KR20120093986A

KR20120093986A - 카바지탁셀의 신규한 항종양 용도

Info

Publication number: KR20120093986A
Application number: KR1020127013564A
Authority: KR
Inventors: 선일 구프타
Original assignee: 아벤티스 파마 소시에떼아노님
Priority date: 2009-10-29
Filing date: 2010-10-27
Publication date: 2012-08-23
Also published as: AR078824A1; EP2493466B1; AU2016200598A1; CN102770131A; SG10201810928SA; US20210169843A1; US8927592B2; JP2013509394A; PT2493466T; ZA201203123B; US10583110B2; SV2012004192A; US20150104411A1; IL250254A0; TWI533866B; GT201200123A; US20190151278A1; JP6182510B2; MY164086A; US20180125810A1

Abstract

본 발명은 특히 탁산-기반 치료에 의해 충족되지 않는 환자에서의 전립선암, 특히 전이성 전립선암의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한, 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합된, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는 하기 화학식의 화합물 (I)에 관한 것이다.

Description

카바지탁셀의 신규한 항종양 용도{NOVEL ANTITUMORAL USE OF CABAZITAXEL}

본 발명은 특히 탁산-기반 치료에 의해 충족되지 않는 환자에 대한 전이성일 수 있는 전립선암의 치료에서의, 카바지탁셀(cabazitaxel)의 신규한 항종양 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 이전에 도세탁셀 기반의 처방계획에 의해 치료된 적이 있으며 충족되지 않은 의료적 요구를 갖는 거세 저항성(castration resistant) 전이성 전립선암에 걸린 환자의 치료에서의 카바지탁셀의 용도에 관한 것이다.

전세계 남성 인구의 많은 비율이 전립선암에 걸리고 있어서 (2002년에 전세계적으로 680,000 건); 2010년까지 매년 900,000 건의 새로운 건이 발생할 것으로 예상되고 있다 (문헌 [CA Cancer J. Clin ., 2005, 55, 74-108]). 그것은 남성에서 폐암에 이어 가장 빈번하게 발생하는 암이다.

전립선암은 초기에는 일반적으로 안드로겐 호르몬을 박탈하는 것, 즉 고환의 외과적 절제에 의해 (문헌 [The Current State of Hormonal Therapy for Prostate Cancer CA Cancer J. Clin., May 2002; 52: 154-179]), 또는 방사선요법 치료에 의해 (문헌 [External beam radiation therapy for prostate cancer CA Cancer J. Clin., Nov. 2000; 50: 349-375]) 치료된다. 항안드로겐제 또는 호르몬 조작에 의한 치료는 단기간의 반응과 관련되는 것으로써, 생존 시간에는 어떠한 향상도 없다.

세포독성 화학요법의 사용은 일상적인 치료는 아니지만, 증상 완화 및 PSA (전립선-특이적 항원) 농도 감소에서의 그의 역할이 확인되어 있다. 단일요법이 30 %를 초과하는 반응도를 수득한 바는 없기 때문에, PSA 농도에 대한 효과와의 조합이 시험되어 왔다. 생존 시간에 대한 효과는 관측된 바 없으며, 게다가, 특히 연로한 환자에 있어서의 이들 치료의 독성은 문제가 되는데, 해당 종양 이외에도, 그들은 일반적으로 관련 건강 문제로 고통을 받고 있으며, 제한된 골수 예비력을 가지고 있기 때문이다.

최근까지, 사용되는 화학요법은 시클로포스파미드, 안트라시클린 (독소루비신 또는 미톡산트론) 및 에스트라무스틴으로 제한되어 있는데, 이러한 치료들의 효과는 비교적 평범하다. 코르티코이드 단독, 또는 미톡산트론과 프레드니손 또는 히드로코르티손 중 어느 것의 투여 후, 환자에서 경감 효과가 관측되었다. 단계 II 시험 후, 미톡산트론의 코르티코이드와의 조합은 호르몬-저항성 전립선암에 대한 참조 치료로 인식되고 있다. 더 최근에는, 에스트라무스틴 또는 프레드니손과 조합된 도세탁셀을 사용한 치료가 호르몬 박탈에 대하여 저항성인 암을 치료하는 것을 가능케 하였는데 (문헌 [Advances in Prostate Cancer Chemotherapy: A New Era Begins CA Cancer J. Clin., Sep. 2005; 55: 300-318]), 생존이 2.4개월 향상되었다.

일반적으로, 진행성 전립선암에서의 반응은 질환의 이질성, 및 치료 반응 기준과 관련한 합의의 부재로 인하여, 평가하기가 어려운 것으로 받아들여지고 있다. 전이성 전립선암에 걸린 많은 환자들이 측정가능한 질환은 가지고 있지 않으나, 골 전이를 특징으로 하는 증상을 가진다. PSA 농도의 측정은 물론, 종양의 측정 (가능할 경우), 골 종양의 측정, 생활의 질 및 통증의 측정이 새로운 후보를 평가하는 수단인 것으로 밝혀진 바도 있다.

또한, 암은 사용되는 제제, 특히 탁산에 대하여 저항성이 될 수 있는데, 이는 가능한 치료 선택사항을 제한한다. 몇 가지 탁산 저항성 기전이 기술된 바 있는데 (P-당단백질 P-gp, mdr-1 유전자의 발현, 변형된 탁산 대사, 튜뷸린 유전자의 돌연변이 등), 문헌 [Drug Resistance Updates 2001 , 4(1), 3-8; J. Clin. Onc. 1999, 17(3), 1061-1070]을 참조하라.

본 발명이 해결하고자 하는 기술적 문제는 특히 탁산-기반 치료에 의해 충족되지 않는 환자, 예컨대 이전에 도세탁셀 (탁소테레(Taxotere)^®라는 상표명으로 판매됨) 기반의 처방계획에 의해 치료된 적이 있으며 충족되지 않은 의료적 요구를 가지는 거세 저항성 전이성 전립선암에 걸린 환자에 있어서의 전립선암 치료를 위한 신규한 치료적 선택사항을 제공하는 것이다.

2006년 4월 이래, 카바지탁셀에 대한 4회의 임상 시험이 알려져 있다. 3회의 단일요법 시험은 최대 허용가능 용량 및 한계 용량에서의 독성이 측정되는 것을 가능케 하였는데; 해당 시험은 유방 종양, 육종 및 전립선 종양에 대하여 수행되었다. 3시간 마다 10-30 mg/m²의 용량이 사용되었다. 단계 II 시험은 이전에 아주반트 (즉 수술 후의 것) 또는 1차 치료로서 탁산 및 안트라시클린을 투여받았던 유방암에 걸린 환자에서 수행되었다. 반응 농도는 아주반트로서 14.6 %, 2차 치료로서 9.5 %이었다.

[발명의 간단한 설명]

본 발명은 하기 화학식의 카바지탁셀을 포함하는 신규한 항종양 제약학적 치료 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 항종양제 카바지탁셀을 해당 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 전립선암에 걸린 환자의 치료 방법에 관한 것이다.

이와 같은 항종양제는 전립선암을 치료하도록, 특히 탁산-기반 치료에 의해 충족되지 않는 환자, 예컨대 이전에 도세탁셀-기반의 처방계획에 의해 치료된 적이 있는 환자를 치료하도록 되어 있는 무수 염기, 수화물 또는 용매화물의 형태일 수 있다. 이와 같은 화합물은 바람직하게는 진행성 전이성 질환에 걸린 환자에게 투여된다. 특히, 상기 화합물은 거세 저항성 전립선암에 걸린 환자에게 투여된다. 카바지탁셀은 바람직하게는 특히 프레드니손 및 프레드니솔론에서 선택되는 코르티코이드와 조합되어 투여된다. 이와 같은 코르티코이드는 바람직하게는 일일 용량 10 mg로 경구 투여된다.

본 발명의 일부 측면에서, 카바지탁셀은 이전에 도세탁셀 기반의 처방계획에 의해 치료된 적이 있는 호르몬-불응성(hormone-refractory) 전립선암에 걸린 환자의 치료에서의 그의 의약으로서의 용도를 위하여 프레드니손과 조합되어 투여된다.

본 발명의 일부 측면에서, 카바지탁셀은 20 내지 25 mg/m² 사이의 용량 (각 투여에 대하여 정의됨)으로 투여된다. 카바지탁셀은 아세톤 용매화물의 형태일 수 있다. 더 구체적으로, 카바지탁셀의 아세톤 용매화물은 5 중량% 내지 8 중량% 사이, 바람직하게는 5 중량% 내지 7 중량% 사이의 아세톤을 함유한다.

본 발명의 일부 측면에서, 카바지탁셀은 15 내지 25 mg/m² 사이의 용량으로 정맥내 주입에 의해 투여되며, 이와 같은 항종양제 투여 주기가 각 카바지탁셀 투여 사이 3주의 간격으로 반복될 수 있는데, 상기 간격은 선행 카바지탁셀 투여에 대한 내성에 따라 1 내지 2주 연장될 수 있다.

일부 실시양태에서, 유효량의 카바지탁셀은 전체적인 생존의 증가, 부분 반응, 종양 크기의 감소, 전이성의 감소, 완전 완화, 부분 완화, 안정 질환(stable disease), 또는 완전 반응(complete response)으로 구성되는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치료 효과를 발생시킨다.

본 발명은 또한 임상적으로 입증된 안전하고 유효한 양의 카바지탁셀을 포함하는, 전립선암에 걸린 환자를 치료하는 제약 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 다른 실시양태는 카바지탁셀의 사용, 치료, 촉진 및 제공 방법을 포함한다.

본 발명은 또한 패키지 및 제조 물품에 관한 것이다.

도 1은 카바지탁셀 연구에서의 전체 생존의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 곡선을 나타낸다.
도 2는 카바지탁셀 연구에서의 무-진행성 생존의 카플란-마이어 곡선을 나타낸다.
도 3은 기준선 특성에 의해 정의되는 환자 하위군에서의 전체 생존의 치료 의도 기준 분석을 보여준다. <1의 위험 비는 카바지탁셀 군을 선호하는 반면, >1의 것은 미톡산트론 군을 선호한다. CI는 신뢰 구간을 나타낸다.
도 4는 치료 동안 ECOG 기능 상태가 기준선으로부터 변화된 환자의 비율을 그래프로 도시한다 (안전성 집단).
도 5는 치료 동안 현재 통증 강도 점수가 기준선으로부터 변화된 환자의 비율을 그래프로 도시한다 (ITT).
도 6은 치료 주기를 기준으로, PPI 및 진통 점수에 대한 평균 곡선하 면적을 그래프로 나타낸다.
도 7은 평균 AUC 진통 점수를 그래프로 나타낸다.

[발명의 설명]

정의

* 본원에서 사용될 때의 유효량은 치료될 암에 대하여 효과를 발생시키는 카바지탁셀과 같은 제약 화합물의 양을 의미한다.

* 본원에서 사용될 때의 임상적으로 입증된다는 것은 FDA 승인 표준을 충족하기에 충분한 임상적 효능이 발생한다는 것을 의미한다.

* 본원에서 사용될 때의 거세 저항성 전립선암은 호르몬-불응성 전립선암과 동의어이다.

* 본원에서 사용될 때의 "환자"에는 인간 및 동물 둘 다가 포함된다. 일 실시양태에서, 환자는 인간이다.

카바지탁셀은 탁소이드(taxoid) 류에 속하며, 하기의 화학식을 갖는다.

카바지탁셀의 화학명은 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트이다. 카바지탁셀은 동의어로서 (2α,5β,7β,10β,13α)-4-아세톡시-13-({(2R,3S)-3-[(tert부톡시카르보닐)아미노]-2-히드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-1-히드록시-7,10-디메톡시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2-일 벤조에이트로 알려져 있다.

이와 같은 화합물 및 그의 제조 방법에 대해서는 본원에 의거 참조로써 게재되는 WO 96/30355호, EP 0 817 779 B1호 및 US 5 847 170호에 기술되어 있다. 카바지탁셀은 염기 형태 (상기 화학식 참조), 또는 수화물의 형태로 투여될 수 있다. 그것은 용매화물, 즉 활성 성분의 분자 결정에 대한 결정화 용매의 도입을 특징으로 하는 분자 복합체일 수도 있다 (이와 관련하여서는 문헌 [J. Pharm . Sci . 1975, 64(8), 1269-1288]의 1276쪽을 참조하라). 특히, 그것은 아세톤 용매화물일 수 있으며, 더욱 특히는 WO 2005/02846호에 기술되어 있는 용매화물일 수 있다. 그것은 5 중량% 내지 8 중량% 사이, 바람직하게는 5 중량% 내지 7 중량% 사이의 아세톤 (%는 아세톤 함량 / 아세톤+카바지탁셀 함량 × 100을 의미함)을 함유하는 카바지탁셀의 아세톤 용매화물일 수 있다. 아세톤 함량의 평균 값은 7 %로써, 이는 대략적으로 1 분자의 아세톤을 함유하는 용매화물의 6.5 %인 아세톤 화학량론을 나타낸다. 하기에 기재되는 절차는 카바지탁셀의 아세톤 용매화물 제조를 가능케 한다.

20±5 ℃ (실온)에서, 940 ml의 정제수를 아세톤 약 2 리터 중 약 92 중량%의 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 207 g의 용액에 첨가한 후, 이어서 물 20 ml와 아세톤 20 ml의 혼합물 중 아세톤/물로부터 단리된 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 2 g의 현탁액을 사용하여 시딩(seeding)한다. 생성되는 혼합물을 약 10 내지 22시간 동안 교반한 후, 4 내지 5시간에 걸쳐 1.5 리터의 정제수를 첨가한다. 이 혼합물을 60 내지 90분 동안 교반한 다음, 현탁액을 감압하에서 여과한다. 아세톤 450 ml와 정제수 550 ml로부터 제조된 용액을 사용하여 필터 상에서 케이크를 세척한 다음, 55 ℃에서 감압 (0.7 kPa)하에 4시간 동안 오븐-건조한다. 0.1 %의 물 및 7.2 %의 아세톤 (이론적인 양: 화학량론적 용매화물의 경우 6.5 %)을 함유하는 4α-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β,20-에폭시-1β-히드록시-7β,10β-디메톡시-9-옥소-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-3-페닐프로피오네이트 아세톤 197 g이 수득된다.

카바지탁셀은 비경구로, 예컨대 정맥내 투여를 통하여 투여될 수 있다. 정맥내 주입에 의한 투여에 적합한 카바지탁셀의 생약 형태는 카바지탁셀이 계면활성제, 공용매, 글루코스 또는 염화 나트륨 등에서 선택되는 부형제의 존재하에 물에 용해되어 있는 것이다. 예를 들면, 카바지탁셀의 생약 형태는 멸균 바이알에 들어 있는 카바지탁셀의 예비혼합 용액 (80 mg의 카바지탁셀 + 2 ml의 용매 + 폴리소르베이트 80)을 6 ml의 물 및 에탄올 용액이 들어 있는 (95 % 에탄올 중 13 중량%) 멸균 바이알을 사용하여 희석함으로써, 관류 백에 재희석할 준비가 되어 있는 용액 8 ml를 수득하는 것에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 즉석-재희석 용액에서의 카바지탁셀의 농도는 약 10 mg/ml이다. 다음에, 적절한 양의 이와 같은 즉석-재희석 용액을 물 및 글루코스 (약 5 %) 또는 염화 나트륨 (약 0.9 %)이 들어 있는 관류 백에 주입함으로써, 관류가 준비된다.

카바지탁셀은 코르티코이드, 예컨대 2종의 별개 제약 제제로서 프레드니손 또는 프레드니솔론와 조합되어 투여될 수 있다.

따라서, 본 발명의 일 측면은 코르티코이드, 예컨대 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합된 카바지탁셀의 유효량을 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 전립선암의 치료 방법이다.

상기 조합은 치료될 환자에 따라 (연령, 체중, 치료 이력 등) 달라지며 숙련의에 의해 결정될 수 있는 프로토콜에 따라 반복적으로 투여된다. 본 발명의 일 측면에서, 카바지탁셀은 3주의 각 투여 사이 간격을 가지는 간헐적인 프로그램에 따라 관류에 의해 환자에게 투여되며, 이는 선행 투여에 대한 내성에 따라 1 내지 2주 연장될 수 있다. 주기 수의 중앙값은 6이다. 프레드니손 또는 프레드니솔론은 치료 기간 내내 예컨대 일 당 1회 투여량 섭취의 형태로 매일 투여될 수 있다. 2종 항종양제에 있어서의 용량의 예는 "실시예" 부문에 제시되어 있다. 현행 권장 용량은 25 mg/m²의 카바지탁셀이 1-시간 주입으로 투여되는 것, 및 일 당 10 mg의 프레드니손 또는 프레드니솔론이 경구로 투여되는 것이다.

본 발명의 일부 측면에서, 치료될 환자는 호르몬 요법에 대하여 내성인 (즉, 호르몬 불응성) 전립선암을 가지며, 이전에 도세탁셀을 사용하여 치료된 적이 있다. 일부 측면에서, 환자는 도세탁셀을 사용한 처리 동안 또는 후에 진행된 전립선암을 가진다. 일부 측면에서는, 환자가 이전에 225 mg/m² 이상의 도세탁셀 누적 용량을 사용하여 치료된 바 있다. 특정 측면에서, 환자는 호르몬 요법 이후 6개월 이내 또는 도세탁셀 치료 동안 또는 도세탁셀 치료 후에 그의 질환의 진행을 나타내었다. 또 다른 특정 측면에서, 환자는 호르몬 요법 이후 3개월 이내 또는 도세탁셀 치료 이후에 그의 질환의 진행을 나타내었다.

본 발명의 일부 측면에서, 치료될 환자는 측정가능한 종양을 가지며, MRI 또는 단층촬영 스캔 (CT 스캔)으로 측정하였을 때 내장 또는 1 cm 이상의 연질 조직의 전이성 병변을 통한 질환의 진행을 나타낼 수 있다.

본 발명의 일부 측면에서, 치료될 환자는 비측정가능 종양을 가지며, 1-주 간격 3회 측정에서의 PSA 농도의 증가, 또는 새로운 병변의 출현을 나타낼 수 있다.

본 발명의 일부 측면에서, 치료될 환자는 고환절제술에 의해, 또는 LHRH 효능제, 안드로겐의 제거 또는 에스트라무스틴에 의한 단일요법을 사용하여 거세에 적용된 바 있다.

바람직한 측면에서, 치료될 환자의 여명은 2개월 이상이어야 한다.

일부 측면에서, 이전에 미톡산트론을 투여받았거나, 또는 225 mg/m² 미만의 도세탁셀을 투여받았거나, 또는 방사선요법에 적용됨으로써 40 %를 초과하는 골수가 제거되었거나, 시험 전 4주 이내에 치료를 받았거나, 뇌 또는 수막과 관련된 신경병증 또는 구내염에 걸려 있거나, 폴리소르베이트 또는 프레드니손에 대하여 중증 과민을 나타내거나, 혈액 분석에서 눈에 띄는 호중구, 헤모글로빈 또는 혈소판의 감소, 빌리루빈 및/또는 간 효소 및 크레아티닌의 증가를 나타내거나, 또는 심장 문제 또는 항생제를 필요로 하는 감염을 가지고 있는 환자는 측정에 포함되지 않는다.

본 발명의 측면에는 임상적으로 입증된 유효량의 카바지탁셀을 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 불응성 전이성 전립선암에 걸린 환자의 생존의 증가가 포함된다. 특정 측면에서, 환자는 이전에 도세탁셀-함유 처방계획에 의해 처리된 바 있다.

카바지탁셀은 구역 및 구토를 방지 또는 제어하거나, 또는 카바지탁셀 치료에 대한 과민을 방지 또는 제어하는 의약과 조합되어 투여될 수 있다. 바람직하게는, 환자는 예를 들면 각 카바지탁셀 용량 투여 30분 이상 전에 상기 의약을 사용하여 사전-투약된다.

본 발명의 일 측면에는 카바지탁셀의 투여 전에 과민을 방지하는 의약을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 카바지탁셀을 사용하여 치료중인 전립선암 환자에서 중증 과민 반응 위험성을 감소시키는 방법이 포함된다.

카바지탁셀에 대한 중증의 과민 반응이 발생할 수 있는데, 여기에는 전신성 발진/홍반, 저혈압 및 기관지연축이 포함될 수 있다. 환자는 특히 1차 및 2차 주입 중에 과민 반응에 대하여 면밀하게 관찰되어야 한다. 과민 반응은 카바지탁셀 주입 개시 후 수 분 이내에 발생할 수 있으므로, 저혈압 및 기관지연축의 치료를 위한 설비 및 장비가 이용가능해야 한다. 중증의 과민 반응이 발생할 경우, 카바지탁셀 주입은 즉시 중지되어야 하며, 적절한 치료제가 투여되어야 한다. 카바지탁셀 치료에 대한 과민을 방지하는 데에 사용될 수 있는 의약의 예에는 항히스타민제, 예컨대 덱스클로로페니라민 (예컨대 5 mg), 및 디펜히드라민 (예컨대 25 mg) 또는 등가의 항히스타민제; 및 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 (예컨대 8 mg) 또는 등가의 스테로이드가 포함된다.

그럼에도 불구하고, 카바지탁셀은 카바지탁셀에 대한 중증 과민 반응의 이력이 있는 환자에게는 제공되어서는 안되며, 그러한 환자에서 금기될 수 있다. 투여되는 제제에 따라서는, 카바지탁셀은 폴리소르베이트 80을 사용하여 제제화되는 다른 약물에 대한 과민 반응의 이력을 가진 환자에서도 금기될 수 있다.

본 발명의 일 측면에는

a) 포장 재료;

b) 카바지탁셀; 및

c) 포장 재료 내에 함유되어 중증 과민 반응이 발생할 수 있음을 표시하는 라벨 또는 포장 삽입물

을 포함하는 제조 물품이 포함된다.

예를 들면 구역, 구토, 및 설사와 같은 위장관의 증상들이 카바지탁셀의 치료에 의해 발생할 수 있다. 설사 및 전해질 불균형과 관련된 사망이 보고된 바 있다. 따라서, 환자는 필요에 따라 지사 또는 항구토 의약에 의해 재수화 및 치료될 수도 있다. 환자가 등급 ≥3의 설사를 겪는 경우에는, 치료 지연 또는 투여량 감소가 필요할 수 있다.

따라서, 본 발명의 방법에는 과민을 방지하는 의약, 또는 구역 및 구토를 방지 또는 제어하는 의약을 카바지탁셀과의 조합으로써 투여하는 것이 포함된다.

구역 및 구토를 방지 또는 제어하는 데에 사용될 수 있는 의약의 예에는 히스타민 H₂ 길항제 및 항구토제, 예컨대 온단세트론, 그라니세트론 및 돌레세트론이 포함된다.

카바지탁셀을 사용한 치료에서 가능한 부작용은 호중구감소증으로써, 감소된 호중구 수를 특징으로 한다. 불행히도, 수많은 호중구감소증 사망이 보고되어 있다. 따라서, 빈번한 혈구 계수(blood count)를 수득 또는 수행함으로써, 호중구감소증에 대하여 모니터링해야 한다. 호중구감소증이 발생할 경우, 카바지탁셀 치료는 중단된 후, 호중구 계수치가 >1,500/mm³의 농도로 회복되었을 때 재개될 수 있다. 카바지탁셀은 ≤1,500 세포/mm³의 호중구 계수치를 가진 환자에게는 제공되어서는 안된다.

이에 따라, 본 발명은 환자에게 카바지탁셀을 투여하는 것, 환자에서 혈구 계수치를 모니터링하는 것, 및 호중구 농도를 측정하는 것을 포함하는, 카바지탁셀을 사용한 전립선암의 치료 방법에 관한 것이기도 하다. 일 측면에서, 상기 방법은 호중구감소증이 발생할 경우 카바지탁셀 치료를 중단하는 것, 및 임의로 호중구 계수치가 >1,500/mm³의 농도로 회복되었을 때 카바지탁셀 치료를 재개하는 것을 추가로 포함한다. 일 측면에서, 상기 모니터링은 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 것을 포함한다.

호중구 계수치의 측정은 당업자에게 잘 알려져 있는 절차에 따라 수행될 수 있다.

본 발명의 일 측면은 호중구감소증을 치료하는 데에 유용한 제제와의 조합으로써 카바지탁셀을 투여하는 것을 포함하는, 호중구감소증 합병증의 위험성을 감소시키는 방법이다. 그와 같은 호중구감소증 치료제로는 예를 들면 인간 과립구 집락 자극 인자 (G-CSF)와 같이 호중구의 생성 및 기능을 조절하는 조혈 성장 인자가 있다. 본 발명의 특정 측면에서, 호중구감소증은 합병증성 호중구감소증이다. 합병증성 호중구감소증에는 열성 호중구감소증, 지속성 호중구감소증, 또는 호중구감소성 감염이 포함된다. 바람직한 실시양태에서, 호중구감소증 치료제는 카바지탁셀의 투여 전에 투여된다.

본 발명의 특정 측면에는 카바지탁셀을 사용한 환자의 치료 동안 규칙적인 간격으로 환자에서 혈구 계수치를 모니터링하는 것; 환자가 열성 호중구감소증 또는 지속성 호중구감소증을 겪을 경우 카바지탁셀의 용량을 감소시키는 것; 환자의 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³이 될 경우 카바지탁셀 치료를 중단하는 것; 및 임의로 환자의 호중구 계수치가 ≥1,500 세포/mm³의 농도로 회복되었을 때 카바지탁셀 치료를 재개하는 것을 포함하는, 카바지탁셀을 사용하여 치료되는 전립선암 환자에서 호중구감소증 합병증의 위험성을 감소시키는 방법이 포함된다.

특정 측면에서는, 환자를 증가된 지속성 호중구감소증의 합병증에 처하게 하는 고-위험 임상 특징 (연령 > 65세, 저조한 기능 상태, 이전의 열성 호중구감소증 이력, 과도한 선행 방사선 포트(radiation port), 저조한 영양 상태, 또는 기타 심각한 동반이환)을 가진 환자에서 G-CSF를 사용한 일차적인 예방이 고려되어야 한다. 호중구감소증 합병증에 대한 위험성이 증가되었다고 생각되는 모든 환자에서는, G-CSF의 치료적 사용 및 이차적 예방이 고려되어야 한다.

또 다른 측면에서는, 필요에 따라 용량이 조정될 수 있도록, 주기 1 동안 및 그 이후의 각 치료 주기 전에 주 단위로 전체 혈구 계수치(complete blood count)의 모니터링이 수행된다. 따라서, 호중구감소증 합병증의 위험성을 감소시키기 위한 또 다른 측면은 환자에서 혈구 계수치를 모니터링하는 것, 및 카바지탁셀의 용량을 조정하는 것을 포함한다. 용량 변경의 예는 실시예 2에 기술되어 있다.

본 발명의 일 측면에는

a) 포장 재료;

b) 카바지탁셀; 및

c) 포장 재료 내에 함유되어 ≤1,500 세포/mm³의 호중구 계수치를 가진 환자에게는 카바지탁셀이 제공되지 않아야 함을 표시하는 라벨 또는 포장 삽입물

을 포함하는 제조 물품이 포함된다.

신 부전의 경우는 당업자에게 알려져 있는 절차에 맞게 공격적으로 확인 및 관리되어야 한다. 신 부전은 패혈증, 탈수증, 또는 폐쇄성 요로병증과 연관될 수 있다. 또한, 손상된 간 기능 (예, 총 빌리루빈 ≥ ULN, 또는 AST 및/또는 ALT ≥ 1.5×ULN)은 카바지탁셀 농도를 증가시킬 수 있으므로, 간 손상이 있는 환자에게는 카바지탁셀이 제공되어서는 안된다.

카바지탁셀은 임신한 여성에게 투여되었을 때 태아의 위험을 야기할 수 있다.

10 mg의 일일 용량으로 투여된 프레드니손 또는 프레드니솔론은 카바지탁셀의 약동학에 영향을 주지 않는다.

카바지탁셀은 일차적으로 CYP3A를 통하여 대사된다. 강 CYP3A 억제제 (예컨대 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 아타자나비르, 인디나비르, 네파조돈, 넬피나비르, 리토나비르, 사퀴나비르, 텔리트로마이신, 보리코나졸)의 동반 투여는 카바지탁셀 농도를 증가시킬 수 있다. 따라서, 강 CYP3A 억제제와의 카바지탁셀의 공동-투여는 피해야 한다. 중간급 CYP3A 억제제의 동반 사용 경우에는, 주의를 기울여야 한다. 본 발명의 일 측면은 환자가 CYP3A 억제제를 사용한 치료를 받고 있는지 여부를 확인하는 것, CYP3A 억제제를 사용한 치료를 중단하는 것, 및 이후 환자에게 카바지탁셀을 투여하는 것을 포함하는, 전립선암 환자의 치료 방법이다.

강 CYP3A 유도제 (예, 페니토인, 카르바마제핀, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 페노바르비탈)의 동반 투여는 카바지탁셀 농도를 감소시킬 수 있다. 따라서, 강 CYP3A 유도제와의 카바지탁셀의 공동-투여는 피해야 한다. 이에 따라, 본 발명의 일 측면은 환자가 CYP3A 유도제를 사용한 치료를 받고 있는지 여부를 확인하는 것, CYP3A 유도제를 사용한 치료를 중단하는 것, 및 환자에게 카바지탁셀을 투여하는 것을 포함하는, 전립선암 환자의 치료 방법이다.

그밖에, 환자는 또한 서양고추나물(St. John's Wort)의 섭취를 삼가야 한다.

본 발명의 일부 측면에서, 카바지탁셀은 약 991 ngㆍh/mL (CV 34 %)의 AUC를 제공하는 양으로 투여된다.

본 발명의 일부 측면에서, 카바지탁셀은 약 226 ngㆍh/mL (CV 107 %)의 C_max를 제공하는 양으로 투여된다.

본 발명의 일부 측면에서, 카바지탁셀은 48.5 L/h (CV 39 %)의 혈장 청소율(plasma clearance)을 제공하는 양으로 투여된다.

본 발명의 일 측면은 카바지탁셀 및 장래 구매자가 볼 수 있는 위치에 전이성 전립선암에 걸린 환자에서의 카바지탁셀의 평균 C_max가 226 ng/mL (CV 107 %)이었음을 장래 구매자에게 알리는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨을 포함하는 패키지이다.

본 발명의 또 다른 측면은 카바지탁셀 및 장래 구매자가 볼 수 있는 위치에 전이성 전립선암에 걸린 환자에서의 카바지탁셀의 평균 AUC가 991 ngㆍh/mL (CV 34 %)이었음을 장래 구매자에게 알리는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨을 포함하는 패키지이다.

본 발명의 또 다른 측면은 카바지탁셀 및 장래 구매자가 볼 수 있는 위치에 카바지탁셀이 48.5 L/h (CV 39 %)의 혈장 청소율을 가짐을 장래 구매자에게 알리는 인쇄된 설명을 포함하는 라벨을 포함하는 패키지이다.

본원에서 기재되는 방법에 따른 적당한 처방, 분배, 및 환자 순응도를 보장하는 데에는, 다양한 교육 자료들이 사용될 수 있다. 예를 들면, 다양한 문헌 및 기타 자료, 예를 들면 처방 정보, 포장 삽입물, 의약 안내서, 의사 정보지, 건강 전문가 정보지, 의료 잡지 광고, 및 제품 웹사이트가 카바지탁셀 섭취의 위험성 및 이익에 대해 기술할 수 있다.

본 발명은 또한 카바지탁셀 및 라벨을 포함하며, 상기 라벨은

a) 이전에 도세탁셀 함유 처방계획에 의해 치료되었던, 호르몬 불응성 전이성 전립선암에 걸린 환자에서 프레드니손과 조합된 카바지탁셀의 효능 및 안전성이 평가되었음; 또는

b) 총 755명의 환자가 무작위로, 3주마다 최대 10주기 동안 카바지탁셀 25 mg/m³를 프레드니손 mg (매일 경구로)과 함께 투여받거나; 또는 3주마다 최대 10주기 동안 미톡산트론 12 mg/m²를 (정맥내로) 프레드니손 10 mg (매일 경구로)과 함께 투여받았음; 또는

c) 주기 수의 중앙값은 카바지탁셀 군에서 6이고, 미톡산트론 군에서 4이었음

중 하나 이상의 메시지를 포함하는 것인 패키지에 관한 것이다.

a) 호중구감소증 사망이 보고된 바 있음; 또는

b) 빈번한 혈구 계수치를 수득하여, 호중구감소증에 대하여 모니터링해야 함; 또는

c) 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³인 경우, 카바지탁셀이 제공되어서는 안됨

본 발명은 또한

a) 호중구감소증 사망이 보고된 바 있음; 또는

b) 빈번한 혈구 계수치를 수득하여 호중구감소증에 대하여 모니터링해야 함; 또는

c) 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³인 경우, 카바지탁셀이 제공되어서는 안됨;

d) 중증 과민이 발생할 수 있음; 또는

e) 중증 과민이 발생할 수 있으며, 여기에는 전신성 발진/홍반, 저혈압 및 기관지연축이 포함될 수 있음; 또는

f) 중증 반응이 발생할 경우, 즉시 카바지탁셀을 중지할 것; 또는

g) 중증 반응이 발생할 경우, 즉시 카바지탁셀을 중지하고, 적절한 치료제를 투여할 것; 또는

h) 카바지탁셀, 또는 폴리소르베이트 80을 사용하여 제제화되는 약물에 대한 중증 과민 반응의 이력을 가진 환자에서 카바지탁셀이 금기됨

으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달하는 단계를 포함하는, 카바지탁셀 사용의 촉진 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한

a) 호중구감소증 사망이 보고된 바 있음; 또는

d) 중증 과민이 발생할 수 있음; 또는

을 표시하는 정보와 함께 카바지탁셀을 제공하는, 카바지탁셀의 제공 방법에 관한 것이다.

실시예 1

환자가 각각 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합된 카바지탁셀을 사용한 치료, 또는 미톡산트론 기반의 참조 치료 중 어느 것을 받은 임상 연구를 수행하였다.

더 구체적으로, 선행 호르몬 요법, 화학요법, 및 방사선요법을 받은 바 있으나, 도세탁셀 치료 (누적 용량 ≥225 mg/m²) 동안 또는 후에 진행성이 된, RECIST 기준에 의해 측정가능하거나, 또는 상승하는 PSA 농도 또는 새로운 병변의 출현을 가지는 비-측정가능 질환 중 어느 것인 전이성의 거세 저항성 전이 전립선암에 걸려 있으며, ECOG (동부 종양학 협력 그룹(Eastern Cooperative Oncology Group)) 기능 단계 0-2이고, 장기 기능이 적정한 (환자는 >1,500 세포/mm³의 호중구, >100,000 세포/mm³의 혈소판, >10 g/dL의 헤모글로빈, <1.5×정상치의 상위 한계 (ULN)의 크레아틴, <1×ULN의 총 빌리루빈, <1.5×ULN의 AST, 및 <1.5×ULN의 ALT를 가져야 함) 연령이 18세를 넘는 환자를, 둘 다 3주마다 투여되는 미톡산트론 12 mg/m² 또는 카바지탁셀 25 mg/m² 중 어느 것을 동반한 10 mg/일의 프레드니손으로 무작위화하였다.

이전 6개월 이내에 울혈성 심 부전 또는 심근 경색증의 이력을 가진 환자, 또는 비조절성의 심장 부정맥, 협심증, 및/또는 고혈압에 걸린 환자는 연구에 포함시키지 않았다.

720명의 환자를 임상 연구에 포함시키도록 계획하였다: 카바지탁셀+프레드니손 및 미톡산트론+프레드니손 군 각각에 360명. 실제로는 칠백 오십 오 (755)명의 환자 (연령 중앙값 68; 84 % 백인)를 등록시켰는데, 카바지탁셀과 프레드니손/프레드니솔론 군에 378명, 그리고 미톡산트론과 프레드니손/프레드니솔론 군에 377명이었다. 최대 치료 주기 수는 카바지탁셀에 대하여 10, 그리고 미톡산트론에 대하여 10이었다. 치료 주기 수의 중앙값은 카바지탁셀에 대하여 6이고, 미톡산트론에 대하여 4이었다. 도세탁셀 치료의 선행 용량 중앙값은 카바지탁셀 군에서 576 mg/m², 미톡산트론 군에서 529 mg/m²이었다. 추적 검사(follow-up) 중앙값은 12.8개월이었다.

결과의 측정은 포함물에서와 동일한 시험을 통하여 수행된다. MRI 및 나선 전산화 단층촬영 (CT) 스캔이 바람직하게 사용된다.

결과는 하기의 기준 (RECIST 가이드라인 참조)에 따라 평가된다:

전체 생존 (OS): 연구 참여로부터 사망일까지의 시간

완전 반응 (CR): 병변의 소멸

부분 반응 (PR): 병변 최대 직경의 30 % 이상 감소

진행 (PD): 병변 최대 직경 합계의 20 % 이상 증가, 또는 1개 이상의 새로운 병변의 출현

안정 질환 (SD): PR에 포함시키기에는 불충분한 종양의 감소, 및 PD에 포함시키기에는 불충분한 종양의 증가.

측정치의 확인은 반응 기준이 처음으로 확립되고 적어도 4주 후에 이루어진다.

진행이 PSA 또는 종양 또는 통증의 증가 중 어느 것인 경우, 무-진행성 생존 (PFS)는 연구 참여로부터 진행일 또는 사망일까지의 시간이다.

카바지탁셀과 프레드니손의 조합은 탁산의 안전성 프로필과의 관용성이 큰 (well-tolerated) 조합이라는 것이 발견되었다. 이와 같은 시험에서 조사된 용량 (LD2: 25 mg/m²의 카바지탁셀 + 10 mg/m²/일의 프레드니손)에서, 카바지탁셀을 투여받는 환자는 미톡산트론에 비해 통계적으로 유의성 있는 더 긴 전체 생존 (OS)을 나타내었다 (p < 0.0001). 위험 비(hazard ratio)는 카바지탁셀에 유리하게 사망 위험성의 30 % 감소에 해당하는 0.70 (95 % CI. 0.59, 0.83)이었다. 카바지탁셀 군에서의 환자의 생존 중앙값은 미톡산트론 군에서의 12.7개월에 비해, 15.1개월이었다. 특히, ECOG 기능 상태, 선행 화학요법 처방계획의 수 및 연령에 관계없이 생존의 연장이 관찰되었다. 도세탁셀-불응성이며 도세탁셀 치료 동안 진행이 되었던 제3의 환자들에서도 유익성이 관측되었다.

치료된 환자와 관련된 데이터를 표 1에 나타내었다.

종양, PSA 또는 통증의 최초 진행으로 정의되는 무진행성 생존 (PFS) 역시 미톡산트론 군에 비해 카바지탁셀 군에서 통계적으로 유의성 있게 더 길었는데 (p < 0.0001, 위험 비 = 0.74 (95 % CI, 0.64, 0.86)), 무-진행 생존 중앙값은 2.8개월 대 1.4개월이었다. PSA 및 종양 평가에 관한 반응률 및 PFS는 카바지탁셀에 유리하게 통계적으로 유의성 있었던 반면, 통증에 관한 반응률 및 PFS는 통계적으로 유의성 있는 차이를 나타내지 않았다.

가장 빈번한 등급 3/4 독성은 호중구감소증으로써, 58.0 %의 미톡산트론 군에 비해 카바지탁셀 군에서 81.7 %의 더 높은 빈도로 관찰되었다. 열성 호중구감소증의 비율은 카바지탁셀 군에서 7.5 %, 미톡산트론 군에서 1.3 %이었다.

가장 보편적인 (≥ 20 %) 등급 1-4 부작용은 빈혈, 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 설사, 피로, 구역, 구토, 무력증 및 변비였다.

카바지탁셀을 투여받은 환자에서의 가장 보편적인 (≥ 5 %) 등급 3-4 부작용은 호중구감소증, 백혈구감소증, 빈혈, 열성 호중구감소증, 설사, 피로 및 무력증이었다.

위험 요소에 의한 하위군 분석 및 다변량 분석은 OS 결과가 하기의 표에 나타낸 바와 같이 카바지탁셀에 유리하게 일관되게 강력하였음을 보여주었다.

양쪽 군에서의 일차적인 치료 중단 원인은 질환 진행이었다 (표 5). 전달된 상대적 용량 강도의 중앙값은 카바지탁셀 군에서는 96.1 %, 미톡산트론 군에서는 97.3 %이었다. 카바지탁셀 군에서는, >75 %의 환자가 계획 용량 강도의 >90 %를 투여받았다. 전체적으로, 카바지탁셀 치료 과정 중 9.8 %에 비해, 미톡산트론 치료 과정 중 5.1 %가 감축된 용량이었으며; 각각 미톡산트론 및 카바지탁셀에 대하여, 전체 치료 과정 중 6.3 및 7 %가 9일 이하로 지연되었고, 과정 중 1.6 및 2.3 %가 9일 초과로 지연되었다 (표 5 참조).

이와 같은 연구의 결과를 추가로 도 1, 2 및 3에 도시하였다.

실시예 2

표 6은 카바지탁셀을 사용하여 치료되는 환자에서의 부작용에 대한 투여량 변경의 예를 예시한다.

환자가 20 mg/m²에서 상기 반응들 중 어느 것을 계속하여 겪는 경우, 카바지탁셀 치료를 중단해야 한다.

실시예 3

치료 동안의 기능 상태 및 통증 점수

방법

- 매 치료 주기 전 및 연구 치료 종료시에 ECOG PS, 통증 측정치, 및 진통제 소비량을 평가하였다.

- 통증 평가: 문헌 [Present Pain Intensity (PPI) scale from the McGill-Melzack questionnaire (Melzack R. Pain 1975;1:277-99)]. 각 평가 전에 1-주일의 기간 동안 진통제 소비량 (모르핀 당량으로 나타냄)으로부터 유추된 평균 진통 점수 (AS)를 계산하였다. 사다리꼴 공식에 의해 PPI 및 AS의 곡선하 면적 (AUC)을 계산하였다. 각 환자에 대하여 이용가능한 마지막 데이터 주기까지, PPI 및 AS의 누적 AUC를 계산하였다. 주기 1부터 주기 10까지, 치료 군의 평균 AUC를 비교하였다.

결과

- 치료 기간 동안 대부분의 환자에서 기능 상태는 안정하게 유지되었으며, 군 간에 유사하였다. 도 4를 참조하라.

- 전체적으로, PPI 점수는 비교할 만하였는데; CbzP 군의 구성원 중 21.3 %, MP 군 중 18.2 %가 기준선으로부터 개선되었다. 도 5를 참조하라.

- CbzP 군이 더 낮은 PPI의 평균 곡선하 면적 (AUC)를 가짐으로써, 특히 주기 7-10 동안에는, 중증의 통증이 덜하였음을 암시하였다. 도 6을 참조하라.

- 진통제 사용은 군 간에 비교할 만하였다 (AS의 더 낮은 평균 AUC는 더 적은 통증 의약 사용을 의미함). 도 7을 참조하라.

결론

CbzP를 사용한 더 긴 치료에도 불구하고, ECOG PS의 악화는 관측되지 않았다.

현재 통증 강도(Present Pain Intensity) 점수는 CbzP 구성원 중 21 % 대 MP 군 중 18 %에서 개선되었다. 통증 평가 점수는 치료 동안 CbzP 군에서 통증이 덜 중증이었음을 암시하였다.

통증 의약 사용은 군 간에 유사하였다.

실시예 4

고형 종양에 걸린 170명의 환자에서 매주 또는 3주마다의 10 내지 30 mg/m² 범위 용량으로, 집단 약동학 분석을 수행하였다.

집단 약동학 분석에 따르면, 3주마다의 카바지탁셀 25 mg/m²의 정맥내 투여 후, 전이성 전립선암에 걸린 환자에서의 평균 C_max는 226 ng/mL로써 (CV 107 %), 1-시간 주입의 종료시 (T_max)에 도달되었다. 전이성 전립선암에 걸린 환자에서의 평균 AUC는 991 ngㆍh/mL이었다 (CV 34 %). 진행성 고형 종양에 걸린 환자에서, 용량 비례성으로부터의 눈에 띄는 편차는 10 내지 30 mg/m²에서는 관찰되지 않았다. 분포 용적 (Vss)은 정상 상태에서 4,864 L이었다 (1.84 m²의 BSA 중앙값을 가진 환자에 대하여 2,643 L/m²).

집단 약동학 분석에 따르면, 카바지탁셀은 전이성 전립선암에 걸린 환자에서 48.5 L/h (CV 39 %; 1.84 m²의 BSA 중앙값을 가진 환자에 대하여 26.4 L/h/m²)의 혈장 청소율을 가진다. 1-시간 정맥내 주입 후, 카바지탁셀의 혈장 농도는 각각 4분, 2시간 및 95시간의 α-, β- 및 γ- 반감기를 사용한 3-구획 PK 모델에 의해 기술될 수 있다.

Claims

전립선암의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한, 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합된, 염기 형태 또는 수화물 또는 용매화물 형태일 수 있는 하기 화학식의 화합물.
제1항에 있어서, 치료되는 환자가 탁산-기반의 치료에 의해 충족되지 않는 것인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료되는 환자가 이전에 도세탁셀-기반의 처방계획에 의해 치료된 적이 있는 것인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암이 진행성 전이성 질환인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 전립선암이 거세 저항성 전립선암 또는 호르몬-불응성 전립선암인 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 아세톤 용매화물의 형태인 화합물.
제6항에 있어서, 아세톤 용매화물이 5 중량% 내지 8 중량% 사이, 바람직하게는 5 중량% 내지 7 중량% 사이의 아세톤을 함유하는 화합물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 15 내지 25 mg/m² 사이의 용량으로 투여되며, 프레드니손 또는 프레드니솔론은 10 mg/일의 용량으로 투여되는 화합물.
제8항에 있어서, 25 mg/m²의 용량으로 투여되는 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 3주마다 새로운 주기로서 해당 화합물의 투여를 반복하는 것을 포함하는 화합물.
제10항에 있어서, 주기 수 중앙값이 6인 화합물.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 이전에 도세탁셀 기반 처방계획에 의해 치료된 적이 있는 거세 저항성 전이성 전립선암 또는 호르몬-불응성 전립선암에 걸린 환자의 치료에서 의약으로서 사용하기 위한, 프레드니손과 조합된 화합물.
제12항에 있어서, 카바지탁셀인 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 약 991 ngㆍh/mL (CV 34 %)의 AUC를 제공하는 양으로 투여되는 화합물.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 약 226 ngㆍh/mL (CV 107 %)의 C_max를 제공하는 양으로 투여되는 화합물.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 48.5 L/h (CV 39 %)의 혈장 청소율을 제공하는 양으로 투여되는 화합물.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 환자에서 혈구 계수치를 모니터링하는 것 및 호중구 농도를 측정하는 것을 추가로 포함하는 화합물.
제17항에 있어서, 상기 모니터링이 환자로부터 혈액 샘플을 채취하는 것을 포함하는 것인 화합물.
제18항에 있어서, ≤1,500 세포/mm³의 호중구 계수치를 가진 환자에서 카바지탁셀 치료를 중단하는 것을 추가로 포함하는 화합물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물.
환자의 치료 동안 규칙적인 간격으로 환자에서 혈구 계수치를 모니터링하는 것; 환자가 열성 호중구감소증 또는 지속성 호중구감소증을 겪을 경우 화합물의 용량을 감소시키는 것; 환자의 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³이 될 경우 치료를 중단하는 것; 및 임의로 환자의 호중구 계수치가 ≥1,500 세포/mm³의 농도로 회복되었을 때 치료를 재개하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물로 치료되는 전립선암에 걸린 환자에서 호중구감소증 합병증의 위험성을 감소시키는 방법.
제21항에 있어서, 화합물 투여 전에 G-CSF를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하며, 상기 환자는 호중구감소증 합병증의 위험성이 증가된 것으로 간주되는 것인 방법.
카바지탁셀의 투여 전에 과민을 방지하는 의약을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물로 치료되는 전립선암에 걸린 환자에서 중증 과민 반응 위험성을 감소시키는 방법.
임상적으로 입증된 유효량의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 프레드니손 또는 프레드니솔론과 조합하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 호르몬 불응성 전이성 전립선암에 걸린 환자의 생존을 증가시키는 방법.
a) 포장 재료;
b) 카바지탁셀; 및
c) 포장 재료 내에 함유되어 ≤1,500 세포/mm³의 호중구 계수치를 가진 환자에게는 카바지탁셀이 제공되지 않아야 함을 표시하는 라벨 또는 포장 삽입물
을 포함하는 제조 물품.
a) 포장 재료;
b) 카바지탁셀; 및
c) 포장 재료 내에 함유되어 중증 과민 반응이 발생할 수 있음을 표시하는 라벨 또는 포장 삽입물
을 포함하는 제조 물품.
카바지탁셀 및 라벨을 포함하며, 상기 라벨은
a) 이전에 도세탁셀 함유 처방계획에 의해 치료되었던, 호르몬 불응성 전이성 전립선암에 걸린 환자에서 프레드니손과 조합된 카바지탁셀의 효능 및 안전성이 평가되었음;
b) 총 755명의 환자가 무작위로, 3주마다 최대 10주기 동안 카바지탁셀 25 mg/m³를 프레드니손 mg (매일 경구로)과 함께 투여받거나; 또는 3주마다 최대 10주기 동안 미톡산트론 12 mg/m²를 (정맥내로) 프레드니손 10 mg (매일 경구로)과 함께 투여받았음; 또는
c) 주기 수의 중앙값은 카바지탁셀 군에서 6이고, 미톡산트론 군에서 4이었음
중 하나 이상의 메시지를 포함하는 것인 패키지.
카바지탁셀 및 라벨을 포함하며, 상기 라벨은
a) 호중구감소증 사망이 보고된 바 있음;
b) 빈번한 혈구 계수치를 수득하여, 호중구감소증에 대하여 모니터링해야 함; 또는
c) 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³인 경우, 카바지탁셀이 제공되어서는 안됨
중 하나 이상의 메시지를 포함하는 것인 패키지.
카바지탁셀 및 라벨을 포함하며, 상기 라벨은 전이성 전립선암에 걸린 환자에서의 카바지탁셀의 평균 C_max가 226 ng/mL (CV 107 %)이었음을 판독자에게 알리는 인쇄된 설명을 포함하는 것인 패키지.
카바지탁셀 및 라벨을 포함하며, 상기 라벨은 전이성 전립선암에 걸린 환자에서의 카바지탁셀의 평균 AUC가 991 ngㆍh/mL (CV 34 %)이었음을 판독자에게 알리는 인쇄된 설명을 포함하는 것인 패키지.
카바지탁셀 및 라벨을 포함하며, 상기 라벨은 카바지탁셀이 48.5 L/h (CV 39 %)의 혈장 청소율을 가짐을 판독자에게 알리는 인쇄된 설명을 포함하는 것인 패키지.
a) 호중구감소증 사망이 보고된 바 있음;
b) 빈번한 혈구 계수치를 수득하여 호중구감소증에 대하여 모니터링해야 함;
c) 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³인 경우, 카바지탁셀이 제공되어서는 안됨;
d) 중증 과민이 발생할 수 있음;
e) 중증 과민이 발생할 수 있으며, 여기에는 전신성 발진/홍반, 저혈압 및 기관지연축이 포함될 수 있음;
f) 중증 반응이 발생할 경우, 즉시 카바지탁셀을 중지할 것;
g) 중증 반응이 발생할 경우, 즉시 카바지탁셀을 중지하고, 적절한 치료제를 투여할 것; 또는
h) 카바지탁셀, 또는 폴리소르베이트 80을 사용하여 제제화되는 약물에 대한 중증 과민 반응의 이력을 가진 환자에서 카바지탁셀이 금기됨
으로부터 선택되는 하나 이상의 메시지를 수용자에게 전달하는 단계를 포함하는, 카바지탁셀 사용의 촉진 방법.
a) 호중구감소증 사망이 보고된 바 있음;
b) 빈번한 혈구 계수치를 수득하여 호중구감소증에 대하여 모니터링해야 함;
c) 호중구 계수치가 ≤1,500 세포/mm³인 경우, 카바지탁셀이 제공되어서는 안됨;
d) 중증 과민이 발생할 수 있음;
e) 중증 과민이 발생할 수 있으며, 여기에는 전신성 발진/홍반, 저혈압 및 기관지연축이 포함될 수 있음;
f) 중증 반응이 발생할 경우, 즉시 카바지탁셀을 중지할 것;
g) 중증 반응이 발생할 경우, 즉시 카바지탁셀을 중지하고, 적절한 치료제를 투여할 것; 또는
h) 카바지탁셀, 또는 폴리소르베이트 80을 사용하여 제제화되는 약물에 대한 중증 과민 반응의 이력을 가진 환자에서 카바지탁셀이 금기됨
을 표시하는 정보와 함께 카바지탁셀을 제공하는, 카바지탁셀의 제공 방법.