pueden -preparar por medio- de una cantidad de métodos. En una modalidad preferida, un profármaco de florfenicol es preparada por medio de la reacción del florfenicol con di-ter-butilfosforamidita en presencia de tetrazol, en un primer solvente adecuado, produciendo un primer intermediario. Luego, se agrega un oxidante en un segundo solvente adecuado al primer intermediario, produciendo un segundo intermediario. Después de aislar el secundo intermediario, el segundo intermediario se disuelve en un tercer solvente adecuado. El segundo intermedio luego se hace reaccionar con ácido trifluoroacético para producir un fosfato de florfenicol en su forma acida. La forma acida del fosfato de florfenicol puede ser aislada en forma subsiguiente. En una modalidad particular uno o más del primer, segundo y/o solvente adecuado es uno o varios solventes apróticos. La forma acida aislada del éster de fosfato de florfenicol luego se puede agregar a (o se puede combinar con) una solución acuosa de una base que comprende un catión o un di-catión farmacéuticamente aceptable. Luego se puede aislar una sal del profármaco de florfenicol, produciendo un profármaco de florfenicol aislada con un catión o un di-catión farmacéuticamente aceptables. En una modalidad del proceso de preparación las profármacos de florfenicol de la presente invención, el primer solvente adecuado comprende el íetrahidrofurano. En otra modalidad, el oxidante utilizado es el ácido m-clorperbenzoico. Aún en otra modalidad, el segundo solvente adecuado es el diclorometano. En una modalidad particular, el aislamiento M segundo intermediario comprende la cromatografía de columna por flash. Aún en otra modalidad, el tercero solvente adecuado comprende el diclorometano. Aún en otra modalidad, el catión farmacéuticamente aceptable es Na+. Aún en otra modalidad, el catión farmacéuticamente aceptable es una amina protonada. Aún en otra modalidad, el di-catión farmacéuticamente aceptable es una diamina bis-protonada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un trazado de la velocidad y el grado de conversión en florfenicol del éster de fosfato de la presente invención según la comparación con un éster de glutarato en suero bovino y de ratas, (triángulos - éster de fosfato en suero bovino; círculos, éster de fosfato en suero de ratas; diamantes - éster de glutarato en suero bovino; cuadrados - éster de glutarato en suero de ratas). La Figura 2 muestra una presentación gráfica de las concentraciones de florfenicol detectadas en plasma de ternero después de la administración por vía endovenosa Del éster de fosfato de florfenicol. El trazado representa las concentraciones de florfenicol detectadas en el plasma de los tres terneros después de la administración endovenosa del éster de fosfato del profármaco de florfenicol a una dosis de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del ternero. Cada uno de los símbolos indica los datos provenientes de un ternero diferente. La Figura 3 muestra una presentación gráfica de las concentraciones de florfenicol detectadas en el plasma de perros después de la administración por vía endovenosa Del éster de fosfato de florfenicol. El trazado representa las concentraciones de florfenicol en el plasma de tres perros después de la administración por vía endovenosa del éster de fosfato del profármaco de florfenicol a una dosis de aproximadamente 11.1 mg/kg de peso corporal, que se equipara con una dosis equivalente de florfenicol de 8.3 mg/kg. Cada símbolo indica los datos de un perro diferente. La Figura 4 es una presentación gráfica de las concentraciones de florfenicol en el plasma de cerdos después de la administración por vía endovenosa del éster de fosfato de florfenicol. El trazado representa las concentraciones de florfenicol detectadas en el plasma de tres cerdos después de la -administración -por vía endovenosa -del éster de fosfato -del profármaco de florfenicol a una dosis de aproximadamente 6.7 mg/kg de peso corporal, que se equipara con una dosis equivalente de florfenicol de 5 mg/kg. Cada uno de los símbolos indica los datos provenientes de un cerdo diferente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
Por consiguiente, la presente invención suministra una forma esterificada de florfenicol (por ejemplo, un profármaco de florfenicol) o una forma esterificada de un análogo de florfenicol. Tales formas esterificadas son extremadamente solubles en agua y se pueden utilizar para tratar y/o prevenir infecciones bacterianas. Cuando las formas solubles en agua de florfenicol o de un análogo de florfenicol se administran a un sujeto, la forma esterificada del análogo de florfenicol se convierte efectivamente en florfenicol libre, o el análogo de florfenicol, respectivamente. A fin de apreciar de un modo más completo la presente invención, se ofrecen las definiciones que figuran a continuación. Tal como se utiliza en la presente invención, una "composición farmacéutica" se refiere a una formulación de un éster de fosfato de florfenicol, que incluye la sal del mismo de la presente invención (por ejemplo, un profármaco del florfenicol) o una formulación de un éster de fosfato del análogo de florfenicol, que incluye las sales del mismo de la presente invención, con un excipiente y/o un portador farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el portador es un solvente (por ejemplo, el agua). Un "excipiente" se refiere a una sustancia inerte agregada a una composición farmacológica para facilitar la posterior administración de un ingrediente activo. Los ejemplos, sin limitación, de los excipientes incluyen el carbonato de calcio, el fosfato de calcio, varios azúcares y tipos de almidón, los derivados de la celulosa, la gelatina, los aceites vegetales y los polietilenglicoles. El término "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a ía cantidad de un profármaco de la presente invención que hidrolizará en forma suficientemente rápido y en suficientes cantidades para suministrar florfenicol (o el análogo de florfenicol) en una concentración a la cual aliviar en alguna medida uno o más de los síntomas de una infección bacteriana en un sujeto. En una modalidad particular, una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico se refiere a aquella cantidad de un éster de fosfato de florfenicol de la presente invención que, cuando se administra a un sujeto, libera florfenicol a un sujeto en una concentración plasmática suficiente para: (1) reducir y con preferencia eliminar la población de las células bacterianas del cuerpo de un sujeto; (2) inhibir (es decir, disminuir, la velocidad de o preferentemente interrumpir) la proliferación de las células bacterianas; (3) inhibir (es decir, disminuir la velocidad o preferentemente interrumpir) la propagación de la infección bacteriana; y/o (4) aliviar (preferentemente eliminar) uno o más síntomas asociados con la infección. El término "cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico" se refiere a la cantidad de un profármaco de florfenicol, o un análogo del florfenicol, de la presente invención, que suministra bajo hidrólisis una concentración plasmática suficiente de florfenicol o del análogo de florfenicol correspondiente para: (1 ) mantener un nivel reducido de una población de células bacterianas gracias a una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutica administrada en forma previa del profármaco o algún otro fármaco adecuado; (2) mantener el nivel de inhibición de proliferación de las células bacterianas logrado por la administración de una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un fármaco; (3) mantener el grado de inhibición de la propagación de la infección gracias a una cantidad de un fármaco efectiva desde el punto de vista terapéutico; y/o (4) mantener el nivel de alivio de uno o más síntomas, o si los síntomas fueron eliminados, mantener la -ausencia de síntomas asociados con una infección bacteriana gracias a la administración de una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un profármaco (por ejemplo, de florfenicol),de la presente invención o de algún otro fármaco adecuado". Una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico también se refiere a aquella cantidad de una composición que comprenda un profármaco del florfenicol de la presente invención, o a un profármaco de un análogo de florfenicol de la presente invención, que liberará florfenicol, o el análogo de florfenicol, en una concentración plasmática suficiente para impedir que se acumulen bacterias en un organismo susceptible en una cantidad suficiente para provocar una infección. Un "solvente aprótico" se refiere a un solvente orgánico que no incluye a uno o más átomos de hidrógeno unidos a un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, cuyo hidrógeno es capaz de disociación o de participación en la unión hidrógeno.
Tal como se utiliza en la presente invención, un solvente "adecuado" se refiere a un solvente en el cual los reactivos se pueden disolver y que no participa de manera adversa en la reacción, ya sea por sí mismo reaccionando con uno o más compuestos de la mezcla de la reacción o interfiriendo con la reacción de los compuestos uno con el otro. Para cualquier reacción dada, la selección de un solvente adecuado está dentro de la capacidad de las personas idóneas en la especialidad y se puede llevar a cabo sin experimentación inapropiada. El término "sujeto" se refiere a una especie animal capaz de ser infectada por medio de una bacteria patogénica y en una modalidad particular incluye a los seres humanos. Los sujetos animales adecuados también incluyen a aquellos sujetos salvajes, del ganado (por ejemplo, criados para obtener carne, leche, manteca, huevos, pieles, cueros, plumas y/o lana), animales de carga, animales destinados a la investigación, animales domésticos, al igual que aquéllos criados para o en zoológicos, habitats salvajes y/o circos. En una modalidad particular, un "sujeto" de esta invención es un animal "que produce alimentos". A los efectos de la presente invención, se entenderá que el término animal "que produce alimentos" incluye a todos los animales criados para consumo o para alimentos de consumo (por ejemplo, las vacas lecheras, las gallinas ponedoras de huevos y otros similares) por parte de los seres humanos y/o de otros animales. Una lista no limitante de tales animales incluye las aves (pollos, pavos, los gansos, los patos, las avestruces, etc.), los bovinos (por ejemplo, el ganado, las vacas lecheras, los búfalos), los ovinos (por ejemplo, las cabras o las ovejas), los porcinos (por ejemplo, los cerdos o los porcinos), los equinos (por ejemplo, los caballos) etc., al igual que los animales acuáticos que incluyen los moluscos y los pesados tales como la trucha o el salmón y otras especies criados o recogidos para el consumo humano. A los fines de la presente invención, se entenderá que el término "pescado" incluye sin limitaciones, a la agrupación de pescados Teleosti, es decir, los teleostatos. Tanto el orden de las Salmoniformes (que incluye a la familia de la Salmonidae) como el Perciformes (que incluye a la familia de Centrarchidae) están contenidos dentro del grupo de Teleosti. Los ejemplos de los pescados potenciales receptores de incluyen la familia de Salmonidae, la familia de Serranidae, la familia de Sparidae, la familia de Cichlidae, la familia de Centrarchidae, el Roncador de Tres Líneas (Parapristipoma trilineatum), y el Plecostomus de Ojos Azules (Plecostomus spp).
Familia Salmonidae
DENOMINACIÓN TAXONÓMICA DENOMINACIÓN COMÚN Coregonus clupeaformis Pescado blanco de lago Coregonus hoyi Arenque ahumado Oncorthynchus keta Carnada de salmón Oncorthynchus gorbuscha Salmón rosado Oncorthynchus kisuth Salmón de los pinos (salmón plateado) Oncorthynchus masou Salmón color cereza (salmón albañil) Oncorfhynchus nerka Salmón Sockeye Oncorthynchus tshawytscha (Salmón Chinook) Prosopium cylindraceum Esturión blanco Oncorthynchus clarki Trucha cutthroat Oncorfhynchus mykiss Trucha arco iris Salmo salar Salmón del Atlántico Salmo trutta Trucha marrón Salmo trutta X S. fontinalis Trucha híbrida tigre Salvelinus alpinus Trucha Ártica Salvelinus confluentus Trucha toro Salvelinus fontinalis Trucha de los arroyos Salvelinus leucomaenis Trucha Japonesa (trucha con manchas blancas) Salvelinus malma Dolly varden (trucha Miyabe) Salvelinus namaycush Trucha de lago Thymallus thymallus Tímalo
Algunos Miembros de la Familia Serranidae
DENOMINACIÓN TAXONÓMICA DENOMINACIÓN COMÚN Centropristis opyurus Róbalo de mar Centropristis philadephicus Róbalo de mar de las rocas Centropristis striata Róbalo negro de mar Diplectrum bivíttatum Perca enana Diplectrum formosum Perca Epinephelus flavolímbatus Mero amarillo Epinephelus morio Mero rojo Serranus phoebe Cotorra Serranus tortugarum Róbalo blanco Algunos Miembros de ía familia Sparidae DENOMINACIÓN TAXONÓMICA DENOMINACIÓN COMÚN Archosargus probatocephalus Salema Archosargus rhomboidalís Brema de mar Calamus penna Besugo salema Lagodon romboides Pez alfiler Pagrus Mejor Brema roja de mar Sparus aurata Dorada Stenotomus chrysops Pagel
Algunos Miembros de la familia Cichiidae DENOMINACIÓN TAXONÓMICA DENOMINA CION COMÚN Aequidens latifrons Pez cofre azul Cichlisoma nigrofasciatum Mojarra del Congo Creníchichía sp. Pez Pica Pterophy/lum scalare Pez Ángel Tilapia mossambica Tilapía Mossambíca Oreochromis spp. Tilapía Sarotherodon áurea Tilápiá dorada
Algunos Miembros de la familia Centrarchidae
DENOMINACIÓN TAXONÓMICA DENOMINACIÓN COMÚN Ambloffites rupestris Róbalo Centrarchus macropterus Pez volador Elassoma evergladel Sunfish pigmeo de los pantanos
Elassoma okefenokee Sunfish pigmeo Okefenokee
Elassoma zonatum Sunfish pigmeo con bandas
Enneacanthum gloríosus Sunfish con manchas azules
Enneacanthm obesus Sunfish con bandas Lepomis auritus Sunfísh de pecho rojo Lepomis cyanellus Sunfish verde Lepomis cyanellus X L Gibbosus Mojarra o róbalo verde Lepomis gíbbosus Pez sol Lepomis gulosus Mojarra golosa Lepomis humilis Sunfish con manchas anaranjadas
Lepomis macrochirus Mojarra agallas azules Lepomis megalotís Mojarra gigante Micropterus coosae Lobina ojo rojo Micropterus dolomieui Róbalo de boca pequeña Micropterus punctuatus Róbalo manchado Micropterus salmoides Róbalo de boca grande Pomoxis annularis Mojarra blanca Pomoxis nigromaculatus Mojarra negra
En otra modalidad, el sujeto es un animal doméstico. A los fines de la presente invención, se entenderá que el término "doméstico" incluye a los gatos domésticos (felinos), los perros (caninos), las especies de conejos, los caballos (equinos), los roedores (por ejemplo, los conejillos de India, las ardillas, las ratas, los ratones, los gerbos y los hámsteres), los primates (por ejemplo, los monos) y las aves tales como las palomas, las tórtolas, los loros, las cotorras, los periquitos, los guacamayos, los canarios y otros similares. También se contemplan otros animales que se pueden beneficiar con los esteres de fosfato de florfenicol del invento, que incluyen a los marsupiales (tales como los canguros), los reptiles (tales como las tortugas de criadero), las aves de caza, los cisnes, las rátidas y otros animales domésticos importantes desde el punto de vista económico. Tal como se observó con anterioridad, el florfenicol es moderadamente soluble en agua, es decir, hasta aproximadamente 1 mg/mL. No obstante ello, el las formulaciones comerciales, las concentraciones de 300 mg/mL o más se desean con frecuencia. Para lograr las concentraciones
mencionadas, en las formulaciones se utilizan los solventes orgánicos en los cuales el florfenicol es fácilmente soluble. Lamentablemente, muchos de estos solventes provocan irritación que algunas veces es completamente severa cuando tales composiciones que contienen florfenicol se administran a un sujeto por medio de inyección, un modo preferido de administración. La presente invención brinda una solución a este problema suministrando un profármaco de florfenicol que tiene una mejor solubilidad en agua y por otra parte, se puede utilizar en una liberación in vivo de florfenicol efectiva y eficiente. No obstante ello, el hecho de lograr este fin ha dado pruebas de no ser una cuestión trivial. Muchos posibles profármacos del florfenicol, tales como, por ejemplo, un éster de gluíarato de florfenicol, son completamente solubles en agua, es decir, por encima de varios cientos de miligramos por mililitro. No obstante ello, muchos de estos profármacos, no liberan inmediatamente florfenicol en suero y por lo tanto no habría que esperar que esto sucediera in vivo. Por ejemplo, la Figura 1 muestra que sólo aproximadamente el 6% de un éster de glutarato de florfenícol se hidroliza nuevamente hasta florfenicol en el suero bovino en sangre bovina y sólo alrededor del 3% lo hace en sangre de ratas después de 4 horas de contacto. Se halló de manera absolutamente sorprendente que el éster de fosfato de florfenicol de la presente invención no sólo tiene una excelente solubilidad en agua, es decir, por encima de los 600 mg/mL, sino que también se convierte en fiorfenicol de un modo eficiente y en cantidades sustanciales. Esto también se muestra en la Fig. 1 , en la cual se puede observar que después de cuatro horas en la sangre de ratas y de bovinos, la sal de sodio del fosfato de florfenicol se convierte hasta aproximadamente el 40% y el 60%, respectivamente. Estos niveles de conversión in vitro serían considerados por las personas idóneas en la especialidad como buenos indicadores de la conversión in vivo efectiva desde el punto de vista terapéutico. Tal como se ha predicho, se detectaron concentraciones sustanciales de florfenicol en ei plasma después de la administración endovenosa de un éster de fosfato de florfenicol de la presente invención en animales de ganado, perros y cerdos (ver las Figuras 2-4). El éster de fosfato de florfenicol de la presente invención, por ejemplo, el profármaco de florfenicol y/o las sales de la misma (o los esteres de fosfato de los análogos de florfenicol y/o las sales de los de los mismos), se pueden administrar a un sujeto por cualquier medio convencional, que incluye la vía oral o por medio de inyección. Es preferible tener el profármaco de florfenicol en una solución acuosa lista para usar, cuando deben administrarse las inyecciones. A fin de lograr la máxima estabilidad y la vida de almacenamiento del profármaco de florfenicol en una solución, con preferencia la relación molar de la base (por ejemplo, una amina libre) que se combina con la forma acida del éster de fosfato de florfenicol se mantuvo dentro del rango de 0.6-1.4 en sus soluciones acuosas. Se prefiere más mantener esta relación molar dentro del rango de 0.8-1.2 en la solución acuosa. Se prefiere aún más mantener esta relación molar dentro del rango de 0.9-1.1 en la solución acuosa. En una modalidad particular, el pH de la solución se debe mantener en un pH de aproximadamente 4.5. La presente invención se puede comprender mejor con referencia a los ejemplos no limitantes que figuran a continuación, que se suministran a título de ejemplo de la invención. Los ejemplos siguientes se presentan a fin de ilustrar más completamente la modalidad de la invención y de ninguna manera de deben interpretar como limitantes del alcance amplio de la presente invención.
EJEMPLOS
ESQUEMA1 Síntesis del éster de fosfato de florfenicol. sal disódica
CF?OOH EJEMPLO 1 riR,2S-1-f4-Metanosulfonilfenil)-2-(2,2-dicloroacetilamino)-3- fluoropropill-di-ter-butil fosfato (1)
A una solución de florfenícol (14.32 g, 40 mmoles) y tetrazol
(3.96 g, 56 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 70 mL) bajo nitrógeno, se agregó en forma de gotas, N,N-dietil di-ter-butil fosforamidita (12.8 mL, 46 mmoles). La solución resultante se revolvió mientras de agitaba a temperatura ambiente durante 1.5 horas y durante ese tiempo se formó un precipitado fino. Se continuó revolviendo durante un tiempo adicional de 22.5 horas después de las cuales la suspensión se enfrió a -78°C y se agregó en forma de gotas una solución de m-ácido cloroperbenzoico (75%, 12 g) en diclorometano (60 mL). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 1.5 horas y luego se concentró en vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y se lavó con tres porciones de 100 mL de bicarbonato sódico acuoso saturado. La capa orgánica luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró en vacío para producir una goma, la cual fue purificada por gel de sílice por medio de cromatografía de columna por flash para dar 10.61 g del compuesto 1 como una espuma blanca. 1H RMN (d6 DMSO, 400 MHz): d 8.92 (d, 1 H, J=9.2), 7.91 (d, 2H,
J=8.5), 7.62 (d, 2H, J=8.5), 6.48 (s, 1 H), 5.52 (dd, 1 H, J=8.5, 3.2), 4.7-4.32 (m, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.31 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
ESMS (modo negativo, la abundancia negativa se muestra entre paréntesis): m/z 208.80 (100), 491.66 (90), 493.54 (70), 547.68 (30), 549.51 (25, M+). HPLC: tR 11.2 min. pureza 96.6% (Columna: ACE 5 C18, 4.6 x 150 mm; fase móvil 0.1 % aq. H3P04/CH3CN gradiente).
EJEMPLO 2 f 1 R, 2S-1 -(4-metanosulfonilfenil)-2-(2,2-dicioroacetilamino (-3- fluoropropillfosfato (2)
A una solución del compuesto 1 (12.75 g, 23.2 mmoles) en diclorometano anhidro (150 mL) bajo nitrógeno, se agregó ácido trifluoroacético (15 mL), y la solución se revolvió mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución luego se concentró en vacío para producir una goma que, bajo trituración con éter de dietilo, dio 9.97 g del compuesto 2 como un blanco sólido. H RMN (d6 DMSO, 400 mHz): d 8.81 (d, 1 H, J=9.0), 7.87 (d, 2H, J=8.4), 7.63 (d, 2H, J=8.4), 6.43 (s, 1H), 5.58 (dd, 1 H, J=9.6, 2.0), 4.80-4.3 (m, 3H), 3,18 (s, 3H). ESMS (modo negativo, la abundancia relativa se muestra entre paréntesis): m/z 435.55 (100), 437.45 (75). HPLC: tR 9.1 min, pureza 91.9% (Columna: ACE 5 C18.4.6 x 150 mm, fase móvil 0.1 % HsPO^CHsCN gradiente).
EJEMPLO 3 H R, 2S-1-f4-Metanosulfonilfenil)-2-(2.2-dicloroacetilamino)-3- fluoropropin sal de fosfato disódico (3)
El compuesto ácido 2 (9.97 g, 22.8 mmoles) se agregó en pequeñas porciones a una solución acuosa de bicarbonato sódico acuoso (3.82 g, 45.5 mmoles en 45 mL de agua). La solución resultante se colocó en una columna HP-20 de resina con agua como eluyente. Las fracciones que contienen el producto fueron agrupadas y liofilizadas para dar 8.81 g del compuesto 3 como un blanco sólido. H RMN (D2O, 400 mHz): d 7.75 (d, 1 H J=7.1), 7.57 (d, 2H, J=7.1), 6.03 (s, 1 H). 5.30 (br d, 1 H, J-9.7), 4.75 (ddd, 1 H, J=45.5, 9.0, 4.3), 4.47 (dt, 1 H. J=47, 9.0), 4.33 (br m, 1 h), 3.07 (s, 3H). ESMS (modo negativo, la abundancia relativa se muestra entre paréntesis): m/z 435.60 (100).437.49 (70). HPLC: tR 9.2 min, pureza 97.3% (Columna: ACE 5 Ca8, 4.6 x 150 mm, fase móvil: 0.1% H3P04/CH3CN gradiente).
EJEMPLO 4 Conversión de fosfato de florfenicol en florfenicol en suero
El fosfato de florfenicol se puede disolver en un medio de solución buffer de 0.1 M fosfato (KH2PO4) de suero de rata o bovino a 37°C.
Luego, 100 µL del medio que contiene fosfato de fiorfenicol puede ser eliminado después a las 0, 0.5, 1 , 2, 3 u 4 horas, mezclado con 100 µL de acetonitrilo (CH3CN) y analizado por medio de columna de cromatografía (Zorbax C8 columna 4.6 x 15 cm, eluyente: 0.1 % H3P04/CH3CN) para determinar el porcentaje de conversión del profármaco en florfenicol.
EJEMPLO 5 Conversión glutarato de florfenicol en florfenicol en suero
El glutarato de florfenicol se puede disolver en un medio de solución buffer de 0.1 M (KH2PO4) de suero de rata o bovino a 37°C. Luego, 100 µL del medio que contenía glutamato de florfenicol se pueden eliminar después de 0, 0.5, 1, 2, 3 y 4 horas, mezclar con 100 µL de acetonitrilo (CH3CN) y analizar por medio de cromatografía de columna (Zorbax C8 columna 4.6 X 15 cm, eluyente: 0.1 % H3PO4/CH3CN) para determinar el porcentaje de conversión del profármaco en florfenicol.
EJEMPLO 6 Medición de la solubilidad acuosa del profármaco éster de fosfato del florfenicol
Se agregaron sucesivas alícuotas del profármaco del éster de fosfato sólido (sal sódica) a agua mientras se agitaba. Se continuó la adición hasta que el mezclado se hizo difícil debido a la alta viscosidad, en cuyo punto todo el profármaco quedó en la solución. Una alícuota de esta solución (de volumen conocido) se diluyó con una cantidad conocida de agua y se analizó por medio de HPLC para determinar la concentración original, la cual se halló que era superior al 700 mg/mL.
EJEMPLO 7 Estabilidad del fosfato del profármaco en las soluciones acuosas
A pesar de ser relativamente estable en las soluciones acuosas, después de períodos prolongados de tiempo el éster de fosfato de florfenicol (Fórmula I) es atraviesa una degradación leve que da como resultado la liberación del florfenicol libre al igual que la formación del diéster de fosfato cíclico. La formación del diéster cíclico se produce a través del desplazamiento del anión de fosfato de ía fluorina y requiere la participación del di-anión de fosfato, el cual es mucho más nucleofílico que el mono-anión correspondiente. Por consiguiente, ia velocidad de formación del diéster cíclico depende en gran medida del pH de la solución o más generalmente, del grado de ionización del fosfato. El hecho de calentar una solución de la sal de bis sodio de! profármaco de fosfato de florfenicol da como resultado la conversión cuantitativa del profármaco en el diéster cíclico. La estabilidad satisfactoria de las soluciones acuosas del profármaco se puede lograr cuando la cantidad cercana a un equivalente de hidróxido sódico o etanolamina se agregó a la solución acuosa concentrada del profármaco del fosfato de florfenicol que da como resultado un rango de pH de aproximadamente un pH de 4.5 a pH 5.5. No obstante ello, aún tales pequeños cambios de pH dan como resultado diferencias notorias de la cantidad del diéster de fosfato cíclico formado.
Una solución acuosa del éster de fosfato de florfenicol en la forma de ácido de fosfato que contiene 300 mg/mL de florfenicol activo se calentó a 40°C durante 30 días bajo nitrógeno. La pureza inicial HPLC del ácido del profármaco fue de 98.3% sin ninguna cantidad significativa de fosfato B cíclico y libre de florfenicol O Se obtuvieron resultados similares cuando se utilizó etanolamina para ajustar el pH de la solución:
- jí» NKCOCBOj O (¡ Una solución acuosa del ácido de fosfato del profármaco que contenía 300 mg/mL del florfenicol activo se calentó a 40°C durante 30 días bajo nitrógeno. La pureza inicial HPLC del ácido del profármaco fue de 98.3% sin ninguna cantidad perceptible de fosfato B cíclico y libre de florfenicol C. El profármaco de fosfato de florfenicol es menos estable por debajo de un pH de 4 o con un pH neutro o dentro de rangos de pH más altos. Además, la fuerza iónica incrementada reduce la estabilidad acuosa del profármaco de fosfato florfenicol de la solución.
EJEMPLO 8 Conversión del fosfato de florfenicol en florfenicol en el ganado
Se disolvió fosfato de florfenicol en agua hasta una concentración de aproximadamente 600 mg/mL. La solución luego se inyectó por vía endovenosa en tres terneros que pesaban de 69 a 121 kg para suministrar una dosis de aproximadamente 10 mg/kg del peso corporal del ternero. Las muestras de plasma fueron recolectadas después de la administración del fármaco y fueron analizadas para determinar las concentraciones de florfenicol por medio de HPLC-MS/MS. Las concentraciones plasmáticas de florfenicol aumentaron rápidamente después del tratamiento (Figura 2). Estos datos demostraron que el profármaco se divide rápidamente hasta el florfenicol en el ganado.
EJEMPLO 9 Conversión del fosfato de florfenicol en florfenicol en perros
El fosfato de florfenicol se disolvió en agua hasta una concentración de aproximadamente 200 mg/mL. La solución luego se inyectó por vía endovenosa en tres perros que pesaban de 9 a 15 kg para suministrar una dosis de aproximadamente 11 mg/kg de peso corporal. Las muestras de plasma fueron recolectadas después de la administración del fármaco y se analizaron para determinar las concentraciones de florfenicol por HPLC-MSIMS. Las concentraciones plasmáticas de florfenicol aumentaron rápidamente después del tratamiento (Figura 3). Estos datos demuestran que el profármaco se divide rápidamente hasta el florfenicol en los perros.
EJEMPLO 10 Conversión del fosfato de florfenicol en florfenicol en cerdos
Se disolvió fosfato de florfenicol en agua hasta obtener una concentración de aproximadamente 300 mg/mL. La solución luego se inyectó por vía endovenosa en tres cerdos que pesaban de 10 a 15 kg para suministrar una dosis de aproximadamente 6.7 mg/kg del peso corporal. Las muestras plasmáticas se recolectaron después de la administración del fármaco y se analizaron para determinar las concentraciones de florfenicol. Las concentraciones plasmáticas de florfenicol aumentaron rápidamente después del tratamiento (Figura 4). Estos datos demuestran que el profármaco se divide rápidamente hasta el florfenicol en cerdos. Se pueden realizar muchas modificaciones y variaciones de la presente invención sin apartarse de su espíritu y de su alcance, como será evidente para las personas idóneas en la especialidad. Las modalidades específicas que se describen aquí se ofrecen a modo de ejemplos solamente y la invención sólo debe estar limitada a los términos de las reivindicaciones que se anexan junto con el alcance completo de los equivalentes a los cuales dan derecho tales reivindicaciones.
Claims (32)
1.- Un éster def fosfato de florfenicol que tiene la estructura química o una sal de la misma.
2.- El éster de fosfato de florfenicol de conformidad con la Reivindicación 1 , caracterizado además porque es un profármaco del florfenicol, tiene la estructura química: en cual M?+ y M2+ son H+ o un monocatión farmacéuticamente aceptable, o tomados juntos, son un di-catión farmacéuticamente aceptable.
3.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque la cual M?+ y M2+ son seleccionados independientemente a partir del grupo que consiste en H+, Na+, NH4+ y K+.
4.- El profármaco del florfenicol de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además porque M?+ y M2+ es H+ y M2+ o M?+, que no es H+ es Na+.
5.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la Reivindicación 3, caracterizado además porque tanto M?+ como M2+ son Na+.
6.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque M?+ y M2+ son seleccionados en forma independiente a partir del grupo que consiste en H+ y una amina protonada.
7.- El profármaco de florfenicol. de conformidad con la Reivindicación 6, caracterizado además porque la amina protonada es NR1R2R3H+ y donde R1, R2 y R3 son seleccionadas en forma independiente para ser ya sea H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CH2OH y - CH2C(CH2OH)3.
8.- El profármaco del florfenicol de conformidad con la Reivindicación 7, caracterizado además porque la amina protonada se selecciona a partir del grupo que consiste en:
9.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la Reivindicación 8, caracterizado además porque la amina protonada es:
10.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la
Reivindicación 7, caracterizado además porque R1 es ya sea H, metilo, etilo, propilo, isopropilo, -CH2CH2OH y -CH2C(CH2OH)3; y donde R2 y R3 se unen para formar un anillo de cinco o seis miembros. 11.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la Reivindicación 10, caracterizado además porque el anillo de cinco o seis miembros se selecciona a partir del grupo que consiste en pirolidina, piperidina, o morfolina. 12.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la
Reivindicación 2, caracterizado además porque + y M2+ comprenden respectivamente, H+ y una forma mono-catiónica de un aminoácido dibásico. 13.- El profármaco de florfenicol de conformidad con la
Reivindicación 2, caracterizado además porque M?+ y M2+ son seleccionados de manera independiente para ser ya sea H+, meglumina, benzocaína o procaina.
14.- El profármaco de florfenicoi de conformidad con la Reivindicación 2, caracterizado además porque M?+ y M2+ son tomados juntos, y son seleccionados a partir del grupo que consiste en Ca+2, Mg+2, una diamina bis-protonada y una forma di-catiónica de un aminoácido dibásico.
15.- Una composición farmacéutica que comprende el profármaco de florfenicol que se define en la Reivindicación 2 en un portador farmacéuticamente aceptable.
16.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 15, caracterizada además porque el portador farmacéuticamente aceptable es una solución acuosa.
17.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizada además porque comprende una mezcla de dos o más sales del profármaco de florfenicol.
18.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizada además porque el pH de la solución acuosa está comprendido entre un pH de 3.5 y un pH de 6.5.
19.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 18, caracterizada además porque el pH de la solución acuosa está comprendido entre un pH de 4.0 y un pH de 6.
20.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 19, caracterizada además porque el pH de la solución acuosa está comprendido entre un pH de 4.5 y un pH de 5.5.
21.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 16, caracterizada además porque el éster de fosfato de florfenicol es una mezcla de una sal del éster de fosfato de florfenicol y una forma acida del éster de fosfato de florfenicol; y donde una relación molar de la base que se combina con la forma acida del éster de fosfato de florfenicol está comprendida dentro del rango de 0.6-1.4.
22.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 21 , caracterizada además porque la relación molar está comprendida dentro del rango de 0.8-1.2.
23.- La composición farmacéutica de conformidad con la Reivindicación 22, caracterizada además porque la relación molar está comprendida dentro del rango de 0.9-1.1.
24. Un compuesto que comprende la fórmula química: o una sal de la misma; donde R2 y R3 son seleccionados de manera independiente a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (1 C - 4C) alquilo, halo, -CF3, -NH2, -CN y N3; donde R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en: donde A1 es carbono o nitrógeno y los átomos de carbono del anillo son sustituidos en forma independiente por una entidad seleccionada a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (1 C - 4C)alquilo, (3C - 6C)cicloalquilo, (1C -4C)alquilO-, -CF3, -OH, -CN; halo, (1C - 4C)alquilSO-, (1C - 4C)alquilS02-, NH2SO2-, (1 C - 4C)alquilNHSO2-, ((1C - 4C)alquil)2NS02-, -NH2, (1C -4C)alquilNH-, ((1C - 4C)alquil)2N-, (1C - 4C)alquilSO2NH-, (1C -4C)alquilC(O)-, (3C - 6C)cicloalquilC(O)-, (1C - 4C)alquilOC(O)-, (1C -4C)alquilC(0)NH-, -C(O)NH2-, (1C - 4C)alquilNHC(O)- y ((1C -4C)alquil)2NC(0)-, donde cualquiera de los grupos alquilo dentro de los sustituyentes puede estar no sustituido o sustituido con un grupo seleccionado a partir de halo e hidroxi; donde A2, A3, A4, y A5 son seleccionados en forma independiente a partir M grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre, con tal que por lo menos uno de A1 - A5 no sea carbono, que la cantidad total de átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre del anillo no exceda 4 que el anillo sea aromático; y donde si A1 es carbono y el anillo no contiene oxígeno o azufre, uno de los átomos de nitrógeno puede ser sustituido de manera opcional por una entidad seleccionada a partir del grupo que consiste en (1C - 4C)alquilo, (1C - 4C)alquilSO2- y -NH2; y donde A6, A7, A8, A9 y A10 son independientemente seleccionados a partir del grupo consiste en carbono, nitrógeno y ^^*^- J J*,_GJ _ con tal que solamente uno de A6 - A10 por vez pueda ser *::::^S!Í , y que uno, dos o tres de los átomos A6 - A10 sean nitrógeno, y donde los átomos de carbono del anillo sean sustituidos de manera independiente por una entidad seleccionada a partir del grupo que consiste en hidrógeno, (1C - 4C)alquilo, (3C -6C)cicloalquilo, (1C - 4C)alquilO-, -CF3, -OH, -CN, halo, (1C - 4C)alquilSO, (1C -4C)alquilS02, NH2S02-, (1C -4C)alquilNHS02-, ((1C - 4C)alquilo)2NSO2-, -NH2, (1C - 4C)aiquilNH-, ((1C -4C)alquilo)2N-, (1C - 4C)alquilSO2NH-, (1C - 4C)alquilC(O)-, (3C -6C)cicloalquilC(O)-, (1C - 4C)alquilOC(0)-, (1C - 4C)alquilC(O)NH-, -C(0)NH2, (1C - 4C)alquilNHC(O)-, ((1C - 4C)alquil)2NC(0)- y -OCH20-, donde los átomos de oxígeno con el sustituyente -OCH2O- se une a los átomos de carbono M anillo adyacente y donde cualquiera de los grupos alquilo dentro de cualquiera de los sustituyentes puede estar no sustituido o sustituido por un grupo seleccionado a partir de halo e hidroxi y donde R8 es hidrógeno en todos los compuestos, excepto cuando tanto R2 como R3 son F, en cuyo caso R8 es hidrógeno o F; y el compuesto es ya sea un racemato que tiene la estereoquímica relativa mostrada o es sustancialmente enantioméricamente puro y tiene la estereoquímica absoluta mostrada.
25.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto que se define en la Reivindicación 24 en un portador farmacéuticamente aceptable.
26.- El uso de la composición farmacéutica que se reclama en la Reivindicación 15, para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección bacteriana.
27.- El uso que se reclama en la Reivindicación 26, en donde el medicamento es administrable por vía oral o parenteral.
28.- Un método para la síntesis de conformidad con la forma acida de un éster de fosfato de florfenicol que tiene la estructura química siguiente: que comprende los pasos de: (a) hacer reaccionar florfenicol con di-ter-butilfosforanidita en presencia de tetrazol en un primer solvente adecuado para producir un primer intermediario; (b) agregar al primer intermediario un oxidante en un segundo solvente adecuado para producir un segundo intermediario; (c) aislar al segundo intermediario; (d) disolver el segundo intermediario en un tercer solvente adecuado y (e) hacer reaccionar el segundo intermediario con ácido trífluoroacético para producir la forma de ácido del éster de fosfato de florfenicol.
29.- El método de conformidad con la Reivindicación 28, caracterizado además porque comprende adicionalmente el paso de aislar la forma acida del éster de fosfato de florfenicol.
30.- Un método para la síntesis de una forma de sal de un éster de fosfato de florfenicol que tiene la estructura química siguiente: en donde M?+ y M2+ son un mono-catión farmacéuticamente aceptable, o tomados juntos, son un di-catión farmacéuticamente aceptable, donde dicho método comprende la combinación de la forma acida aislada del éster de fosfato de florfenicol de la Reivindicación 29 con una solución acuosa de una base que comprende un catión o un di-catión farmacéuticamente aceptable para producir una forma de éster de fosfato de florfenicol como la sal del catión o del di-catión.
31.- El método de conformidad con la Reivindicación 30, caracterizado además porque el catión o el di-catión farmacéuticamente aceptables son una amina protonada o una diamina bis-protonada respectivamente.
32. El método de conformidad con la Reivindicación 30, caracterizado además porque además comprende el paso de aislar la forma de sal del éster de fosfato de florfenicol.
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