CS205006B2 - Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii - Google Patents
Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii Download PDFInfo
- Publication number
- CS205006B2 CS205006B2 CS756063A CS746779A CS205006B2 CS 205006 B2 CS205006 B2 CS 205006B2 CS 756063 A CS756063 A CS 756063A CS 746779 A CS746779 A CS 746779A CS 205006 B2 CS205006 B2 CS 205006B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- acid
- thiadiazol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title description 10
- -1 phenoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 51
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical group N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical group N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical group N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 3
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 claims description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 59
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 29
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 29
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N (6r)-7-amino-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)sulfanylmethyl]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)C(N)[C@H]2SC1 XUTQHTOXGKVJPN-XCGJVMPOSA-N 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound SC1=NN=CS1 JLAMDELLBBZOOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxypyridine Chemical compound OC1=CC=NC=C1 GCNTZFIIOFTKIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 6-amino-5-[(1r)-1-(2,6-dichloro-3-fluorophenyl)ethoxy]-n-[4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]pyridazine-3-carboxamide Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NN=1)N)=CC=1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ONPGOSVDVDPBCY-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- FONCMMCKDNCMOH-UHFFFAOYSA-N COCOCOCOCOCOCOCOCO Chemical compound COCOCOCOCOCOCOCOCO FONCMMCKDNCMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N cephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 YGBFLZPYDUKSPT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N n,2-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(=O)N[Si](C)(C)C LULXBAGMGMJJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000001874 trioxidanyl group Chemical group [*]OOO[H] 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
- C07D501/34—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového cefalosporinu. Konkrétně se jedná o nový cefalosporin následujícího obecného vzorce I
HO~A~CONH~CH-C onh
(I) ve kterém
A znamená divalentní hetěroaromatický kruh, zvolený ze skupiny zahrnující chinolin, isochinolin, cinnolin, naftyridin, chinoxalin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin a pyrazin, které mohou být substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových, atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, atom halogenu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, fenylsulfonylovou skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenoxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6,
R znamená skupmu vzorce
R.
20S00B kde
Ri znamená aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo ureidoskupinu,
Rz a R3, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu a sulfamoylovou skupinu, a
X znamená skupinu —OCOCH3 nebo skupinu —S—Het, ve které Het znamená 1-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, l,2,3-triazol-5-ylovou skupinu, l,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-merkapto-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,34-oxazol-5-ylovou skupinu, ,3-hydroxypyridazin-6-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu nebo 2-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, a o jeho netoxické fysiologicky neškodné soli.
Je známo, že sloučeniny cefalosporinové řady, jako například cefalothin a cefahzolin, jsou velmi účinnými a široce používanými chemoterapeutickými činidly při léčení infekčních onemocnění, způsobených grampozitivními a gramnegativními bakteriemi.
Rovněž je však známo, že uvedené cefalosporiny jsou prakticky neúčinné při léčení infekčních onemocnění, způsobených bakterií Pseudomonas aeruginosa, které se v v posledních letech velmi rozšířilo a které je jen velmi obtížně léčitelné. Dosud nejsou obchodně dostupné sloučeniny cefalosporinové řady, které by byly účinné při léčení infekč- * ního onemocnění, způsobeného bakterií Pseudomonas aeruginosa. Vynález tento nedostatek řeší.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy N-acylamino-a-arylacetamidocefalosporinu obecného vzorce I
UO-A-CONH-CH-CONH l
O
ve kterém
A znamená divalentní heteroaromatický kruh, zvolený ze skupiny zahrnující chinolin, isochinolin, cinnolin, naftyridin, chinoxalin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolpyrimidin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin a pyrazin, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným, popřípadě zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, atom halogenu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, fenylsulfonylovou skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenoxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylamino(li vou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6,
R znamená skupinu
kde
Ri znamená aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo ureidoskupinu,
R2 a R3, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu a sulfamoylovou skupinu,
X znamená skupinu —OCOCH3 nebo skup nu —S—Het, ve které Het znamená 1-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, l,2,3-triazol-5-ylovou skupinu, l,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-merkapto-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-oxazol-5-ylovou skupinu, 3-hydroxypyridazin-6-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 1,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-methylamino-l,3,4-th.iadiazol-5-ylovou «kupinu nebo 2-anfnomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, a její netoxické fysiologicky neškodné soli, jehož podstata spočívá v tom, že se acylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce VI
HO—A—CONH—CHCOOH
R (VI), ve kterém A a R mají výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát, odvozený od karboxylové skupiny a zvolený ze skupiny zahrnující halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, azolid kyseliny, aktivní ester kyseliny a azid kyseliny, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce VII
ve kterém má X výše uvedený význam, nebo s jejím derivátem, zahrnujícím její sůl nebo derivát, ve kterém je karboxylová skupina chráněná ochrannou skupinou, ze skupiny zahrnující silylester a terc.butylester kyseliny, přičemž v případě silylesteru může být aminoskupina kyseliny také silylována, a v případě, že X znamená skupinu — OCOCH3, může se případně rezultující reakční produkt uvést v reakci s heterocyklickým thiolem obecného vzorce V, ve kterém má Het výše uvedený význam.
Jakožto příklady netoxických farmaceuticky neškodných solí, odvozených od sloučenin obecného vzorce I, je možné uvést sodnou sůl, draselnou sůl, vápenatou sůl, hořečnatou sůl, triethylaminovou sůl, diethylaminovou sůl, morfolinovou sůl, prokainovou sůl, L-argininovou sůl, L-lysinovou sůl a podobně.
Vzhledem k tomu, že α-uhlíkový atom bočního řetězce (fenylglycinový zbytek), připojeného v obecném vzorci I v poloze 7, je asymetrickým uhlíkovým atomem, existují dva opticky aktivní isomery sloučeniny obecného vzorce I. Tyto dva isomery (D-diastereomer a L-diastereomer) a DL-forma spadají tedy rovněž do rozsahu vynálezu, přičemž výhodným diastereomerem je D-diastereomer.
Bylo zjištěno, že nové cefalosporiny obecného vzorce I mají silnou antimikrobiální účinnost vůči grampozitivním a gramnegativním bakteriím a znamenité farmakologické vlastnosti, pročež jsou vhodné jakožto chemoterapeutická činidla pro léčení infekčních onemocnění u živočichů včetně lidských bytostí, drůbeže a dobytka.
Sloučeniny obecného vzorce I mají i významnou antimikrobiální účinnost vůči bakteriím, proti kterým jsou dosud známé sloučeniny cefalosporinové řady jen málo účinné a to vůči bakteriím, jakými jsou například Pseudomonas aeruginosa, indol-pozitivní Próteus, Serratia a Enterobacter aerogeneus.
Cefalosporiny obecného vzorce I, které mají fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující ureidoskupinu, aminovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, popřípadě hydroxylovou skupinu ( — obecný substituent R), jsou mnohem lépe distribuovatelné v séru a moči než obdobné sloučeniny bez uvedených substituentů.
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány intramuskulárně nebo intravenózně, například ve formě roztoků nebo suspenzí.
Farmaceutické přípravky, které obsahují jakožto účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, mohou být připraveny smíšením sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, například s vodou.
Obvyklá dávka sloučeniny obecného vzorce I činí 400 mg až 20 g/den, s výhodou asi 500 mg až 2 g/den; tato dávka je podávána v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách [obvykle v rozdělených dávkách) a je počítána pro dospělého jedince (asi 60 kg tělesné hmotnosti).
V následující části popisu jsou za účelem bližšího objasnění podstaty vynálezu uvedeny příklady provedení, které však vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. Všechny zde uvedené díly, procentické obsahy a poměry jsou hmotnostními díly, obsahy uvedené ve hmotnostních procentech a hmotnostní poměry, pokud to není výslovně uvedeno jinak.
Příklad 1 , -3-karboxamidoJ-a-(p-hydroxyfenylJacetamido jcefalosporinové
Příprava kyseliny 7- [ D-a-(4-hydroxypyridin-
OH
Míchaný roztok 1,44 g kyseliny D-a-(4-hydroxypyridin-3-karboxamidoj-a-(p-hydroxyfenylj octové, 40 ml acetonitrilu a 1,01 g triethylaminu se ochladí na teplotu —20 °C, načež k takto ochlazenému roztoku přidá 1,08 gramu chlormravenčanu ethylnatého a rezultující reakční směs se nechá reagovat za míchání po dobu 1,5 hodiny.
K rezultujícímu reakčnímu roztoku se potom najednou přidá roztok 1,35 g terc.butylesteru kyseliny 7-aminocefalosporanové [popsané v Journal of Medicinal Chemistry, 9, 444 (1966) ] ve 20 ml acetonitrilu. Tento roztok byl předběžně ochlazen. Získaná reakční směs se nejdříve míchá při teplotě —10 až —5 °C po dobu dvou hodin a potom přes noc při teplotě —5 až 0 °C.
Rezultující reakční roztok se zahustí k suchu za sníženého tlaku a získaný zbytek se rozpustí v octanu ethylnatém. Ethylacetátová vrstva se potom promyje vodou a zahustí, načež se vyčistí chromatografíi na silikagelu. K vyčištěnému produktu se konečně přidá kyselina trifluoroctová za chlazení ledem za účelem odštěpení terc.butylesterové skupiny.
K rezultujícímu roztoku v kyselině trifluoroctové se přidá ve velkém přebytku diethylether k vyloučení požadovaného produktu v krystalické formě. Získané krystaly se potom odfiltrují.
Teplota tání získaného produktu je 190 až 201°C.
Příklad 2
Příprava kyseliny 7-[D-a-(4-h.ydroxypyridm-3-kar boxamido J -a- J p-hydroxyfenyl) acetamido]-3-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl J-3-cefem-4-karboxylové
cqnh-ch-conh~x-f >
OH
O'
CH^S
CQQH
Míchaný roztok 1,44 g kyseliny D-«-(4-hydroxypyridin-3-karboxamido)-«-(p-hydroxyfenyl) octové, 40 ml acetonitrilu a 1,01 g triethylaminu se ochladl na teplotu — 20 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá 1,08 gramu chlormravenčanu ethylnatého. Potom se takto získaná reakční směs míchá při teplotě —20 až —10 °C po dobu 1,5 hodiny.
Vedle toho se roztok 1,64 g kyseliny 7-amino-3- (l-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové, 2,5 ml N,O-bis-trimethylsilylacetamidu a 20 ml acetonitrilu míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Tento roztok se potom ochladí a přidá najednou k prvně uvedenému roztoku.
Takto získaná reakční směs se nejdříve míchá při teplotě —10 až 0°C po dobu dvou hodin a potom po dobu jedné hodiny při teplotě 0 až 5 °C, načež se k reakční směsi přidá 20 ml methanolu a vytvořený nerozpustný podíl se odstraní filtrací.
Filtrát se zahustí za sníženého tlaku k získání karamelových krystalů.
Ke 2 g takto získaných karamelových krystalů se přidá 10 ml kyseliny trifluoroctové, která byla předtím ochlazena na teplotu O^C. Po 15 minutách se k rezultující směsi přidá po kapkách 200 ml diethyletheru. Vyloučené krystaly se oděli filtrací.
Příklad 3
Stejným způsobem, jaký je uveden v příkladu 2, se připraví produkt vzorce
1«
205008
Teplota tání tohoto produktu je 225 až '235 stupňů Celsia.
Příklad 4
Příprava kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3-karboxamido)-ce- (p-ureidof enyl) acetaml· do ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yI) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové
OH
CONH-CH-CONH-
O
OOOH
CB^S
NHC0NHz
Směs 1,21 g sodné soli kyseliny 7-[D-a-{4-hydroxypyridin-3-karboxamido ]-«- (p-ureidofenyl)acetamído]cefalosporinové, připravené obdobně podle přík. 1, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,36 g 2-methyl-5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a 25 ml fosfátového pufru (0,1 N ΚΗζΡΟΟ,Ι N NaHPCh; 2 : 1 objemově; pH 6,3} se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C. Rezultující roztok se potom ochladí ledem a jeho pH se upraví na hodnotu 2 přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (3 N).
Vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí vodou a vysuší nad kysličníkem fosfořečným za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 0,62 g požadovaného produktu.
Teplota tání tohoto produktu je 233 až 240 stupňů Celsia.
Tato sloučenma může být potom převedena na odpovídající sodnou sůl o sobě známým způsobem.
P ř í k 1 a d 5
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 4 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt následujícího vzorce
N—~ N CB^S-k^
C00N&
'CH,
Teplota tání získaného produktu je 215 až 220 °C.
P ř í k 1 a d 6
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 4 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt následujícího vzorce
Teplota tání získaného produktu je 212 až P ř í k 1 a d 7
217 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 4 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt následujícího vzorce nH
Teplota tání 240 °C.
Teplota tání 242 °C.
získaného produktu je 233 až Příklade
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 4 avšak za použití odpovídajících výchozích
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 4 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt následujícího vzor-
Teplota tání získaného produktu je 207 až P ř í k 1 a d 10
215 °C.
Příprava kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido ] -α-m-aminof enylacetamido ] -3- (1,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethy 1-3-cefem-4-karboxylové
Směs 1,18 g kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-1,5-naf tyridin-3-karboxamido) -a-m-aminof enylacetamido ] -cefalosporanové, připravené obdobně podle příkladu 1, 0,368 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,32 g 2-merkapto-1,3,4-thiadiazolu a 25 ml fosfátového pufru (0,1 N KH2PO4-0,l N NaHPCh; 2 : 1 objemově; pH 6,3) se míchá po dobu 5,5 hodiny při teplotě 60 °C. Potom se k reakční směsi přidá 20 ml ethanolu a směs se udržuje při teplotě 0 až 5 °C přes noc.
Vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí ethanolem a vysuší nad silikagelem za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1,05 g sodné soli požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je-250 až 262 °C.
Příklad 11
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 252 až 260 °C.
Příklad 12
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
CONH-CH-CONH·
i i
COON&.
CHÍOH
NM,
Teplota tání získaného produktu je 250 až 259 °C. .
Příklad 13
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
CHf,
CONH-CH~CONH-j—( > N—ty
COON&.
CM,
Teplota tání získaného produktu je 257 až Příkladl4
266 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
20500«
Teplota tání získaného produktu je 253 až Příklad 15
260 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladu provedení 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 240 až Příklad 16
245 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 250 až Příklad 17
255 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
C0NH~ CH-CONH,
NHn-f S n-N
COONů.
P říklad18
Stejně, jako je to popsáno v příkladu 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 262 až
267 °C.
N-N '‘'tep20500β
Λ4.
CH^S-^nJ
NH*
CQ0N&. qu
Teplota tání získaného produktu je vyšší než Přikladlo
280 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek se připraví produkt vzorce
Teplota 265 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 264 až Příklad 2 1 ' : ?
270 °C. ;/ .
- Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 240 až Příklad 2 2
248 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Příklad 23
Teplota 245 °C.
tání získaného produktu je 237 až
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
tání získaného produktu je 235 až
Teplota 250 °C.
Příklad 24
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících látek, se připraví produkt vzorce
Teplota 252 °C.
tání získaného produktu je 244 až
Příklad 25
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících látek, se připraví produkt vzorce
tání získaného produktu je 247 až
Ν—N
ASA
CHzmz
Teplota 255 °C.
Příklad 26
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
205008
Teplota tání získaného produktu je 249 až 261 °C.
Příklad 27
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
OH áCONH-CH- CONHA X?
COON*
N—n CHzs xA
CHZOH
NH,
Teplota tání získaného produktu je 235 až 247 °C.
Příklad 28
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 239 až 248 °C.
Příklad 29
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 245 až
253 °C.
Příklad 30
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
293916
Teplota tání získaného produktu je 230 až P ř í k 1 a d 3 1
241 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
OH áCONH-CH-CONH-
Teplota tání získaného produktu je 229 až Příklad32
238°C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 237 až Příklad 33
242 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 10 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Získaný produkt má teplotu tání 234 až 240 Příklad 34 stupňů Celsia.
Příprava kyseliny 7-[DL-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido)-a-p-hydroxymethylf enylacetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3'eefem-4-karboxylové
205008
Směs 3,03 gramu kyseliny 7-[DL-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido]-a-p-hydroxymethylfenylacetamido] cefalosporanové, připravené obdobným způsobem jako je to popsáno v příkadě 1, 0,92 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,90 g 2-methyl-5~merkapto-1,3,4-thiadiazoIu a 60 ml fosfátového pufru {0,1 N KH2PO4-0,l N NaHPOá; 2 : 1 objemově; pH 6,3) se míchá po dobu 5,5 hodiny při teplotě 50 až 60 °C. Potom se ke směsi přidá 40 ml ethanolu a reakční směs se potom udržuje při teplotě 0 až 5 °C přes noc.
Vyloučené krystaly se potom izolují filtrací, promyjí se ethanolem a vysuší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá sodná sůl požadovaného produktu v množství 2,5 g.
Teplota získaného produktu je 236 až 243 stupňů Celsia.
P ř í k 1 a d 3 5
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 34 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
CONH-CH-CQNH
O
CH£H
COONa
Teplota tání získaného produktu je 240 až 246 °C.
Příklad 36
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 34 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
OH ^J^CONH-Oi-CONHj—
N'
/V—/V
A
HZŮH
Teplota tání získaného produktu je 232 až 235 °C.
Příklad 37
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 34 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
OH
N—N
Aj
I
CH '2>
205000
Teplota tání tohoto produktu je 232 až 235 Příklad 3 8 stupňů Celsia.
Příprava kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido)-a!-p-hydroxyfenylacetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylové
Směs 1,18 g kyseliny 7-[D-«-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamldo)-a-p-hydroxyfenylacetamido ] cef alosporanové, připravené obdobným způsobem, jako je popsán v příkladu 1, 0,368 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,36 g 2-methyl-5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a 23 ml fosfátového pufru (0,1 Ν KH2PO4 -0,1 N NaHPCU; 2 : 1 objemově; pH 6,3) se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu 5,5 hodiny. Potom se k reakční směsi přidá 20 ml ethanolu a směs se udržuje přes noc na teplotě 0 až 5 °C.
Vyloučené krystaly se izolují, pr omyjí ethanolem a vysuší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1 g sodné soli požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 223 až 232 °C.
Příklad 39
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 38 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
CONH-CH-CONH
COONá
CH,
Teplota tání získaného produktu je 210 až217°C.
Stanovení antimikrobiální účinnosti sloučenin, vyrobených podle příkladů provedení (/ígj/ml) u
rn OT
ŠSs 5 ® . Ρ w, o
CM
Cv .O toincocotocococo inNCNHHCNHHTH lOCMCOCDCOCDCOCO CM r-l
CO co co co tn co tn Η H ď) Μ H ÍO M co
CO CM
CO CO CM CO CO CM CO CO rH rH
ΙΌ CO CO LO LO CO CM ID Η H N 04 Hlf)
CO CO
CO CM rH m m iri m m ιη ιη ιη ιηιη m mmrnmin o o o o cm ci cm cm ci ci ci ci o ci ci o m ci m ci ci ci ci ci o CJ
Λ tí o
o
Ό
Φ w
(Λ tí
Φ
CM co
Λ
Φ ca »»—* tí o
CZ) ca w
o
W)O tí ti
CD ca ω
W) i-μ rS gE (X tí tí.
ce
CO
Φ ca tí tí· φ
tí
Λ
CM σ
co il.
ω tí
CZ) tí o
u o
o
CJ)
CZ) co tí CM Φ n cn ca +-> tí tí φ tí Q tí cd ca S tí J2 tí cz) η O λ ;r ftjc>o pj a in to lo co co co tn co CM in^ CM^ CM^ rH^ rH rH~ CM^ rH co cm cd co co co co co co
COeOCOLOLOCOLOlO rH tH^ H CM^ CM^ rH^ CM^ CM^ co co co, cd cd co co cd
COLOCOCOCOCOCOLO ^h co co co co co co co co
CD cq rl N Η Η H CM H 04 Η Η Η M rH^ rH, CM^ CM^ rH CDCM, rH CM^ CM^ rH CM o o o σ o σ σ σ o o o o o o o o o o o o o o o o o
| tn | CO | CO | CO | CO | CO | co | CO | CO | co | co | tn | co | CO | ID | co | CO | CO | CO | CO | CO | CO | CO tn | |
| ΙΌ | CM | rH | rH | tn^ | tn | rH | rH | rH | rH^ | tH | rH^ | cq | rH | rH | CM^ | rH^ | rH | rH | rH | rH | rH | rH | rH CM~ |
| cm rH | co | CO | CO | rH | rH | CO | co | co | co | co | co | co | CO | co | co | co | co | co | co | co | co | co | co co |
min pocococococococomcococomcomcococomcom inNCM WH WHW rH^rt m^lft N rH^in TH^C^m CM^r^TH rH_CSI_lf^N CÍ co co CÍ CÍ ri CÍ ri CÍ CÍ ri ii CO cí ri CÍ CO ri CO CÍ CÍ CÍ CD ri CO rH rH co m m m co HNCMNH cí co CO CO co m m m m CM~ CMÍJ CM (í CÍ CO CO m co co CM Η H cí co co’ m m m m m CM CM CM CM CM co’ co’ co co co m m m m mm cm m CM CM~ cm_ in CM~ CM co cí co co co cm co co
0)OTO)0)OOOOCOCOCOCO coconnsMnw^^ o O O o O o ri ri o o
CO 00 O) co co co co ts i> co in m i> o o o ri ri θ O
COCOCOOOOOODCOO) c^in o. ts tx tx m co θ’ ri CÍ O θ θ’ ri CÍ
0,78 6,25 3,13 3,13 0,2 3,13 12,5 3,13
1,56 6,25 1,56 3,13 0,1 3,13 12,5 3,13 rHcomcot^oooor-icMcoMcmcObsoomorHCMco^mco^cocn
HrlrlrirtrirZrlrlriNNNfMNCMNNNN
205QQ8
Produkt Staphylococcus Staphylo- Escherichia · Klebsiella Próteus Pseudomonas Serratia Enterobacter •podle aureus coccus coli pneumoniae vulgaris aeruginosa No. 72 aerogeneus příkladu 209 P aureus-Η NIHJ 602 HX 19 104 No. 75 číslo FS 289 io ίΩ LO ÍO 04 LO
04* LO of CM* IO LO CO 04* OOO rd 04 rd rd CM CM rd LO O O rd
OO OO O O LO O O O O IO O LO LO IO LO 04 LO ’ O O O rd 03 04 03
| IO | LO | IO | LO | ||||||
| 03^ | cm | lrl· | LO | LO | 04: | ||||
| CO* | cc? | CM* | CM* | 04* | LO CO* | CD | O | O | O |
| rd | rd | rd | 04 | O | O | O | |||
| 04 | 03 | 04 |
o oo cr> oo cn co lo oř co· 'L 04 o o* o o* o* o o* o* cm* co* co*
| co co íd in ©ισ r4 rH CM CM U> IO U> CM | CO oo rd | 00 ts |
| CO CO co co cm cm r-í co | CO* o* | O |
rd rd
LO IO CO LO CO
04^ 04 LO LO IO LO^ 04^ LO^ LO in
CO* CO* OÍ CM* 04* LO rd* CO* 04* 04* rd* rd rd rd 04 rd rd
IO LO LO LO LO LO LO 04 OJ' 04^ 03^ CM LO CM CM co* co CO CO* CO CM* co* co co in in CM* O rd
CttCTjeocooooocoen co CO CO 0* Cx t\ 0» LO' CO IO rd 04
O* O* O* O* O* O* rd* O* rd O* O*
Sx .3 ’3 >o a
o (Λ 'Φ a
'«J a
N
O Η N www o o u
OrdCMCOLOCOC^O
COCOCOCOCOCOCOCO
Legenda k předcházející tabulce:
+ Staphylococcus aureus FS 289: kmen odolný vůči penicilinu.
CEG = Cefaloglycin
CET = Cefalothin:
HG—CH ^S^-CHZCONH
CH^OCOCH^ GEZ = cefazolin:
COOH
CH-OCQCHa
COONa*
Claims (2)
- PREDMETZpůsob přípravy N-acylamino-a-arylacetamidocefalosporinu obecného vzorce IHO-A-CONH-CH-CONH -r—COOH (U ve kterémA znamená divalentní heteroaromatický kruh, zvolený ze skupiny zahrnující chinolin, isochinolin, cinnolin, naftyridin, chinoxalin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin a pyrazin, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným popřípadě ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, atom halogenu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, fenylsulfonylovou skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skuvynAlezu pinu, karbamoylovou skupinu, fenoxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, fenylovou skupinu, pyrídylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6,R znamená skupinu vzorce kdeRl znamená aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo ureidoskupinu,Rz a R3, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu a sulfamoylovou skupinu aX znamená skupinu —-OCOCH3 nebo skupinu —S—Het, ve které Het znamená 1-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 1,2,3-triazol-5-ylovou skupinu, l,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-merkapto-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-oxazol-5-ylovou skupinu, 3-hydroxypyridazin-6-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu nebo
- 2-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, a jeho fysiologicky neškodných netoxických solí, vyznačený tím, že se acylaminokarboxylová kyselina obecného vzorce VIHO—A—CONH—CHCOOHR (VI), ve kterém A a R mají výše uvedený význam, nebo její reaktivní derivát odvozený od karboxylové skupiny a zvolený ze skupiny, zahrnující halogenid kyseliny, anhydrid kyseliny, azolid kyseliny, aktivní ester kyseliny a azid kyseliny, uvede v reakci s kyselinou obecného vzorce VII ve kterém má X výše uvedený význam, nebo s jejím derivátem, zahrnujícím její sůl nebo derivát, ve kterém je karboxylová skupina chráněna ochrannou skupinou, ze skupiny zahrnující silylester a terc.butylester kyseliny, přičemž v případě silylesteru může být aminoskupina kyseliny také silylována, načež v případě, že X znamená skupinu —OCOCH3, může se případně rezultující reakční produkt uvést v reakci s heterocyklickým thiolem obecného vzorce VHS—Het (V), ve kterém má Het výše uvedený význam a popřípadě se v získané sloučenině odštěpí chránící skupina karboxylové skupiny a/nebo se převede získaná sloučenina na svoji netoxickou fyziologicky neškodnou sůl.severografia, n. p., závod 7, Most úprava ve vytištěných popisech vynálezuVe vytištěném popisu vynálezu k autorskému osvědčení S. 20S 006 (PV 7467-79) sloupec 51, řádek 5 byl nedotiátěn.Správně í - pinu- S-Het, ve které Het znamená 1- methyl- tetrazol - 5“ yJovou skupinu, 2- mě-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49103183A JPS5132576A (en) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseiho |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205006B2 true CS205006B2 (cs) | 1981-04-30 |
Family
ID=14347384
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS756063A CS205006B2 (cs) | 1974-09-06 | 1975-09-05 | Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii |
| CS756063A CS205005B2 (cs) | 1974-09-06 | 1975-09-05 | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS756063A CS205005B2 (cs) | 1974-09-06 | 1975-09-05 | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5132576A (cs) |
| BE (1) | BE833063A (cs) |
| CS (2) | CS205006B2 (cs) |
| ZA (1) | ZA755654B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2724073A1 (de) | 1976-06-03 | 1977-12-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 3,7-disubstituierte 3-cephem-4- carbonsaeuren und sie enthaltende pharmazeutische zubereitungen |
| FR2362146A1 (fr) * | 1976-08-17 | 1978-03-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 7-(n-substitue-2-phenylglycinamido)-3-substitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, a activite antibacterienne |
| US4319028A (en) * | 1976-08-26 | 1982-03-09 | Eli Lilly And Company | 7-(2-(Substituted benzoyl)amino)acetamido)cephalosporins |
| US4338439A (en) | 1976-08-26 | 1982-07-06 | Eli Lilly And Company | 7-[2-[(Substituted benzoyl]amino]acetamido]cephalosporins |
| US4338436A (en) | 1976-08-26 | 1982-07-06 | Eli Lilly And Company | 7-[2-[(Substituted benzoyl)amino]acetamido]cephalosporins |
| JPS5344585A (en) * | 1976-10-02 | 1978-04-21 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Cephalosporin derivatives and their preparation |
| JPS5492991A (en) | 1977-12-28 | 1979-07-23 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | N-acyl cephalosporin derivative and its salt |
-
1974
- 1974-09-06 JP JP49103183A patent/JPS5132576A/ja active Granted
-
1975
- 1975-09-04 ZA ZA00755654A patent/ZA755654B/xx unknown
- 1975-09-04 BE BE159734A patent/BE833063A/fr not_active IP Right Cessation
- 1975-09-05 CS CS756063A patent/CS205006B2/cs unknown
- 1975-09-05 CS CS756063A patent/CS205005B2/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5132576A (en) | 1976-03-19 |
| ZA755654B (en) | 1976-08-25 |
| BE833063A (fr) | 1976-03-04 |
| CS205005B2 (cs) | 1981-04-30 |
| JPS5443516B2 (cs) | 1979-12-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| GB1587941A (en) | Cephalospirin derivatives and method for production thereof | |
| KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
| CA1074784A (en) | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS | |
| GB2099418A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CS205006B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii | |
| CA1086716A (en) | 7-methoxycephalosporin | |
| US4845087A (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| CA1120466A (en) | Cephalosporins | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| CA1084486A (en) | 7-.alpha.-(4-HYDROXY-1,5-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONAMIDO)-.alpha.- PHENYLACETAMIDO CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
| HU176287B (en) | Process for producing 7-bracket-2-thienylacetamido-bracket closed-3-triasolylthiomethyl-3-cepheme-4-carboxylic acid derivative | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| GB2058771A (en) | Aminothiazolyl sulphoxide cephalosporins | |
| US3772286A (en) | 7-ureidocephalosporins | |
| US3912728A (en) | 7-(3-Substituted ureido and -thioureido) cephalosporins | |
| CA1207319A (en) | Cephalosporin esters | |
| US4229573A (en) | 7α-Methoxycephalosporin derivatives | |
| US4111981A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CS205007B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| US4626533A (en) | 7-(2-thienylacetamido)-3-acylaminomethyl-cephalosporins | |
| CA1068260A (en) | 7-(alpha-furoylureidoaryl and cyclohexadieny-lacetamido) cephalosporin antibiotics | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4039535A (en) | 7-[α-(GUANYL-1-UREIDO)PHENYLACETAMIDO]-3-SUBSTITUTED CEPHALOSPORIN ANTIBIOTICS | |
| US3903277A (en) | 7-Ureidocephalosporins |