CS199293B2 - Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin - Google Patents

Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin Download PDF

Info

Publication number
CS199293B2
CS199293B2 CS782297A CS229778A CS199293B2 CS 199293 B2 CS199293 B2 CS 199293B2 CS 782297 A CS782297 A CS 782297A CS 229778 A CS229778 A CS 229778A CS 199293 B2 CS199293 B2 CS 199293B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
cooh
formula
cephem
thienyl
heterocyclothiomethyl
Prior art date
Application number
CS782297A
Other languages
English (en)
Inventor
Hirotada Yamada
Takenari Nakagome
Toshiaki Komatsu
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2348576A external-priority patent/JPS52106895A/ja
Priority claimed from CS771466A external-priority patent/CS199292B2/cs
Application filed by Sumitomo Chemical Co filed Critical Sumitomo Chemical Co
Priority to CS782297A priority Critical patent/CS199293B2/cs
Publication of CS199293B2 publication Critical patent/CS199293B2/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů, kterých je možno užít jako účinných látek zejména proti rodu Pseudomonas, jinak mají tyto látky obvykle široké spektrum účinnosti.
Je známo, že cefaloaporinové sloučeniny, například cefalctin a cefazolin jsou velmi účinné proti širokému spektru grampozitivních i gramnegativních bakterií.
Tyto látky však nemají žádný účinek proti infekcím, způsobeným Pseudomonas aeruginosa, jichž v poslední době stále přibývá a které je často velmi obtížné léčit. Cefalosporinové látky, účinné proti Pseudomonas aeruginosa nejsou dosud dostupné.
Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty ce2 falosporinů se stejně širokým spektrem jako ostatní látky tohoto typu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají účinek také proti Pseudomonas aeruginosa a je možno je užít k prevenci i léčbě onemocnění, způsobených uvedeným mikroorganismem.
Tyto deriváty mají vysokou účinnost i proti dalším mikroorganismům, proti kterým jsou běžné cefalssporiny málo účinné. Jde tedy o vysokou účinnost proti Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Entercbacter aerogenus a na cefaloridin resistentní Escherichia coli.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových cefalosporinů obecného vzorce I
UO-A-CONH-CH-CONH
I
R
kde
A znamená polycyklický heteroaromaticKý krutl δ obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu, vybraný ze skupiny naftyridinový, pyridopyrimidinový nebo pyrazolopyridinový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je popřípadě substituován substituentem vybraným ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny hydroxylová skupina, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureidoskupina, atom halogenu nebo thienylová skupina a
D znamená některou ze skupin vzorce
I (Ch^COOH
N—N
S (CH^COOH N—N ^S^SfCH^COOH N — N s NHfCOiJCH^C001^ kde man znamenají celá čísla 0 až 3, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
HO-A—COOH (II), kde
A má shora uvedený význam nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III
R a D mají shora uvedený význam, nebo se solí nebo funkčním derivátem této sloučeniny a vzniklá sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například v polárních rozpouštědlech, jako jsou dichlor metan, chloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, methylisobutylketon, ethylalkohol, dimethylformamid, dímethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan, hexamethylfosfortriamid, sulfolan apod.
Z nepolárních rozpouštědel jde o benzen, toluen, petrolether, n-hexan apod. Je možno užít také směsí těchto rozpouštědel mezi sebou nebo jejich směsí s vodou.
Reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II jsou deriváty karboxylové skupiny, například halogeny, anhydrid, azolid, aktivní ester, azid apod. Příkladem těchto derivátů mohou tedy být smíšené anhydridy nebo symetrické anhydridy s kyselinami například s kyselinou dialkylfosforečnou, fenylfosforečnou, difenylfosforečnou, dibenzylfosforečnou dále jsou to halogenované kyseliny fosforečné, dialkylfosforité, sírová, methansulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová, dále jde o alkylkarbonáty, alifatické karboxylové kyseliny, například kyseliny pivalovou, pentanovou, isopentanovou, 2-ethylbutanovou, o azolidy s imidazolem substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem apod. a o aktivní estery, jako jsou kyanomethylester, methoxymethylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester,
2,4-dlnltrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, methansulfonylester;
fenylazofenylester, fenylthiofenylester, p-nitrofenylthioester, p-kresolthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperldylester,
8-chinolylthioester, a estery
N,N‘-dimethylhydroxy laminu, l-hydroxy-2- (1H) -pyridonu, N-hydroxysukcinimidu nebo N-hydroxyftalimidu.
V případě, že se užijí sloučeniny obecného vzorce II ve formě volné kyseliny nebo její soli, je výhodné provádět reakci za přítomnosti činidel, která ji usnadňují. Těmito činidly jsou například
N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid,
N-cyklohexyl-N-morfolinethylkarbodiimid,
N-eyklohexyl-N-(4-diethylaminocyklohexyljkarbodiimid,
N,N‘-diethylkarbodiimid,
N,N‘-diisopropylkarbodiimid,
N-ethyl-N- (3-dimethy laminopropyl) karbodiimíd,
N,N‘-karbonyldi (2-methylimidazolj, pentamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, alkoxyacetyleny,
1- alkoxy-lmhlorethyleny, trialkylfosfity, polyfosforečné kyseliny ve formě ethylesteru, isopropylester kyseliny polyfosforečné, oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, trifenylfosfin, diethylfosfonylazid, difenylfosfonylazid,
2- ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliové soli,
2-ethyl-5- (m-sulfonyl) isoxazoliové vnitřní soli s hydroxidem, (chlormethylen j dimethylamoniumchlorid apod.
Příkladem solí sloučenin obecného vzorce III jsou soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, například soli sodné, draselné, vápenaté apod., soli s organickými aminy jako trimethylaminem, triethylaminem, chinolinem, kolidinem apod. a s organickými sulfonovými kyselinami jako s kyselinou toluensulfonovou, naftalensulfonovou, tetralinsulfonovou, trifluoroctovou, chlorovodíkovou apod.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými antibakteriálními látkami a je možno jich užít jako přísad do krmiv pro hospodářská zvířata, léčiva pro drůbež a hospodářská zvířata i v lidském lékařství. Tyto látky jsou zvláště vhodné k léčbě infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsou
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, staphylococcus piogenes,
Diplococcus pneumoniae,
Sarcina lutea,
Bacillus subtilis,
Clostridium perfringens a Corynebacterium diphtheriae a gramnegativními bakteriemi, jako jsou
Escherichia coli,
Neisseria gonorrhoeae,
Salmonella typhi,
Klebsiella pneumoniae,
Shigella dysenteriae,
Shigella flexneri,
Shigella sonnei,
Enterobacter aerogenes,
Próteus mirabilis,
Próteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa a
Serratia marcescens.
K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu užívají jednotlivě nebo ve směsi spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly nebo spolu s dalšími účinnými látkami nitrosvalově nebo nitrožilně.
Dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na hmotnosti, věku a podmínkách podání, na typu bakterie a na farmakologických vlastnostech zvolené látky. Obecně se při nitrosvalovém nebo nitrožilním podání sloučenin vzorce I užívá dávka 2 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 8. až 120 mg/kg tělesné hmotnosti a den v jednotlivé dávce nebo 1 až 5krát denně.
Pro nitrosvalově nebo nitrožilní podáni se sloučeniny podle vynálezu užívají ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí s obsahem farmaceutického ředidla nebo nosiče jako je voda, fyziologický roztek, Ringerův roztok, glycerin, polyethylenglykol apod. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, emulgátory, místní anestetika nebo soli pro úpravu osmotického tlaku. Sloučeniny podle vynálezu je také možno aplikovat místně ve formě mazání nebo krému na kůži nebo další orgány za účelem sterilizace nebo desinfekce.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady a srovnávacími příklady, které však nemají sloužit k omezení vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny dále uváděné díly, procenta a poměry hmotnostní.
Příklad 1
Výroba kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naf tyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyfenylacetamido ] -3- (5-karboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ceíem-4-karboxylové
OH
1,23 g 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido) -α-p-hydr oxyf enylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu sodíku, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se zahřívá na 60 °C a po kapkách se přidá roztok 0,48 g kyseliny (5-merkapto-l,3,4-thiadiazol- cm1
Absorpční spektrum v IC světle: v nujOi =
Antimikrobiální účinnost této látky:
Staphylococcus aureus 290P 0,78 pg/mi
Escherichia coli NIHJ 1,56 /xg/ml
Klebsiella pneumoniae 602 1,53 jug/ml
Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 ,ug/ml
-2-yl) octové v 10 ml acetonu. Směs se nechá reagovat 15 hodin při téže teplotě, pak se zchladí a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou a produkt se převede na sodnou sůl 2-ethylhexanoátem sodným.
1770, 1650, 1610.
Příklad 2
Výroba kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,4-naf tyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyf enylacetamido )-3-( 1-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxy-
Produkt ve formě sodné soli se získá podle příkladu 1 při užití kyseliny 5-merkapto-lHcm_1
Absorpční spektrum v IC světle: v nujol =
Antimikrobiální účinnost této látky:
Staphylococcus aureus 290P 0,78 ^g/ml
Escherichia coli NIHJ 1,56 ^g/ml
Klebsiella pneumoniae 602 1,56 pg/ml
Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 jUg/ml
-tetrazol-l-octové místo kyseliny (5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl) octové.
1765, 1655, 1610.
Shora uvedeným způsobem je možno získat další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:
HO—A—
Teplota tání °C
N—N
CHACOOH
-L* 'jy i cwcoow ji 'w
CH^COOH
240 až 252
237 až 246
242 až 249
OH
Ν'
OH
1=^ s
S^SCHjfOOH
238 až 241
Ν'
OH
N— N
-Ji k ^S^SCHCOOH &
245 až 253
OH
Ν'
OH
3r!t s ^NHCOtCH^COOH
247—255
N—N
Λ k ^S^SCHCOOH
-I' !Í ~^^SCH£OOH
239 až 248
244 až 252
N—N ii k
-^S^SCHfOOH
232 až 241
Minimální inhibiční koncentrace slouče- mými látkami uvedeny v následující tabulnin podle vynálezu jsou ve srovnání se zná- ce.
Minimální inhibiční koncentrace (^g/ml)
Mikroorganismus příkladu 1 Sloučenina podle vynálezu
příkladu 2 CET* CEZ*
Staphylococcus aureus 209P Escherichia 0,78 0,78 0,1 0,2
coli NIHJ Klebsiella 1,56 1,56 12,5 1,56
pneumoniae 602 Pseudomonas 1,56 1,56 3,13 1,56
aeruginosa 104 3,13 3,13 >200 >200
*CET (Cefalotin) i—
COON&.
*CEZ (Cefazolín)
N—N | 'N-CH,CONH n=7 *'
J= f δΊ N—N
N-^-c^sAsÁ
COON&. 3 pREDMÉT vynalezu

Claims (1)

1. Způsob výroby 7-(N-acylamino-a-arylnebo thienylacetamido)-3-(heterocyklothiomethy 1) -3-cefem-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I kde
UO-A-CONH-CH-CONH
I
R
A znamená polycyklický heteroaromatický kruh s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu, vybraný ze skupiny naftyridinový, pyridopyrimidinový nebo pyrazolopyridinový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je popřípadě substituován substituentem vybraným ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny hydroxylová skupina, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureidoskupina, atom halogenu nebo thienylová skupina a
D znamená některou ze skupin vzorce (CN^COOH
Λ A
S (CH^COOH Nt—N ~^S^S(CH^COOH n—n
ΑςΑ s NH(CO)„ .(CH^COOH kde man znamenají celá čísla O až 3 jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
HO—A—COOH , (II) kde
A má shora uvedený význam nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III
R a D mají shora uvedený význam, nebo se solí nebo funkčním derivátem této sloučeniny a vzniklá sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
CS782297A 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin CS199293B2 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS782297A CS199293B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2348576A JPS52106895A (en) 1976-03-03 1976-03-03 77*nnacylaminooaaaryl orrthienylacetamido**33*heterocyclic thiomethyl* 33cephemm44carboxylic acids
CS771466A CS199292B2 (en) 1976-03-03 1977-03-03 Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids
CS782297A CS199293B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS199293B2 true CS199293B2 (cs) 1980-07-31

Family

ID=25745435

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782297A CS199293B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin
CS782298A CS199294B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby nových 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido]- -3-(hetrocyklothlomethyl)-3-ceřem-karboxylových kyselin

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS782298A CS199294B2 (cs) 1976-03-03 1978-04-07 Způsob výroby nových 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido]- -3-(hetrocyklothlomethyl)-3-ceřem-karboxylových kyselin

Country Status (1)

Country Link
CS (2) CS199293B2 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS199294B2 (cs) 1980-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3828037A (en) Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins
NZ198350A (en) Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions
KR830000853B1 (ko) 아실 유도체의 제조방법
HU184941B (en) Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids
SK283524B6 (sk) Cefalosporínové antibiotiká, ich použitie a antibakteriálny prostriedok, ktorý ich obsahuje
CA1086716A (en) 7-methoxycephalosporin
HU176615B (en) Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives
US4061748A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
SU1418329A1 (ru) 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства
HU185644B (en) Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives
US3814755A (en) 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid
JPH0899978A (ja) セファロスポリン誘導体
US4103008A (en) 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives
US4117126A (en) 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives
US3757013A (en) Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid
HU205361B (en) Process for producing cefalosporin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CS199293B2 (cs) Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin
US4370327A (en) Cephalosporins and pharmaceutical compositions
SU1015830A3 (ru) Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант
EP0203559A1 (en) Penicillin derivative containing naphthyridine
US3539562A (en) Alpha - amino - 2,4,6 - cycloheptatrienylmethylcephalosporins
US4810702A (en) Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient
CS199297B2 (cs) Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové
US4238608A (en) 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins
CS199292B2 (en) Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids