JP5566466B2 - カバジタキセルの新規の抗腫瘍的使用 - Google Patents

Description

本発明は、特にタキサンベースの治療に応じない患者のための転移性であり得る前立腺癌の治療におけるカバジタキセルの新規の抗腫瘍的使用に関する。特に、本発明は、ドセタキセルベースのレジメンで以前に治療されている去勢抵抗性転移性前立腺癌を有する患者の治療（依然として対処されていない医療ニーズ）におけるカバジタキセルの使用に関する。

前立腺癌は全世界の男性の大部分が罹患し、２００２年の世界的な症例数は６８００００である。２０１０年までの新規の年間症例数は９０００００と予想される（ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，２００５，５５，７４−１０８）。前立腺癌は、肺癌に次いで男性が最も頻繁に罹患する癌である。

前立腺癌は、一般に、最初に男性ホルモンの枯渇（即ち、精巣の外科的切除）（Ｔｈｅ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｅ ｏｆ Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｍａｙ ２００２；５２：１５４−１７９）または放射線治療（Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｎｏｖ．２０００；５０：３４９−３７５）によって治療される。抗アンドロゲンまたはホルモンの操作を使用した治療は、応答の持続時間が短く、生存期間のいかなる改善も認められない。

細胞傷害性化学療法の使用は日常的な治療ではないが、症状の緩和およびＰＳＡ（前立腺特異的抗原）レベルの低下における役割が確立されている。単剤療法では３０％を超える応答は得られておらず、ＰＳＡレベルに及ぼす影響との組み合わせを試験した。生存期間に及ぼす影響は認められず、その上、特に高齢患者に及ぼすこれらの治療の毒性が問題である。何故なら、腫瘍に加えて、高齢患者は一般に関連する健康上の問題を抱えており、骨髄の貯蔵量が制限されるからである。

最近まで、使用されている化学療法は、シクロホスファミド、アントラサイクリン（ドキソルビシンまたはミトキサントロン）およびエストラムスチンに制限されており、これらの治療の効果は比較的凡庸である。コルチコイドのみの投与またはミトキサントロンのプレドニゾンまたはヒドロコルチゾンのいずれかとの同時投与後の患者において姑息的効果が認められた。第二相試験後、ミトキサントロンのコルチコイドとの組み合わせは、ホルモン抵抗性前立腺癌の基準治療として認識されていた。最近になって、エストラムスチンまたはプレドニゾンと組み合わせたドセタキセルでの治療により、ホルモン枯渇に抵抗性を示す癌の治療が可能となっており（Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｎｅｗ Ｅｒａ Ｂｅｇｉｎｓ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｓｅｐ．２００５；５５：３００−３１８）、生存期間が２．４ヶ月に改善された。

一般に、疾患の異質性および治療応答基準に関するコンセンサスの欠如に起因して進行性前立腺癌における応答の評価が困難であることが認められている。多数の転移性前立腺癌を有する患者は、測定可能な疾患を持たないが、主に骨転移の症状を示す。ＰＳＡレベルの測定は、新規の候補の評価手段であり、腫瘍の測定手段（これが可能である場合、骨腫瘍の測定、生活の質の測定および疼痛の測定）でもあることが見出されている。

さらに、癌は使用薬剤（特に、タキサン）に耐性を示すようになり、可能な治療の選択肢が制限され得る。幾つかのタキサン耐性機構が記載されている（Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）ｍｄｒ−１遺伝子の発現、タキサン機構改変、チューブリン遺伝子の変異など）（Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２００１，４（１），３−８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９９，１７（３），１０６１−１０７０を参照のこと。）。

ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，２００５，５５，７４−１０８ Ｔｈｅ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｅ ｏｆ Ｈｏｒｍｏｎａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｍａｙ ２００２；５２：１５４−１７９ Ｅｘｔｅｒｎａｌ ｂｅａｍ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｎｏｖ．２０００；５０：３４９−３７５ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｎｅｗ Ｅｒａ Ｂｅｇｉｎｓ ＣＡ Ｃａｎｃｅｒ Ｊ．Ｃｌｉｎ．，Ｓｅｐ．２００５；５５：３００−３１８ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ ２００１，４（１），３−８；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃ．１９９９，１７（３），１０６１−１０７０

本発明が解決しようとしている技術的問題点は、特にタキサンベースの治療に応じない患者（ドセタキセル（商品名タキソテール（登録商標）で販売されている。）ベースのレジメンで以前に治療されている去勢抵抗性転移性前立腺癌を有する患者など）の前立腺癌治療のための新規の治療選択肢（依然として対処されていない医療ニーズ）を提供することである。

２００６年以来カバジタキセルに関する４つの臨床試験が公知である。３つの単剤療法を使用した試験により、最大許容投与量および限界量での毒性を決定することができ、これらの試験を乳房腫瘍、肉腫および前立腺腫瘍に対して行った。１０から３０ｍｇ／ｍ^２の用量を３時間毎に使用した。アジュバント（即ち、術後）として、または第一選択治療としてタキサンおよびアントラサイクリンを以前に投与された乳癌患者に対して第二相試験を行った。応答レベルは、アジュバントについては１４．６％であり、第二選択治療については９．５％であった。

本発明は、式：

のカバジタキセルを含む新規の抗腫瘍性の薬学的治療の使用に関する。

本発明はまた、前立腺癌を有する患者の治療方法であって、有効量の抗腫瘍薬カバジタキセルを前記患者に投与することを含む方法に関する。

この抗腫瘍薬は、無水塩基、水和物または溶媒和物の形態であり得、前立腺癌治療（特にタキサンベースの治療に応じない患者（ドセタキセルベースのレジメンで以前に治療されている患者など）の治療）を意図する。この化合物を、好ましくは、進行性転移性疾患患者に投与する。特に、化合物を、去勢抵抗性前立腺癌を有する患者に投与する。カバジタキセルを、好ましくは、特にプレドニゾンおよびプレドニゾロンから選択したコルチコイドと組み合わせて投与する。このコルチコイドを、好ましくは、１日量１０ｍｇで経口投与する。

本発明の幾つかの態様では、カバジタキセルを、ドセタキセルベースのレジメンで以前に治療されているホルモン不応性前立腺癌を有する患者の治療薬として用いるためにプレドニゾンと組み合わせて投与する。

本発明の幾つかの態様では、カバジタキセルを、２０ｍｇ／ｍ^２と２５ｍｇ／ｍ^２との間の（各投与について定義した）用量で投与する。カバジタキセルは、アセトン溶媒和物の形態であり得る。より詳細には、カバジタキセルのアセトン溶媒和物は、５重量％と８重量％との間、好ましくは５重量％と７重量％との間のアセトンを含む。

本発明の幾つかの態様では、カバジタキセルを、１５ｍｇ／ｍ^２と２５ｍｇ／ｍ^２との間の用量で静脈内注入によって投与し、この抗腫瘍薬の投与サイクルを、各カバジタキセル投与の間に３週間の間隔にて繰り返すことができる。この間隔を、事前のカバジタキセル投与に対する耐性に応じて、１から２週間延長することができる。

幾つかの実施形態では、有効量のカバジタキセルにより、全生存の増加、部分的応答、腫瘍サイズの減少、転移の減少、完全寛解、部分的寛解、安定な疾患または完全な応答からなる群から選択される少なくとも１つの治療効果が得られる。

本発明はまた、臨床的に証明された安全で有効な量のカバジタキセルを含む前立腺癌を有する患者を治療する薬学的組成物に関する。

本発明のさらなる実施形態は、カバジタキセルの使用方法、治療方法、促進方法、および提供方法を含む。

本発明はまた、包装および製品に関する。

図１は、カバジタキセル研究における全生存のカプラン・マイヤー曲線を示す。 図２は、カバジタキセル研究における無増悪生存率のカプラン・マイヤー曲線を示す。 図３は、ベースライン特性によって定義された患者の下位集団における全生存の全例解析を示す。ハザード比１未満はカバジタキセル群を支持する一方で、１超はミトキサントロン群を支持する。ＣＩは信頼区間を示す。 図４は、治療中のベースラインからＥＣＯＧパフォーマンスステータスが変化した患者集団を図示する（安全性解析対象集団（ｓａｆｅｔｙ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ））。 図５は、治療中の現疼痛強度スコア（Ｐｒｅｓｅｎｔ Ｐａｉｎ Ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ ｓｃｏｒｅ）がベースラインから変化した患者集団を図示する（ＩＴＴ）。 図６は、治療サイクルによるＰＰＩおよび鎮痛スコアについての平均曲線下面積を図示する。 図７は、平均ＡＵＣ鎮痛スコアを図示する。

定義
「有効量」は、本明細書中で使用する場合、治療すべき癌に影響を及ぼす薬学的化合物（カバジタキセルなど）の量を意味する。

「臨床的に証明された」は、本明細書中で使用する場合、ＦＤＡ承認基準を満たすのに十分な臨床的有効性の結果を意味する。

去勢抵抗性前立腺癌は、本明細書中で使用する場合、ホルモン不応性前立腺癌と同義である。

「患者」には、本明細書中で使用する場合、ヒトおよび動物の両方が含まれる。１つの実施形態では、患者はヒトである。

カバジタキセルは、タキソイドファミリーに属し、式：

を有する。

カバジタキセルの化学名は、４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートである。カバジタキセルは、（２α，５β，７β，１０β，１３α）−４−アセトキシ−１３−（｛（２Ｒ，３Ｓ）−３−［（ｔｅｒｔブトキシカルボニル）アミノ］−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロパノイル｝オキシ）−１−ヒドロキシ−７，１０−ジメトキシ−９−オキソ−５，２０−エポキシタクス−１１−エン−２−イルベンゾアートの同義語として公知である。

この化合物およびこの調製方法は、ＷＯ９６／３０３５５、ＥＰ０８１７７７９Ｂ１およびＵＳ５８４７１７０（本明細書中で参照により組込まれる。）に記載されている。カバジタキセルを、塩基形態（上記式を参照のこと。）または水和物形態で投与することができる。カバジタキセルは、溶媒和物（即ち、活性成分分子の結晶への結晶化溶媒の組み込みによって特徴づけられる分子複合体）でもあり得る（この点において、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９７５、６４（８）、１２６９−１２８８の１２７６頁を参照のこと。）。特に、カバジタキセルは、アセトン溶媒和物、より詳細には、ＷＯ２００５／０２８４６に記載の溶媒和物であり得る。カバジタキセルは、５重量％と８重量％との間、好ましくは５重量％と７重量％との間のアセトン（％は、アセトン含有量／アセトン＋カバジタキセルの含有量×１００を意味する。）を含むカバジタキセルのアセトン溶媒和物であり得る。アセトン含有量の平均値は７％であり、これはおよそアセトン化学量論を示し、アセトン１分子を含む溶媒和物については６．５％である。下記の手順により、カバジタキセルのアセトン溶媒和物の調製が可能である。

２０±５℃（室温）で９４０ｍｌの精製水を、２０７ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートを約９２重量％で含む約２リットルのアセトン溶液に添加し、この後に２０ｍｌの水および２０ｍｌのアセトンの混合物中のアセトン／水から単離した２ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートの懸濁液を播種する。得られた混合物を約１０から２２時間撹拌し、１．５リットルの精製水を４から５時間かけて添加する。この混合物を６０から９０分間撹拌し、次いで、懸濁液を減圧下で濾過する。ケーキをフィルタ上で４５０ｍｌのアセトンおよび５５０ｍｌの精製水から調製した溶液で洗浄し、次いで、減圧下（０．７ｋＰａ）にて５５℃で４時間オーブン乾燥させる。１９７ｇの４α−アセトキシ−２α−ベンゾイルオキシ−５β，２０−エポキシ−１β−ヒドロキシ−７β，１０β−ジメトキシ−９−オキソ−１１−タキセン−１３α−イル （２Ｒ，３Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオナートアセトン（０．１％水および７．２％アセトン（理論量：化学量論溶媒については６．５％）を含む。）が得られる。

カバジタキセルを、静脈内投与などによって非経口投与することができる。静脈内注入による投与に適切なカバジタキセルの剤型は、界面活性剤、共溶媒、グルコースまたは塩化ナトリウムなどから選択される賦形剤の存在下でカバジタキセルを水に溶解した形態である。例えば、カバジタキセルの剤型を、滅菌バイアル中に含まれるカバジタキセルのプレミックス溶液（８０ｍｇのカバジタキセル＋２ｍｌの溶媒＋ポリソルベート８０）を６ｍｌの水およびエタノールの溶液（１３重量％の９５％エタノール）を含む滅菌バイアルで希釈して灌流バッグ中に再希釈される状態にある８ｍｌの溶液を得ることによって調製することができる。この再希釈される状態にある溶液中のカバジタキセル濃度は約１０ｍｇ／ｍｌである。次いで、灌流液を、適量のこの再希釈される状態にある溶液を水およびグルコース（約５％）または塩化ナトリウム（約０．９％）を含む灌流バッグへ注入することによって調製する。

２つの異なる薬学的調製物としてカバジタキセルをコルチコイド（プレドニゾンまたはプレドニゾロンなど）と組み合わせて投与することができる。

従って、本発明の１つの態様は、前立腺癌の治療方法であって、必要とする患者に有効量のカバジタキセルをコルチコイド（プレドニゾンまたはプレドニゾロンなど）と組み合わせて投与することを含む方法である。

組み合わせを、治療すべき患者（年齢、体重、治療歴など）に応じたプロトコール（医師によって決定することができる。）に従って繰り返し投与する。本発明の１つの態様では、カバジタキセルを、灌流によって３週間の各投与の間に間隔をおいた断続的プログラムに従って患者に投与する。この期間を、先行する投与に対する耐性に応じて１から２週間延長することができる。サイクル数の中央値は６である。プレドニゾンまたはプレドニゾロンを、例えば、治療継続期間を通して１日あたり１回投与する形態で毎日投与することができる。２つの抗腫瘍薬の用量の例を、「実施例」に記載している。現在推奨されている用量は、１時間の注入で投与される２５ｍｇ／ｍ^２のカバジタキセルおよび経口投与される１０ｍｇ／日のプレドニゾンまたはプレドニゾロンである。

本発明の幾つかの態様では、治療すべき患者は、ホルモン療法に耐性を示し（即ち、ホルモン不応性）、ドセタキセルで以前に治療されている前立腺癌を有する。幾つかの態様では、患者は、ドセタキセルでの治療中または治療後に進行した前立腺癌を有する。幾つかの態様では、患者は、少なくとも２２５ｍｇ／ｍ^２の蓄積用量のドセタキセルで以前に治療されていた。１つの特定の態様では、患者は、ホルモン療法の６ヶ月後またはドセタキセル治療中またはドセタキセル治療後に疾患の進行が認められた。別の特定の態様では、患者は、ホルモン療法の３ヶ月後またはドセタキセル治療後に疾患の進行が認められた。

本発明の幾つかの態様では、治療すべき患者は、測定可能な腫瘍を有し、ＭＲＩまたはＸ線体軸断層撮影法（ａｘｉａｌ ｔｏｍｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｃａｎ）（ＣＴスキャン）によって少なくとも１ｃｍの内蔵または軟組織の転移性病変による疾患の進行を示し得る。

本発明の幾つかの態様では、治療すべき患者は、測定不可能な腫瘍を有し、１週間間隔での３回の測定によるＰＳＡレベルの増加または新規の病変の出現が認められ得る。

本発明の幾つかの態様では、治療すべき患者は、精巣摘除によるかＬＨＲＨアゴニストを使用した去勢、アンドロゲンの排除またはエストラムスチンでの単剤療法を受けていた。

１つの好ましい態様では、治療すべき患者の平均余命は少なくとも２ヶ月であるべきである。

幾つかの態様では、治療は、ミトキサントロンを以前に投与された患者や２２５ｍｇ／ｍ^２未満のドセタキセルを投与される患者や４０％を超える骨髄が除去された照射療法を受けた患者、試験４週間以内に治療を受けた患者、神経障害または口内炎（脳または髄膜に関与する。）を有する患者、ポリソルベートまたはプレドニゾンに対して重症過敏症を示した患者（血液分析が相当な好中球、ヘモグロビンまたは血小板の減少、ビリルビンおよび／または肝臓酵素およびクレアチニンの増加を示す。）や心臓障害または抗生物質を必要とする感染症を有する患者を含まない。

本発明の１つの態様は、ホルモン不応性転移性前立腺癌を有する患者の生存期間の増大方法であって、プレドニゾンまたはプレドニゾロンと組み合わせて患者に臨床的に証明された有効量のカバジタキセルを投与することを含む方法を含む。１つの特定の態様では、患者はドセタキセルを含むレジメンで事前に治療されている。

カバジタキセルを、嘔気および嘔吐を防止または調節するかカバジタキセル治療に対する過敏症を防止または調節するための薬物と組み合わせて投与することができる。好ましくは、患者に、例えば、カバジタキセルの各投与の少なくとも３０分前に薬物を使用して前投薬する。

本発明の１つの態様は、カバジタキセルで治療した前立腺癌を有する患者における重症過敏反応のリスクを軽減する方法であって、カバジタキセルの投与前に過敏症を防止するための薬物を患者に投与することを含む方法を含む。

カバジタキセルに対する重症過敏反応が起こり得る。重症過敏反応には全身性皮疹／紅斑、低血圧および気管支痙攣が含まれ得る。患者は、特に第１および第２の注入中に過敏反応を細密に観察されるはずである。過敏反応はカバジタキセル注入の開始後数分以内で起こり得るので、低血圧および気管支痙攣の治療のための施設および装置を利用できるようにすべきである。重症過敏反応が起きた場合、カバジタキセル注入を直ちに中止すべきであり、適切な治療を施すべきである。カバジタキセル治療に対する過敏症を防止するために使用することができる薬物の例には、抗ヒスタミン薬（デクスクロロフェニラミン（例えば、５ｍｇ）およびジフェンヒドラミン（例えば、２５ｍｇ）または等価な抗ヒスタミン薬など）およびコルチコステロイド（デキサメタゾン（例えば、８ｍｇ）または等価なステロイドなど）が含まれる。

これにもかかわらず、カバジタキセルを、カバジタキセルに対する重症過敏反応の病歴を有する患者に投与すべきではなく、禁忌であり得る。投与される処方物に応じて、カバジタキセルはまた、ポリソルベート８０を使用して処方した他の薬物に対する過敏反応の病歴を有する患者に禁忌であり得る。

本発明の１つの態様は、
ａ）包装材料、
ｂ）カバジタキセル、および
ｃ）包装材料内に含まれる重症過敏反応が起こり得ることを示すラベルまたは添付文書
を含む製品を含む。

カバジタキセル治療の使用により、胃腸管の症状（例えば、嘔気、嘔吐および下痢など）が起こり得る。下痢および電解質不均衡に関連する死亡が報告されている。従って、患者を、必要に応じて、水分補給し、止痢薬または制吐薬で治療することもできる。患者がグレード３以上の下痢を経験してる場合、治療の遅延または投薬量の軽減が必要であり得る。

従って、本発明の方法は、カバジタキセルと組み合わせた過敏症を防止するための薬物または嘔気および嘔吐を防止または調節するための薬物を投与することを含む。

嘔気および嘔吐を防止または調節するために使用することができる薬物の例には、ヒスタミンＨ_２アンタゴニストおよび制吐薬（オンダンセトロン、グラニセトロンおよびドラセトロンなど）が含まれる。

カバジタキセルを使用した治療の可能性のある副作用は、好中球数の減少によって特徴づけられる好中球減少症である。不運なことに、多数の好中球減少症による死亡が報告されている。従って、好中球減少症をモニタリングするために血球数を頻繁に得るか、実施しなければならない。好中球減少症が起こる場合、カバジタキセル治療を中止し、好中球数が１，５００／ｍｍ^３超のレベルに回復した場合に再開することができる。好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下の患者にカバジタキセルを投与すべきではない。

従って、本発明はまた、カバジタキセルを患者に投与すること、患者の血球数をモニタリングすることおよび好中球レベルを測定することを含む、カバジタキセルで前立腺癌を治療する方法に関する。１つの態様では、本方法は、さらに、好中球減少症が起こった場合にカバジタキセル治療を中止することおよび場合により好中球数が１，５００／ｍｍ^３超のレベルに回復した場合にカバジタキセル治療を再開することを含む。１つの態様では、モニタリングは、患者からの血液サンプルの採取を含む。

好中球数を、当業者に周知の手順に従って決定することができる。

本発明の１つの態様は、好中球減少症の治療に有用な薬剤と組み合わせてカバジタキセルを投与することを含む、好中球減少症の合併症リスクを軽減する方法である。かかる好中球減少症の治療薬は、例えば、好中球の産生および機能を制御する造血成長因子（ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）など）である。本発明の１つの特定の態様では、好中球減少症は併発好中球減少症である。併発好中球減少症には、発熱性好中球減少症、長期の好中球減少症または好中球減少性感染が含まれる。好ましい実施形態では、好中球減少症の治療薬を、カバジタキセルの投与前に投与する。

本発明の特定の態様は、カバジタキセルで治療した前立腺癌を有する患者における好中球減少症の合併症リスクを軽減する方法であって、カバジタキセルでの患者の治療中に一定間隔で患者中の血球数をモニタリングすること、患者が発熱性好中球減少症または長期の好中球減少症を経験している場合にカバジタキセルの用量を軽減すること、患者の好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下である場合にカバジタキセル治療を中止すること、および場合によって、患者の好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以上のレベルに回復する場合にカバジタキセル治療を再開することを含む方法を含む。

１つの特定の態様では、Ｇ−ＣＳＦでの一次予防を、長期の好中球減少症由来の合併症を増大させ易くする高リスクの臨床的特徴（６５歳超、パフォーマンスステータスの不良、発熱性好中球減少症の病歴、以前放射線を照射した部位の拡大（ｅｘｔｅｎｓｉｖｅ ｐｒｉｏｒ ｒａｄｉａｔｉｏｎ ｐｏｒｔｓ）、栄養不良状態または他の重篤な共存症）を有する患者において考慮すべきである。Ｇ−ＣＳＦおよび二次予防の治療使用を、好中球減少症の合併症リスクが増大していると見なされる全患者において考慮すべきである。

別の態様では、全血球計算値のモニタリングを、必要に応じてこの用量を調整することができるようにサイクル１中に週１回およびこの後の各治療サイクル前に行う。従って、好中球減少症の合併症リスクを減少させるための別の態様は、患者中の血球数のモニタリングおよびカバジタキセル用量の調整を含む。用量の修正例を、実施例２中に記載している。

本発明の１つの態様は、
ａ）包装材料、
ｂ）カバジタキセル、および
ｃ）包装材料内に含まれる好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下の患者にカバジタキセルを投与すべきではないことを示すラベルまたは添付文書
を含む製品を含む。

腎不全の症例を、当業者に公知の手順に従って同定し、積極的に管理すべきである。腎不全は、敗血症、脱水症または閉塞性尿路疾患に関連し得る。さらに、肝機能障害（例えば、総ビリルビンがＵＬＮ以上またはＡＳＴおよび／またはＡＬＴが１．５×ＵＬＮ以上）はカバジタキセル濃度を増加させ得るので、カバジタキセルを肝障害患者に投与すべきではない。

カバジタキセルは、妊婦に投与した場合に胎児に害を及ぼし得る。

１日量１０ｍｇで投与したプレドニゾンまたはプレドニゾロンは、カバジタキセルの薬物動態に影響を及ぼさない。

カバジタキセルは、主にＣＹＰ３Ａによって代謝される。強力なＣＹＰ３Ａインヒビター（例えば、ケトコナゾール、イトラコナゾール、クラリスロマイシン、アタザナビル、インジナビル、ネファゾドン、ネフィルナビル、リトナビル、サキナビル、テリスロマイシン、ボリコナゾール）の併用投与により、カバジタキセル濃度が増加し得る。従って、カバジタキセルの強力なＣＹＰ３Ａインヒビターとの同時投与は回避すべきである。中程度のＣＹＰ３Ａインヒビターの併用には注意を払うべきである。本発明の１つの態様は、患者をＣＹＰ３Ａインヒビターで治療するかどうかを決定すること、ＣＹＰ３Ａインヒビターでの治療を中止することおよびカバジタキセルを患者に投与することを含む、前立腺癌を有する患者の治療方法である。

強力なＣＹＰ３Ａインデューサー（例えば、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピン、リファブチン、リファペンチン、フェノバルビタール）の併用投与により、カバジタキセル濃度が減少し得る。従って、カバジタキセルの強力なＣＹＰ３Ａインデューサーとの同時投与は回避すべきである。従って、本発明の１つの態様は、患者をＣＹＰ３Ａインデューサーで治療するかどうかを決定すること、ＣＹＰ３Ａインデューサーでの治療を中止することおよびカバジタキセルを患者に投与することを含む、前立腺癌を有する患者の治療方法である。

さらに、患者は、セイヨウオトギリソウの摂取も控えるべきである。

本発明の幾つかの態様では、カバジタキセルを、ＡＵＣ約９９１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（ＣＶ３４％）が得られる量で投与する。

本発明の幾つかの態様では、カバジタキセルを、Ｃ_ｍａｘ約２２６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（ＣＶ１０７％）が得られる量で投与する。

本発明の幾つかの態様では、カバジタキセルを、血漿クリアランス４８．５Ｌ／ｈ（ＣＶ３９％）が得られる量で投与する。

本発明の１つの態様は、カバジタキセルおよびラベルを含む包装であって、予想される購入者が目視できる位置に、転移性前立腺癌を有する患者におけるカバジタキセルの平均Ｃ_ｍａｘが２２６ｎｇ／ｍＬ（ＣＶ１０７％）であったことを予想される購入者に通知する文書を含む、包装である。

本発明の別の態様は、カバジタキセルおよびラベルを含む包装であって、予想される購入者が目視できる位置に、転移性前立腺癌を有する患者におけるカバジタキセルの平均ＡＵＣが９９１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（ＣＶ３４％）であったことを予想される購入者に通知する文書を含む、包装である。

本発明の別の態様は、カバジタキセルおよびラベルを含む包装であって、予想される購入者が目視できる位置に、カバジタキセルの血漿クリアランスが４８．５Ｌ／ｈ（ＣＶ３９％）であることを予想される購入者に通知する文書を含む、包装である。

種々の教材を使用して、本明細書中に記載の方法に従った適切な処方、調剤および患者のコンプライアンスを確実にすることができる。例えば、種々の文献および他の資料（例えば、処方情報、添付文書、投薬ガイド、医師情報シート、医療従事者情報シート、医学雑誌の広告および製品のウェブサイトなど）に、カバジタキセル摂取のリスクおよび利点を記載することができる。

本発明はまた、カバジタキセルおよびラベルを含む包装であって、前記ラベルが、以下のメッセージの１つ以上：
ａ）ドセタキセルを含むレジメンで事前に治療されたホルモン不応性転移性前立腺癌を有する患者におけるプレドニゾンと組み合わせたカバジタキセルの有効性および安全性を評価したこと、
ｂ）全部で７５５人の患者を、プレドニゾンｍｇの毎日の経口投与と共にカバジタキセル２５ｍｇ／ｍ^３を３週間毎に最大１０サイクル投与するか、プレドニゾン１０ｍｇの毎日の経口投与と共にミトキサントロン１２ｍｇ／ｍ^２を３週間毎に最大１０サイクル静脈内投与するためにランダム化したこと、または
ｃ）サイクル数の中央値がカバジタキセル群で６であり、ミトキサントロン群で４であったこと
を含む、包装に関する。

本発明はまた、カバジタキセルおよびラベルを含む包装であって、前記ラベルが、以下のメッセージの１つ以上：
ａ）好中球減少性の死亡が報告されていること、
ｂ）好中球減少症をモニタリングするために血球数を頻繁に得るべきであること、または
ｃ）好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下である場合にカバジタキセルを投与すべきではないこと
を含む包装に関する。

本発明はまた、カバジタキセル使用の促進方法であって、該方法は、以下の：
ａ）好中球減少性の死亡が報告されていること、
ｂ）好中球減少症をモニタリングするために血球数を頻繁に得るべきであること、
ｃ）好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下である場合にカバジタキセルを投与すべきではないこと、
ｄ）重症過敏症が起こり得ること、
ｅ）重症過敏症を引き起こす可能性があり、重症過敏症には全身性皮疹／紅斑、低血圧および気管支痙攣（ｂｒｏｃｈｏｓｐａｓｍ）が含まれ得ること、
ｆ）激しい反応を引き起こした場合に直ちにカバジタキセルを中止すること、
ｇ）激しい反応を引き起こした場合に直ちにカバジタキセルを中止し、適切な治療を施すこと、または
ｈ）カバジタキセルまたはポリソルベート８０を使用して処方した薬物に対する重症過敏反応の病歴を有する患者においてカバジタキセルが禁忌であること
から選択される少なくとも１つのメッセージをレシピエントに伝達する段階を含む、方法に関する。

本発明はまた、カバジタキセルを提供する方法であって、前記カバジタキセルを、以下の：
ａ）好中球減少性の死亡が報告されていること、
ｂ）好中球減少症をモニタリングするために血球数を頻繁に得るべきであること、
ｃ）好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下である場合にカバジタキセルを投与すべきではないこと、
ｄ）重症過敏症が起こり得ること、
ｅ）重症過敏症を引き起こす可能性があり、重症過敏症には全身性皮疹／紅斑、低血圧および気管支痙攣（ｂｒｏｃｈｏｓｐａｓｍ）を含まれ得ること、
ｆ）激しい反応を引き起こした場合に直ちにカバジタキセルを中止すること、
ｇ）激しい反応を引き起こした場合に直ちにカバジタキセルを中止し、適切な治療を施すこと、または
ｈ）カバジタキセルまたはポリソルベート８０を使用して処方した薬物に対する重症過敏反応の病歴を有する患者においてカバジタキセルが禁忌であること
を示す情報と共に提供する方法に関する。

［実施例１］
カバジタキセルを使用した治療またはミトキサントロンに基づいた基準治療のいずれかをそれぞれプレドニゾンまたはプレドニゾロンと組み合わせて患者に投与する臨床試験を行った。

より具体的には、ホルモン療法、化学療法および照射療法を以前に受けているが、ドセタキセル治療中または治療後（蓄積用量が２２５ｍｇ／ｍ^２超）に進行した、ＲＥＣＩＳＴ基準によって測定可能な転移性去勢抵抗性転移性前立腺癌または、ＰＳＡレベルの上昇または新規の病変、ＥＣＯＧ（米国東海岸癌臨床試験グループ）パフォーマンスステージ０−２および適切な臓器機能（患者は、好中球が１，５００細胞／ｍｍ^３超、血小板が１００，０００細胞／ｍｍ^３超、ヘモグロビンが１０ｇ／ｄＬ超、クレアチニンが１．５×正常上限（ＵＬＮ）、総ビリルビンが１×ＵＬＮ未満、ＡＳＴが１．５×ＵＬＮ未満およびＡＬＴが１．５×ＵＬＮ未満である必要があった。）が認められる測定不可能な疾患を有する１８歳超の患者を、ミトキサントロン１２ｍｇ／ｍ^２またはカバジタキセル２５ｍｇ／ｍ^２のいずれかとの１０ｍｇ／日のプレドニゾンの投与（共に３週間毎に投与した。）にランダム化した。

最近の６ヶ月以内に鬱血性心不全または心筋梗塞の病歴を有する患者または非制御の心不整脈、狭心症および／または高血圧症を有する患者は、研究に含めなかった。

以下の７２０人の患者を、臨床試験に含めることを計画した：カバジタキセル＋プレドニゾン群およびミトキサントロン＋プレドニゾン群のそれぞれ３６０人。７５５人の患者（年齢の中央値６８；８４％白人）が実際に参加し、カバジタキセルおよびプレドニゾン／プレドニゾロン群が３７８人、ミトキサントロンおよびプレドニゾン／プレドニゾロン群が３７７人であった。治療サイクルの最大数は、カバジタキセルについては１０であり、ミトキサントロンについては１０であった。治療サイクル数の中央値は、カバジタキセルについては６であり、ミトキサントロンについては４であった。ドセタキセル治療の事前用量の中央値は、カバジタキセル群については５７６ｍｇ／ｍ^２であり、ミトキサントロン群については５２９ｍｇ／ｍ^２であった。追跡期間の中央値は１２．８ヶ月であった。

結果の測定を、算入日と同一の試験によって行う。ＭＲＩおよびスパイラルコンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを使用することが好ましい。

結果を、以下の基準（ＲＥＣＩＳＴガイドラインを参照のこと。）に従って評価する。

全生存（ＯＳ）：研究算入日から死亡日までの期間
完全応答（ＣＲ）：病変の消失
部分応答（ＰＲ）：病変の最大直径の少なくとも３０％の減少
進行（ＰＤ）：病変の最大直径の合計の少なくとも２０％の増加または１つ以上の新規の病変の出現
安定病態（ＳＤ）：ＰＲに含めるには不十分な腫瘍の減少およびＰＤに含めるには不十分な腫瘍の増加。

応答基準を最初に確立してから少なくとも４週間後に測定値を確認する。

無増悪生存率（ＰＦＳ）は、進行がＰＳＡ、腫瘍または疼痛のいずれかの増加である場合の研究算入日および進行日または死亡日からの期間である。

カバジタキセルとプレドニゾンとの組み合わせがタキサンの安全プロフィールを有する十分に許容される組み合わせであることが見出された。この試験で調査した用量（ＬＤ２：２５ｍｇ／ｍ^２カバジタキセル＋１０ｍｇ／ｍ^２／日プレドニゾン）で、カバジタキセルを投与した患者は、ミトキサントロンと比較して統計的に有意に長い全生存（ＯＳ）を示した（ｐ＜０．０００１）。ハザード比は、カバジタキセルを支持する０．７０（９５％Ｃｌ．０．５９、０．８３）であり、死亡リスクの３０％減少に相当していた。カバジタキセル群患者の生存期間の中央値は、ミトキサントロン群の１２．７ヶ月と比較して１５．１ヶ月であった。とりわけ、ＥＣＯＧパフォーマンスステータス、以前の化学療法レジメンの数および年齢と無関係に生存期間の延長が認められた。ドセタキセル不応性であり、ドセタキセル治療中に進行した３番目の患者で利点も認められた。

治療患者に関連するデータを表１に示す。

最も早い腫瘍進行と定義した無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、ＰＳＡまたは疼痛もミトキサントロン群と比較してカバジタキセル群で統計的に有意に長く（ｐ＜０．０００１、ハザード比＝０．７４（９５％Ｃｌ、０．６４、０．８６）、無増悪生存率の中央値は１．４ヶ月に対して２．８ヶ月であった。応答比およびＰＳＡについてのＰＦＳおよび腫瘍評価はカバジタキセルを支持して統計的に有意であった一方で、応答比および疼痛についてのＰＦＳは統計的に有意な差異を示さなかった。

最も頻繁なグレード３／４の毒性は好中球減少症であり、ミトキサントロン群（５８．０％）と比較してカバジタキセル群（８１．７％）で頻度が高かった。発熱性好中球減少症の比率はカバジタキセル群で７．５％であり、ミトキサントロン群で１．３％であった。

最も一般的な（＞２０％）グレード１−４の副作用は、貧血、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、下痢、疲労、嘔気、嘔吐、無力症および便秘であった。

最も一般的な（＞５％）グレード３−４のカバジタキセル投与患者の副作用は、好中球減少症、白血球減少症、貧血、発熱性好中球減少症、下痢、疲労および無力症であった。

以下の表に示すように、リスク因子による下位集団解析および多変量解析は、ＯＳの結果がカバジタキセルを支持することで一貫していることを示した。

両群における治療中止の主な理由は疾患の進行であった（表５）。送達された相対用量強度の中央値は、カバジタキセル群で９６．１％およびミトキサントロン群で９７．３％であった。カバジタキセル群では、７５％超の患者に計画した用量強度の９０％超を投与した。全体的に見て、ミトキサントロン治療クールの５．１％は、カバジタキセル治療クールの９．８％と比較して用量が減少した。ミトキサントロンおよびカバジタキセルのそれぞれについて全治療クールの６．３％および７％が９日間以下遅延し、クールの１．６％および２．３％が９日間超遅延した（表５を参照のこと。）。

本研究の結果を、図１、２および３にさらに図示する。

［実施例２］
表６は、カバジタキセルで治療した患者の副作用のための投薬量の修正例を示す。

患者が２０ｍｇ／ｍ^２でこれらの反応のいずれかを経験し続ける場合、カバジタキセル治療を中止する。

［実施例３］
治療中のパフォーマンスステータスおよび疼痛スコア

方法
ＥＣＯＧ ＰＳ、疼痛測定および鎮痛薬消費を、各治療サイクル前および研究治療の終了時に評価した。

疼痛評価：マクギル・メルザック質問表由来の現疼痛強度（ＰＰＩ）スケール（Ｍｅｌｚａｃｋ Ｒ．Ｐａｉｎ １９７５；１：２７７−９９）。鎮痛薬消費（モルヒネ等価物）由来の平均鎮痛スコア（ＡＳ）を、各評価前の１週間計算した。ＰＰＩおよびＡＳの曲線下面積（ＡＵＣ）を、台形式によって計算した。ＰＰＩおよびＡＳの累積ＡＵＣを、各患者について利用可能なデータの最後のサイクルまで計算した。サイクル１からサイクル１０の治療群の平均ＡＵＣを比較した。

結果
パフォーマンスステータスは、治療期間中のほとんどの患者で安定なままであり、群間で類似していた。図４を参照のこと。

全体的に見て、ＰＰＩスコアは同程度であった。ＣｂｚＰ群で男性の２１．３％およびＭＰ群で１８．２％ベースラインから改善された。図５を参照のこと。

ＣｂｚＰ群はＰＰＩの平均曲線下面積（ＡＵＣ）がより低く、特にサイクル７から１０中で重症度の低い疼痛が示唆された。図６を参照のこと。

鎮痛薬の使用は、群間で同程度であった（より低いＡＳの平均ＡＵＣは、より少ない疼痛に対する薬物使用を意味する。）。図７を参照のこと。

結論
ＣｂｚＰでの治療がより長いにもかかわらず、ＥＣＯＧ ＰＳの悪化は認められなかった。

現疼痛強度スコアは改善された（ＣｂｚＰでの男性の２１％対ＭＰでの１８％アーム）。疼痛スコアの評価により、治療中にＣｂｚＰ群において重症度の低い疼痛が示唆された。

疼痛に対する薬物使用は、群間で同様であった。

［実施例４］
母集団薬物動態解析を、１７０人の固形腫瘍を有する患者において１０から３０ｍｇ／ｍ^２の用量範囲で毎週または３週間毎にて行った。

母集団薬物動態解析に基づいて、カバジタキセル２５ｍｇ／ｍ^２の３週間毎の静脈内投与後に、転移性前立腺癌を有する患者の平均Ｃ_ｍａｘは２２６ｎｇ／ｍＬ（ＣＶ１０７％）であり、注入１時間後に到達された（Ｔ_ｍａｘ）。転移性前立腺癌を有する患者の平均ＡＵＣは９９１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（ＣＶ３４％）であった。進行性固形腫瘍を有する患者において１０から３０ｍｇ／ｍ^２で用量比例性からの大きな逸脱は認められなかった。定常状態での分布容積（Ｖｓｓ）は４，８６４Ｌであった（ＢＳＡの中央値１．８４ｍ^２の患者については２，６４３Ｌ／ｍ^２）。

母集団薬物動態解析に基づいて、転移性前立腺癌を有する患者におけるカバジタキセルの血漿クリアランスは４８．５Ｌ／ｈ（ＣＶ３９％；ＢＳＡの中央値１．８４ｍ^２の患者については２６．４Ｌ／ｈ／ｍ^２）である。１時間の静脈内注入後、カバジタキセルの血漿濃度を、α、βおよびγ半減期がそれぞれ４分、２分および９５時間の３区画ＰＫモデルによって記載することができる。

Claims (14)

1. 式：
   

   

   の化合物を含む、進行性転移性前立腺癌を治療するための薬学的組成物であって、
   化合物が塩基形態、水和物形態または溶媒和物の形態であってよく、化合物がプレドニゾンまたはプレドニゾロンと組み合わせられ、治療される患者がドセタキセルベースのレジメンで以前に治療されており、前立腺癌が去勢抵抗性前立腺癌またはホルモン不応性前立腺癌である、前記組成物。
2. 化合物がアセトン溶媒和物の形態である、請求項１に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
3. アセトン溶媒和物が５重量％と８重量％との間のアセトンを含む、請求項２に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
4. アセトン溶媒和物が５重量％と７重量％との間のアセトンを含む、請求項３に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
5. 化合物が１５ｍｇ／ｍ^２と２５ｍｇ／ｍ^２との間の用量で投与され、プレドニゾンまたはプレドニゾロンが１０ｍｇ／日の用量で投与される、請求項１から４のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
6. 化合物が２５ｍｇ／ｍ^２の用量で投与される、請求項５に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
7. 新規のサイクルとして３週間毎に前記化合物の投与が繰り返される、請求項１から６のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
8. サイクル数の中央値が６である、請求項７に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
9. 化合物がＡＵＣ９９１ｎｇ・ｈ／ｍＬ（ＣＶ３４％）が得られる量で投与される、請求項１から８のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
10. 化合物がＣ_ｍａｘ ２２６ｎｇ・ｈ／ｍＬ（ＣＶ１０７％）が得られる量で投与される、請求項１から９のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
11. 化合物が血漿クリアランス４８．５Ｌ／ｈ（ＣＶ３９％）が得られる量で投与される、請求項１から１０のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
12. 患者の好中球数が１，５００細胞／ｍｍ^３以下のときにカバジタキセル治療を中止する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
13. Ｇ−ＣＳＦをさらに含み、前記Ｇ−ＣＳＦが化合物の投与前に好中球減少症の合併症リスクが増加していると見なされる患者に投与される、請求項１から１２のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。
14. 重症過敏反応のリスクが軽減され、カバジタキセルの投与前に過敏症を防止する薬物が投与され、前記薬物が抗ヒスタミン薬およびコルチコステロイドから選択される、請求項１から１３のいずれか一項に記載の前立腺癌を治療するための薬学的組成物。

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