CS205007B2 - Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu - Google Patents
Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu Download PDFInfo
- Publication number
- CS205007B2 CS205007B2 CS797468A CS746879A CS205007B2 CS 205007 B2 CS205007 B2 CS 205007B2 CS 797468 A CS797468 A CS 797468A CS 746879 A CS746879 A CS 746879A CS 205007 B2 CS205007 B2 CS 205007B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- thiadiazol
- total
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- -1 mercapto, hydroxyl Chemical group 0.000 claims description 44
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 27
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical group C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical group C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical group N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical group C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical group C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical group C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical group C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 3
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical group N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical group COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-b]pyrazine Chemical group N1=CC=NC2=CC=CN=C21 YEYHFKBVNARCNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical group C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001305 1,2,4-triazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C([*])N=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 claims description 2
- 125000001506 1,2,3-triazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC([H])=C1[*] 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 33
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 8
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 8
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical compound CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N cefaloglycin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)COC(=O)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 FUBBGQLTSCSAON-PBFPGSCMSA-N 0.000 description 2
- 229950004030 cefaloglycin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004522 1,3,4-thiadiazol-5-yl group Chemical group S1C=NN=C1* 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical group OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical class [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N semicarbazide Chemical group NNC(N)=O DUIOPKIIICUYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nového cefalosporinu. Konkrétně se jedná o nový cefalosporín následujícího obecného vzorce I
(Π ve kterém
A znamená divalentní heteroaromatický kruh, zvolený ze skupiny zahrnující chinolin, isochinolin, cinnolin, naftyridin, chinoxalin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin a pyrazin, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným, popřípadě zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým poččtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu s cel2 kovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, atom halogenu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, fenylsulfonylovou skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenoxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6,
R znamená skupinu obecného vzorce
kde
Ri znamená aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, trihydroxymethylovou skupinu nebo ureidoskupinu, a
Rz a R3, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až Θ, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu a sulfamoylovou skupinu, a
X znamená skupinu —S—Het, ve které Het znamená l-methyltetrazol-S-ylovou skupinu, 2-methyl-l,3,4-thladiazol-5-ylovou skupinu, l,2,3-triazoi-5-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu tetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-merkapto-l,3,4-thíadiazol-5-ylovůu skupinu,
2-hydroxymethyl-l,3,4-oxazol-5-ylovou skupinu, 3-hydroxypyridazin-6-ylovou skupinu, 2-hydroxynlethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu nebo 2-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, a o jeho netúxické fyziologicky neškodné soli.
Je známo, že sloučeniny cefalosporinové řady, jako napříkad cefalothin a cefazolin, jsou velmi účinnými a široce používanými ehemoterapeutickými činidly při léčení infekčních onemocnění, způsobených grampozitlvními a gramnegativními bakteriemi.
Rovněž je však známo, že uvedené cefalosporiny jsou prakticky neúčinné při léčení infekčních onemocnění, způsobených bakterií Pseudomonas aeruginosa, která se v posledních létech velmi, rozšířila a která jsou jeň velmi obtížně léčitelná. Dosud nejsou obchodně dostupné sloučeniny cefalosporinové řady, které by byly účinné při léčení infekčního onemocnění, způsobeného bakterií Pseudomonas aeruginosa. Vynález tento nedostatek řeší.
Jakožto příklady netoxických farmaceutický neškodných solí, odvozených od sloučenin obecného vzorce 1, možné uvést: sodnou sůl, draselnou sůl, vápenatou sůl, hořečnatou sůl·, triethylaminovou sůl, diethanolaminovou sůl, morfolinovou sůl, prokaínovou sůl, L-argininovou sůl, L-lysinovou sůl a podobně.
Vzhledem k tomu, že α-uhlíkový atom bočního řetězce (fenylglycinový zbytek), připojeného v obecném vzorci I v poloze 7, je asymetrickým uhlíkem,, existují dva opticky aktivní isomery sloučeniny obecného vzorce I. Tyto dva isomery (D-diastereomer a L-diastereomer) a DL-forma spadají tedy rovněž do rozsahu vynálezu, přičemž výhodným diaestereůmerem je D-diastereomer.
Předmětem vynálezu je způsob přípravy N-acyl-a-arylacetamidocefalosporlnu obecného vzorce I
HO-A- CONH-CH-C ONH —,R 0U— f
N.
COOH CV (!) ve kterém i
A znamená divalentní heteroaromatický kruh, zvolený ze skupiny zahrnující chinolin, isochinolin, cinnolin, naftyřidin, chinoxalin, >
pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin a pyrazin, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem, zvoleným, popřípadě zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkylthioskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, atom halogenu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, fenylsulfonylovoů skupinu, pyridylsulfonylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenoxykarbonylamlnovou skupinu, acetoacetylamlnovou skupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylaminovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a * cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6,
R znamená skupinu obecného vzorce
kde
Rl znamená aminovou skupinu, hydroxylowu skupinu, hydroxymethylovou skupinu n&bo ureidoskupinu á
205067
R2 a R3, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, atom chloru, atom bromu, atom jodu, trifluormethylovou škúpihu, hydrokymethylovou skupinu a sulfamoylovtui skupinu, á
X znamená skupinu —S—Het, ve které Het znamená l-methyltetrazol-5-ylovou skupinu,
2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu,
1.2.3- triazol-5-ylovou skupinu, l,2,4-triazol-3-ylovoů skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu,
2-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-merkapto-l,3,4-th;adiazol-5-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-oxazol-5-ylovou skupinu, 3-hydroxypyridazin-6-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu,
1.3.4- thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu nebo
2-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, a jebe netoxických fyziologicky neškodných SOU, jéhůž podstata spočívá v tóm, žě se N-áČylamino-a-ářyláčětamidótíěfálóšpóríii obecného vzorce IV ho-a-conh-ch-c onh
ve kterém A a R mají výše uvedený význam, s thiolem obecného vzorce V
H—S—Het (V), ve kterém Het má výše uvedený význam.
Výše uvedená reakce může být prováděna při teplotě 40 až 80 °C.
Bylo zjištěno, že nové cefalosporiny obecného vzorce I mají silnou antimikrobiální účinnost vůči grampozitivním a gřamnegativním bakteriím a znamenité ífarmakokinetické vlastnosti, pročež jsou vhodné jakožto chemoterapeutícká činidla pro léčení infekčních onemocnění u živočichů včetně lidských bytostí, drůbeže a dobytka.
Sloučeniny obecného vzorce I mají i významnou antimikrobiální účinnost vůči bakteriím, proti kterým jsou dosud známé sloučeniny cefalosporinové řady jen málo účinné a to vůči bakteriím, jakými jsou například Pseudomonas aeruginosa, indol-pozitivní Próteus, Serratia a Enterobacter aerogeneus.
Cefalosporiny obecného vzorce I, které mají fenylovou skupinu substituovanou alespoň jedním substituentem, zvoleným ze skupiny zahrnující ureidoskupinu, aminovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, popřípadě hydroxylovou skupinu (“= obecný substituent R), jsou mnohem lépe distribuovatelné v séru a moči než obdobné sloučeniny bez uvedených substituentů.
GOQH (IV)
Sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány intramuskulárně nebo intravenózně, například ve formě roztoků, suspenzí a podobně.
Farmaceutické přípravky, které obsahují jakožto účinnou složku sloučeninu obecného vzorce I, mohou být připraveny smíšením sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly, například s vodou.
Obvyklá dávka šlůučéňiňý obecného vzorce I činí 400 mg až 20 g/den, s výhodou asi 500 mg až 2 g/den; tato dávka je podávána v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách (obvykle v rozdělených dávkách) a je počítána pro dospělého jedince (asi 60 kg tělesné hmotnosti).
V následující části popisu jsou za účelem bližšího objasnění podstaty vynálezu uvedeny příklady provedení, které však vlastní rozsah vynálezu nikterak neomezují. Všechny zde uvedené díly, procentické údaje a poměry jsou hmotnostními díly, hmotnostními procenty a hmotnostními poměry, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Přikladl
Příprava kyseliny 7-[D-«-(4-hydroxypyridin-3-karboxamido) -«- (p-ureidof enyl) acetamido]-3-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové
-Ιζ 1CH
COOH
Směs 1,21 g 7-[D-a-(4-hydroxypyridin-3karboxamido)-a- (p-ureidof enylj acetamido] cef alosporanu sodného, 0,20 g hydrogen uhličitanu sodného, 0,36 g 2-methyl-5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a 25 ml fosfátového pufru (0,1 N KH2PO4-0,l N NaHPCh; 2 : 1 objemově; pH 6,3) se míchá po dobu 6 hodin při teplotě 60 °C. Rezultující roztok se potom ochladí ledem a jeho pH se upraví na hodnotu 2 přídavkem vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (3 N).
Vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí vodou a vysuší nad kysličníkem fosfořečným za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 0,62 g požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 233 až 240 °C.
Tato sloučenina může být potom převedena na odpovídající sodnou sůl o sobě známou metodou.
Příklad 2
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 1, avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzc-.
COON&
Teplota tání získaného produktu je 215 až 220 °C.
Příklad 3
Stejným způsobem, jako je to popsáno v bodě 1 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
OH ^^'NHCONH^ COONd
Teplota tání tohoto produktu je 212 až 217 Příklad 4 stupňů Celsia.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 1 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
XI
Teplota tání získaného produktu je 233 až P ř í k 1 a d 5
240 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 1 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 236 až P ř í k 1 a d 6
242 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 1 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 207 až P ř í k 1 a d 7
215 °C.
Příprava kyseliny 7- [D-«-( 4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido)-a-m-aminofenylacetamido ] -3- (l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové
n-—n
AA
Směs 1,18 g kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-1,5-naf tyridin-3-karboxamido) -a-m-aminofenylacetamidojcefalosporanové, 0,368 g hydrogenuhličitanu sodného, 0,32 2-merkapto-1,3,4-thiadiazolu a 25 ml fosfátového pufru (0,1 N ΚΗζΡΟι-Ο,Ι N NaHPOi; 2 : 1 objemově; pH = 6,3) se míchá po dobu 5,5 hodin při teplotě 60 °C. Potom se k reakční směsi přidá 20 ml ethanolu a směs se udržuje při teplotě 0 až 5 °C přes noc.
Vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí ethanolem a vysuší nad silikagelem za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1,05 sodné soli požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 250 až 265 °C.
Tato sloučenina může být potom převedena na odpovídající sodnou sůl.
Příklad 8
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
N=N
-O-0H
Teplota tání získaného produktu je 252 až 260 °C.
Příklad 9
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 250 až Přikladlo
259 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 257 až Přikladli
266 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 257 až P ř í k 1 a d 1 2
266 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 240 až 245 °C.
Příklad 13
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
COONi <lHj
Teplota tání získaného produktu je 250 až Příklad 14
255 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 262 až 267 °C.
Příklad 15
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je vyšší než Příklad 16
280 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 260 až Příkladl7 Ž65 °C.
Stejně, jako je to popsáno v příkladě provedení 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota 270 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 240 až Příkladl9
248 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících
Teplota tání získaného produktu je 237 až P ř í k 1 a d 2 0
245 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
N—N
-M ch3 ia
Teplota tání získaného produktu je 235 až 250 °C.
Příklad 21
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání 252 °C.
získaného produktu je 244 až
Příklad 22
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 247 až P ř í k 1 a d 2 3
255 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Tento produkt má teplotu tání 239 až 248 °C. Příklad 24
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajích výchozích látek, se připraví produkt vzorce
CONH-CH-CONH
N-N
ČOON&
CHZOH
Teplota tání získaného produktu je 249 až Příklad 25
261 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 245 až 253 °C.
Příklad 26
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 235 až Příklad27
247 °C.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 230 až 241 °C.
Příklad 28
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
CONH-CH-CONH-
Ň.
C00N*
Teplota tání získaného produktu je 229 až P ř í k 1 a d 29
238 °C!.
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 237 až 242 °C.
Příklad 30
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 7 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
ff
Ypn'
OH
Teplota tání získaného produktu je 234 až Příklad31
240 °C.
Příprava kyseliny 7-[DL-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxymethylf enylacetamido ] -3-2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl) thiomethyl-3-cef em-4-karboxylové
«>
Směs 3,03 g kyseliny 7-[DL-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido ) -a-p-hydroxymethylfenylacetamido ] cef alosporanové, 0,92 gramu hydrogenuhličitanu sodného, 0,90 g
2-methyl-5-merkapto-l,3,4-thiadiazolu a 60 ml fosfátového pufru (0,1 N KH2PCH-0,l N NaHPOi; 2 : 1 objemově; pH 6,3) se míchá po dobu 5,5 hodiny při teplotě 50 až 60 °C. Potom se ke směsi přidá 40 ml ethanolu a reakční směs se potom udržuje při teplotě 0 až 5 °C přes noc.
Vyloučené krystaly se potom izolují filtrací, promyjí se ethanolem a vysuší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá sodná sůl sloučeniny uvedené v nadpisu v množství 2,5 g.
Teplota tání získaného produktu je 236 až 243 °C.
Příklad 32
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 31 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce oh
I CONH~CH-CONH-T—f^ N-—N u i cooNa
CH^OH
Teplota tání získaného produktu je 240 až 246 °C.
Příklad 33
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 31 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
><5>— Ji M /
COONá.
CH2?H
Teplota tání získaného produktu je 232 až 235 °C.
Příklad 34
Stejným způsobem, jako je to popsáno v příkladě 31 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
Teplota tání získaného produktu je 245 až 250 °C.
Příklad 35
Příprava kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naftýridin-3-karboxamido j -α-p-hydroxyf enylacetamido ] -3- (2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl j thiomethyl-3-cefem-4-karboxylové
N-N ch,
Směs 1;18 g kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-1,5-naf tyrldin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyfenylacetamido] cef alosporanové, 0,368 g hydrogenuhiičitanu sodného, 0,36 g 2-methyl-5-merkápto-l,3,4-thiadiazolu a 23 ml fosfátového pufru (0,1 N KH2PO4-0,l N NaHPOd; 2 : 1 objemově; pH 6,3] se míchá při teplotě 50 až 60 °C po dobu 5,5 hodiny. Potom se k reakční směsi přidá 20 ml ethanolu a směs se udržuje přes noc na teplotě 0 až 5 °C.
Vyloučené krystaly se izolují filtrací, promyjí ethanolem a vysuší nad kysličníkem fosforečným za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 1 gram sodné soli požadovaného produktu.
Teplota tání získaného produktu je 223 až 232 °C. (
Příklad 36
Stejným způsobem, jako je to popsáno v » příkladě 35 avšak za použití odpovídajících výchozích látek, se připraví produkt vzorce
203007
OH n^íconh-ch-conh
^CHZS COONa
CHTeplota tání získaného produktu je 210 až 217 °C.
V následující tabulce jsou uvedeny výsledky testů pro stanovení antimikrobiální účin nosti sloučenin, vyrobených v předcházejí cích příkladech provedení.
ca
4tí
Λ (β
Eh fa ω
+-» o
ca
X) o
fa
0) fa tí w
cz) tí ω in tí o ω . bco 2Z 0)
ÍO b
CM b
O £
® 3 v) O o
S-Ss
5?ω ω *t ω ca '—'CM
a) o
ca fa ω o tí o tí ω ca >U •pH
-Q •pH
-3 Cl I ta '3 w » Λ «3 “ a m co ω
ca •fa
O CM 3 o § co ω 3 a r3 o
•pH fa '
CD rtí
CJ
CZ)
W
-tí
Λ ca μ
co
| CZ) | + cn |
| tí | CZ) 00 |
| o | tí CM |
| o | CD |
| o | hJ & |
| CJ | tí tfa |
| ca |
inuococouocococococo in co uo uo co co uo uo co co co
CM^ rH rH^ rH^ rH^ rH U0^ CM^ rH U0^ CM^ CM^ UO^ rH^ rH^ CM CM^ rH rH rH UO U0 U0 UO co CD co* cď co* co co co co co cm co co cm co co cm co co co co co co co cm cm UO CM* cm ID U0 rH rH rH rH rH CM rH rH CM CM
UO If^lf^io ΙΩΙΩ^ΙΩ ιοιο u^ininu) o o cm cm cm cm cm cm cm cm o cm cm o uo cm uo cm cm cm cm UOinHrlrlrHrHrHHrlinTHrllíOCMrHCMrHrIHrH in uo lo cm cm cm o o o o o o o rHrHrHUOUOOUOUDlDUO
UDlOOOCOCOLOCOaOCOOOinUDCOUDUOCOUDCOeOCOCOCOCOODUDUDUO
CM CM^ r-^ tH rH CM^ r-^ rH^ rH r-^ CM^ CM^ r-^ CM^ CM^ rH^ CM^ rH rH^ r-^ rH^ rH rH rH CM CM CM UO U0 U0 co co co co co co* oo co co co co co co co co* co* co* co co co* co* co* co co* co cd* co* cm* cm CM* UO rH rH rH CM ♦
O)
CM γ_| γ-ι cq Tfa CM^ T-^ rH_ C\]^ r-^ r-^ CM^ CM^ rH CO CM r-^ CM CM o* o o* o* o o o o* o* o* o* o* o o* o* o o* o* o* o o cocococococococococouo rH rH UO U0 rH r^ rH rH^ rH^
00* CO* rH rH CO* CO* CO* CO* CO* 00* CD*
UO cocococococococouo CM U0 rH U0 rH U0^ rH^ rH^ UO^ U0 CM CO* CM* CO* rH* CO* rH* CO CO* rH* rH* CO*
O) 00 O) 00 Ν Η Η N C^ CM m b CČ b o* o* o o* o* o* o* o o o*
CO CO U0 CO CO 00 CO rH rH CM^ rH^ r-f rH^ rH^ CO* CO* CO* CO* CO* CO* CO*
CO rH
CO*
CO CO 00
CO CO CO
CO CD U0 CO CO UO U0 rH UO CM rH rH~ <N CM U0 UO CO* rH* CO* CO* CO* CO* CO* CM* CM*
COCOCOUOCOUDCOCOCOUOCOCOCOUOUOUD rH ΙΌ rH CM^ U0~ CM^ rH rH rH CM^ rH~ UO rH CM^ CM^ CM^ ΙΌ IO lO
CO* rH* CO* CO* rH CO* CO CO CO* CO* CO* rH* CO* CO* CO* CO* CM* CM* CM* U0 rH rH rH CM
UDUDCOUOininUDinCOCOUDUOinUDUOUO uo uo uo uo uo uo uo uo uo uo CM^CM^rH CM^CM^CM^CM^CM^rH rH^CM^CM^CM^CM^CM^CM^UO^CM^CM^CM^UO^CM^CM CM CM CM CM CM co co co co co* co co co co co* co co* co co co co cm co co* co CM* co co co co co co co rH rH uo co uo cm in co* cm o
b rtí
Λ ca fa co o
ČĎ
CZ) o qj CM 88 £ %
| cn | O) | 00 | 00 | co | CO | 00 | 00 | oo | oo | O) | co | CO | 00 | 00 |
| co | co | b | b | ΧΌ | tn | b | b | b | b | co | uo | U0* | b | |
| o | o | o | o | rH | rH | O* | o | o | o | o* | rH | rH | o | o* |
CO 00 b LO b o rH* o
OO b
o b
O*
0000c0000)0)0)0000 b b ΙΌ b OO 00 00 b b O* o rH* O* o o O* O* O b
O* oo b
o ca >pH >fa
CZ) >fa >o
CMCO^UOCOb»000)OrHCMCOTÍ1lf)COb.OOO)OrH rHrHrHrHrHrHrHrHrHrHCMCM
CM CO U0 CO b CM CM CM CM CM CM
O) O CM CM CM CO CO
CO co (X<
Příklad Minimální inhibiční koncentrace (/xg/ml) číslo Staphylo- Staphylo- Escherichia Klebsiella Próteus Pseudomonas Serratia Enterobacter coccus coccus coli pneumoniae vulgaris aeruginosa No. 72 aerogeneus aureus 209 9 aureus-}- NIHJ 602 HX 19 104 No. 75
FS 289
ID cm in cd cm
ID O cm id in id CM^CM^ CO* CD*
CM'CO O* O* ggg
CM CM CM
S ° O o CM CM
O o
CM co id ΙΩ r-J' CM^ CM* co CD*
CD LD CO CO 20
ID CM r-í CD* CO* O* °
CD ID ID CM^ rH <Q
ID ID CD* CD*
CD
ID_ ΗΊ ID^ CM CM* r-T
CO CD ID I> ID CM* O* r-T
| CD 05 | CD |
| ID CO | ID rH |
| r-f O* | rH O |
CM'
O* ’Φ CD CO CO •r-t ň
Qí >CJ
O 'CD
S 'CÚ β
(Sl
U H (Si ω cd cd o u u
Legenda k předcházející tabulce: CET (Cefalothin):
+ Staphylococcus aureus FS 289: kmen odolný vůči penicilinu
CEG (Cefaloglycin):
^X-ch-com-t—rS
NH.
CH^OCOCH^ ČOON*
COOH chzococh2
CEZ (Cefalozinj:
Claims (2)
- PREDMETZpůsob přípravy N-acylamino-a-arylacetamidocefalosporinu obecného vzorce I (U ve kterémA znamená divalentní heteroaromatický kruh, zvolený ze skupiny zahrnující chinolin, isochinolin, cinnolin, naftyridin, chinoxalin, pyrazolopyridin, pyridopyrazin, thiazolopyrimidin, pyridopyrimidin, pyridin, pyrimidin, pyridazin, triazin a pyrazin, které mohou být substituovány alespoň jedním substituentem zvoleným, popřípadě zvolenými ze skupiny zahrnující alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 5, alkoxykarbonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů. 2 až 5, alkylthioskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, merkaptoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxymethylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, atom halogenu, kyanovou skupinu, nitroskupinu, alkylsulfonylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, fenylsulfonylovou skupinu, pyrídylsulfonylovou skupinu, sulfaynAlezu moylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, fenoxykarbonylaminovou skupinu, acetoacetylaminovou skupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, dialkylamlnovou skupinu, ve které má každý alkyl 1 až 4 uhlíkové atomy, halogenalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkenylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, fenylovou skupinu, pyridylovou skupinu a cykloalkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 3 až 6,R znamená skupinu obecného vzorce kdeRi znamená aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu nebo ureidoskupinu,R2 a R3, které mohou být totožné nebo odlišné, znamenají atom vodíku, nitroskupinu, alkylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkanoylaminovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, aminovou skupinu, hydroxylovou skupinu, alkanoyloxyskupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 2 až 6, alkylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, alkoxylovou skupinu s celkovým počtem uhlíkových atomů 1 až 4, atom chloru, atom bromu, atom fluoru, atom jodu, trifluormethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu a sulfamoylovou skupinu, aX znamená skupinu —S—Het, ve které Het znamená l-methyltetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, l,2,3-triazol-5-ylovou skupinu, 1,2,4-triazol-3-ylovou skupinu, tetrazol-5-ylovou skupinu, 2-methyltetrazol-5-ylovou skupinu,2-merkapto-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu,
- 2-hydroxymethyl-l,3,4-oxazol-5-ylovou skupinu, 3-hydroxypyridazin-6-ylovou skupinu, 2-hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, 2-methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu nebo 2-aminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylovou skupinu, a jeho netoxických fyziologicky neškodných solí, vyznačený tím, že se uvede v reakci N-acylamino-«-arylacetamidocefalosporin obecného vzorce IV hq-a-conh-ch~conhCOOHCHZOCOCH3 (IV) ve kterém A a R mají výše uvedený význam, š thiolem obecného vzorce VHS—Het (V) ve kterém Het má výše uvedený význam a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji netoxickou fyziologicky neškodnou sůl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP49103183A JPS5132576A (en) | 1974-09-06 | 1974-09-06 | Nn ashiruamino arufua ariiruasetoamidosefuarosuhorinruinoseiho |
| CS756063A CS205005B2 (cs) | 1974-09-06 | 1975-09-05 | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS205007B2 true CS205007B2 (cs) | 1981-04-30 |
Family
ID=25746303
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797468A CS205007B2 (cs) | 1974-09-06 | 1979-11-02 | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS205007B2 (cs) |
-
1979
- 1979-11-02 CS CS797468A patent/CS205007B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1074784A (en) | N-ACYLAMINO-.alpha.-ARYLACETAMIDO CEPHALOSPORINS | |
| US4401668A (en) | Pyrazinium substituted cephalosporins | |
| GB2105334A (en) | Cephalosporin isoquinolinium betaines | |
| CA1086716A (en) | 7-methoxycephalosporin | |
| CA1120466A (en) | Cephalosporins | |
| US4845087A (en) | Crystallized cephem-acid addition salts, and a process for the preparation thereof | |
| CS205006B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamniG-a-arylacetamidocefalospopiiiii | |
| CA1084486A (en) | 7-.alpha.-(4-HYDROXY-1,5-NAPHTHYRIDINE-3-CARBONAMIDO)-.alpha.- PHENYLACETAMIDO CEPHALOSPORIN DERIVATIVES | |
| DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
| CS205007B2 (cs) | Způsob přípravy N-acylamins-a-arylacetamidocefalosporinu | |
| GB2083461A (en) | 7-beta-(alpha-syn-methoxyimino-alpha-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido)-3-((1,2,3-thiadiazol-5-ylthio)methyl)-3-cephem-4-carboxylic acid and c1-c6 alkyl derivatives thereof | |
| US5057511A (en) | 3-heterocyclic thiomethyl cephalosporins | |
| US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
| US5013731A (en) | Cephalosporin compounds | |
| DK159153B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penicillinforbindelser | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4868173A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| GB2058771A (en) | Aminothiazolyl sulphoxide cephalosporins | |
| US3772286A (en) | 7-ureidocephalosporins | |
| KR880012608A (ko) | 새로운 세팔로스화합물 및 항균제 | |
| US3912728A (en) | 7-(3-Substituted ureido and -thioureido) cephalosporins | |
| US4092480A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| CA1284995C (en) | Cephalosporin compounds and processes for preparing the same | |
| AT359195B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen cephalos- porinverbindungen und deren pharmazeutisch anwendbaren salzen | |
| US3903277A (en) | 7-Ureidocephalosporins |