CH625527A5 - - Google Patents

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CH625527A5
CH625527A5 CH1488076A CH1488076A CH625527A5 CH 625527 A5 CH625527 A5 CH 625527A5 CH 1488076 A CH1488076 A CH 1488076A CH 1488076 A CH1488076 A CH 1488076A CH 625527 A5 CH625527 A5 CH 625527A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
general formula
conh
radical
group
het
Prior art date
Application number
CH1488076A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Publication of CH625527A5 publication Critical patent/CH625527A5/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/57—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with a further substituent in position 7, e.g. cephamycines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporine zur Verfügung zu stellen, die zur Behandlung von infektiösen Erkrankungen eingesetzt werden können, die durch gram-negative und gram-positive Bakterien und insbesondere durch Pseudomonas aeruginosa hervorgerufen werden.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalosporinen der allgemeinen Formel I
" och-
ho-a-conh-ch-conh i
R J
• (I) 0
ch2x coo m in der
A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet,
R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der allgemeinen Formel
/Ri
-O-C -N
O
alkyl- und Cycloalkylenreste, sowie durch Reste von heterocyclischen Ringen mit 1 oder 2 Stickstoffatomen.
Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Die niederen Alk-5 anoyl- und niederen Alkoxycarbonylreste weisen vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen auf. Die niederen Alkylthioreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atomen, die niederen Alkoxymethylreste bis zu 5 Kohlenstoff atomen und die niederen Alkylsulfonylreste bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Ein be-10 vorzugter Arylsulfonylrest ist die Phenylsulfonylgruppe und ein bevorzugter Aryloxycarbonylaminorest die Phenyloxycarbonyl-aminogruppe. Die niederen Alkylaminoreste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. In den niederen Dialkyl-aminoresten weisen die Alkylreste vorzugsweise jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Bevorzugte Beispiele für niedere Halo-genalkylreste sind chlor- und fluorsubstituierte Alkylreste mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie die Chlormethyl-, Trifluorme-thyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe. Die niederen Alkenylre-ste weisen vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatomen auf. Unter einem Arylrest ist vorzugsweise die Phenylgruppe zu verstehen. Die Cycloalkylreste weisen vorzugsweise 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Cycloalkylenreste vorzugsweise 4 bis 6 Kohlen-stoffatome auf. Beispiele für heterocyclische Ringe mit 1 oder 2 25 Stickstoffatomen sind die Pyrrolidinyl-, Morpholyl-, Piperazi-nyl- oder Piperidinylgruppe.
Wie bereits erwähnt, kann der Rest R unter anderem eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten. Beispiele dafür sind Reste der allgemeinen Formel
35
worin Rj und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Was- 4Q serstoffatome oder Cp-Q-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der allgemeinen Formel
-S-Het
45
bedeutet, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Sauerstoff*, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Q-Q-Alkyl-, Ci-C^-Alk-oxy-, Hydroxy-, Mercepto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl- so oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest bedeutet, und ihren Salzen.
Beispiele für den durch A wiedergegebenen heteroaromati- 55 sehen Ring A sind der Chinolin-, Isochinolin-, Cinnolin-, Naph-thyridin-, Chinoxalin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrazin-, Thia-zolopyrimidin-, Pyridopyrimidin-, Pyrimidinopyridazin-, Thie-nopyridin-, Thiazolopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Triazin- und Pyrazinring. Diese heteroaromatischen Ringe kön- 60 nen durch 1 bis 4 Substituenten substituiert sein, beispielsweise durch Halogenatome, wie Fluor, Chlor, Brom oder Jod, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkanoyl-, niedere Alkoxy-carbonyl-, niedere Alkylthio-, Mercapto, Hydroxyl-, niedere Alkoxymethyl-, Cyano-, Nitro-, niedere Alkylsulfonyl-, Aryl- 65 sulfonyl-, Sulfamoyl-, Carbamoyl-, Aryloxycarbonylamino-, Acetoacetylamino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylami-no-, niedere Halogenalkyl-, niedere Alkenyl-, Aryl-, Cyclo-
in der
R3, R4 und R5 jeweils gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome, Nitrogruppen, niedere Dialkylamino-reste, vorzugsweise Di-Q-Ct-alkylaminoreste, niedere Alk-anoylaminoreste, vorzugsweise C2-C5-Alkanoylaminoreste, niedere Alkylsulfonamidoreste, vorzugsweise C1-C4-Alkylsul-fonamidoreste, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alk-anoyloxyreste, vorzugsweise C2-C5-Alkanoyloxyreste, niedere Alkylreste, vorzugsweise C1-C4-Alkylreste, niedere Alkoxyreste, vorzugsweise Cj-C4-Alkoxyreste, Chlor-, Bro-, Fluor- oder Jodatome, Trifluormethylgruppen, Hydroxymethylgruppen, Ureidogruppen oder Sulfamylgruppen bedeuten. Vorzugsweise bedeuten die Reste R3, R4 und R5 Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Chloratome, Fluoratome oder Methoxygruppen.
Das Symbol Het im Rest der allgemeinen Formel
-S-Het kann beispielsweise gegebenenfalls mit 1 oder 2 Q-Q-AIkylre-sten, C,-C4-AIkoxyresten, Hydroxylgruppen, Mercaptogrup-pen, Hydroxymethylgruppen, Aminomethylgruppen oder Me-thylaminogruppen substituierte Reste bedeuten.
Beispiele für entsprechende heterocyclische Ringe sind die Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Triazolyl-, Oxadiazolyl-, Pyridazi-nyl-, TetrazoIo-[4,5-b]-pyridazinyI-, Pyridazino-[3,2-c]-S-tria-zolyl- oder Pyridazino-[2,l-c]-S-triazolylgruppe. Besonders bevorzugt sind die l-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-l,3,4-thia-diazoI-5-yl-, l,2,3-Triazol-5-yl-, l,2,4-Triazol-3-yl—, Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol-5-
625 527
6
yl-, 2-Hydroxymethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Aminomethyl-l ,3,4-thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-, 2-Methyl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Oxo-l,3,4-thiadiazoI-5-yl-, l-Äthyltetrazol-5-yl-, l-Phenyltetrazol-5-yl-, Tetrazolo-[4,5-b]-pyridazin-6-yl-, 3-Hydroxypyridazino-[3,2-c]-S-triazol-6-yl-, Pyrido-[2,l-c]-S-triazol-3-yl- und Pyridazino-[2,l-c]-S-tria-zol-3-ylgruppe.
Wie bereits erwähnt, bedeutet X unter anderem einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest. Beispiele hierfür sind Reste der allgemeinen Formel in der
R6 ein Wasserstoffatom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet.
M kann, wie bereits erwähnt, ein Wasserstoffatom oder eine 10 biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeuten. Ferner kann M eine negative Ladung darstellen, wenn X einen Pyridiniumrest bedeutet, d.h. es liegt eine Verbindung der allgemeinen Formel Ib vor,
15
OCH
HO-A—CONH-CH-CONH
I
R
(Ib)
COO
in der n den Wert 0 hat.
Unter dem Ausdruck «biologisch aktive Carboxylschutzgruppe» sind pharmakologisch verträgliche Carboxylschutzgrup-pen zu verstehen, die im Organismus unter Bildung einer Carboxylgruppe abgespalten werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen sind Phenacyl-, niedere Acyloxymethyl-, vorzugsweise C3-C8-Acyloxylmethyl-, Benzyloxymethyl-, Phthali-dyl- und Indanylreste.
Pharmakologisch verträgliche, nicht toxische Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Mor-pholin-, Procain-, L-Arginin- und L-Lysinsalze.
Das a-Kohlenstoffatom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in der 7-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel I ist asymmetrisch und kann somit in zwei optisch aktiven isomeren Formen vorliegen. Diese beiden epimeren Formen (D- und L-Form) sowie die DL-Form sind Gegenstand der Erfindung, bevorzugt ist die D-Form.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I ist die Hydroxylgruppe am heteroaromatischen Ring A vorzugsweise an ein Kohlenstoffatom gebunden, das dem Kohlenstoffatom, an das der Rest der Formel
OCH.
-CONH-CH-CONH-f
I
R
ï 1
N
COOH
gebunden ist, benachbart ist.
Unter den Caphalosporinen der allgemeinen Formel I sind folgende Verbindungen bevorzugt:
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
30
35
60
wobei R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoff- oder Chloratome, Hydroxylgruppen oder C1-C4-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONH2- oder -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenen-
40 falls durch einen Q-CrAlkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxyme-thyl-, Mercapto-, Aminomethyl- oder Methylaminogruppe substituierte Tetrazol-, Thiadiazol-, Triazol- oderTetrazolopyrida-zingruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Q-Q-Alkyl-, Cj-C^Alkoxy-, Cj-C4-Alkylmercapto-, Di-C1-C4-al-
45 kylamino-, Hydroxyl- oder Piperazinylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyridopyrazin-, Pyridopyrimidin- oder Pyridi-niumgruppe und M ein Wasserstoffatom bedeuten, und ihre Salze;
50 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-Gruppe, A einen Naphthyridin-rest, der gegebenenfalls durch einen Cj-Cr Alkyl-, Cj—C4-AIk-oxy- oder Di-C1-C4-alkylaminorest substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
55 Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-Gruppe, A eine Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X die -OCOCH3-Gruppe, A eine hydroxylsubstitu-ierte Triazingruppe und M ein Wasserstoff atom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R die Phenylgruppe, X einen gegebenenfalls durch die Carbamoylgruppe 65 substituierten Pyridiniumrest und A einen gegebenenfalls durch einen Q-Q-Alkyl-, Q-Q-Alkoxy- oder Di-C1-C4-alkylami-norest substituierten Naphthyridinrest und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze ;
7
625 527
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine gegebenenfalls durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-Q-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M eine negative Ladung bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch eine Hydroxyl- oder Mercaptogruppe oder einen C]-C4-Alkylmercaptorest substituierte Pyrimidingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C,-C4-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe oder eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom darstellt, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest wobei Rj, R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH3-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen CI-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- oder Di-C1-C4-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
Naphthyridingruppe, die gegebenenfalls mit einem Cj-C4-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy- und Di-Ci-C4-alkylaminorest substituiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
R.
jrx.
Rr
15
wobei R3, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom, Hydroxylgruppen oder Q-Q-Alkoxyreste darstellen, X die -OCONH2-Gruppe, A eine Pyridopyrimidingruppe, die gegebenenfalls durch eine C1-C4-Alkylmercapto- oder Piperazylgruppe substi-20 tuiert ist, und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
25
30
wobei R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome, Hydroxyl- oder Ci-C4-Alkoxygruppen darstellen, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-Q-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasser-35 Stoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
40
in der R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxyl- 50 gruppen darstellen, X eine durch eine Carbamoylgruppe substituierte Pyridiniumgruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylmercaptorest substituierte Pyridopyrimidingruppe und M eine negative Ladung bedeuten, und ihre Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest 55
wobei R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder C1-C4-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine Thiazolopyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest wobei R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder C1-C4-Alkoxyreste, X die -OCONH2-Gruppe, A eine
60
wobei R3, R4 und R5 Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen oder 65 Q-Q-Alkoxyreste darstellen, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine durch eine Hydroxylgruppe substituierte Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest
625 527
R o
R5
in der R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratome, Hydroxylgruppen oder C1-C4-Alkoxyreste darstellen, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C]-C4-Alkylrest, eine Hydroxyl-, Hydroxymethyl-, Mercapto-, Methylamino- oder Aminomethylgruppe substituierte Tetra-zol-, Triazol-, Thiadiazol-, Pyridazin- oder Tetrazolopyridazin-gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-Q-Alkyl-, Cj-C4-Alkoxy-, Ci-C4-AIkylmercapto-, Di-CI-C4-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Naphthyridin-, Pyrido-pyrazin-, Pyrazolopyridin-, Pyridopyrimidin-, Thienopyridin-, Pyridin-, Pyrimidin-, Pyridazin-, Pyrazin- oder Triazingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thie-nylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-Q-Alkyl-, Q-Q-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmer-capto- oder Di-Q-Q-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thie-nylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Q-CrAlkylrest substituierte Tetrazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C4-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cy-clohexadienylgruppe, X eine -S-Het-Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Q-Q-Alkylrest substituierte Thia-diazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Q-C4-Alkyl-, Q-CrAlkoxy-, Q-Cj-Alkylmercapto- oder Di-C1-C4-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cy-clohexadienylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C4-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Fu-rylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest substituierte Tetrazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen Ci-C4-Alkyl-, C,-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmercapto- oder Di-Ci-Q-Alkylami-norest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cy-clohexenylgruppe, X eine -OCOCH3-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-C4-Alkyl-, Cj-C4-Alkoxy-, Cj-Q-Al-kylmercapto- oder Di-C,-C4-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkvlrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkyl-, Q-Q-Alkoxy-, Q-Q-Alkylmer-capto- oder Di-C1-C4-aIkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze ;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Phenylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Q-Q-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkyl-, Cj-Q-Alkoxy-, Cj-C4-AlkyImercapto- oder Di-Q-Q-alkylaminorest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridin- oder Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R den Rest wobei R3, R4 und R5 jeweils Wasserstoff atome oder Hydroxylgruppen darstellen, X eine -OCOCH3-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Ci-C4-AIkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thie-nylgruppe, X eine-OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Thie-nylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Q-Q-Alkylrest substituierte Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C]-C4-Alkyl-, Cj-Q-Alkoxy-, C1-C4-Alkylmercapto- oder Di-Q-Gralkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cy-clohexadienylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Q-Q-Alkylrest substituierte Tetra-zol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C1-C4-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze;
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Cy-clohexadienylgruppe, X eine -OCONH2-Gruppe, A eine gegebenenfalls durch einen Cj-Q-Alkyl-, C,-C4-Alkoxy-, Q-Q-Alkylmercapto- oder Di-Q-Q-alkylaminorest substituierte Naphthyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze und
Verbidnungen der allgemeinen Formel I, in der R eine Fu-rylgruppe, X eine -S-Het Gruppe, wobei Het eine gegebenenfalls durch einen Q-Qt-AIkylrest substituierte/Tetrazol- oder Thiadiazolgruppe darstellt, A eine gegebenenfalls durch einen C]-C4-Alkylrest oder eine Hydroxylgruppe substituierte Pyridingruppe und M ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Salze.
Erfindungsgemäss lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach dem folgenden Verfahren herstellen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
HO-A-COOH (II)
in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9CH3
HnN-CH-CONH~
COO I-I
(III)
in der R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
Die Umsetzung zwischen den Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) kann in inerten Lösungsmitteln durchgeführt werden. Beispiele für entsprechende Lösungsmittel sind polare Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutyl-keton, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dime-thylsulfoxid, Nitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid und Sulfolan, unpolare Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Pe-troläther und n-Hexan, sowie Gemische dieser Lösungsmittel, Diese Lösungsmittel können auch zusammen mit Wasser verwendet werden.
Unter reaktiven Derivaten der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind reaktive Derivate in bezug auf die Carboxyl-gruppe zu verstehen, beispielsweise Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureazolide, aktive Ester und Säureazide. Insbesondere fallen darunter gemischte Anhydride oder symmetrische Säureanhydride mit Säuren, wie Dialkylphosphorsäuren, Phe-nylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphor-säure, halogenierte Phosphorsäuren, Dialkyl- phosphorige-säu-ren, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, aliphatische Carbonsäuren, wie Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure und 2-Äthylbutansäure, Säureazolide, die sich beispielsweise von Imidazol, substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazol, Triazol und Tetrazol ableiten, und aktive Ester, wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophe-nylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorpheny lester, Penta-chlorphenylester, Methansulfonylphenylester, Phenylazophe-nylester, Phenylthiophenylester, p-Nitrophenylthioester, o-Cre-solthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridyl-ester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester und Ester mit N,N'DimethyIhydroxylamin, l-Hydroxy-2-(lH)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxyphthalimid.
Liegen die Verbindungen der allgeminen Formel II in Form der freien Säure oder deren Salzen vor, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart von Kupplungsmitteln durchgeführt. Beispiele für entsprechende Kupplungsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N-morpholinoäthyl-carbodiimid, N-Cyclohexyl-N-(4-diäthylaminocyclohexyl)-carbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Diisopropylcar-bodiimid, N-Äthyl-N-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,N'Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N-cyclohexylimin, Alkoxyace-tylene, 2-Alkoxy-l-chloräthylen, Trialkylphosphite, Polypho-sphorsäureäthylester, Polyphosphorsäureisopropylester, Pho-sphoroxychlorid, Oxalylchlorid, Triphenylphosphin, 2-Äthyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalze, 2-Äthyl-5-(m-sulfonyl)-isoxazo-liumhydroxide (interne Salze) und (Chlormethylen)-dimethyl-ammoniumchlorid.
Amidierungsmittel können eingesetzt werden, die auf dem Gebiet der Peptidchemie, Penicillinchemie und Cephalosporin-chemie üblich sind.
Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen For-
625 527
mei III sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze, wie Natrium-, Kalium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Aminen, beispielsweise Trimethylamin, Triäthylamin, Chinolin und Collidin, und Salze mit organischen Sulfonsäuren, wie Touolsul-fonsäure, Naphthalinsulfonsäure und Tetralinsulfonsäure, sowie Salze mit Trifluoressigsäure und Chlorwasserstoffsäure.
Als Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können mit Carboxylschutzgruppen versehene Derivate verwendet werden, bei denen die Carboxylgruppe durch übliche Schutzgruppen geschützt ist, einschliesslich der vorerwähnten biologisch aktiven Carboxylschutzgruppen. Diese Derivate können in Form von Estern, Amiden oder Anhydriden vorliegen.
Beispiele für entsprechende mit Carboxylschutzgruppen versehene Derivate sind Silylester, Organozinnester, Toluolsul-fonsäureäthylester, p-Nitrobenzylester, Benzylester, Phenacyl-ester, 2-Furylmethylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, p-Methoxybenzylester, Tritylester, Benzoyioxymethylester, niedere Alkanoyloxymethylester, Di-methylmethylenaminoester, p-Nitrophenylester, Methylsulfo-nylphenylester, Methylthiophenylester, tert. Butylester, 4-Pico-lylester, Jodäthylester, Trichloräthylester, Phthalimidomethyl-ester, 3,4-Dimethoxy- oder 3,5-Dimethylbenzylester, 2-Nitro-benzylester, 2-2'-Dinitrobenzylester, Acetyloxycarbonylester oder Trichloräthylester sowie Verbindungen der allgemeinen Formel III, in der die Carboxylgruppe durch einen Rest der Formel
NoJ
einen Rest der Formel -N=CH-R', wobei R' einen Alkyl- oder Arylrest darstellt, oder einen Rest der Formel
0 II
SO
substituiert ist.
Liegt die Verbindung als Silylester vor, so können gegebenenfalls vorhandene weitere Substituenten der Verbindung der allgemeinen Formel III, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, silyliert sein.
Bei Verwendung dieser Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch deren Salze mit Chlorwasserstoffsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Tetralinsulfonsäure verwendet werden.
Nach der Umsetzung lässt sich die Carboxylschutzgruppe gegebenenfalls unter milden Bedingungen entfernen. Beispielsweise lässt sie sich durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoho-lyse, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, nukleo-phile Substitution, photochemische oder enzymatische Umsetzung, entfernen.
Die Umsetzung zwischen der Säure der allgemeinen Formel II oder deren reaktiven Derivat mit der Verbindung der allgemeinen Formel III oder deren reaktiven Derivat wird im allgemeinen bei Temperaturen von -50 bis etwa 50 °C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
625 527
10
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH
I
R
CH2-S-Het
COO M
(la)
io in der A, R, Het und M die vorstehende Bedeutung haben,
lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH-
1
R
in der A, R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einem25 Thiol der allgemeinen Formel (V)
ch2ococh3
(IV)
C00 M
HS-Het
(V)
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt.
Diese Umsetzung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden, vgl. japanische Patentveröffentlichungen 12136/1971,2340/1971 und 14734/1971, japanische Patentanmeldung 68593/1973 und Journal of the Chemical Society, 1965, S. 5015. Beispielsweise wird diese Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dimethylformamid,
30
35
Dimethylsulfoxid, Methanol, Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofu-ran oder Sulfolan, durchgeführt. Diese organischen Lösungsmittel können zusammen mit Wasser und einem entsprechenden Puffer verwendet werden. Vorteilhafterweise wird die Umsetzung unter neutralen oder schwach alkalischen Bedingungen durchgeführt. Werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Form der freien Carbonsäuren verwendet, führt man die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Basem wie Natriumhydrogencarbonat oderTriäthylamin, durch. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen von etwa 50 bis etwa 60 °C durchgeführt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (Ib)
OCH.
HO-A-CONH-CH-CONH-
1
R
0
in der A, R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, lassen sich auch herstellen, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH
R
cooö
(Ib)
CH20C0CH3
(IV)
COOM
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
in der Rg die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt. Diese Umsetzung kann nach an sich üblichen Verfahren durchgeführt werden ; vgl. US-PS 3 225 038, Journal of Organic Chemistry, 65 Bd. 32 (1967), S. 500 und Journal of Médicinal Chemistry, Bd. 17, S. 1312-1315. Die Umsetzung wird im allgemeinen in Gegenwart von Wasser durchgeführt. Jedoch kann sie auch unter Verwendung der Verbindung der allgemeinen Formel VI selbst
11
625 527
als Lösungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei etwa 40 bis etwa 60 °C durchgeführt. Vorteilhafterweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines anorganischen Salzes, wie Kaliumthiocyanat oder Kaliumjodid.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 5 der allgemeinen Formel (I) besteht in der Umsetzung einer Acylaminocarbonsäure der allgemeinen Formel (VII)
HO-A-CONH-CHCOOH I
R
(VII)
in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII)
och
15
20
COOM (VIII)
in der X und M die vorstehende Bedeutung haben, oder einem 25 Derivat dieser Verbindung, wobei, wenn X die -OCOCH3-Gruppe bedeutet, das erhaltene Reaktionsprodukt gegebenenfalls mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel (v)
HS-Het (V)30
in der Het die vorstehende Bedeutung hat, oder einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
35
(vi)
in der R6 die vorstehende Bedeutung hat, umgesetzt wird. 40
Dieses Verfahren kann in ähnlicher Weise wie die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) durchgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, deren Salze und Derivate lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. 45 Beispielsweise werden 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-2-amino-2-phenylacetamido-3-cephem-4-carbonsäure, 3-Me-thyl-7-methoxy-7-(2-amino-2-phenylacetamido)-3-cephem-4-carbonsäure und 3-CarbamoyIoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure und 50 deren Diphenylmethylester nach den Verfahren der japanischen Patentanmeldungen 931/1972,85595/1973 und 67293/1973, herstellen.
Aufgrund zahlreicher Untersuchungen mit dem Ziel, Cephalosporine mit einer starken Aktivität gegen Pseudomonas 55 und einem breiten antimikrobiellen Wirkungsspektrum zur Verfügung zu stellen, wurde festgestellt, dass die Cephalosporine der allgemeinen Formel I und deren phamakologisch verträglichen Salze eine starke Wirkung gegen gram-positive und gramnegative Bakterien einschliesslich Pseudomonas aeruginosa auf- 60 weisen. Die Verbindungen der Erfindung sind somit wertvolle Wirkstoffe zur Therapie und Prophylaxe von durch gram-negative oder gram-positive Bakterien hervorgerufenen infektiösen Erkrankungen.
Insbesondere weisen die Verbindungen der Erfindung eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegenüber denen bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind, beispielsweise Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Proteus, Serratia, Enterobacter aerogenus und gegen Cephaloridin resistente E. coli.
Somit sind die Verbindungen der Erfindung wertvoll als antibakterielle Wirkstoffe, Futtermittelzusätze und Arzneistoffe zur Behandlung von Geflügel, anderen Tieren und Menschen. Insbesondere eignen sie sich zur Behandlung von durch grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Sarcina lutea, Bacillus subtilis, Clostridium perfringens und Corynebacterium diphtheriae, sowie durch gram-negative Bakterien, wie Escherichia coli, Neisserie gonorrhoeae, Salmonella typhi, Klebsiella pneumoniae, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei, Enterobacter aerogenes, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa und Serratia marcescens, hervorgerufenen Infektionen. Zur Therapie oder Prophylaxe dieser Infektionen werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder zusammen mit pharmaklogisch verträglichen Trägern oder Verdünnungsmitteln oder weiteren Wirkstoffen, wie Chemotherapeutica, intramuskulär oder intravenös verabfolgt.
Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I hängt vom Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden Subjekts, der Art der Bakterien und der pharmakokinetischen Eigenschaften der jeweils gewählten Verbindung ab. Im allgemeinen wird die jeweilige Dosis vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der vorgenannten Faktoren gewählt. Bei intramuskulärer oder intravenöser Verabfolgung beträgt die Dosis etwa 2 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 400 mg/kg Körpergewicht/Tag, vorzugsweise 8 mg/kg Körpergewicht/Tag bis 120 mg/kg Körpergewicht/Tag in einer Einzeldosis oder in 1 bis 5 Mehrfachdosen pro Tag.
Zur intramuskulären oder intravenösen Verabfolgung werden die Verbindungen der Erfindung in Form einer sterilen Lösung oder Suspension, die zusätzlich ein pharmakologisch verträgliches Verdünnungsmittel bzw. Trägerstoff wie Wasser, Kochsalzlösung, Ringer-Lösung, Glycerin oder Polyäthylengly-kol enthalten, verwendet. Diese Präparate können auch entsprechende Hilfsstoffe, wie Stabilisatoren, Puffer, Netzmittel, Emulgatoren, Lokalanästhetika oder Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks enthalten. Ferner können die Verbindungen der Erfindung lokal in Form einer Salbe oder Creme auf die Haut oder auf andere Organe als Stérilisations- oder Desinfektionsmittel angewendet werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.
Beispiel 1
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamido]-3-cephem-
4-carbonsäure
625 527
12
0,549 g Trifluoressigsäuresalz von 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 gTriäthylamin versetzt. Anschliessend werden zu der Lösung 0,287 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydroxysuccinimidester gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei Raumtemperatur unter Rühren umgesetzt. Nach Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wird das Filtrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Die erhaltene Lösung wird sodann mit 150 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,53 g des gewünschten Produkts als Natriumsalz. Dieses Produkt wird folgendermassen gereinigt:
Das erhaltene Natriumsalz wird in wasserhaltigem Methanol
20
ch2ococh3
gelöst und unter Kühlung mit 6 n Salzsäure angesäuert. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit wasserhaltigem Methanol gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird die freie Säure erhalten, die in Dimethylsulfoxid gelöst und mit Natrium-2-äthylhexanoat versetzt wird. Sodann wird die erhaltene Lösung tropfenweise mit Aceton versetzt, bis keine weitere Fällung mehr erfolgt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wird das reine Natriumsalz erhalten.
Beispiel 2
3-1(1 -Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 7a-methoxy- 7ß-[D-2-25 (4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
n
OH
0,621 g Trifluoressigsäuresalz von 3-[(l-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[D-2-amino-2-(p-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure werden in 5 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Die Lösung wird mit 0,303 gTriäthylamin versetzt. Anschliessend wird die erhaltene Lösung mit 0,287 g 4-Hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonsäure-N-hydro-xysuccinimidester versetzt. Man lässt das Gemisch 1 Stunde unter Rühren bei Raumtemperatur umsetzen. Nach dem Abfiltrieren von unlöslichen Bestandteilen wird das Filtrat mit 0,332 g Natrium-2-äthylhexanoat versetzt. Die erhaltene Lösung wird
40 mit 150 ml Aceton versetzt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,57 g des gewünschten Produkts in Form des Natriumsalzes. Das Produkt wird gemäss Beispiel 1 gereinigt.
45
Beispiel 3
3-[(Triazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[D-2-(4-hydr-oxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure och conh-ch-conh
0,645 g Natrium-3-acetoxymethyI-7a-methoxy-7ß-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2-(p-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carboxyIat und 10 ml Phosphatpuffer von pH-Wert 6,4 werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur auf 50 °C erwärmt. Sodann wird tropfenweise eine Lösung von 0,14 g 5-MercaptotriazoI in 5 ml Aceton zuge-65 geben. Hierauf werden 0,12 g Natriumhydrogencarbonat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 17 Stunden bei Temperaturen von 50 bis 60 °C umgesetzt. Anschliessend wird das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird
13
625 527
mit 3 n Salzsäure auf den pH-Wert 2 eingestellt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, nacheinander mit Aceton und Diäthyläther gewaschen und über wasserfreiem Phosphorpentoxid unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 0,51 g des gewünschten Produkts in Form der freien Carbonsäure. Diese Säure wird auf übliche Weise in das Natriumsalz umgewandelt.
Beispiel 4
3-Pyridiniummethyl- 7a-methoxy-7ß-[D-2-(4-hydroxy-/, 5-naphthyridin-3-carbonamido)-2 -phenylacetamido]-3-cephem-
4-carboxylat
OCH.
CONH-CH-CONH-0'
© v
C00u
/ \\
Eine Lösung von 0,63 g Natrium-3-acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-(4-hydroxy-l,5-naphthyridin-3-carbonami-do)-2-phenylacetamido]-3-cephem-4-carboxylat, 1,9 g Kalium-thiocyanat und 0,13 g Pyridin in 2 ml Wasser wird mit Phosphorsäure auf den pH-wert 6,5 eingestellt und anschliessend 15 Stunden bei 60 °C umgesetzt. Sodann lässt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (etwa 20 bis 30 °C) abkühlen und versetzt bis zu einem Gesamtvolumen von 15 ml mit Wasser. Hierauf wird das Gemisch 5 mal mit je 5 ml Chloroform gewaschen. Die wässrige Phase wird auf 0 °C abgekühlt und mit 6 n
20
25
Salzsäure auf den pH-Wert 2,0 eingestellt. Nach etwa 1 stündigem Rühren des Gemisches werden die ausgefallenen Kristalle filtriert und über wasserfreiem Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,48 g des gewünschten Produkts als Hydrothiocy-anatsalz.
Beispiel 5
3-Carba.moyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[-D-2-(4-hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-2 - (p-hydroxyphenyl)-acet-amido]-3-cephem-4-carbonsäure
OCH.
CONH-CH-CONH ■
y
0'
n
Die Titelverbindung wird gemäss Beispiel 2 unter Verwendung des Trifluoressigsäuresalzes von 3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-amino-2-(p-hydroxyphenyl)-acetami-do]-3-cephem-4-carbonsäure als Ausgangsmaterial hergestellt.
Beispiel 6
7a- Methoxy-7ß-[2-(4-hydroxypyridin-3 -carboxamido) -2 -phenylj-acetamido-cephalosporansäure
Ein Gemisch aus 0,27 g 2-(4-Hydroxypyridin-3-carboxami-do)-2-phenylessigsäure, 0,20 g Triäthylamin und 20 ml Aceton wird auf — 20 °C abgekühlt und anschliessend mit 0,22 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde unter Rühren umgesetzt und sodann mit einer Lösung von 0,47 g 7a-Methoxy-cephalosporansäurebenzhydrylester in 10 ml Aceton versetzt. Hierauf wird 1 Stunde bei — 20 bis
50
'NnY^CH20C0NH: COOH
— 10 °C, IV2 Stunden bei — 10 bis 0 °C und schliesslich 1 Stunde bei 0 bis 20 °C umgesetzt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt und chromato-45 graphisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 0,3 g 7a-Methoxy-7ß-[2-(4-hydroxypyridin-3-carboxamido)-2-phenyl]-acetami-docephalosporansäure-benzhydrylester.
Der auf diese Weise erhaltene Benzhydrylester wird zur Entfernung des Benzhydrylesterrests 30 Minuten in eisgekühlter Trifluoressigsäure gerührt und anschliessend in Diäthyläther gegossen.
Beispiele 7 bis 53
55 Gemäss den Beispielen 1 bis 6 werden folgende Verbindungen hergestellt:
OCH
HO-A-CONH-CH-CONH
I
R
COONa
625 527
14
Beispiel
HO-A-
-R
-X
OH
f
N
-3-1
N N
II
■n-n I
CH-,
8 OH
-OCOCH.
N N
II
i 11
~S \m'N
OH
■N'
I
CH.
10 OH
11
"L
N
OH
N
OH
N N
j! !l
-s-\n.N !
CH_
-OCONH,
12
OH
X
OH
N— N
J 11
-S-V_N
N-
I
CH.
13 OH
N
II
l'i OH
N
II
OH
N N
N NH
-s-lsJ-s
OH
15
Beispiel HO-A-
-R
625 527
-X
15
oh h3c
A <.
oh
-ococh'
16 ' OH
N'
e
\ — / (-cocr m der 4— Stellung)
17
18
oh n
\ < ch3o ir
. oh hX J
chgs n n oh oh
N—N
II 11
-S< ,,^N
ch-
-oconh,
19
oh
J*
chgs w n"
oh
-S-^^-OH n=n
20
oh
CHgS.
-cu n— n
-s\s J-ch2oh'
OH
21
oh
CH3O,
22
2 5\n,
oh
N'
n —n
.g, nhch3
I II
oh
23
I>r OH
-oconh,
oh
625 527
16
Beispiel HO-A-
-R
-X
2H oh
25
oh hn n n n
26
OH
X
N N N
27 ^N. /OH
n'
oh oh oh
-n7 \V-conh„
(-cocP in der 4-steilung)
-oconh,
n nh
N — N
t JL
~S"^S^CH-
28 /N
n oh •
29
30
31
n— n oh oh oh oh
-s-LJ
n'
I
ch3
n n
XNi
I
ch0
-oconh,
n — n
32
n" n ~S'^S -^CH.
Beispiel
17
HO-A-
-R
625 527
-X
625 527
20
Die obige Verbindung von Beispiele 54 bis 58 haben bzw. Vergleichsbeispiel 1
einen Schmelzpunkt von >270,220-229,225-232,218-216 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-(2-amino-2-phenyl)-acet-
und 220-228. amido-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid
OCH-,
'/ v>-CH
CONH.
NH -HCÄ, 0*
r
N^J^CH2OCOCH3
COOCH
1,05 g Natriumhydrogencarbonat werden zu einer Suspen- 2o unc* ^ie Waschflüssigkeit werden vereinigt und zur Trockne ein-sion von 2,34 g 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-amino-3- gedampft. Man erhält 2,8 g des gewünschten Produkts. cephem-4-carbonsäurebenzhydrylester, 1,28 g D-Phenylglycyl-chlorid-hydrochlorid und 20 ml Dichlormethan gegeben. Das
Gemisch wird 6 Stunden heftig unter Kühlung mit Eis gerührt. Vergleichsbeispiel2
Sodann wird das Reaktionsgemisch zur Abtrennung von unlösli- 25 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(2-N-tert.butoxycarbonyl-chen Bestandteilen filtriert. Die unlöslichen Bestandteile wer- amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhy-den anschliessend mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat drylester
OCH,
CONH
NHCOOC(CH3)3
0
■p
-N
Eine Lösung von 2,52 g D-a-tert.-Butoxycarbonylamino-phenylglycin, 1,01 g Triäthylamin und 40 ml Tetrahydrofuran wird auf — 10 °C gekühlt und sodann tropfenweise mit 1,365 g Chlorameisensäureisobutylester versetzt. Nach einer Reaktionszeit von 30 Minuten wird das erhaltene Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 4,68 g 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in Tetrahydrofuran versetzt. Sodann wird das Gemisch 1V2 Stunden unter Rühren bei — 10 bis — 5 °C umgesetzt. Der nach dem Eindampfen zur Trockne erhaltene Rückstand wird in 50 ml
40
Ì
A
CH20C0CH3
COOCH(CgH5)2
Essigsäureäthylester gelöst. Die Essigsäureäthylesterphase wird mit einer gekühlten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 5,2 g des gewünschten Produkts.
Vergleichsbeispiel 3
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat
CH2OCOCH3
COOH
1,0 g 3-AcetoxymethyI-7a-methoxy-7ß-[(2-N-tert.-but-oxycarbonyl-amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester wird zu einer gekühlten Lösung von 5 ml Trifluoressigsäure und 1 ml Anisol gegeben. Anschliessend wird 30 Minuten gerührt. Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Diäthyläther gegossen. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen
65
und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 0,45 g des gewünschten Produkts.
Vergleichsbeispiel 4
3-A cetoxymethyl- 7a-methoxy- 7ß-[(2-(N-p-methoxybenzyl-oxycarbonyl-amino)-2-(p-hydroxyphenyl)-acetamidoJ-3-ce-phem-4-carbonsäure-benzhydrylester
21
625 527
ch2ococh3
Eine Lösung von 3,31 g D-a-p-Methoxybenzyloxycarbo-nylamino-p-hydroxyphenylglycin, 1,01 gN-Methylmorpholin und 30 ml Acetonitril wird auf — 10 °C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 1,36 g Chlorameisensäureisobutylester in 5 ml Acetonitril versetzt. Das Gemisch wird 40 Minuten bei — 10 °C unter Rühren umgesetzt. Sodann wird eine Lösung von 4,68 g 3-AcetoxymethyI-7a-methoxy-7ß-amino-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester in Acetonitril zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei —10 bis — 2 °C Vh Stunden umgesetzt. Sodann wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdestilliert und der Rückstand in Dichlormethan gelöst. Die Dichlormethanphase wird mit einer verdünnten, wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über wasser-15 freiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 6,2 g des gewünschten Produkts.
Vergleichsbeispiel 5 203-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-p-hydroxy-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat ho
och.
ch-
-conh-
nh2-cf3cooh
f I
cooh ch2ococh3
Die vorgenannte Verbindung wird gemäss Vergleichsbeispiel 3 hergestellt.
Gemäss den Vergleichsbeispielen 1 bis 5 werden folgende Verbindungen hergestellt:
3-[(l-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(D-
2-amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benz-hydrylesterhydrochlorid,
3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-phe-nyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hy-drochlorid, 3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-tri-chloräthylester-hydrochlorid, 3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid, 3-[(l-MethyItetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(D-
2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid,
3-[(5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-
4-carbonsäure-p-nitrobenzylester-hydrochlorid, 3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid, 3-[(l -MethyItetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(2-amino-2-furyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trichloräthylester-hydrochlorid,
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-cyclohexa-35 dienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-benzhydrylester-hydrochlorid, 3-[(l-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-phenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat,
3-[(l-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(D-40 2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat,
3-Carbamoyloxymethyl-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-2-p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluor-acetat, 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-p-hydroxy-m-45 chlorphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluor-acetat,
3-[(Triazol-5-yl)-thiomethyl]-7a-methoxy-7ß-[(D-2-amino-
2-p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-tri-fluoracetat,
50 3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-amino-2-(2-thienyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat und
3-Acetoxymethyl-7a-methoxy-7ß-[D-2-amino-2-(2-furyl)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure-trifluoracetat.
55 Die antibakterielle Aktivität der Verbindungen gemäss den Beispielen wird gegenüber verschiedenen Problemkeimen auf übliche Weise bestimmt. In nachstehender Tabelle sind die Min-desthemmkonzentrationen ((ig/ml) zusammengestellt.
Tabelle
Mindesthemmkonzentration (ng/ml) Verbindung Escherichia Proteus von
Beispiel
1
2
coli NIHJ
3,13 0,78
vulgaris HX 19
0,39 0,2
Pseudomonas aeruginosa IID 5142 1,56 1,56
Serratia Nr. 115
50 3,13
Enterobacter aerogenes Nr. 101 6,25 3,13
625 527
22
Verbindung Escherichia Proteus
Pseudo
Serratia
Entero von coli NIHJ
vulgaris monas
Nr. 115
bacter
Beispiel
HX 19
aeruginosa HD 5142
aerogenes Nr. 101
3
3,13
0,78
3,13
25
6,25
4
3,13
0,78
6,25
25
12,5
5
3,13
0,39
3,13
50
6,25
7
6,25
0,78
6,25
12,5
6,25
8
12,5
0,39
6,25
100
25
9
12,5
0,39
6,25
50
12,5
10
12,5
0,39
12,5
50
12,5
11
12,5
0,78
12,5
100
50
12
12,5
0,78
25
100
25
13
12,5
0,78
25
100
25
14
12,5
1,56
25
100
25
15
12,5
1,56
12,5
100
50
16
12,5
1,56
6,25
50
25
17
3,13
0,2
3,13
6,25
6,25
18
12,5
0,78
6,25
50
12,5
19
6,25
0,78
3,13
25
12,5
20
3,13
0,39
3,13
6,25
6,25
21
1,56
0,39
3,13
12,5
6,25
22
3,13
0,39
3,13
25
6,25
23
12,5
0,78
12,5
100
50
24
12,5
0,78
12,5
50
25
25
12,5
0,78
6,25
50
25
26
6,25
0,39
6,25
12,5
12,5
27
25
1,56
25
50
50
28
1,56
0,39
3,13
6,25
6,25
29
12,5
0,78
6,25
12,5
12,5
30
6,25
0,39
6,25
12,5
12,5
31
3,13
0,39
3,13
25
6,25
32
3,13
0,39
3,13
25
6,25
33
12,5
0,39
12,5
100
50
34
12,5
0,39
6,25
50
12,5
35
1,56
0,39
3,13
6,25
3,13
36
3,13
0,39
3,13
50
12,5
37
6,25
0,78
12,5
50
6,25
38
12,5
0,78
12,5
25
12,5
39
3,13
0,78
3,13
50
12,5
40
6,25
0,78
3,13
12,5
6,25
41
12,5
0,39
6,25
50
12,5
42
12,5
0,78
12,5
50
25
43
12,5
1,56
12,5
50
25
44
12,5
0,78
12,5
100
50
45
3,13
0,78
6,25
12,5
12,5
46
1,56
0,39
6,25
6,25
6,25
47
3,13
0,39
6,25
12,5
6,25
48
3,13
0,39
3,13
25
6,25
49
25
1,56
25
100
50
50
12,5
1,56
12,5
50
25
51
25
1,56
25
100
50
52
25
1,56
25
100
50
53
25
1,56
25
100
50
54
6,25
0,78
6,25
100
6,25
55
6,25
0,39
6,25
25
12,5
56
6,25
0,39
6,25
25
12,5
57
6,25
0,39
6,25
25
12,5
58
12,5
0,78
12,5
100
25
C

Claims (6)

  1. 625 527
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalospori-nen der allgemeinen Formel (I),
    OCH
    HÔ-A-CONH-CH-CONH -
    I
    (I)
    B
    COOK
    in der
    A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet,
    R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der Formel
    -O-C-N. II
    O
    Ri R2
    wobei R! und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Was serstoffatome oder C1-C4-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel
    -S-Het bedeuten, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Cj-C6-AIkyI-, C1-C4-Alk-5 oxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl-oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridiniumrest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass io man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II),
    HO-A-COOH
    (II)
    in der A die vorstehende Bedeutung hat, oder deren reaktives 15 Derivat mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III),
    OCH
    20 HoN-CH-C0NH
    2 !
    .R
    25
    eoo M
    (III)
    30
    in der R, M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Salz umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Me-thoxycephalosporinen der allgemeinen Formel (Ia),
    DCH-
    H0-A-CONH-CH-CONH-
    I
    H
    //
    in der
    A einen ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet,
    R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest, Het einen polycyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen,
    -N
    (Ia)
    CH2-S-Het
    C00M
    50
    gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet,
    M ein Wasserstoff atom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch das Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV),
    OCH.
    HO-A-CONH-CH-CONH !
    * 0*
    f
    N
    CHpOCOCl!
    (IV)
    • C00 M
    in der A, R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer 65 in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebe-Verbindung der allgemeinen Formel (V), nenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
    HS-Het (V)
    3
    625 527
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 7-Meth-oxycephalosporinen der allgemeinen Formel (Ib),
    OCH
    HO-A-CONH-CH-CONH-i I
    R
    (Ib)
    C00
    in der clohexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, und Rg ein
    A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten 15 Wasserstoffatom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet,
    mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit min- und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch destens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R einen gegebe- das Verfahren nach Anspruch 1 hergestellte Verbindung der nenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cy- allgemeinen Formel (IV),
    OCH
    HO-A-CONH-CH-CONH-^
    i
    E
    chp-o- c0cho)
    (IV)
    COOH
    in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
    (vi)
    30
    35
    in der R6 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt. 40
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von 7-Methoxycephalospori-nen der allgemeinen Formel (I),
    OCH
    H0-A- CONH--CH- CONH
    i
    K
    45
    CH2X 50
    (I)
    COOH
    wobei Rt und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoffatome oder C1-C4-Alkylreste darstellen, oder einen Rest der Formel
    -S-Het bedeuten, wobei Het einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder polycyclischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 5 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen darstellt, der gegebenenfalls durch einen oder zwei Cj-C6-Alkyl-, Q-CpAlk-oxy-, Hydroxyl-, Mercapto-, Hydroxymethyl-, Aminomethyl-oder Methylaminoreste substituiert ist, M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive Carboxylschutzgruppe bedeutet oder eine negative Ladung darstellt, wenn X einen Pyridinium-rest darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII),
    HO-A-CONH-CH-COOH (VII)
    I
    R
    in der A und R die vorstehende Bedeutung haben oder ein reaktives Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII),
    OCH.
    55
    in der
    A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten mono- oder polycyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, eo Cyclohexadienyl-, oder Cyclohexenylrest bedeutet,
    X die Acetoxygruppe, einen gegebenenfalls durch eine Methyl- oder Carbamoylgruppe substituierten Pyridiniumrest, einen Rest der Formel
    <rj 65
    r2
    o
    H2N-
    o
    'N*v^CH2X
    com
    (viii)
    in der M und X die vorstehende Bedeutung haben, oder deren Derivat umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  5. 5. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-Me-thoxycephalosporinen der allgemeinen Formel (Ia)
    625 527
    4
    OCH.
    ho-A-conh-ch-conh-
    I
    R
    0
    10
    CH2-S-Het
    (Ia)
    eoo M
    in der gegebenenfalls substituierten heterocyclischen Ring mit 1 bis 5
    A einen ein- oder mehrfach substituierten mono- oder poly- Sauerstoff-, Stickstoff- und/oder Schwefelatomen bedeutet,
    cyclischen heteroaromatischen Ring mit mindestens einem M ein Wasserstoffatom oder eine biologisch aktive
    Stickstoffatom als Heteroatom bedeutet, Carboxylschutzgruppe bedeutet, und ihren Salzen, dadurch ge-
    R einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest, einen 15 kennzeichnet, dass man eine durch das Verfahren nach An-
    Thienyl-, Furyl-, Cyclohexadienyl- oder Cyclohexenylrest, Het sprach 4 hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (IV), einen polycyclischen oder 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen,
    • OCH-,
    HO-A-CONH-CH-CONH
    I
    R
    Ov n
    "N"Y^CH20C0CH3 COO M
    (IV)
    in der A, R und M die vorstehende Bedeutung haben, mit einer in der Het die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt und gegebe-Verbindung der allgemeinen Formel (V), 30 nenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 zur Herstellung von 7-Me-HS-Het (V) thoxyeephalosporinen der allgemeinen Formel (Ib)
    OCH
    HO-A-CONH-CH-CONH
    I
    R
    COO
    (Ib)
    in der hexadienyl- oder Cyclohexenylrest bedeutet, und R() ein Was-
    A einen gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituierten serstoffatom, die Methyl- oder Carbamoylgruppe bedeutet, und mono- oder polyclischen heteroaromatischen Ring mit minde- ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine durch das stens einem Stickstoffatom als Heteroatom, R einen gegebenen- Verfahren nach Anspruch 4 hergestellte Verbindung der allge-
    falls substituierten Phenylrest, einen Thienyl-, Furyl-, Cyclo- meinen Formel (IV),
    OCH
    ho-a-conh-ch-conh !
    R
    in der A und R die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI),
    ch2ococh3
    COO M
    (iv)
    60 .
    in der R6 die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer Säure oder Base in ein Salz überführt.
    65
    Es sind eine Reihe von hochwirksamen Cephalosporinen ( VI ) bekannt, wie Cephalothin und Cefazolin, die als Chemothera-
    625 527
    peutica zur Behandlung von durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufenen Infektionen eingesetzt werden.
    Die bekannten Cephalosporine sind jedoch gegenüber Pseudomonas aeruginosa wenig wirksam. Bis jetzt gibt es keine Cephalosporine, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa eine hohe Wirksamkeit entfalten.
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