CS199293B2 - Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin - Google Patents
Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin Download PDFInfo
- Publication number
- CS199293B2 CS199293B2 CS782297A CS229778A CS199293B2 CS 199293 B2 CS199293 B2 CS 199293B2 CS 782297 A CS782297 A CS 782297A CS 229778 A CS229778 A CS 229778A CS 199293 B2 CS199293 B2 CS 199293B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- cooh
- formula
- cephem
- thienyl
- heterocyclothiomethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- -1 alkylthio carbon Chemical compound 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N pyrido[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=NC2=CC=CN=C21 BWESROVQGZSBRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 4
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 4
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetraline Natural products C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrrol-2-ide Chemical compound C=1C=[C-]NC=1 CFGDUGSIBUXRMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYTWYPWDKHLWED-UHFFFAOYSA-N 2-(2-sulfanylidene-3h-1,3,4-thiadiazol-5-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=NN=C(S)S1 MYTWYPWDKHLWED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-imidazole Chemical compound CC1=NC=CN1 LXBGSDVWAMZHDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186227 Corynebacterium diphtheriae Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191938 Micrococcus luteus Species 0.000 description 1
- 241000219470 Mirabilis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- CBADWOLVQXPGQN-ZKSPDNMRSA-M OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)NC1(CC=C(C=C1)CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1COC(C)=O)C(=O)[O-])C(C2)=O)O.[Na+] Chemical compound OC1=C(C=NC2=CC=CN=C12)C(=O)NC1(CC=C(C=C1)CC(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1COC(C)=O)C(=O)[O-])C(C2)=O)O.[Na+] CBADWOLVQXPGQN-ZKSPDNMRSA-M 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000293871 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Typhi Species 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000607764 Shigella dysenteriae Species 0.000 description 1
- 241000607762 Shigella flexneri Species 0.000 description 1
- 241000607760 Shigella sonnei Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N cefaloridine Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)CC=1SC=CC=1)[C@H]1SC2)N1C(C(=O)[O-])=C2C[N+]1=CC=CC=C1 CZTQZXZIADLWOZ-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- 229960003866 cefaloridine Drugs 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O hydron;1,2-oxazole Chemical compound C=1C=[NH+]OC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229940007046 shigella dysenteriae Drugs 0.000 description 1
- 229940115939 shigella sonnei Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů, kterých je možno užít jako účinných látek zejména proti rodu Pseudomonas, jinak mají tyto látky obvykle široké spektrum účinnosti.
Je známo, že cefaloaporinové sloučeniny, například cefalctin a cefazolin jsou velmi účinné proti širokému spektru grampozitivních i gramnegativních bakterií.
Tyto látky však nemají žádný účinek proti infekcím, způsobeným Pseudomonas aeruginosa, jichž v poslední době stále přibývá a které je často velmi obtížné léčit. Cefalosporinové látky, účinné proti Pseudomonas aeruginosa nejsou dosud dostupné.
Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty ce2 falosporinů se stejně širokým spektrem jako ostatní látky tohoto typu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají účinek také proti Pseudomonas aeruginosa a je možno je užít k prevenci i léčbě onemocnění, způsobených uvedeným mikroorganismem.
Tyto deriváty mají vysokou účinnost i proti dalším mikroorganismům, proti kterým jsou běžné cefalssporiny málo účinné. Jde tedy o vysokou účinnost proti Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Entercbacter aerogenus a na cefaloridin resistentní Escherichia coli.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových cefalosporinů obecného vzorce I
UO-A-CONH-CH-CONH
I
R
kde
A znamená polycyklický heteroaromaticKý krutl δ obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu, vybraný ze skupiny naftyridinový, pyridopyrimidinový nebo pyrazolopyridinový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je popřípadě substituován substituentem vybraným ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny hydroxylová skupina, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureidoskupina, atom halogenu nebo thienylová skupina a
D znamená některou ze skupin vzorce
I (Ch^COOH
N—N
S (CH^COOH N—N ^S^SfCH^COOH N — N s NHfCOiJCH^C001^ kde man znamenají celá čísla 0 až 3, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
HO-A—COOH (II), kde
A má shora uvedený význam nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III
R a D mají shora uvedený význam, nebo se solí nebo funkčním derivátem této sloučeniny a vzniklá sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Reakci je možno provádět v rozpouštědle, například v polárních rozpouštědlech, jako jsou dichlor metan, chloroform, aceton, tetrahydrofuran, dioxan, acetonitril, methylisobutylketon, ethylalkohol, dimethylformamid, dímethylacetamid, dimethylsulfoxid, nitromethan, hexamethylfosfortriamid, sulfolan apod.
Z nepolárních rozpouštědel jde o benzen, toluen, petrolether, n-hexan apod. Je možno užít také směsí těchto rozpouštědel mezi sebou nebo jejich směsí s vodou.
Reaktivní deriváty sloučeniny obecného vzorce II jsou deriváty karboxylové skupiny, například halogeny, anhydrid, azolid, aktivní ester, azid apod. Příkladem těchto derivátů mohou tedy být smíšené anhydridy nebo symetrické anhydridy s kyselinami například s kyselinou dialkylfosforečnou, fenylfosforečnou, difenylfosforečnou, dibenzylfosforečnou dále jsou to halogenované kyseliny fosforečné, dialkylfosforité, sírová, methansulfonová, toluensulfonová, naftalensulfonová, dále jde o alkylkarbonáty, alifatické karboxylové kyseliny, například kyseliny pivalovou, pentanovou, isopentanovou, 2-ethylbutanovou, o azolidy s imidazolem substituovaným imidazolem, dimethylpyrazolem, triazolem apod. a o aktivní estery, jako jsou kyanomethylester, methoxymethylester, vinylester, propargylester, p-nitrofenylester,
2,4-dlnltrofenylester, trichlorfenylester, pentachlorfenylester, methansulfonylester;
fenylazofenylester, fenylthiofenylester, p-nitrofenylthioester, p-kresolthioester, karboxymethylthioester, pyranylester, pyridylester, piperldylester,
8-chinolylthioester, a estery
N,N‘-dimethylhydroxy laminu, l-hydroxy-2- (1H) -pyridonu, N-hydroxysukcinimidu nebo N-hydroxyftalimidu.
V případě, že se užijí sloučeniny obecného vzorce II ve formě volné kyseliny nebo její soli, je výhodné provádět reakci za přítomnosti činidel, která ji usnadňují. Těmito činidly jsou například
N,N‘-dicyklohexylkarbodiimid,
N-cyklohexyl-N-morfolinethylkarbodiimid,
N-eyklohexyl-N-(4-diethylaminocyklohexyljkarbodiimid,
N,N‘-diethylkarbodiimid,
N,N‘-diisopropylkarbodiimid,
N-ethyl-N- (3-dimethy laminopropyl) karbodiimíd,
N,N‘-karbonyldi (2-methylimidazolj, pentamethylenketen-N-cyklohexylimin, difenylketen-N-cyklohexylimin, alkoxyacetyleny,
1- alkoxy-lmhlorethyleny, trialkylfosfity, polyfosforečné kyseliny ve formě ethylesteru, isopropylester kyseliny polyfosforečné, oxychlorid fosforečný, oxalylchlorid, trifenylfosfin, diethylfosfonylazid, difenylfosfonylazid,
2- ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliové soli,
2-ethyl-5- (m-sulfonyl) isoxazoliové vnitřní soli s hydroxidem, (chlormethylen j dimethylamoniumchlorid apod.
Příkladem solí sloučenin obecného vzorce III jsou soli s alkalickým kovem nebo kovem alkalických zemin, například soli sodné, draselné, vápenaté apod., soli s organickými aminy jako trimethylaminem, triethylaminem, chinolinem, kolidinem apod. a s organickými sulfonovými kyselinami jako s kyselinou toluensulfonovou, naftalensulfonovou, tetralinsulfonovou, trifluoroctovou, chlorovodíkovou apod.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými antibakteriálními látkami a je možno jich užít jako přísad do krmiv pro hospodářská zvířata, léčiva pro drůbež a hospodářská zvířata i v lidském lékařství. Tyto látky jsou zvláště vhodné k léčbě infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsou
Staphylococcus aureus,
Staphylococcus epidermidis, staphylococcus piogenes,
Diplococcus pneumoniae,
Sarcina lutea,
Bacillus subtilis,
Clostridium perfringens a Corynebacterium diphtheriae a gramnegativními bakteriemi, jako jsou
Escherichia coli,
Neisseria gonorrhoeae,
Salmonella typhi,
Klebsiella pneumoniae,
Shigella dysenteriae,
Shigella flexneri,
Shigella sonnei,
Enterobacter aerogenes,
Próteus mirabilis,
Próteus vulgaris,
Pseudomonas aeruginosa a
Serratia marcescens.
K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu užívají jednotlivě nebo ve směsi spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly nebo spolu s dalšími účinnými látkami nitrosvalově nebo nitrožilně.
Dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na hmotnosti, věku a podmínkách podání, na typu bakterie a na farmakologických vlastnostech zvolené látky. Obecně se při nitrosvalovém nebo nitrožilním podání sloučenin vzorce I užívá dávka 2 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 8. až 120 mg/kg tělesné hmotnosti a den v jednotlivé dávce nebo 1 až 5krát denně.
Pro nitrosvalově nebo nitrožilní podáni se sloučeniny podle vynálezu užívají ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí s obsahem farmaceutického ředidla nebo nosiče jako je voda, fyziologický roztek, Ringerův roztok, glycerin, polyethylenglykol apod. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, emulgátory, místní anestetika nebo soli pro úpravu osmotického tlaku. Sloučeniny podle vynálezu je také možno aplikovat místně ve formě mazání nebo krému na kůži nebo další orgány za účelem sterilizace nebo desinfekce.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady a srovnávacími příklady, které však nemají sloužit k omezení vynálezu. Není-li uvedeno jinak, jsou všechny dále uváděné díly, procenta a poměry hmotnostní.
Příklad 1
Výroba kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naf tyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyfenylacetamido ] -3- (5-karboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-3-ceíem-4-karboxylové
OH
1,23 g 7-[D-a-(4-hydroxy-l,5-naftyridin-3-karboxamido) -α-p-hydr oxyf enylacetamido ] -3-acetoxymethyl-3-cefem-4-karboxylátu sodíku, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 20 ml fosfátového pufru (pH 6,4) se zahřívá na 60 °C a po kapkách se přidá roztok 0,48 g kyseliny (5-merkapto-l,3,4-thiadiazol- cm1
Absorpční spektrum v IC světle: v nujOi =
Antimikrobiální účinnost této látky:
Staphylococcus aureus 290P 0,78 pg/mi
Escherichia coli NIHJ 1,56 /xg/ml
Klebsiella pneumoniae 602 1,53 jug/ml
Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 ,ug/ml
-2-yl) octové v 10 ml acetonu. Směs se nechá reagovat 15 hodin při téže teplotě, pak se zchladí a okyselí se 6 N kyselinou chlorovodíkovou. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou a produkt se převede na sodnou sůl 2-ethylhexanoátem sodným.
1770, 1650, 1610.
Příklad 2
Výroba kyseliny 7-[D-a-(4-hydroxy-l,4-naf tyridin-3-karboxamido) -a-p-hydroxyf enylacetamido )-3-( 1-karboxymethyl-l,2,3,4-tetrazol-5-ylthiomethyl) -3-cefem-4-karboxy-
Produkt ve formě sodné soli se získá podle příkladu 1 při užití kyseliny 5-merkapto-lHcm_1
Absorpční spektrum v IC světle: v nujol =
Antimikrobiální účinnost této látky:
Staphylococcus aureus 290P 0,78 ^g/ml
Escherichia coli NIHJ 1,56 ^g/ml
Klebsiella pneumoniae 602 1,56 pg/ml
Pseudomonas aeruginosa 104 3,13 jUg/ml
-tetrazol-l-octové místo kyseliny (5-merkapto-l,3,4-thiadiazol-2-yl) octové.
1765, 1655, 1610.
Shora uvedeným způsobem je možno získat další sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce:
HO—A—
Teplota tání °C
N—N
CHACOOH
-L* 'jy i cwcoow ji 'w
CH^COOH
240 až 252
237 až 246
242 až 249
OH
Ν'
OH
1=^ s
S^SCHjfOOH
238 až 241
Ν'
OH
N— N
-Ji k ^S^SCHCOOH &
245 až 253
OH
Ν'
OH
3r!t s ^NHCOtCH^COOH
247—255
N—N
Λ k ^S^SCHCOOH
-I' !Í ~^^SCH£OOH
239 až 248
244 až 252
N—N ii k
-^S^SCHfOOH
232 až 241
Minimální inhibiční koncentrace slouče- mými látkami uvedeny v následující tabulnin podle vynálezu jsou ve srovnání se zná- ce.
Minimální inhibiční koncentrace (^g/ml)
Mikroorganismus | příkladu 1 | Sloučenina podle vynálezu | ||
příkladu 2 | CET* | CEZ* | ||
Staphylococcus aureus 209P Escherichia | 0,78 | 0,78 | 0,1 | 0,2 |
coli NIHJ Klebsiella | 1,56 | 1,56 | 12,5 | 1,56 |
pneumoniae 602 Pseudomonas | 1,56 | 1,56 | 3,13 | 1,56 |
aeruginosa 104 | 3,13 | 3,13 | >200 | >200 |
*CET (Cefalotin) i—
COON&.
*CEZ (Cefazolín)
N—N | 'N-CH,CONH n=7 *'
J= f δΊ N—N
N-^-c^sAsÁ
COON&. 3 pREDMÉT vynalezu
Claims (1)
1. Způsob výroby 7-(N-acylamino-a-arylnebo thienylacetamido)-3-(heterocyklothiomethy 1) -3-cefem-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I kde
UO-A-CONH-CH-CONH
I
R
A znamená polycyklický heteroaromatický kruh s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu, vybraný ze skupiny naftyridinový, pyridopyrimidinový nebo pyrazolopyridinový kruh, přičemž každý z těchto kruhů je popřípadě substituován substituentem vybraným ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými ze skupiny hydroxylová skupina, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureidoskupina, atom halogenu nebo thienylová skupina a
D znamená některou ze skupin vzorce (CN^COOH
Λ A
S (CH^COOH Nt—N ~^S^S(CH^COOH n—n
ΑςΑ s NH(CO)„ .(CH^COOH kde man znamenají celá čísla O až 3 jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II
HO—A—COOH , (II) kde
A má shora uvedený význam nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III
R a D mají shora uvedený význam, nebo se solí nebo funkčním derivátem této sloučeniny a vzniklá sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky upotřebitelnou sůl.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CS782297A CS199293B2 (cs) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2348576A JPS52106895A (en) | 1976-03-03 | 1976-03-03 | 77*nnacylaminooaaaryl orrthienylacetamido**33*heterocyclic thiomethyl* 33cephemm44carboxylic acids |
CS771466A CS199292B2 (en) | 1976-03-03 | 1977-03-03 | Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids |
CS782297A CS199293B2 (cs) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS199293B2 true CS199293B2 (cs) | 1980-07-31 |
Family
ID=25745435
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782297A CS199293B2 (cs) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin |
CS782298A CS199294B2 (cs) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Způsob výroby nových 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido]- -3-(hetrocyklothlomethyl)-3-ceřem-karboxylových kyselin |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS782298A CS199294B2 (cs) | 1976-03-03 | 1978-04-07 | Způsob výroby nových 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido]- -3-(hetrocyklothlomethyl)-3-ceřem-karboxylových kyselin |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CS (2) | CS199293B2 (cs) |
-
1978
- 1978-04-07 CS CS782297A patent/CS199293B2/cs unknown
- 1978-04-07 CS CS782298A patent/CS199294B2/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CS199294B2 (cs) | 1980-07-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3828037A (en) | Trifluoromethylmercaptoacetamidocephalosporins | |
NZ198350A (en) | Cephalosporins and intermediates;pharmaceutical compositions | |
KR830000853B1 (ko) | 아실 유도체의 제조방법 | |
HU184941B (en) | Process for producing acyl derivatives of cepheme-carboxylic acids | |
SK283524B6 (sk) | Cefalosporínové antibiotiká, ich použitie a antibakteriálny prostriedok, ktorý ich obsahuje | |
CA1086716A (en) | 7-methoxycephalosporin | |
HU176615B (en) | Process for preparing 7-/heteroaromaticnacylamido/-acetamido-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives | |
US4061748A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
SU1418329A1 (ru) | 7-Ациламидоцефалоспорины,про вл ющие антибактериальные свойства | |
HU185644B (en) | Process for producing 7-beta-square bracket-alpha-syn-methoxy-imino-alpha-bracket-2-amino-thiazol-4-yl-bracket closed-acetamido-square bracket closed-3-bracket-1,2,3-thiazol-5-yl-thio-nethyl-aracket closed-3-cepheme-4-carboxylic acid derivatives | |
US3814755A (en) | 7-(omikron-aminomethylphenylacetamido)-3-(tetrazolo(4,5-b)pyridazin-6-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid | |
JPH0899978A (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
US4103008A (en) | 7[2(2,3 Dioxopiperazin-1-yl-carbonylamino)substituted 2 phenylacetamido]-3-2'-thiadiazolyl cephalosporanic acid derivatives | |
US4117126A (en) | 7-(α-(4-Hydroxy-1,5-naphthyridine-3-carbonamido)-α-phenylacetamido) cephalosporin derivatives | |
US3757013A (en) | Derivatives of 7-aminocephalosporanic acid | |
HU205361B (en) | Process for producing cefalosporin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
CS199293B2 (cs) | Způsob výroby 7-(N-acylaraino-a-aryl- nebo thienylacetamido)-3- -(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-4-karboxylových kyselin | |
US4370327A (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions | |
SU1015830A3 (ru) | Способ получени сложных эфиров 6-амидинопенициллановых кислот или их аддитивных солей с кислотами и его вариант | |
EP0203559A1 (en) | Penicillin derivative containing naphthyridine | |
US3539562A (en) | Alpha - amino - 2,4,6 - cycloheptatrienylmethylcephalosporins | |
US4810702A (en) | Antibacterial agent for mammal use comprising cephalosporin derivatives as an effective ingredient | |
CS199297B2 (cs) | Způsob výroby kyselin 7-(N-acylamino-a-arylacetamido)-3- -azidomethyl-3-cefem-4-karboxylové | |
US4238608A (en) | 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-substituted thio-acetamido] cephalosporins | |
CS199292B2 (en) | Method of producing novel 7-/n-arylcarbonylamino-alpha-arylacetamido/-3-carbamoyl-3-cephem-4-carboxylic acids |