CN111072688B - 一种头孢匹胺酸的精制方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药提纯技术领域，具体公开一种头孢匹胺酸的精制方法。所述精制方法，包括以下步骤：将醇溶剂和头孢匹胺酸粗品混合，再加入三乙胺，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入溶析剂混合搅拌，离心甩滤、洗涤，得到头孢匹胺酸三乙胺盐；将所述头孢匹胺酸三乙胺盐与纯化水混合均匀，脱色，过滤，将收集的滤液调节pH值至2‑2.5，析晶，洗涤，真空干燥得到精制头孢匹胺酸。本发明精制得到的头孢匹胺酸纯度高、收率高、色级低，操作简单、生产成本低，适用于大规模工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药提纯技术领域，尤其涉及一种头孢匹胺酸的精制方法。
背景技术
头孢匹胺钠是由日本住友制药公司和山之内制药公司共同研制开发的注射用头孢菌素。按照头孢菌素的发现年代和抗菌性质划分，其介于第三代和第四代之间，因此有人干脆称之为第“三代半”头孢菌素。头孢匹胺钠在1985年首次在日本上市，其结构特点是在C3位上带有甲基四唑硫基，C7位上有羟基苯基和羟基甲基吡啶基，因而大大改善了原药的抗菌活性和药代动力学特征。
头孢匹胺酸是头孢匹胺钠的前体原料，其化学名称为：(6R，7R)-7-[(R)-2-(4-羟基-6-甲基-3-吡啶基羧酰胺基)-2-(对羟苯基)-乙酰氨基]-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)巯]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸，结构式如下：
头孢匹胺酸的质量直接影响头孢匹胺钠的纯度、收率和用药的安全，所以头孢匹胺酸的提纯精制工序尤为重要。头孢匹胺酸粗品的外观为淡黄色，结晶颗粒较大，纯度低，目前采用的精制方法为：碱溶解脱色，再用酸结晶或强酸溶解，弱碱调pH结晶，但是杂质去除效果差、收率低，精制后纯度只能达到95％左右，无法将其纯度提高至98.0％以上。所以为了更好地控制头孢匹胺酸及头孢匹胺钠的质量，保证用药的安全性，开发一种收率高、纯度高的头孢匹胺酸精制方法成为研究的热点。
发明内容
针对现有头孢匹胺酸的纯度低、收率差的问题，本发明提供一种头孢匹胺酸的精制方法。
为达到上述发明目的，本发明实施例采用了如下的技术方案：
一种头孢匹胺酸的精制方法，至少包括以下步骤：
步骤a、将醇溶剂和头孢匹胺酸粗品混合，再加入三乙胺，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入溶析剂混合搅拌，离心甩滤、洗涤，得到头孢匹胺酸三乙胺盐；
步骤c、将所述头孢匹胺酸三乙胺盐与纯化水混合均匀，脱色，过滤，将收集的滤液调节pH值至2-2.5，析晶，洗涤，真空干燥得到精制头孢匹胺酸。
相对于现有技术，本发明提供的头孢匹胺酸的精制方法，具有以下优势：
本申请以醇溶剂为溶剂，以三乙胺为缚酸剂，由于头孢匹胺酸基团上含有-OH与醇溶剂形成氢键，为形成的头孢匹胺酸三乙胺盐的析晶提出基础；头孢匹胺酸三乙胺盐在纯化水中溶解后，脱色酸化，基于头孢匹胺酸还含有苯环、吡啶环、四唑环等π键等疏水基团，所以在纯化水中有利于头孢匹胺酸析晶，得到高纯度、高收率的头孢匹胺酸。
本发明精制得到纯度99.8％以上、收率92％以上、色级低的头孢匹胺酸，且制备过程操作简单、生产成本低，适用于大规模工业化生产。
优选地，步骤a中，所述醇溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为2-5:1，且所述醇溶剂为甲醇或乙醇，所述头孢匹胺酸粗品与所述三乙胺的质量比为3.5-4.5:1。
优选地，步骤a中，所述加入三乙胺的条件为：温度为10-15℃，采用滴加的方式，滴加时间为25-35min。
优选地，步骤b中，所述溶析剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为12-17:1，且所述溶析剂为丙酮、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷或三氯甲烷。
以醇溶剂和溶析剂复配成型混合溶剂，由于其极性的差异，促进头孢匹胺酸三乙胺盐的析出。
优选地，步骤b中，所述混合搅拌的条件为：温度为18-22℃，时间为50-70min，搅拌速度为200-300rpm。
优选地，步骤b中，所述离心甩滤的条件为：温度为10-15℃，时间为30-60min，转速为600-800rpm。
优选地，步骤c中，所述纯化水与头孢匹胺酸粗品质量比为7-8:1，混合条件为：温度为10-15℃，时间为8-12min。
优选地，步骤c中，所述脱色的条件为：采用活性炭进行脱色，且活性炭的加入量为所述头孢匹胺酸粗品质量的5-7％，脱色时间为20-30min，脱色温度为15-20℃。
优选地，步骤c中，采用1.8-2.2M的盐酸调节pH值。
优选地，步骤c中，所述析晶的条件为：温度为0-9℃，时间为25-35min。
优选地，所述真空干燥的温度为40-45℃。
优选地，步骤b和步骤c中，所述洗涤采用的洗涤剂的加入量与头孢匹胺酸粗品的质量比为1-2:1，且所述洗涤剂丙酮、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷或三氯甲烷。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本实施例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入340L甲醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在10℃的条件下滴加三乙胺20.96Kg，滴加时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在20℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入丙酮1200L，以300rpm的速度搅拌1h，然后降温至10℃进行离心甩滤，转速为800rpm，采用150L丙酮洗涤，甩干时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水600L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在10℃条件下混合10min，然后升温至15℃加入5Kg活性炭进行脱色20min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入2M的盐酸调节pH值至2.0，盐酸的加入时间为45min，然后降温至5℃开始析晶30min，离心甩干，采用100L丙酮洗涤，在40℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸76.1Kg，色级为1号，HPLC检测纯度99.9％，收率95％。
实施例2
本实施例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入160L乙醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在12℃的条件下滴加三乙胺22.1Kg，滴加时间为25min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在18℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入异丙醇960L，以200rpm的速度搅拌70min，然后降温至15℃进行离心甩滤，转速为700rpm，采用160L异丙醇洗涤，甩干时间为60min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水640L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在12℃条件下混合8min，然后升温至18℃加入4Kg活性炭进行脱色25min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入2.2M的盐酸调节pH值至2.5，盐酸的加入时间为40min，然后降温至9℃开始析晶35min，离心甩干，采用80L丙二醇洗涤，在45℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸74.5Kg，色级为1号，HPLC检测纯度99.8％，收率93％。
实施例3
本实施例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入200L甲醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在13℃的条件下滴加三乙胺17.8Kg，滴加时间为32min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在22℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入丙二醇1360L，以250rpm的速度搅拌50min，然后降温至12℃进行离心甩滤，转速为750rpm，采用120L丙二醇洗涤，甩干时间为40min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水560L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在15℃条件下混合10min，然后升温至20℃加入5.6Kg活性炭进行脱色30min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入1.8M的盐酸调节pH值至2.3，盐酸的加入时间为45min，然后降温至0℃开始析晶25min，离心甩干，采用90L丙二醇洗涤，在42℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸76.5Kg，色级为1号，HPLC检测纯度99.9％，收率95.5％。
实施例4
本实施例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入400L甲醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在14℃的条件下滴加三乙胺20.0Kg，滴加时间为28min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在19℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入二氯甲烷1280L，以230rpm的速度搅拌55min，然后降温至12℃进行离心甩滤，转速为600rpm，采用140L二氯甲烷洗涤，甩干时间为50min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水580L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在11℃条件下混合12min，然后升温至15℃加入4.5Kg活性炭进行脱色20min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入2.1M的盐酸调节pH值至2.4，盐酸的加入时间为48min，然后降温至3℃开始析晶28min，离心甩干，采用110L丙二醇洗涤，在43℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸73.7Kg，色级为1号，HPLC检测纯度99.9％，收率92％。
实施例5
本实施例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入320L甲醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在15℃的条件下滴加三乙胺21.8Kg，滴加时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在21℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入三氯甲烷1040L，以280rpm的速度搅拌65min，然后降温至13℃进行离心甩滤，转速为700rpm，采用140L丙酮洗涤，甩干时间为45min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水620L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在13℃条件下混合9min，然后升温至18℃加入5.5Kg活性炭进行脱色28min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入2.0M的盐酸调节pH值至2.2，盐酸的加入时间为43min，然后降温至3℃开始析晶28min，离心甩干，采用105L异丙醇洗涤，在44℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸75.6Kg，色级为1号，HPLC检测纯度99.9％，收率94.4％。
实施例6
本实施例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入224L甲醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在10℃的条件下滴加三乙胺19.6Kg，滴加时间为35min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在20℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入丙酮960L，以240rpm的速度搅拌60min，然后降温至11℃进行离心甩滤，转速为650rpm，采用145L异丙醇洗涤，甩干时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水610L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在14℃条件下混合11min，然后升温至16℃加入4.8Kg活性炭进行脱色23min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入1.9M的盐酸调节pH值至2.0，盐酸的加入时间为50min，然后降温至6℃开始析晶26min，离心甩干，采用105L丙酮洗涤，在40℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸76.3Kg，色级为1号，HPLC检测纯度99.9％，收率95.3％。
为了更好的说明本发明的技术方案，下面还通过对比例和本发明的实施例做进一步的对比。
对比例1
本对比例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入170L甲醇、170L二氯甲烷和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在10℃的条件下滴加三乙胺20.96Kg，滴加时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在20℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入丙酮1200L，以300rpm的速度搅拌1h，然后降温至10℃进行离心甩滤，转速为800rpm，采用150L丙酮洗涤，甩干时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水600L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在10℃条件下混合10min，然后升温至15℃加入5Kg活性炭进行脱色20min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入2M的盐酸调节pH值至2.0，盐酸的加入时间为45min，然后降温至5℃开始析晶30min，离心甩干，采用100L丙酮洗涤，在40℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸67.4Kg，色级为2号，HPLC检测纯度99.7％，收率84％。
对比例2
本对比例提供一种头孢匹胺酸的精制方法，包括以下步骤：
步骤a、向R-125反应釜中加入340L甲醇和80Kg头孢匹胺酸粗品(TPC)，在10℃的条件下滴加三乙胺20.96Kg，滴加时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、在20℃的条件下向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入丙酮1200L，以300rpm的速度搅拌1h，然后降温至10℃进行离心甩滤，转速为800rpm，采用150L丙酮洗涤，甩干时间为30min，得到头孢匹胺酸三乙胺盐(TPT)；
步骤c、在R-225反应釜中加入纯化水300L、丙酮300L，并加入步骤b得到的头孢匹胺酸三乙胺盐，在10℃条件下混合10min，然后升温至15℃加入5Kg活性炭进行脱色20min，过滤除碳，收集滤液至结晶罐R-325中，并在滤液中加入2M的盐酸调节pH值至2.0，盐酸的加入时间为45min，然后降温至5℃开始析晶30min，离心甩干，采用100L丙酮洗涤，在40℃条件下真空干燥得到精制头孢匹胺酸67Kg，色级为2号，HPLC检测纯度99.7％，收率83.4％。
上述实施例1-6以及对比例1-2采取的头孢匹胺酸粗品为同一批号，性质一致，其色级为4号。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：至少包括以下步骤：
步骤a、将醇溶剂和头孢匹胺酸粗品混合，再加入三乙胺，得到头孢匹胺酸三乙胺盐溶解液；
步骤b、向所述头孢匹胺胺盐溶解液中加入溶析剂混合搅拌，离心甩滤、洗涤，得到头孢匹胺酸三乙胺盐，所述溶析剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为12-17:1，且所述溶析剂为丙酮、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷或三氯甲烷，所述混合搅拌的条件为：温度为18-22℃，时间为50-70min，搅拌速度为200-300rpm，和/或所述离心甩滤的条件为：温度为10-15℃，时间为30-60min，转速为600-800rpm；
步骤c、将所述头孢匹胺酸三乙胺盐与纯化水混合均匀，脱色，过滤，将收集的滤液调节pH值至2-2.5，析晶，洗涤，真空干燥得到精制头孢匹胺酸。
2.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤a中，所述醇溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸粗品的重量克数比为2-5:1，且所述醇溶剂为甲醇或乙醇，所述头孢匹胺酸粗品与所述三乙胺的质量比为3.5-4.5:1。
3.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤a中，所述加入三乙胺的条件为：温度为10-15℃，采用滴加的方式，滴加时间为25-35min。
4.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤c中，所述纯化水与头孢匹胺酸粗品质量比为7-8:1，混合条件为：温度为10-15℃，时间为8-12min。
5.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤c中，所述脱色的条件为：采用活性炭进行脱色，且活性炭的加入量为所述头孢匹胺酸粗品质量的5-7％，脱色时间为20-30min，脱色温度为15-20℃。
6.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤c中，采用1.8-2.2M的盐酸调节pH值。
7.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤c中，所述析晶的条件为：温度为0-9℃，时间为25-35min；和/或所述真空干燥的温度为40-45℃。
8.如权利要求1所述的头孢匹胺酸的精制方法，其特征在于：步骤b和步骤c中，所述洗涤采用的洗涤剂的加入量与头孢匹胺酸粗品的质量比为1-2:1，且所述洗涤剂丙酮、异丙醇、丙二醇、二氯甲烷或三氯甲烷。
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