TW201438714A - 卡巴他賽（ｃａｂａｚｉｔａｘｅｌ）及其治療轉移性前列腺癌之用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有下式(I)之化合物，□其可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其係與潑尼松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)組合使用，其用於治療不具有發生選自由以下組成之群之胃腸病症之風險之患者之去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。

Description

卡巴他賽(CABAZITAXEL)及其治療轉移性前列腺癌之用途
本發明係關於卡巴他賽(cabazitaxel)用於治療轉移性前列腺癌之用途。其亦係關於管控胃腸病症之風險以使卡巴他賽有效且安全用於治療針對去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌治療之患者之方法。
前列腺癌在世界範圍內影響大部分男性人群。其係僅次於肺癌之男性最常發生之癌症。
前列腺癌起初通常藉由剝奪雄性激素(即外科手術切除睪丸)(The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J.Clin.,2002年5月；52：154-179)或放射療法治療(External beam radiation therapy for prostate cancer CA Cancer J.Clin.,2000年11月；50：349-375)進行治療。利用抗雄激素劑或激素操控之治療與短持續時間之反應相關且未改善存活時間。
卡巴他賽(cabazitaxel)係天然類紫杉醇10-去乙醯基漿果赤黴素III(10-deacetylbaccatin III)之半合成衍生物，其具有潛在抗腫瘤活性。卡巴他賽結合至微管蛋白並使其穩定，從而抑制微管解聚合及腫瘤細胞增殖。與其他紫杉烷化合物不同，此藥劑在腫瘤模型中之活性較差或對化學療法(包括紫杉烷)不敏感。另外，卡巴他賽滲透血腦障壁。
已研發出卡巴他賽且其經註冊用於治療先前已與潑尼松或潑尼松龍組合經含有多西他賽(docetaxel)之方案治療之具有激素難治性轉 移性前列腺癌(HRPC)之患者。所推薦劑量為25mg/m2，其在整個卡巴他賽治療中係以與每日投與10mg口服潑尼松或潑尼松龍組合每3週經1小時之靜脈內輸注投與。其係在濃縮物(無菌濃縮物)及用於輸注用溶液之溶劑之小瓶(60mg)中獲得。
已觀察到，使用卡巴他賽治療轉移性前列腺癌可激起一些對於患者可致命之不利反應。
本發明之目的係提供治療具有胃腸病症史之患者之轉移性前列腺癌之有效劑量方案。
本發明係關於具有下式(I)之化合物，
其可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其係與潑尼松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)組合使用，其用於治療不具有發生選自由以下組成之群之胃腸病症之風險之患者之去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
本發明亦係關於治療不具有發生選自由以下組成之群之胃腸病症之風險之患者之去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之方法： 胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛，該方法包含與潑尼松或潑尼松龍組合投與醫藥上可接受量之如上所定義之式(I)化合物，該式(I)化合物可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式。
在本發明中，表達「去勢抵抗性前列腺癌」與表達「激素難治性前列腺癌」同義。
如本文所使用，術語「患者」包括人類及動物二者。在一個實施例中，患者係人類。
已在經卡巴他賽治療之患者中報導胃腸(GI)出血及穿孔、腸塞絞痛、結腸炎，包括致命結果。
諸如伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘、腹瀉等症狀可為嚴重胃腸毒性之早期表現且應立即予以評估及治療。可能需要延遲或中斷卡巴他賽治療。
在治療發生胃腸併發症之風險較大之患者之情況下建議慎行：彼等具有嗜中性白血球減少症者，老年人，伴隨使用NSAID、抗血小板療法或抗凝血劑者，及具有先前骨盆放射療法、胃腸病(例如潰瘍化及GI出血)史之患者。
根據特定實施例，欲根據本發明治療之患者不應展示先前的嗜中性白血球減少症史。
根據特定實施例，欲根據本發明治療之患者不應具有伴隨的非類固醇消炎藥物(NSAID)、抗血小板或抗凝血劑療法。
根據特定實施例，欲根據本發明治療之患者不應展示先前的骨盆放射療法史。
根據特定實施例，欲根據本發明治療之患者不應展示先前的胃腸病(例如潰瘍化及胃腸出血)史。
根據特定實施例，欲根據本發明治療之患者為至少50歲，較佳 地60至85歲。
本發明之特定患者群係先前已經基於多西他賽之方案治療之患者。
如上文所提及，在本發明之上下文內，胃腸病症可為胃腸出血及穿孔。
上胃腸(UGI)出血定義為在屈氏韌帶(ligament of Treitz)近端始發之出血，其係相對於自GI道遠端至屈氏韌帶之下GI出血而言。下GI出血較上GI出血更不常發生，二者之年發病率分別為約20/100,000及47/100,000。因此，上GI出血係於下GI系統中檢測到之所有血液病因之最常見來源，此乃因血液必須經過上GI道向下行進至下GI系統。
極異常生命體徵(包括低血壓及心搏過速)或更細微表現(例如脈搏壓降低或呼吸速迫)可表明顯著出血。
如上文所提及，在本發明之上下文內，胃腸病症可選自由以下組成之群：胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎及結腸炎，該等皆係指GI道內之不同發炎區域。
胃炎係胃之發炎，小腸結腸炎係小腸及結腸之發炎，且結腸炎係結腸之發炎。
急性胃炎可呈現上腹部疼痛、噁心及嘔吐，但胃炎之最常見呈現係GI出血，其係在糞便隱匿性血液損失至大量上GI出血之範圍內。身體檢查結果可為正常的，可僅反映出GI出血，或可反映出嚴重的潛在相關疾病。
結腸炎之主要結果係腹部痙攣、含有血液及黏膿性物質之腹瀉便、發熱、體重減輕及貧血。基於乙狀結腸鏡檢查，直腸黏膜受侵蝕且較脆弱。
嗜中性白血球減少性小腸結腸炎呈現自輕度自限性盲腸發炎至具有穿孔之爆發性腸壁壞死之嚴重性譜。在細胞毒性療法誘導之嗜中 性白血球減少症之情況中，臨床症候群之特徵通常在於具有腹瀉、腹部疼痛及發熱之三重態。通常亦觀察到腹部膨脹、噁心、嘔吐及分散水樣性或帶血性腹瀉。
如上文所提及，在本發明之上下文內，胃腸病症可為腸阻塞或腸塞絞痛。
腸阻塞係繼發於機械性梗阻或無力性腸塞絞痛之腸道無法容許食物及腸內容物之規則通道。無力性腸塞絞痛(麻痺性腸塞絞痛)更為常見但通常具有自限性且無需外科手術干預。機械梗阻可由內源或外源因素造成且通常需要在相對短的時段內進行明確干預以確定病因並使後續發病率及死亡率降至最低。
腸塞絞痛及腸假性梗阻指定由腸運動性受損造成之臨床症候群且特徵為在不存在病灶致機械梗阻下之腸阻塞症狀及體徵。腸塞絞痛係住院患者發病率之主要原因。
卡巴他賽屬於類紫杉醇家族且具有如上文所提及之式(I)。
卡巴他賽之化學名稱為(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯。卡巴他賽之同義詞稱為苯甲酸(2α,5β,7β,10β,13α)-4-乙醯氧基-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-7,10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧基紫杉-11-烯-2-基酯。
此化合物及其製備方法闡述於WO 96/30355、EP 0 817 779 B1及US 5 847 170中，該等專利係以引用方式併入本文中。卡巴他賽可以鹼形式(參見上式)或以水合物形式投與。其亦可為溶劑合物，即特徵為結晶溶劑納入活性成份分子之晶體中之分子複合物(此參見J.Pharm.Sci.1975,64(8),1269-1288之第1276頁)。特定而言，其可為丙酮溶劑合物，且更特定而言，其可為闡述於WO 2005/02846中之溶 劑合物。其可為含有介於5重量%與8重量%之間且較佳地介於5重量%與7重量%之間之丙酮(%意指丙酮之含量/丙酮+卡巴他賽之含量×100)之卡巴他賽之丙酮溶劑合物。丙酮含量之平均值為7%，其大約代表丙酮化學計量比，對於含有一分子丙酮之溶劑合物其為6.5%。下文所闡述之程序容許製備卡巴他賽之丙酮溶劑合物：將940ml純化水在20±5℃(室溫)下添加至207g(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基-丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯(約92重量%)於約2公升丙酮中之溶液中，隨後利用2g自丙酮/水分離之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯於20ml水及20ml丙酮之混合物中之懸浮液種晶。將所得混合物攪拌約10至22小時，並經4至5小時添加1.5公升純化水。將此混合物攪拌60至90分鐘，且然後在減壓下過濾懸浮液。用自450ml丙酮及550ml純化水製得之溶液在過濾器上洗滌濾餅，且然後，在55℃及減壓(0.7kPa)下烘箱乾燥4小時。獲得197g含有0.1%水及7.2%丙酮之(2R,3S)-3-第三丁氧基羰基胺基-2-羥基-3-苯基丙酸4α-乙醯氧基-2α-苯甲醯氧基-5β,20-環氧基-1β-羥基-7β,10β-二甲氧基-9-側氧基-11-紫杉烯-13α-基酯丙酮(理論量：6.5%，對於化學計量溶劑合物而言)。
根據較佳實施例，式(I)化合物係呈丙酮溶劑合物形式。
較佳地，此丙酮溶劑合物含有介於5重量%與8重量%之間且較佳地介於5重量%及7重量%之間之丙酮。
卡巴他賽可非經腸投與，例如經由靜脈內投與。適於藉由靜脈內輸注投與之卡巴他賽之蓋倫製劑形式係卡巴他賽在選自表面活性劑、共溶劑、葡萄糖或氯化鈉等之賦形劑存在下溶解於水中者。例如，卡巴他賽之蓋倫製劑形式可藉由利用含有6ml水及乙醇(13重量% 之95%乙醇)之溶液之無菌小瓶稀釋含於無菌小瓶(80mg卡巴他賽+2ml溶劑+聚山梨醇酯80)中之卡巴他賽預混合溶液以便獲得隨時可於灌注袋中再稀釋之8ml溶液來製備。此隨時可再稀釋溶液中卡巴他賽之濃度為約10mg/ml。然後藉由將適當量之此隨時可再稀釋溶液注入至含有水及葡萄糖(約5%)或氯化鈉(約0.9%)之灌注袋中來製備灌注。
根據本發明，卡巴他賽係與作為兩種不同醫藥製劑之潑尼松或潑尼松龍組合投與。
此組合及其用於治療前列腺癌之用途特定而言闡述於國際申請案WO2011/051894中。
根據有利實施例，式(I)化合物係以介於15mg/m2與25mg/m2之間之劑量投與，潑尼松或潑尼松龍係以10mg/天之劑量投與。
根據實施例，式(I)化合物係以25mg/m2之劑量投與。
根據實施例，式(I)化合物係以20mg/m2之劑量投與。
在本發明之一些態樣中，卡巴他賽可藉由靜脈內輸注以介於15mg/m2與25mg/m2之間之劑量投與，此抗腫瘤劑投與循環係在每一卡巴他賽投與之間以3週之間隔進行重複，該間隔可端視對前述卡巴他賽投與之耐受性而延長1至2週。
根據有利實施例，潑尼松或潑尼松龍係每日投與且式(I)化合物係每三週投與。
較佳地，每3週以新循環重複式(I)化合物之投與。
根據實施例，對於式(I)化合物之投與，中值循環數為6。
本發明亦係關於如上所定義之式(I)化合物，其可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其係與潑尼松或潑尼松龍組合使用，其用於治療去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌，式(I)化合物係以介於15mg/m2與25mg/m2之間之劑量投與，且潑尼松或潑尼松龍係以10mg/天之劑量投與，該化合物之投與係每3週 以新循環進行重複，其中，若患者在此投與循環期間經歷胃腸病症，則延遲化合物之投與且在胃腸病症消退或完全終止時繼續，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
本發明亦係關於治療去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之方法，其包含投與醫藥上可接受量之如上所定義之式(I)化合物，該式(I)化合物可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其係與潑尼松或潑尼松龍組合使用，式(I)化合物係以介於15mg/m2與25mg/m2之間之劑量投與，且潑尼松或潑尼松龍係以10mg/天之劑量投與，該化合物之投與係每3週以新循環進行重複，其中，若患者在此投與循環期間經歷胃腸病症，則延遲化合物之投與且在胃腸病症消退或完全終止時繼續，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
本發明係基於監測涉及如上文所提及之胃腸病症之患者。實際上，若欲治療之患者在投與循環期間經歷該等胃腸病症中之任一者，則必須中斷癌症治療。在解決胃腸病症後，可繼續癌症治療。端視患者之病況，亦可終止癌症治療。
組合卡巴他賽/潑尼松或潑尼松龍係根據取決於欲治療患者(年齡、體重、治療史等)之方案重複投與，此可藉由熟練醫師來確定。在本發明之一個態樣中，卡巴他賽係根據在每一投與之間間隔3週之間歇程序藉由灌注投與患者，該間隔可端視對前述投與之耐受性而延長1至2週。中值循環數為6。潑尼松或潑尼松龍可在整個治療持續時間內每日投與，例如以每天一個劑量攝取之形式投與。目前推薦劑量 為25mg/m2卡巴他賽(以1小時輸注形式投與)及10mg/天潑尼松或潑尼松龍(經口投與)。
在本發明之一些態樣中，欲治療之患者具有抗激素療法(即，激素難治性)之前列腺癌且先前已經多西他賽治療。在一些態樣中，患者具有在利用多西他賽治療期間或之後進展之前列腺癌。在一些態樣中，患者先前經至少225mg/m2累積劑量之多西他賽治療。在特定態樣中，患者在激素療法後之6個月中或在多西他賽治療期間或在多西他賽治療之後顯示其疾病之進展。在另一特定態樣中，患者在激素療法後之3個月中或在多西他賽治療後顯示其疾病進展。
在本發明之一些態樣中，欲治療之患者具有可量測腫瘤且可顯示藉由MRI或軸向斷層掃描(CT掃描)測得之經由內臟或軟組織之至少1cm之轉移性病灶之疾病進展。
在本發明之一些態樣中，欲治療之患者具有不可量測腫瘤且利用以1週間隔進行之3次量測可顯示PSA含量之增加或新病灶之出現。
在本發明之一些態樣中，欲治療之患者已藉由睪丸切除術或利用LHRH激動劑歷經去勢，已消除雄性激素，或已歷經利用雌莫司汀(estramustine)之單一療法。
在較佳態樣中，欲治療患者之預期壽命應為至少2個月。
在一些態樣中，治療不包括以下患者：先前已接受米托蒽醌(mitoxantrone)者，或已接受少於225mg/m2之多西他賽者，或已歷經已消除超過40%之骨髓之放射療法者，已在測試前4週內接受治療者，具有涉及腦或腦膜之神經病變或口炎者，已顯示對聚山梨醇酯或潑尼松之嚴重高敏感性者，血液分析顯示嗜中性球、血紅素或血小板顯著降低、膽紅素及/或肝酶及肌酸酐增加者，或具有心臟問題或需要抗生素之感染者。
本發明亦係關於提供如上所定義之式(I)化合物之方法，該式(I) 化合物可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其係與潑尼松或潑尼松龍組合使用，其中提供該化合物以及指示其可用於治療具有去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之患者之資訊，該等患者不具有發生選自由以下組成之群之胃腸病症之風險：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
較佳地，式(I)化合物係呈丙酮溶劑合物之形式。
根據較佳實施例，資訊包含印刷品，較佳地標籤，其建議式(I)化合物可用於治療罹患去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之患者，該患者不具有發生胃腸病症之風險。
本發明亦係關於管控胃腸病症之風險以容許如上所定義之式(I)化合物有效且安全用於治療針對去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌治療之患者之方法，該方法包含以下步驟：a)首先，核實罹患去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之患者；b)若在利用式(I)化合物之治療期間檢測到任何胃腸病症，則應中斷該治療；c)若在排除胃腸病症之診斷後，則應重新開始利用式(I)化合物之治療，應密切監測患者。
根據較佳實施例，式(I)化合物係呈丙酮溶劑合物形式。
較佳地，本發明係關於如上所定義之管控選自由以下組成之群之胃腸病症之風險之方法：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
本發明亦係關於管控胃腸病症之風險以容許如上所定義之式(I)化合物有效且安全用於治療針對去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌治療之患者之方法，該方法包含以下步驟： a)首先，核實罹患去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之患者；b)若在利用式(I)化合物之治療期間檢測到任何伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘及/或腹瀉，則應中斷該治療；c)若在排除胃腸病症之診斷後，則應重新開始利用式(I)化合物之治療，應密切監測患者。
較佳地，胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
本發明亦係關於促進如上所定義之式(I)化合物之使用之方法，該方法包含向接受者傳達至少一個選自由以下組成之群之訊息之步驟：(a)應向經診斷沒有胃腸病症之患者開具式(I)化合物；(b)應向沒有先前胃腸病症史之患者開具式(I)化合物；(c)具有先前胃腸病症史之患者禁用式(I)化合物；及(d)若在利用式(I)化合物之治療期間檢測到任何伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘及/或腹瀉，則應中斷治療。
較佳地，胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
本發明亦係關於製品，其包含：a)包裝材料；b)潑尼松或潑尼松龍；c)呈丙酮溶劑合物形式之式(I)化合物；及 d)含於包裝材料內指示可發生胃腸病症之標籤或包裝插頁，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
較佳地，如上所定義之製品包含含於包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示：i)具有先前胃腸病症史之患者禁用呈丙酮溶劑合物形式之式(I)化合物，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛，及ii)若在利用呈丙酮溶劑合物形式之式(I)化合物之治療期間檢測到任何伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘及/或腹瀉，則應中斷治療。
本發明亦係關於包含如上所定義之式(I)化合物及標籤之包裝，該標籤包一或多個以下訊息：(a)不應向經診斷患有胃腸病症之患者開具式(I)化合物；(b)不應向具有先前胃腸病症史之患者開具式(I)化合物；及(c)具有先前胃腸病症史之患者禁用式(I)化合物；及(d)若在利用呈丙酮溶劑合物形式之式(I)化合物之治療期間檢測到任何伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘及/或腹瀉，則應中斷治療，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
較佳地，在本發明之包裝中，式(I)化合物係呈丙酮溶劑合物形式。
實例 實例1
此實例係關於治療59歲的具有轉移性前列腺癌之患者。
此患者以靜脈內投與卡巴他賽達14天開始研究療法：每3週靜脈內投與卡巴他賽(20mg/m2)(第1天)且每日經口投與潑尼松(10mg)(自第1天連續投與)。
在卡巴他賽(循環1)之第15天，患者投訴上腹部疼痛。2天後，胃十二指腸纖維鏡檢顯示小彎中發生急性潰瘍且有一點8mm纖維蛋白，並實施生檢。使患者住院以接受抗分泌及抗潰瘍療法；雙膦酸鹽投與。投與利用以下藥物之矯正治療：靜脈內40mg埃索美拉唑(esomeprazol)、每天3次40mg屈他維林(drotaverin)、每天4次艾瑪凝膠(almagel)A 1茶勺(給藥)、每天3次10mg胃複安(metoclopramide)、TID IV 500mg甲硝唑(metronidazole)及TID IM 1.5mg胺苄青黴素(ampicillin)/舒巴坦(sulbactam)(Ampisid)。
在此抗分泌及抗潰瘍療法後10天，對照纖維胃鏡檢查顯示萎縮性胃炎、潰瘍性缺陷之上皮形成、竇區完全侵蝕之殘餘效應。生檢之結果顯示胃黏膜片段且存在中等淋巴漿細胞性浸潤。
患者在上腹部疼痛發作後10天完全恢復。然後，如計劃繼續卡巴他賽/潑尼松治療。
實例2
此實例係關於治療68歲的具有轉移性前列腺癌之患者。
此患者以靜脈內投與卡巴他賽達14天開始研究療法：每3週靜脈內投與卡巴他賽(20mg/m2)(第1天)且每日經口投與潑尼松(10mg)(自第1天連續投與)。
在第一次劑量後之75天及最近劑量後之6天(循環4，卡巴他賽之第6天)，患者因腹部疼痛而住院。實施CT掃描，其顯示右輸尿管梗 阻。腎功能正常。確定結腸炎(3級)之診斷。
事件經闡述為繼發於化學療法誘導之結腸炎之結腸痙攣。治療由阿莫西林(amoxicillin)、羥考酮(oxycodone)及撲熱息痛(paracetamol)組成。未採用研究藥物，且患者3天後自結腸炎恢復。
在第一次劑量後之79天及最近劑量後之10天(循環4，卡巴他賽之第10天)，患者經歷腹部疼痛/痙攣從而導致住院。先前CT/骨掃描及超音波之結果不能確定痙攣之病因。利用枸櫞酸芬太尼(fentanyl citrate)(Actiq)及丁溴東莨菪鹼(hyoscine butylbromide)(Buscopan)治療患者。患者歷經結腸鏡檢查，其並未顯示痙攣之病因；實施生檢(遠端直腸炎)。然後，使患者出院且亦接受第5個、第6個及第7個研究醫藥循環且結腸痙攣事件持續存在而未發生變化。在第7個循環期間，結腸痙攣事件自2級變為1級且視為完全解決。
實例3
此實例係關於根據以下劑量治療78歲的具有轉移性前列腺癌之男性患者：卡巴他賽(25mg/m2)+潑尼松(每日10mg)+布地奈德(budesonide)(每日9mg)。
患者開始研究醫藥(即每3週靜脈內(I.V.)投與卡巴他賽且每日一次經口投與布地奈德)以治療前列腺癌。
其亦每日兩次接受5mg潑尼松。
在第一次研究醫藥劑量後之43天及最近研究醫藥劑量後之1天，患者經歷輕微腹瀉但未採取措施。
在第一次卡巴他賽治療後之45天及最近卡巴他賽治療後之3天，患者由於胸骨疼痛、咽峽炎、眩暈及呼吸急促之新事件而被救護車帶走。在救護車之生命體徵顯示血壓75/60及脈搏170。在醫院，其生命體徵顯示血壓100/75及脈搏110。發現其具有室上性心搏過速(SVT)8心室性期外收縮(VES)。在同一天，血液檢查顯示白血球(WBC)6.9 (正常4-10)、血紅素7.3(正常8.5-11)及肌酸酐94(正常60-110)。利用美托洛爾(metoprolol)及高劑量維拉帕米(verapamil)治療患者。腹瀉繼續且有所增加且注意到直腸出血。6天後，乙狀結腸鏡檢查顯示嚴重結腸炎。給予利用洛派丁胺(loperamide)之治療。所報告事件為室上性心搏過速以及咽峽炎(3級)及結腸炎(2級)。
然後，患者不再具有SVT或腹瀉之事件。
然後，此患者經歷若干胃腸病症事件，在此期間中斷卡巴他賽治療。在解決該等胃腸病症後，繼續卡巴他賽治療。
實例4
此實例係關於62歲的男性患者(具有前列腺癌)，其以研究藥物卡巴他賽(20mg/m2)及潑尼松(10mg)(循環1)開始治療。在事件發作前之卡巴他賽之最近劑量(39.4mg)係在第7個循環期間投與。
在第一次卡巴他賽劑量後之145天及最近卡巴他賽劑量後之7天，患者發生小腸結腸炎(3級)。送至急診科之患者投訴水樣性糞便稀(腹瀉)、嘔吐、直腸(PR)出血及腹部疼痛。實驗室測試揭示92/54之血壓(未指明單位及參考)及38.0℃之體溫。患者未報告便秘但其利用每一先前化學療法便秘。患者利用排便未減輕胃痙攣；該胃痙攣為藉由嘔吐或開腸不會減輕之持續下腹部痙攣。患者否認發熱/寒冷。患者在入院時發熱且其收縮壓為100(未提供單位及正常範圍)。由於疼痛、黏膜紅斑、血直腸炎，進行至多8cm之乙狀結腸鏡檢查。使患者住院並按計劃做結腸鏡檢查。使患者住院且進行積極治療。向患者投與兩單位紅血球輸液。給予靜脈內流體及泮托拉唑(pantoprazole)、鹽酸胃複安、硫酸正大黴素(gentamicin sulfate)、氟氯西林(flucloxacillin)、派拉西林鈉(piperacillin sodium)/他唑巴坦鈉(tazobactam sodium)(Tazocin)、鹽酸洛派丁胺及克拉維林(clavulin)作為矯正治療。
患者沒有嗜中性白血球減少症，尿為NAD且停止其IV抗生素。3天後，患者自所報告事件恢復。患者在同一天出院回家。在出院時，其血壓已有所改善且已終止其PR出血。
然後，繼續卡巴他賽/潑尼松治療。
實例5
此實例係關於根據以下劑量治療51歲的具有轉移性前列腺癌之男性患者：每3週靜脈內投與20mg/m2卡巴他賽(第1天)及每日經口投與10mg潑尼松(自第1天連續投與)。
在循環4(循環4，卡巴他賽之第5天)期間，在第一次卡巴他賽劑量後之75天及最近卡巴他賽劑量後之5天，患者因2級低血壓及90/60mm/Hg之血壓及2級胃炎住院。患者亦在同一天經歷噁心(2級)。胃十二指腸鏡檢查證實顯著胃竇炎。在住院期間，患者之WBC降至3級，其需要分離。WBC含量為2720(未提供單位)且在次日為1000。報告新的白血球減少症SAE。
矯正治療包括0.9% NaCl(氯化鈉)(IV滴注1000ml/天)、泮托拉唑(40mg/天)、鹽酸恩丹西酮(ondansetron hydrochloride)(每日8mg)及靜脈內鹽酸莫西沙星(moxifloxacin HCl)(400mg/天)、非格司亭(filgrastim)。亦針對胃炎實施胃鏡檢查。患者在矯正治療後3天自白血球減少症恢復且在再一天後自低血壓、噁心及胃炎事件恢復。
然後，繼續卡巴他賽/潑尼松治療。
實例6
此情形涉及先前經含有多西他賽之方案治療之64歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
治療如下：與潑尼松/潑尼松龍組合每3週在第1天投與20mg/m2卡巴他賽。
此患者以卡巴他賽之循環1與潑尼松之組合開始療法。
在第4天(循環1)，當其仍在醫院時，其發生腹部膨脹。其經診斷患有腹部發炎。實施腹部-骨盆-胸部之CT掃描，從而揭示麻痺性腸塞絞痛(4級)。所投與之矯正療法包括鼻胃管之佈置。
在循環1之第7天，患者低血壓且血壓為50/30mmHg，脈搏為120bpm，且肺聽診揭示鼾音、碎裂聲及喘鳴；氧飽和度為88%。確定肺炎(4級)之另一診斷。所投與矯正療法包括IV流體、抗生素、膠體及鎮靜。
1天後，此患者由於麻痺性腸塞絞痛及肺炎而死亡。
實例7
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之70歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
遵循以下治療：與潑尼松/潑尼松龍組合每3週在第1天投與25mg/m2卡巴他賽。
患者以25mg/m2卡巴他賽之循環1與10mg潑尼松之組合開始療法。
在第一循環之第9天，此患者投訴腹瀉，便中帶血之事件超過10次。實驗室數據揭示0.01之嗜中性球絕對計數。嗜中性白血球減少症在最近研究治療循環後8天開始。使其住院且實施嗜中性白血球減少性結腸炎之診斷；結腸炎為3級且嗜中性白血球減少症為4級。所投與矯正療法包括抗生素及靜脈內流體。給予頭孢他啶(ceftazidime)矯正療法及IV溶液，且患者在5天後自嗜中性白血球減少症恢復且在9天後自結腸炎恢復。
由於所報告事件打斷(暫時終止)治療。
實例8
此實例涉及先前經含有多西他賽之方案治療之77歲的具有轉移性激素難治性前列腺癌之男性患者。
劑量方案如下：在每3週循環之第1天經1小時靜脈內輸注25mg/m2卡巴他賽，以及每日投與10mg口服潑尼松/潑尼松龍。
患者接受利用卡巴他賽之循環1之化學療法。
在循環1之第5天，此患者被送至急診室且投訴腹瀉。實驗室數據揭示嗜中性白血球減少症。使其住院且實施腹瀉(2級)及嗜中性白血球減少症(3級)之診斷。2天後，嗜中性白血球減少症之毒性級增加至4級。6天後，嗜中性白血球減少症得到解決且患者恢復。糞培養物顯示受到困難梭狀芽孢桿菌(clostridium difficile)之感染。報告困難梭狀芽孢桿菌感染(3級)之另一診斷，從而延長患者住院。
所投與矯正療法包括美洛培南(meropenem)及甲硝唑，且然後，患者在6天後恢復。
暫時終止該治療。
實例9
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之81歲的具有轉移性激素難治性前列腺癌之男性患者。
應用以下治療：每3週靜脈內投與20mg/m2卡巴他賽，與每日投與10mg口服潑尼松或潑尼松龍組合。
患者接受利用如上文所提及之20mg/m2卡巴他賽及10mg潑尼松龍之療法。
第二次投與後之4天，使此患者住院且實施急性腸梗阻之診斷。在入院時，未鑑別到嗜中性白血球減少症。第二天，實驗室數據揭示0.4之嗜中性球計數。
建議外科手術，然而受到患者家屬之婉拒。所投與矯正療法包括抗生素及水合，其在最初住院後之4天中斷，且僅投與姑息照護。
確定嗜中性白血球減少性結腸炎(4級)之最後診斷，從而導致患者在最初住院後之5天死亡。最後CT掃描推斷，大腸膨脹已有所改善 且腸壁積氣已解決。
死因列為嗜中性白血球減少性結腸炎、腸梗阻及轉移性前列腺癌。
實例10
此實例係關於76歲的具有轉移性前列腺癌之男性患者。遵循以下治療：每3週靜脈內投與25mg/m2卡巴他賽(第1天)及每日經口投與10mg潑尼松(自第1天連續投與)。
此患者接受卡巴他賽之循環1與每日潑尼松之組合。
在第一次研究藥物循環後之7天，患者到達急診室投訴2級腹瀉。一天後，記錄嗜中性球計數為0.1×109/L(正常1.4-7.7)，從而揭示嗜中性白血球減少症。腹部x射線揭示結腸炎。診斷到嗜中性白血球減少性結腸炎(4級)且使患者入院。血液培養在5天後顯示未生長。使患者出院但其在2天後由於1級發熱而再次入院。糞便分析顯示困難梭狀芽孢桿菌抗原未生長。針對流行性感冒病毒A及B之痰分析為陰性。利用非格司亭及妥布黴素(tobramycin)治療患者，且未對研究藥物作出改變。
事件在再入院後3天得到解決且患者在同一天出院。
然後，繼續卡巴他賽/潑尼松治療。
實例11
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之74歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
利用卡巴他賽(每3週在第1天投與20mg/m2)與潑尼松/潑尼松龍之組合治療此患者。
在最後研究治療劑量後9天，患者因在由卡巴他賽造成之嗜中性白血球減少症之效應下之結腸炎而住院。患者呈現發熱且脫水。血液檢查顯示WBC為2.41×103個細胞/mm3(3.5×103-10.5×103)，嗜中性球 為1.12×103個細胞/mm3(1.7×103-8.0×103)，血小板計數為93×103個細胞/mm3(NR：150×103-450×103)，且CRP為0.39mg/dL(NR：<0.5)。診斷出嗜中性白血球減少性感染(結腸炎)。患者接受抗生素：萬古黴素(vancomycin)500mg 6/6小時，美洛培南1g 8/8小時，且將其水合。
在其入院後2天，患者服用賽普沙心(ciprofloxacin)500mg 12/12小時及甲硝唑400mg 8/8小時。
患者在入院後2天恢復。
然後，繼續卡巴他賽/潑尼松治療。
實例12
此實例係關於先前經含有泰索帝(taxotere)自古方案治療之73歲的具有激素難治性轉移性前列腺癌之男性患者。
使用以下治療劑量：每3週靜脈內投與25mg/m2卡巴他賽(第1天)，加上每日經口投與10mg潑尼松。
此患者接受每3週一次靜脈內投與25mg/m2卡巴他賽之循環1療法及每日經口投與10mg潑尼松，以治療激素難治性轉移性前列腺癌。
此患者在接受第一次劑量後13天呈現38.5℃之發熱及3級下腹部疼痛，從而導致需要住院。
其先前針對一個腹瀉事件及2個膽汁型嘔吐事件進行治療。其經診斷患有4級小腸結腸炎、4級發熱嗜中性白血球減少症、4級腎衰竭及4級敗血性休克。
給予G-CSF、美洛培南、萬古黴素、阿米卡星(amikacin)、多巴胺(dopamine)及正腎上腺激素之矯正治療。
患者在入院後2天斷氣。死因為繼發於嗜中性白血球減少性小腸結腸炎之敗血性休克。
實例13
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之71歲的具有轉 移性激素難治性前列腺癌之男性患者。
療法如下：患者接受在每3週循環之第1天經1小時靜脈內輸注之25mg/m2卡巴他賽以及每日投與之10mg口服潑尼松/潑尼松龍。
患者接受利用卡巴他賽之第一循環之化學療法。
觀察到腸系膜、腹膜後、胯骨腔靜脈及鼠蹊淋巴腺病。10天後，患者由於嗜中性白血球減少性小腸結腸炎及敗血症住院。給予利用美洛培南及甲硝唑之療法。2週後，患者再次具有發熱事件及糊狀糞便。在糞便中檢測到諾如病毒(Norovirus)且血液培養物(周邊及端口)為陽性。
患者之病況婉拒且拒絕其他治療。患者因以疾病進展報告之死因而死。
實例14
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之75歲的具有去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
使用以下劑量方案：卡巴他賽(25mg/m2，每3週在第1天投與)與潑尼松/潑尼松龍之組合。
此患者接受卡巴他賽之循環1與每日口服潑尼松之組合。投與循環9。
在第一次劑量後之232天及最近劑量後之14天，患者經歷腹部疼痛及嗜中性白血球減少性腸炎。患者因G3腹膜炎入院。矯正治療包括習用闌尾切除術、厄他培南(ertapenem)及甲硝唑。腹膜炎可能係由於腸(闌尾)穿孔引起。
其住院後9天，患者自此事件恢復並出院。
對於此患者，永久中斷該治療。
實例15
此實例係關於未經化學療法預治療之63歲的具有轉移性去勢抵 抗性前列腺癌之男性患者。應用以下療法：每3週靜脈內投與25mg/m2卡巴他賽(第1天)。每日經口投與10mg潑尼松，自第1天連續投與。
在第一次卡巴他賽投與後之108天，患者呈現腹部疼痛及1級腹瀉且獨自服用洛派丁胺(Immodium)。
在循環6期間，在第一次研究醫藥投與後之111天及最後研究醫藥投與後之6天，患者經歷1級直腸出血且住院以進行其他檢查。視訊結腸鏡檢查揭示可能的感染性結腸炎。在同一天，利用甲硝唑(flagyl)500mg(每天3次)及賽普沙心(Ciflox)500mg(每日兩次)將患者治療5天。患者在住院期間亦接受撲熱息痛(Doliprane)、氫氧化鋁/三矽酸鎂(Gaviscon)、埃索美拉唑(Inexium)及膨潤石(Smecta)作為矯正治療。
患者在4天後恢復並出院。最後，對於感染性結腸炎，細菌學測試返回陰性。
對於此患者，永久中斷該治療。
實例16
此實例係關於未經化學療法預治療之67歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者，其具有以下療法：每3週靜脈內投與卡巴他賽25mg/m2(第1天)及每日經口投與潑尼松10mg(自第1天連續投與)。
患者以25mg/m2卡巴他賽與10mg潑尼松龍之組合開始療法。
在循環1之第17天，此患者被送至急診室且投訴嘔吐中帶血。首先，確定對胃潰瘍(3級)之懷疑，從而使其住院。後續報告證實胃炎(3級)之最後診斷。所投與矯正療法包括靜脈內流體及泮托拉唑。患者在3天後恢復且沒有其他胃腸症狀。由於患者沒有其他胃炎體徵而未實施胃鏡檢查。
1天後，經由陽性尿培養物診斷出3級尿道感染。利用克拉維 林、匹美西林(pivmecillinam)、派拉西林/他唑巴坦、甲硝唑、正大黴素、頭孢呋辛(cefuroxime)、嗎啡(morphine)及傳明酸(transexamic acid)治療患者，且事件在10天後得到解決。
在住院後5天，患者發生DIC(4級)且血小板減少且INR增加1.6。矯正措施包括新鮮冷凍血漿(FFP)及IV抗生素。患者亦在同一天輸液全血及血小板。此事件之嚴重準則係危及生命及住院。頭部CT掃描揭示腦室右及左後角之蛛膜下出血。報告2級SAH(蛛膜下出血)之事件。矯正措施由新鮮冷凍血漿組成。SAH之嚴重性準則係需要延長住院。患者在住院後6天自SAH事件恢復且具有後遺症(嗜眠症)。
然後，繼續卡巴他賽/潑尼松治療。
實例17
此實例係關於未經化學療法預治療之73歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。應用以下療法：每3週靜脈內投與20mg/m2卡巴他賽(第1天)，每日經口投與10mg潑尼松(自第1天連續投與)。
在第一次卡巴他賽劑量後之42天及最近卡巴他賽劑量後之21天(循環2，第21天)，患者由於嚴重腹部疼痛、噁心及嘔吐入院。胸部x射線表明潰瘍穿孔。患者歷經緊急外科手術，從而證實該診斷。該事件視為危及生命。縫合穿孔且利用靜脈內(IV)抗生素(甲硝唑、賽普沙心及他唑巴坦)治療患者。患者在其住院後7天恢復且其出院。
對於此患者，永久中斷該治療。
實例18
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之74歲的具有轉移性激素難治性前列腺癌之男性患者。
應用以下劑量方案：每3週靜脈內投與25mg/m2卡巴他賽，與每日投與10mg口服潑尼松或潑尼松龍組合。
在卡巴他賽之循環1之第16天，此患者開始經歷上腹部疼痛。4天後，其由於1級十二指腸潰瘍事件之黑糞症及便血而住院。實施急性胃鏡檢查，其顯示多發性十二指腸潰瘍。開始靜脈內(IV)質子幫浦抑制劑(PPI)。患者輸液3單位紅血球。其亦接受非經腸然後口服PPI(質子幫浦抑制劑)。黑糞症終止且患者恢復。
在卡巴他賽循環1之第26天，患者發生急性膀胱炎(1級)。其次日由於由急性膀胱炎造成之發熱而再次住院。其開始賽普沙心且發熱減退。患者亦具有貧血(未報告為SAE)，此係由於先前胃炎引起且利用一單位RBC濃縮物進行治療。急性膀胱炎事件在第二次住院後8天恢復且該患者在同一天出院。
對於此患者，然後繼續癌症治療。
實例19
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之77歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
該療法涉及與潑尼松組合每3週在第1天投與卡巴他賽。
在第一次劑量後之約128天及在接受最後卡巴他賽劑量後之20天，患者反覆嘔吐「咖啡渣樣物」且糞便看起來為黑色(黑糞症)。實驗室測試揭示患者貧血。患者血紅素為5.12g/dl(參考範圍：13.0-16.0)，血容比為16.33%(參考值：42-52)，血小板計數為193×106/mcl(參考範圍：150-450)。患者經診斷患有危及生命之消化道出血事件(4級)並住院。
在住院期間，患者接受利用泮托拉唑及紅血球濃縮物之治療。暫時終止潑尼松治療。
患者自該事件恢復並在其住院後9天出院。
對於此患者，暫時終止該治療。
實例20
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之66歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
應用以下療法：與潑尼松龍組合每3週在第1天投與25mg/m2卡巴他賽。
在第一次及最近研究醫藥劑量後之17天，檢測患者糞便中之血液並使患者住院。患者經診斷患有危及生命之4級腸出血事件。患者之病況在針對前列腺癌之化學療法後變得最差。
在入院時，血紅素為59g/l(未指明正常單位)且血容比為19%(未指明正常單位)。患者未接受任何抗凝血療法。撤銷利用卡巴他賽之療法。利用止血療法、利用濃集紅血球之抗貧血療法、血漿及維護流體治療患者。在實施血液動力學穩定後，實施食管胃十二指腸鏡檢查且發現賁門括約肌無力、慢性混合性胃炎及胃腸道近端區黏膜貧血。腹腔之超音波研究顯示肝腫大、肝及胰臟彌漫性變化之回波圖形圖像。未發現游離流體。在加強照護後，患者病況穩定，且血紅素為72g/l(未指明正常單位)，血容比為19.5%(未指明正常單位)，且血小板為142×109(未指明正常單位)。
在其住院後3天，繼續保守治療。在治療後，患者之病況有所改善且未再發生出血。2天後，胸部X射線顯示肺氣腫及肺硬化症及心影擴大至左側。在其住院後13天，血小板為122(未指明單位，180000/mcl至320000/mcl)。患者在2天後自該事件恢復且在同一天出院。
對於此患者，永久中斷該治療。
實例21
此實例係關於未經化學療法預治療之70歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
應用以下劑量方案：每3週靜脈內投與20mg/m2卡巴他賽(第1天) 及每日經口投與10mg潑尼松(自第1天連續投與)。
在第一次研究醫藥劑量後之23天及最近劑量後之2天(循環2，卡巴他賽之第2天)，患者經歷腹部疼痛且便秘。
1天後，患者去醫院並進行灌腸。X射線顯示患者已被嵌塞，且然後將其送回家。
在第二天，患者返回醫院。CT掃描顯示其小腸中有15cm擴張。疼痛持續；因此，患者來到醫院ER欲入院。CT顯示小腸腸套脹大且在左下腹具有易變點，此支持4級小腸梗阻之診斷，該梗阻最可能繼發於黏連。患者開始保守管控，其由腸休息、鼻胃抽吸、IV流體及疼痛管控組成。在其住院期間，患者發生發熱嗜中性白血球減少症，針對此其開始IV抗生素及非格司亭(Neupogen)。
患者在第二次住院後10天出院，且其在其出院後一天恢復。
對於此患者，暫時終止該治療。
實例22
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之71歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
應用以下劑量方案：與潑尼松龍組合每3週在第1天投與20mg/m2卡巴他賽。
在循環9期間，在第一次卡巴他賽劑量後181天及在最近卡巴他賽劑量後13天，患者經歷腹部疼痛且因小腸阻塞(3級)事件住院。CT掃描顯示在右脅腹中部迴腸位準處發生高級小腸梗阻。急拐過渡點，包括閉合小腸套及明顯扭曲(其中伴有高級機械小腸梗阻)，此可能由於黏連引起。在中空腸近端內，存在10cm長度的明顯厚壁空腸片段。針對腹部疼痛給予患者嗎啡。
3天後，實施腹腔鏡檢查且事件在同一天得到解決。患者在6天後出院。
對於此患者，暫時終止該治療。
實例23
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之79歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
應用以下劑量方案：與潑尼松組合每3週在第1天投與25mg/m2卡巴他賽。
在第一次研究醫藥劑量後之85天及最近研究治療劑量後之1天，患者經歷3級血尿及1級經肛紅血球損失。
4天後，患者由於4天以來的血尿及經肛紅血球損失而住院。針對血尿利用傳明酸(Exacyl)作為矯正治療來治療患者。未針對經肛紅血球損失採取矯正治療。血尿及經肛血液損失係由因針對前列腺癌之先前放射療法造成之更脆弱直腸及由化學療法造成之血小板減少症之組合造成。
超音波腎及膀胱顯示左腎中之囊腫。在其住院後1天，左結腸鏡檢查係異常的且顯示乙狀結腸之憩室病。在住院期間出血自發終止。患者在住院後2天自經肛紅血球損失及血尿恢復且在同一天出院。
在第一次研究醫藥劑量後之95天及最近研究治療劑量後之11天，患者經歷全身虛弱。5天後，患者經歷3級腰椎病理性骨折1。在第二天，患者由於全身虛弱(3級)、下背疼痛惡化、噁心、嘔吐、厭食及呼吸困難來到急診室並住院。患者接受鹽酸曲馬多(tramadol hydrochloride)(Contramal)、雙氯酚酸鈉(Diclofenac)、撲熱息痛(Perfusalgan)、治療用放射性醫藥(放射療法)及氯化鈉(0.9% NaCl)作為矯正治療。第二天，患者歷經腰椎之CT掃描且顯示骨轉移及腰椎病理性骨折1。骨折並非係由於進展性疾病引起。適應疼痛醫藥。
採取動脈血氣試樣且指示患者全身虛弱之異常值概括如下：pH：7.49 pH(正常7.38-7.42)，pco2：24mm hg(正常38-42)，過量 鹼：-3.5mmol/l(正常-2至+3)，血球比容：37%(正常40-54)，葡萄糖：103mg/dl(正常65-95)，鈉：135mmol/l(正常136-145)及乳酸鹽：2.4mmol/l(正常小於1.3)。
在住院期間，觀察到極端進展，其中實驗室中之LDH增加且患者病況總體惡化。按患者之需要開始姑息性鎮靜。患者在第一次研究醫藥劑量後之117天由於疾病進展而死亡。
實例24
此實例係關於先前經含有多西他賽之方案治療之68歲的具有轉移性激素難治性前列腺癌之男性患者。
所應用劑量方案如下：每3週循環在第1天經1小時靜脈內輸注25mg/m2卡巴他賽以及每日投與10mg口服潑尼松。
在最近投與後之10天(在第一次劑量投與後之143天)，患者發生G3結腸炎且由於腹瀉住院。迴腸結腸鏡檢查顯示結腸炎。病因未知，但可能係由於放射療法引起。
住院後之約1月，患者由於未知原因死亡。結腸炎在患者死亡時持續存在。
實例25
此實例係關於未經化學療法預治療之71歲的具有轉移性去勢抵抗性前列腺癌之男性患者。
應用以下劑量方案：每3週靜脈內投與20mg/m2卡巴他賽(第1天)及每日經口投與10mg潑尼松(自第1天連續投與)。
在第一次劑量投與後之214天，患者投訴嘔吐及腹部疼痛。患者訪問診斷該患者具有腸塞絞痛之醫師。
在第一次研究醫藥劑量後之215天及最近卡巴他賽劑量後之6天，患者訪問醫院且實施其他診斷，且最初診斷為麻痺性DD機械腸塞絞痛。實施胸部/腹部/骨盆之CT掃描且其顯示由於不明原因之新病 灶(黏連DD腫瘤)引起之迴腸機械梗阻。事件報告為由於不明原因引起之2級機械腸塞絞痛。推薦入院及外科手術，但患者婉拒入院且決定等待直至出現更強症狀。腸塞絞痛事件在13天後得到解決(該事件可能係由於疾病進展引起)。

Claims (19)

  1. 一種化合物之用途，其具有下式(I)： 該化合物可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其用於製造用以治療不具有發生選自由以下組成之群之胃腸病症之風險之患者之去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之藥劑：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛，其中該藥劑係與潑尼松(prednisone)或潑尼松龍(prednisolone)組合使用。
  2. 如請求項1之用途，其中該等患者不展示先前的嗜中性白血球減少症史。
  3. 如請求項1之用途，其中該等患者不同時進行非類固醇消炎藥物(NSAID)、抗血小板或抗凝血劑療法。
  4. 如請求項1之用途，其中該等患者不展示先前的骨盆放射療法史。
  5. 如請求項1之用途，其中該等患者不展示先前的諸如潰瘍化及胃腸出血等胃腸病史。
  6. 如請求項1之用途，其中該等患者為至少50歲，較佳地60至85歲。
  7. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該等患者先前已經基於多西他賽之方案治療。
  8. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該式(I)化合物係呈丙酮溶劑合物形式。
  9. 如請求項8之用途，其中該丙酮溶劑合物含有介於5重量%與8重量%之間且較佳地介於5重量%與7重量%之間之丙酮。
  10. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該式(I)化合物係以介於15mg/m2與25mg/m2間之劑量投與，該潑尼松或潑尼松龍係以10mg/天之劑量投與。
  11. 如請求項10之用途，其中該式(I)化合物係以25mg/m2之劑量投與。
  12. 如請求項10之用途，其中該式(I)化合物係以20mg/m2之劑量投與。
  13. 如請求項1至6中任一項之用途，其中該式(I)化合物之該投與係每3週以新循環進行重複。
  14. 如請求項13之用途，其中中值循環數為6。
  15. 一種化合物之用途，其具有下式(I)： 該化合物可呈鹼形式或呈水合物或溶劑合物形式，其用於製造用以治療去勢抵抗性或激素難治性轉移性前列腺癌之藥劑，其中該藥劑係與潑尼松或潑尼松龍組合使用；該式(I)化合物係以介於15mg/m2與25mg/m2之間之劑量投與，且該潑尼松或潑尼松龍係以10mg/天之劑量投與，該化合物之該投與係每3週以新循環進行重複，其中，若該患者在此投與循環期間經歷胃腸病症，則延遲該化合物之該投與且在該等胃腸病症消退或完全終止時繼續，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
  16. 一種製品，其包含：a)包裝材料；b)潑尼松或潑尼松龍；c)呈丙酮溶劑合物形式之式(I)化合物；及d)含於該包裝材料內指示可發生胃腸病症之標籤或包裝插頁，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、 胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
  17. 如請求項16之製品，其包含含於該包裝材料內之標籤或包裝插頁，其指示：i)具有先前胃腸病症史之患者禁用呈丙酮溶劑合物形式之該式(I)化合物，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛，及ii)若在利用呈丙酮溶劑合物形式之該式(I)化合物之治療期間檢測到任何伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘及/或腹瀉，則應中斷該治療。
  18. 一種包裝，其包含如請求項1之式(I)化合物及標籤，該標籤包含一或多個以下訊息：(a)不應向經診斷患有胃腸病症之患者開具該式(I)化合物；(b)不應向具有先前胃腸病症史之患者開具該式(I)化合物；及(c)具有先前胃腸病症史之患者禁用該式(I)化合物；及(d)若在利用呈丙酮溶劑合物形式之該式(I)化合物之治療期間檢測到任何伴有或不伴有嗜中性白血球減少症之腹部疼痛及壓痛、發熱、持久性便秘及/或腹瀉，則應中斷該治療，該等胃腸病症係選自由以下組成之群：胃腸出血及穿孔、胃炎、小腸結腸炎、嗜中性白血球減少性小腸結腸炎、結腸炎、腸阻塞及腸塞絞痛。
  19. 如請求項18之包裝，其中該式(I)化合物係呈丙酮溶劑合物形式。
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