CS199294B2

CS199294B2 - Způsob výroby nových 7-(N-acylamino-a-aryl- nebo thienylacetamido]- -3-(hetrocyklothlomethyl)-3-ceřem-karboxylových kyselin

Info

Publication number: CS199294B2
Application number: CS782298A
Authority: CS
Inventors: Hirotada Yamada; Takenari Nakagome; Toshiaki Komatsu
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1976-03-03
Filing date: 1978-04-07
Publication date: 1980-07-31
Also published as: CS199293B2

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových cefalosporinů, kterých je možno užít jako účinných látek zejména proti rodu Pseudomonas, jinak mají tyto látky obvykl široké spektrum účinnosti.

Je známo, že cefalosporinová sloučeniny, například cefalotin a cefazolin jsou velmi účinné proti širokému spektru grampozitivních i gramnegativních bakterií.

Tyto látky však nemají žádný účinek proti infekcím, způsobeným Pseudomonas aeruginosa, Jichž v poslední době stále přibývá a které je často velmi obtížné léčit. Cefalosporinové látky, účinné proti Pseudomonas aeruginosa nejsou dosud dostupné.

Nyní bylo zjištěno, že určité deriváty cefalosporinů se stejně širokým spektrem jako ostatní látky tohoto typu a jejich farmaceuticky přijatelné soli mají účinek také proti Pseudomonas aeruginosa a je možno je užít k prevenci i léčbě onemocnění, způsobených uvedeným mikroorganismem.

Tyto deriváty mají vysokou účinnost i proti dalším mikroorganismům, proti kterým jsou běžné cefalcsporiny málo účinné. Jde tedy o vysokou účinnost proti Pseudomonas aeruginosa, indolpozitivní Próteus, Serratia, Enterobacter aerogenus a na cefaloridin resistentní Escherichia coli.

Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových 7-[N-acylamino-a-aryl- nebo tliienylace tamido J-3-(heterocyklothiomethyl)-3-cefem-karboxylových kyselin obecného vzorce I (I) COOH kde

A znamená polyoyklický lieteroaromatický kruh s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu vybraný ze skupiny naftyridin, pyridopyrimidin nebo pyrazolopyridin, přčemž každý z těchto kruhů je popřípadě substituován 1 substituentem vybraným ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupina o 1 až 4 atomech uhlíku,

R znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty ze skupiny hydroxylová skupina, aminoskupina, ihydroxymethylová skupina, ureidoskupina, atom halogenu nebo thienylová skupina a

D znamená některou ze skupin 'N'^N

I (CH^COOH

N—N _D if

S ICH^COOU

Ν'—Ν “^S^SfCH^COOH

N—N

AoA

NHÍCOUCH^COOH kde m a n znamenají celá čísla 0 až 3, jakož i netoxických, z farmaceutického hlediska přijatelných solí těchto sloučenin, vyznačující se tím, že se uvede v reakci sloučenina obecného vzorce II

HO-A- CONH-CH-CONH i?

CHOCOCH.

COOH (in kde

R má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce III

HS—D (III), kde

D má shora uvedený význam.

Reakci je možno provádět například v inertním rozpouštědle jako je voda. Užít je možno také organická rozpouštědla jako aceton, acetonitril, methanol, eťhanol, dimethylformamid apod., a to ve směsi s vodou nebo vhodným pufrem. V případě, že se sloučeniny obecného vzorce II užijí ve formě volné karboxylové kyseliny, provádí se reakce s výhodou za přítomnosti zásady, například hydrogenuhličitanu sodného nebo trlethylaminu. Reakce se obvykle provádí při teplotě 50 až 60 °C.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou cennými antibakteriálními látkami a je možno jich užít jako přísad do krmiv pro hospodářská zvířata, léčiva pro drůbež a hospodářská zvířata i v lidském lékařství. Tyto látky jsou zvláště vhodné k léčbě infekčních onemocnění způsobených grampozitivními bakteriemi, jako jsou

Staphylococcus auerus,

Staphylococcus epidermidis,

Staphilococcus piogenes,

Diplococcus pneumoniae,

Sarcina lutea,

Bacillus subtilis,

Clostridium pergringens a

Corynebacterium diphtheriae s gramnegativními bakteriemi, jako jsou

Escherichia coli,

Neisseria gonorrhoeae,

Salmonella typhi,

Klebsiella pneumoniae,

Shigella dysenteriae,

Shigella flexneri,

Shigella sonnei,

Enterobacter aerogenes,

Próteus mirabilis,

Próteus vulgaris,

Pseudomonas aeruginosa a

Serratia marcescens.

K tomuto účelu se sloučeniny podle vynálezu užívají jednotlivě nebo ve směsi spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly nebo spolu s dalšími účinnými látkami nitrosvalově nebo nitrožilně.

Dávka sloučenin obecného vzorce I závisí na hmotnosti, věku a podmínkách podání, na typu bakterie a na farmakologických vlastnostech zvolené látky. Obecně se při nitrosvalovém nebo nitrožilním podání sloučenin vzorce I užívá dávka 2 až 400 mg/kg tělesné hmotnosti a den, s výhodou 8 až 120 mg/ /kg tělesné hmotnosti a den v jednotlivé dávce nebo 1 až 5krát denně.

Pro nitrosvalově nebo nitrožilní podání se sloučeniny podle vynálezu užívají ve formě sterilních roztoků nebo suspenzí s obsahem farmaceutického ředidla nebo nosiče jako je voda, fyziologický roztok, Ringerův roztok, glycerin, polyethylenglykol apod. Tyto farmaceutické přípravky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, emulgátory, místní anestetika nebo soli pro úpravu osmotického tlaku. Sloučeniny podle vynálezu je také možno aplikovat místně ve formě mazání nebo krému na kůži nebo další orgány za účelem sterilizace nebo desinfekce.

Způsobem podle vynálezu lze získat sloučeniny, které jsou uvedeny v následující tabulce.

Příklad

HO—A-

OH

-D

N—N

S CHfOOH

N~f^í Ά. 'w i

CHCOOH \'^N

I

CHCOOH

N—N i o

S SCHjCH^COOH

Teplota tání °C (za rozkladu)

240 až 252

237 až 246

242 až 249

230 až 241

OH

Cl

N—N ι I

S ^SCH£OQH

242 až 252

N—N

S ^SCH COOH

N—N 'S^SCH-pOOH

N—N ~^S '^NHCO(CH_jL)_fCOOH

N—N “^S^SCKCOOH

NH,

OH

SCHfOOH

N—N

Ji il ^S^SCH.COOH

238 až 241

245 až 253

247 až 255

239 až 248

244 až 252

232 až 241

Minimální Ínhibiční koncentrace je uvedena v následující tabulce. Minimální ínhibiční koncentrace (^tg/mlj

Mikroorganismus Sloučenina Sloučenina CET* CEZ* z příkladu 1. z příkladu 2

Staphylococcus	0,78	0,78	0,1	0,2
aureus 209P Escherichia	1,56	1,56	12,5	1,56
coli NIHJ Klebsiella	1,56	1,56	3,13	1,56
pneumoniae 602 Pseudomonas	3,13	3,13	>200	>200

*CET (ceíalotin)

CHfCONl·!·

PA

COONz ** CEZ (cefazolin)

N-N | \-CH,COWW·

NTíA o

COONa.

Claims

Způsob výroby nových 7-[N-acylarnino-α-aryl- nebo thienylacetamido]-3-(heterocyklothiornethyl J -3-cefem-karboxylových kyselin obecného vzorce I

HO-A-CONH-CH-CONH kde

A znamená polycyklický heteřoaromatický kruh s obsahem alespoň jednoho atomu dusíku jako heteroatomu vybraný ζθ skupiny naftyridln, pyridopyrimidin nebo pyrazolopyridin, přičem každý z těchto kruhů je popřípadě substituován 1 substituentem ze skupiny alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku nebo alkylthioskupina o 1 a ž 4 atomech uhlíku.

R znamená fenylový zbytek popřípadě substituovaný 1 nebo 2 substituenty vybranými pyridin, přičemž každý z těchto kruhů je póze skupiny hydroxylová skupina, aminoskupina, hydroxymethylová skupina, ureldoskupina, atom halogenu nebo thienylová skupina a ¹

D znamená některou ze skupin

Λ Λ

S ÍCWJ_hCOOW

W—ΛΖ

-ÍL A

S SfCH^COOH

N-N

A A ^S NHfCOiJCH^COOH kde diska přijatelných solí těchto sloučenin, vy značující se tím, že se uvede v reakci slou m a n znamenají celá čísla 0 až 3, cenina obecného vzorce II jakož i netoxických, z farmaceutického hleHO-A- CONH- CH-CONH R

COOH

CHgCOCH^ kde

R má shora uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce ili

HS—D (III), kde

D má shora uvedený význam, a popřípadě se připravená sloučenina pře vede na svoji netoxickou, z farmaceutic kého hlediska přijatelnou sůl.