DE2614303A1

DE2614303A1 - Cephalosporin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

Info

Publication number: DE2614303A1
Application number: DE19762614303
Authority: DE
Inventors: Yasuko Eda; Kenji Irie; Akio Izawa; Toshiaki Komatsu; Takenari Nakagome; Hiroshi Noguchi; Kousaku Okamura; Kozo Shimago; Norihiko Tanno; Hisao Tobiki; Hirotada Yamada
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-04-02
Publication date: 1976-10-14
Also published as: CA1084486A; FR2305985A1; SE7603951L; JPS51115491A; US4061748A; NL7603455A; GB1493233A; CH611306A5; FR2305985B1; BE840344A

Description

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LIMITED
Osaka, Japan

"Cephalosporin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und
Arzneipräparate¹¹

Priorität: 3. April 1975, Japan, Kr. 41011/75

Es ist bekannt, daß bestimmte Cephalosporine, wie Cephalothin und Cefazolin wirksame und in weitem Umfang eingesetzte Chemotherapeutika zur Behandlung von Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien sind.

Es wurde jedoch festgestellt, daß diese Cephalosporine gegenüber Infektionen, die durch Pseudomonas aeruginosa verursacht werden, wirkungslos sind. Diese Infektionen haben sich in den letzten Jahren stark verbreitet und sind oft häufig schwierig zu behandeln. Bisher sind keine Cephalosporine im Handel er-

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ORIGINAL INSPECTED

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hältlich, die gegen Pseudomonas äe'ruginosa wirksam sind.

In den japanischen Patentanmeldungen (OPI) 35 392/1974, 70 990/ 1974-, 87 694/1974 und 82 687/1974 und in der BE-PS 808 906 sind Cephalosporine mit einer antibakteriellen Wirkung gegen grampositive und gram-negative Bakterien, einschließlich Pseudomonas, beschrieben.

Aufgabe der Erfindung ist es, Cephalosporin-Derivate zur Verfugung zu stellen, die insbesondere gegen Pseudomonas aeruginosa wirken.

Gegenstand der Erfindung sind 7-/Öf-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carbonamido)-of -phenylae"etamido7-cephalosporin-I)erivate der allgemeinen Formel I

CONH-CH-CONH-

rf

COOH

in der X eine CRzOCO- oder Het-S-Gruppe bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1,2,3 oder 4 Stickstoff-, Sauerstoff und/oder Schwefelatomen als Heteroatome darstellt, sowie'deren Salze, . insbesondere deren pharmakologisch verträgliche Salze.

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In deli Verbindungen der allgemeinen Formel I kann der heterocyclische Ring durch eine C ^ . Alkyl-, Hydroxyl-, niedere Alkoxy-, Mercapto- oder Hydroxymethylgruppe substituiert sein. Beispiele für entsprechende heterocyclische Ringe sind die i-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1,2,3-Triazol-5-yl-, 1,2,4-Triaz.ol-3-yl-, Tetrazol-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Mercapto-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1 ,3,4-oxadiazol-?5-yl~, 2-Hy dr oxyme thy 1-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl und 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe.

Beispiele für nicht toxische, pharmakologisch verträgliche Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I sind !Tatrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium-, Triäthylamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-, Procain-, L-Arginin- und L-Lysinsalze.

Das O(-Kohlenst off atom der Seitenkette (Phenylglycinrest) in der 7-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Die Erfindung betrifft sowohl beide möglichen optisch aktiven Isomeren (das D-Diastereomere und das L-Diastereomere) sowie die DL-Form. Bevorzugt ist jeweils das D-Diastereomere.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze.« · Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich

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herstellen, indem man die Carbonsäure der Formel II

(ID

oder ein reaktives Derivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H₂ N-CHCONH-

I I

(in)

in der X die vorgenannte Bedeutung hat, oder ein Salz oder ein Derivat dieser Verbindung umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt für den Fall, daß X eine CH,OCO-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel SH-Het, in der Het die vorgenannte Bedeutung hat, unter Umwandlung des Restes X in eine -S-Het-G-ruppe umsetzt.

der Formel Inerte Lösungsmittel, die bei der Umsetzung der Verbindung/ti mit der Verbindung der allgemeinen Formel III verwendet werden können, sind polare Lösungsmittel wie Dichlormethan, Chloroform, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylisobutylketon, Äthanol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, TTitromethan, Hexamethylphosphorsäuretriamid und SuIfolan. Beispiele für nicht polare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol,

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Petroläther und η-Hexan. Es können auch Gemische der vorgenannten Lösungsmittel verwendet werden. Die genannten Lösungsmittel können gegebenenfalls auch zusammen mit Wasser verwendet werden.

Beispiele für reaktive Derivate der Verbindung der Formel II sind reaktive, sich von der Carboxylgruppe ableitende Derivate, wie Säurehalogenide, Säureanhydride, Säureazolide, aktive Ester und Säureazide. Weitere Beispiele für diese reaktiven Derivate sind gemischte Anhydride oder symmetrische Anhydride mit Säuren, wie Dialkylphosphorsäuren, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzy!phosphorsäure, halogenierte Phosphorsäuren, dialkylphosphorige Säuren, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Alkylcarbonate, aliphatische Carbonsäuren, beispielsweise Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure und 2-Äthylbutansäure, Säureazolide mit Imidazol, substituierten Imidazolen, Dimethylpyrazöl und Triazol sowie aktive Ester, wie Cyanomethylester, Methoxymethylester, Vinylester, Propargylester, p-Hitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Methansulfonylphenylester, p-Nitrophenylthioester, Carboxymethylthioester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester und Ester mit 1-Hydroxy-2(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid.

Wird die Verbindung der !Formel II in Form der freien Säure oder eines entsprechenden Salzes eingesetzt, so wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart eines Kupplungsmittels, wie N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyelohexyl-N-morpholinoäthylcarbodi-

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imid, N-Cyclohexyl-ir-(4-diäthylamino-cyclohexyl)-carbodiimid, N,N¹ -Diäthylcarbodiimid, ΪΓ,ίΓ¹ -Diisopropylcarbodiimid, U-Äthyl-U-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid, N,iT'-Carbonyldi-(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-F-cyclohexylimin, Diphenylketen-IJ-cyclohexylimin, E-Äthyl-T-hydroxybenzisoxazoliumsalz, N-Äthyl-5- phenylisoxazolium—H-¹ -eulfonat-monohydrat und (Chlor methylen)-dimethylammoniuinchlorid.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können Amidierungsmittel, die üblicherweise auf dem Gebiet der Peptidchemie, Penicillinchemie und Cephalosporinchemie eingesetzt werden, verwendet werden.

Beispiele für Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Alkalimetallsalze und Erdalkalimetallsalze, beispielsweise natrium-, Kalium- und Calciumsalze, Salze mit organischen Aminen, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Chinolin und Collidin, und, Salze mit organischen Sulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäure, Kaphthalinsulfonsäure und Tetralinsulfonsäure. Beispiele für Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III sind Carbonsäurederivate, bei denen die Carboxylgruppe durch Veresterung oder Amidierung geschützt ist, und entsprechende Anhydride.

Die Carboxylschutzgruppen können nach der Acylierung unter milden Bedingungen entfernt werden, beispielsweise durch Solvolyse, wie Hydrolyse oder Alkoholyse, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, nucleophile Substitution, fotochemische oder enzymatische' Reaktionen.

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Beispiele für entsprechende Carboxylschutzgruppen sind Silylester, Organozinnester, Toluolsulfonyläthylester, p-Mtrobenzylester, Benzylester, Phenacylester, 2-Furylmethylester, Diphenylmethylester, substituierte Diphenylmethylester, p-Methoxybenzylester, Tritylester, Benzoyloxymethylester, niedere Alkanoyloxymethylester, Dirnethylmethylenaminoester, p-Uitrophenylester, Methylsulfonylphenylester, Methylthiophenylester, tert#-Butylester, 4-Picolylester, Jodäthylester, Trichloräthylester, Phthalimidomethylester, 3_}4-Dimethoxy- oder 3,5-Dimethylbenzylester, 2-

die

litrobenzylester, 2,2' -Dinitrodiphenylmethylester,/Acetyloxycarbongruppi

Trichloräthylester, die / ^l -Gruppe, die -COOH=CHR'-Gruppe

-COOP J

(wobei R¹ einen Alkyl- oder Arylrest bedeutet) und die O

CON Tl '"l -Gruppe. Diese Carboxylschutzgruppen sind in der Peptid-, Penicillin- und Cephalosporinchemie üblich.

Im Fall von Silylestern können die gegebenenfalls vorhandenen anderen Substituenten der Verbindungen der allgemeinen Formel III, wie Hydroxyl- oder Aminogruppen, silyliert werden.

Diese Derivate der Verbindungen der allgemeinen Formel III können auch in Form ihrer Salze mit Salzsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder Tetralinsulfonsäure verwendet werden.

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Die Umsetzung zwischen der Säure der Formel II oder einem reaktiven Derivat derselben mit einem 7- Of -Aminoacylamidocephalosporin der allgemeinen Formel III oder einem Derivat dieser Verbindung kann bei beliebigen Temperaturen, im allgemeinen unter etwa 5O⁰C, durchgeführt werden.

Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die S-Het-Gruppe bedeutet, auch durch Umsetzung von M-Acylamino-α phenylacetamidocephalosporin der Formel IV

mit einem Thiol der allgemeinen Formel V

HS-Het (V)

in der Het die vorgenannte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Diese Umsetzung kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden; vgl. beispielsweise japanische Patentveröffentlichungen 12 136/ 1971, 2 340/1971 und 14 734/1971, japanische Patentanmeldung (OPI) 68 593/1973 und Journal .of the Chemical Society, (1965), S. 5015.

Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der X die Het-S-Gruppe bedeutet, durch Umsetzung eines N-Acylamino-oc -phenyl acetamidocephalosporiiE der allgemeinen Formel VIII

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CONH-CH-CONH-

I ο'

-N

(VIII)

CH₂Y

COOR

in der Y ein Halogenatom oder den Rest der Formel ~

4-ο

R ein Wasserstoffatom oder eine üblicherweise verwendete Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel Y

HS-Het (V)

.in der Het die vorgenannte Bedeutung hat, hergestellt werden.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht in der Umsetzung der Acylaminocarbonsäure der Formel VI

CONH-CH-COOH

(VI)

oder einem reaktiven Derivat derselben mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII·

NH₂

H₂X

(VII)

COOH

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-ίο- 26H303

in der X die vorgenannte Bedeutung hat, oder einem Derivat derselben, wobei man das erhaltene Produkt, wenn X die CIL₅OCO- . Gruppe bedeutet., mit einem heterocyclischen Thiol der allgemeinen Formel "V

HS-Het (V)

in der Het die vorgenannte Bedeutung hat, umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich leicht nach bekannten Verfahren herstellen; vgl. US-PSen 3 634 416 und 3 634 418, NL-PS 70/05 519, japanische Patentanmeldung (OPI) 12 579/1972 und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 9 (5), (1966), S. 746.

Es wurde festgestellt, daß die Cephalosporine der allgemeinen Formel I eine starke antimikrobielle Wirkung gegen gram-positive und gram-negative Bakterien aufweisen. Da sie ferner günstige pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen, sind sie wertvolle antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung von Infektionen- bei Menschen und Tieren, einschließlich Geflügel und Rindern.

Die Erfindung betrifft somit auch-Arzneipräparate zur Behandlung von mikrobiellen Infektionen, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder an einem Salz dieser Verbindung.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen beispielsweise

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eine beachtliche antimikrobielle Aktivität gegen Bakterien auf, gegen'die bekannte Cephalosporine kaum wirksam sind. Beispiele für' derartige Bakterien sind Pseudomonas aeruginosa, indolpositive Stämme von Proteus, Serratia und Enterobacter aerogeneus.

Im Vergleich zu bekannten Cephalosporinen, beispielsweise7-/D-2-(4-Hydroxychinolin-3-carbonamido)-2-phenylacetamidq7-cephalosporansäure und 7-/D-2-(4-Hydroxypyridin-3-carbonamido)-2-phenylacetamidp_7-cephalosporansäure (vgl. japanische Patentanmeldungen

weisen die Verbindungen der Erfindung (OPI) 35 392/1974 und 82 687/1974)/eine" stärkere in vitro- und in vivo-Aktivität gegen verschiedene pathogene Mikroorganismen sowie bessere pharmakokinetische Eigenschaften, wie höhere Serum-'konzentrationen, auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können intramuskulär oder intravenös, beispielsweise in Form von Lösungen oder Suspensionen, verabfolgt werden.

Arzneipräparate, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I als Wirkstoffe enthalten, können hergestellt werden, indem man die Verbindung(en) der allgemeinen Formel I mit einem (oder mehreren)pharmakolögisch verträglichen Trägerstoff oder Verdünnungsmittel, wie Wasser, vermischt.

Geeignete Dosen der Verbindungen der allgemeinen Formel I liegen bei etwa 400 mg bis etwa 20 g/Tag, vorzugsweise etwa 500"mg bis 4 g/Tag für einen Erwachsenen (etwa 60 kg Körpergewicht). Dabei

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'können Einzel- oder im allgemeinen Mehrfachdosen verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich alle Teil-, Prozent- und Verhältnisangaben auf das Gewicht.

Beispiel 1

7-/5-fo-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxyamido)-ff-phenylacetamido/-cephalosporansäure

ONH- CH- CONH- f >

N" f^ > ₀ ^/^~~^NvY^;^CH2 0C0CH3

COOH

Ein Gemisch aus 1.2,16 g 7-(D-Cx -Amino- ex.-phenylacetamido)-cephalosporansäure, 6,0 g Triäthylamin und 100 ml Dimethylsulfoxid wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 8,61 g 4-Hydroxy-1, 5-naphthyridin-3-carbonsäure-lT-hydroxysuccinimidester versetzt. Nach weiterer Zugabe von 50 ml Dimethylsulföxid wird das Gemisch eine weitere Stunde bei der gleichen Temperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 5,5 g iTatrium-2-äthylhexanoat versetzt und weitere 20 Minuten gerührt. Eine geringe Menge an nicht gelöstem Material wird abfiltriert. Das PiItrat wird mit 1,5 Liter Aceton versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Aceton gewaschen und unter vermindertem Druck übei' Phosphorpentoxid getrocknet. Man erhält 9,62 g des

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Hatriumsalzes der Titelverbindung vom ϊ¹. 240 bis 254⁰C (Zersetzung). Bis zum nächsten Tag bilden sich weitere 3,6 g Kristalle,

Beispiel 2

7-/Ϊ)- ^Q(-(4-Hydroxy-1 , 5-naphthyridin~3-carboxyamido)- <X-phenylaoetamido7-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

OH

COOH

Man verwendet anstelle von 7-(D-# -Amino-cx-phenylacetamido)-cephalosporansäure (vgl. Beispiel 1) eine äquivalente Menge an 7_(D_<X-Amino- o(-phenylacetamido)-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure und erhält die Titelverbindung vom F. 240 bis 248⁰C (Zersetzung).

Beispiele 3 und 4 Gemäß Beispiel 1 werden folgende Verbindungen hergestellt-

OH '

CONH-CH-CONH

I O

CHaS-Het

COOM

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	-H-	M	2614303 . .
Beispiel	-He t	Na	P. (Zersetzung)
3	N N AJ		226 bis 23O⁰C ·
	I CH₃	' Na
4	.—-N Il H	268 bis 271°C

Beispiel 5

7-/I)-(X -(4-Hydroxy-i , 5-naphthyridin-g-carboxyamido)- <*- .phenylacetamido/-3-(1_t2,3-triazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Die Titelverbindung (vgl. Beispiel 4) wird folgendermaßen erhalt.en: Ein Gemisch aus 2,4 g Natrium-7-/5- o(-(4-Hydroxy-1 ,5-naphthyridin-3-carboxyamido)-o(-phenylacetamido7-eephalosporanat, 1,0g Natriumhydrogencarbonat und 50 ml Phosphatpuffer (0,1 η KH₂P0^/0,1 η FaHPO^, 2:1 Yolumteile, pH-Wert 6,4) wird bei 6O⁰C unter Stickstoff als Schutzgas und unter Rühren mit 20 ml einer Acetonlösung mit einem Gehalt an 1,2 g 5-Mercapto-1,2,3-triazol versetzt und weitere 5»5 Stunden gerührt. Die ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und unter vermindertem Druck über Phosphorpentoxid getrocknet.Man erhält 0,67 g .der Titelverbindung. Bis zum nächsten Tag haben sich weitere 0,72 g Kristalle gebildet.

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Antibakterielle Aktivität

Die antibakterielle in vitro- und in vivo-Aktivität der Cephalosporin -Derivate der allgemeinen Formel I gegenüber verschiedenen Mikroorganismen wird mit den aus den japanischen Patentanmeldungen (OPI) 35 392/1974 und 82 687/1974 bekannten Vergleichsverbindungen A und B verglichen.

Bei den Vergleichsverbindungen handelt es sich um folgende Verbindungen:

A: lTatrium-7-/D- ri-(4-Hydroxychinolin-3-carboxyamino)-<X-phenylacetamido/-cephalosporanat der Formel

OH

CONH-CH-CONH-

■N,

^CH₂OCOCH₃ COONa

B: Natrium-7-/D-oi-(4-Hyroxypyridin-3-carboxyamino)-o*- phenylacetamido7-cephalosporanat der Formel

OH

'f^^N-CONH-CH-CONH

IJ

CH₂OCOCH₃

COONa

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Minimale Hemmkonzentrationen

In Tabelle I sind die entsprechenden Werte für die Verbindungen der Beispiele sowie für die "Vergleiciisverbindungen A und B für 6 Mikroorganismen angegeben.

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	Verbindung	Minimale	Tabelle I	Proteus mlrabilis GN 2425	Pseudomonas aeruginosa ■ τ v ■	- 17	—	Enterobacter aerogenes • Nr.. 75
	Beispiel 1	Escherichia coli NTHJ		12,5	6,25			6,25
	Beispiel 2	3,13	Hemmkonz ent rat ion (MIC)(;tg/mJt)	12,5	6,25 '	Serratia ¹ Ur. 72	3,13
	Beispiel 3	1,56	Klebsiella pn e UTtio niae PCI 602	12,5	12,5	50	3,13
O	,Beispiel 4	0,78	1,56	25	12,5	12,5	3,13 ^
CD CO	A	1>56	0,78	25	• 12,5	12,5	25
42/	B	. 6,25	0.39	50	25	25 .	25
O .P-.		12.5	1,56	100
CJl	0,78	> 200
	12,5

CO CD CO

-is- 26U303

Die minimale Hemmkonzentration wird dabei durch Verdünnung der G-ärflüssigkeit bestimmt.

Wie aus Tabelle I hervorgeht, sind die antibakteriellen Aktivitäten der Verbindungen der Beispiele den entsprechenden Aktivitäten der Vergleichsverbindungen A und B im Fall von Mikroorganismen, wie Escherichia coli, Serratia und Enterobacter aerogenes, überlegen.

.Antibiotische Serumkonzentrationen

Die antibiotischen Serumkonzentrationen von 6 Cephalosporinen nach subkutaner Verabfolgung von 50 mg/kg an Mäuse vom ICR-SLC-Stamm sind in Tabelle II zusammengestellt.

Tabelle II

Maximale Serumkonzentrationen des Antibiotikums und Halbwertszeiten bei Mäusen

Verbindung

Beispiel Beispiel Beispiel Beispiel A B

1 2 3 4 _

maximale

Konzentration 44 38 24 26 <0,9 26

(jig/ml)

t 1/2 (min) 25 35 ' 25 30 - 30

Anmerkung: Die biologische Bestimmung wird nach der Scheibenmethode unter Verwendung von Pseudomonas aeruginosä durchgeführt.

Aus Tabelle I ergibt sieh, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu Vergleichsverbindung A höhere Serumkonzentra-

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•frionea ergeben,

Selative Aktivitäten

Die relativen Aktivitäten der Verbindungen der Erfindung sowie, der Tergleichsverbindungen A und B gegen verschiedene intraperitoneale Infektionen bei Mäusen sind in Tabelle ΙΙΪ an Hand der durchschnittlichen mittleren Schutzdosen (subkutane Verabföigung) angegeben;

Tabelle III

Mikroorganismen

Ver	t	Escherichia coli Fr. 37	(mg/kg)	Pseudomonas aeruginosa T	Serratia	Hr. 75	Enterobacter aerogenes Ir. 75
bindung	2	MIC	5Q	PDso	MIC	PD₅₀	PD₅₀
	5	Cpg/πώ)	41	(mg/kg)	(Ug/raS.)	(mg/kg)	(mg/kg)
Beispiel	4	6,25	28	18	50	65	50
Beispiel		6.25	45	23	12,5	30	28
Beispiel		3.13	>200	28	6₅25	25	25
Beispiel	6,25	170	30	12,5	30	30
A	12,5	>100	100	>150	>200
B	25	92	>200	>150	170

Anmerkungen: Es wurden jeweils 8 männliche Mäuse vom ICR-SLG-S-fcamm für jede einzelne Dosis verwendet. Die minimale Hemmkonzentration wurde durch Verdünnung der Gärflüssigkeit bestimmt.

Der PD[-Q-Wert wurde nach zwei subkutanen Behandlungen, d.h. T bzw. 4 Stunden nach der Infektion, festgestellt.

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Aus Tabelle III geht hervor, daß die PDf-Q-Werte der Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu den entsprechenden Werten der Vergleichsverbindungen A und B, deutlich günstiger liegen.

Aus den vorstehenden Ergebnissen kann entnommen werden, daß die Verbindungen der Erfindung im Vergleich zu verschiedenen herkömmlichen Verbindungen eine höhere Schutzwirkung bei der Behandlung von verschiedenen Infektionen durch gram-positive und gram-negative Bakterien bieten.

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Claims

Pat entanspriiche

in der X eine CiL₅OCO- oder Het-S-G-ruppe bedeutet, wobei Het einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituierten 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Schwefelatomen als Heteroatomen darstellt, sowie deren Salze.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Het die i-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 1,2,3-Triazol-5-yl-> 1,2,4-Iriazol-3-yl-, Tetrazoi-5-yl-, 2-Methyltetrazol-5-yl-, 2-Mercapto-1 ^^-thiadiazol-S-yl-, 2-Hydroxymethyl-1 ,3,4-oxadiazol-5-yl-, 2-Hydroxymethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 2-Aminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-, 3-Hydroxypyridazin-6-yl-, 1,3,4-Thiadiazol-5-yl oder 2-Methylamino-1,3,4-thiadiazol-5-ylgruppe bedeutet.
3. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

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CONH-CH-COiIH-

OCOCH₃

COOH

bzw. deren Salze.
4. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OH

■ S.

-CONH-CH-CONH

N N

COOH

bzw. deren Salze.
5. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

OH

bzw. deren Salze.

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6. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel

XX)NH-CH-CONH- \

t Ü

COOH

bzw, deren Salze.
7. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporin-Derivate der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch g e kennz e i chne t, daß man die Carbonsäure der allgemeinen Formel II

■ N

COOH

(ID

oder ein reaktives Derivat dieser Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

H₂ N- CH- CONH-

(III)

CH₂X

COOH

in der X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat oder ein Salz oder Derivat dieser Verbindung, umsetzt.

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-^- 26U303
8. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel Ia ■

CONH-CH-CONH

(Ia)

H₂ S-Het

COOH

in der Het die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, dadurch gekennzeichnet* daß man das Cephalosporin-Derivat der Formel Ib

CONH-CH-CONH-

COOH

(Ib)

CH₂ OCOCH₃

mit einem Thiol der allgemeinen Formel V

HS-Het

(V)

in der Het die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat» umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der al!gemeinen.Formel Ia

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CONH-CH-CONH

(Ia)

CH₂S-Het

COOH

dadurch, gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin-JDerivat der allgemeinen Formel YIII OH

•CONH-CH-CONH·

(VIII)

CH₂Y

in der Y ein Halogenatom oder den Rest der Formel

und R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe bedeutet, mit einem Thiol der allgemeinen Formel V

HS-Het

(V)

in der Het die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat, umsetzt
10.. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporin-Derivaten der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel VI

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26H303

(VI)

oder ein reaktiTes Derivat dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 1 hat,oder einem Derivat dieser Verbindung umsetzt.
11. Arzneipräparate mit antimikrobieller ?firkung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.

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