ES2925531T3 - Procedimientos para mejorar la administración de fármacos y la eficacia de agentes terapéuticos - Google Patents

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Abstract

La presente invención, en un aspecto, proporciona métodos para mejorar la captación de un agente terapéutico en un tejido diana, así como métodos para tratar una enfermedad (como el cáncer) o mejorar la eficacia del tratamiento con un agente terapéutico en un individuo mediante la administración conjunta de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un fármaco poco soluble en agua tal como un taxano con el agente terapéutico. La presente invención en otro aspecto proporciona un método de tratamiento o un método de selección de pacientes para el tratamiento de una enfermedad (como el cáncer) con la combinación de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un fármaco poco soluble en agua como un taxano basado en una o más características del tejido diana que se correlacionan o indican la capacidad de lograr una mayor captación del agente terapéutico como resultado de la coadministración de la composición de nanopartículas de taxano en el tejido diana (referido como "la capacidad de captación del fármaco"). También se proporcionan composiciones farmacéuticas, artículos de fabricación y kits útiles para los métodos descritos en el presente documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procedimientos para mejorar la administración de fármacos y la eficacia de agentes terapéuticos
CAMPO TÉCNICO
La presente divulgación se relaciona con procedimientos para mejorar la administración de fármacos y la eficacia del(de los) agente(s) terapéutico(s) mediante la administración de composiciones que comprenden nanopartículas que comprenden albúmina y un fármaco poco soluble en agua, como un taxano.
ANTECEDENTES
Los taxanos (como paclitaxel y docetaxel) son una clase de fármacos diterpenoides que tienen actividad antitumoral contra una amplia gama de cánceres humanos. El paclitaxel se aisló originalmente de la corteza del tejo, y se sabía que actuaba interfiriendo con la función normal de la descomposición de los microtúbulos. El paclitaxel se une a la subunidad 13 de la tubulina, los bloques de construcción de los microtúbulos, causando la hiperestabilización de las estructuras de los microtúbulos. La estructura resultante del paclitaxel/microtúbulo no puede desmontarse, deteniendo así la mitosis e inhibiendo la angiogénesis.
Las composiciones de nanopartículas basadas en albúmina se han desarrollado como un sistema de administración de fármacos para administrar fármacos sustancialmente insolubles en agua, como los taxanos. Véase, por ejemplo, Pat. EE.UU. Nos. 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, y 6.537.579 y también en Pub. Pat. EE.UU. 2005/0004002 y 2007/0082838. La tecnología de nanopartículas basada en albúmina utiliza las propiedades naturales de la proteína albúmina para transportar y entregar fármacos sustancialmente insolubles en agua al sitio de la enfermedad. Estas nanopartículas que contienen fármacos se incorporan fácilmente a los procedimientos de transporte del propio cuerpo y son capaces de explotar la atracción de los tumores a la albúmina, permitiendo la entrega de concentraciones más altas del fármaco activo en las nanopartículas al sitio diana. Además, la tecnología de nanopartículas basada en albúmina ofrece la capacidad de mejorar la solubilidad de un fármaco evitando la necesidad de sustancias químicas tóxicas, como disolventes, en el procedimiento de administración, lo que potencialmente mejora la seguridad mediante la eliminación de los efectos secundarios relacionados con los disolventes.
Los agentes terapéuticos, especialmente los fármacos contra el cáncer, a menudo sufren de eficacia general debido a problemas asociados con la administración o el acceso a los sitios tumorales diana. Es necesario mejorar la eficacia de los agentes terapéuticos, especialmente los utilizados en la terapia contra el cáncer.
Daneyemez y col., European Spine Journal, 2005, Vol. 14, No. 8, reporta un caso de fibroma desmoplástico en la columna cervical del paciente y discute posibles procedimientos de diagnóstico y opciones de tratamiento quirúrgico de tal tumor. También se mencionan en esta invención los números de solicitud provisional de patente de EE.UU.
61/318.774 y 61/433.132.
BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN
La invención es definida por las reivindicaciones. Cualquier asunto que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos. Las referencias a procedimientos de tratamiento en esta descripción deben interpretarse como referencias a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) por terapia (o para diagnóstico).
En esta invención se exponen procedimientos para mejorar la captación de un agente terapéutico en un tejido diana, así como procedimientos para tratar una enfermedad (como el cáncer) o mejorar la eficacia del tratamiento con un agente terapéutico en un individuo mediante la co-administración de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un fármaco poco soluble en agua. La siguiente descripción es específica de composiciones que comprenden nanopartículas que comprenden albúmina y taxano (también conocida como “composición de nanopartículas de taxano”),
La presente invención proporciona una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para uso en un procedimiento de tratar fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico en un individuo.
En una realización, el procedimiento comprende además la administración de otro agente terapéutico. En una realización, el individuo no responde al tratamiento con la composición cuando se administra sola. En una realización, el individuo no responde al tratamiento con el agente teurapéutico cuando se administra solo.
En una realización, el procedimiento comprende evaluar uno o más de lo siguiente en el individuo antes de administrar la composición: a) la cantidad de estroma tisular, b) vascularización tisular, c) proximidad celular/vascular, d) densidad de la matriz tumoral, y e) expresión de marcadores de células estromales.
En una realización, el taxano es paclitaxel o docetaxel.
En una realización, las nanopartículas en la composición tienen un tamaño de partícula promedio de menos de 200 nm. En una realización, las nanopartículas en la composición comprenden el taxano recubierto con albúmina.
En una realización, la proporción en peso de albúmina al laxano en la composición es 9:1 o menos. En una realización, la proporción en peso de albúmina al taxano en la composición es 9:1.
En una realización, el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste en: un antimetabolito, un agente a base de platino, y una prednisona.
Según la presente invención, la composición de nanopartículas/composición de nanopartículas de taxano es una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, y la enfermedad/cáncer/tumor a ser tratado es fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde la captación del agente terapéutico al tumor es mayor en comparación con la captación del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano.
En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación de un agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano.
En algunas realizaciones, el procedimiento mejora la eficacia de un agente terapéuti
un individuo, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva del agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano.
También se divulgan en esta invención procedimientos para crear un microambiente en un tejido diana (como un tumor) en un individuo que facilita la administración de otro(s) agente(s) terapéutico(s), es decir, agente terapéutico distinto del fármaco en la composición de nanopartículas. En algunas realizaciones, el procedimiento altera el microambiente del tumor para facilitar la captación de un agente terapéutico, que comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano.
Los procedimientos descritos en esta invención pueden practicarse conjuntamente con la administración de otro(s) agente(s) terapéutico(s). Por ejemplo, el procedimiento se puede practicar conjuntamente con la administración de al menos uno, incluyendo por ejemplo 2, 3, 4, o 5 otros agentes terapéuticos (como los agentes quimioterapéuticos).
Un cáncer divulgado en esta invención como referencia es cualquier cáncer de páncreas, cáncer de pulmón (como el CPCNP), melanoma o cáncer de próstata. En algunos ejemplos, el cáncer es el carcinoma de células escamosas, como el CPCNP escamoso. En algunos ejemplos, el cáncer es un cáncer avanzado, como el cáncer pancreático avanzado o el CPCNP avanzado. Un cáncer para ser tratado según la presente invención es fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico. En algunas realizaciones, el cáncer es altamente fibrótico y/o tiene estroma denso. En algunas realizaciones, la enfermedad no responde al tratamiento con la composición de nanopartículas de taxano cuando se administra sola. En algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano no es efectiva para tratar la enfermedad cuando se administra sola.
En algunas realizaciones, el tejido diana es un sitio de inflamación. En algunas realizaciones, el tejido diana es un sitio de remodelación de tejido. En algunas realizaciones, el tejido diana es un sitio de curación de herida.
En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una vascularización baja. En algunas realizaciones, el tejido diana es hiper-fibrótico. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene un estroma denso. En algunas realizaciones, el tejido diana es difícil de penetrar por agentes terapéuticos.
En algunas realizaciones, el tejido diana del individuo tiene una capacidad de captación de fármacos. En algunas realizaciones, el tejido diana del individuo tiene un alto nivel de captación de albúmina. En algunas realizaciones, el tejido diana en el individuo tiene un alto nive[ de expresión de Caveolina-1, gp60, y/o SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine - Proteína Secretada, Ácida y Rica en Cisteína).
En otro aspecto, el procedimiento consiste en seleccionar a los pacientes para el tratamiento con la combinación de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano sobre la base de la capacidad de captación del fármaco.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: (a) determinar la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, y (b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (2) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además el aislamiento de una muestra de tejido de dicho individuo, por ejemplo con el propósito de determinar la capacidad de captación de fármacos.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en identificar a un individuo apto para el tratamiento que comprende administrar (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde el individuo se identifica como adecuado para el tratamiento si el individuo tiene una capacidad de captación de fármacos en el tejido diana. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la determinación de la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, por ejemplo, con el fin de determinar la capacidad de captación de fármacos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además aislar una muestra de tejido de dicho individuo. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de la cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en evaluar la capacidad de respuesta de un individuo al procedimiento de tratamiento que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende la determinación de la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, donde la capacidad de captación de fármacos indica que el individuo responde al tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la determinación de la capacidad de captación del fármaco del tejido diana en el individuo. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además el aislamiento de una muestra de tejido de dicho individuo, por ejemplo con el propósito de determinar la capacidad de captación de fármacos. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de la cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo que se determina que es sensible al tratamiento.
La capacidad de captación de fármacos se puede determinar, por ejemplo, en función del nivel de captación de albúmina en el tejido diana, el nivel de caveolina-1 en el tejido diana, el nivel de gp60 en el tejido diana y/o el nivel de SPARC en el tejido diana. Por ejemplo, en algunas realizaciones, se considera que un tejido diana tiene capacidad de captación de fármacos si muestra una o más de las siguientes características: 1) aumento de la captación de albúmina; 2) aumento de la expresión de caveolina-1; 3) aumento de la expresión de gp60; y 4) aumento de la expresión de SPARC.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la selección de un individuo para un tratamiento por terapia de combinación descrito en esta invención, determinando si un individuo es inadecuado para un tratamiento por terapia de combinación descrito en esta invención, determinando si un individuo es tratado adecuadamente con la terapia de combinación descrita en esta invención, y el monitoreo del tratamiento de la terapia de combinación en un individuo descrita en esta invención.
También se dan a conocer kits y artículos de fabricación que son útiles para los procedimientos descritos en esta invención, así como los procedimientos de comercialización descritos en esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En esta invención se exponen procedimientos para mejorar la administración de agentes terapéuticos a los tejidos diana mediante la co-administración de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un fármaco poco soluble en agua, como un taxano, así como los procedimientos para identificar a individuos que son adecuados o responden a la terapia de combinación basándose en una o más características del tejido diana que se correlacionan o indican la capacidad de conseguir una mayor captación de agentes terapéuticos como resultado de la co-administración de la composición de nanopartículas (como una composición de nanopartículas de taxano) en el tejido diana.
La eficacia del agente terapéutico aumenta a través de este mayor acceso/ administración facilitada y mediada por la composición de nanopartículas. Este descubrimiento es sorprendente porque se espera que estos esquemas de tratamiento hagan avanzar significativamente la eficacia no sólo de las terapias estándar para una serie de cánceres, incluidos los cánceres difíciles de tratar, sino que también planteen la posibilidad de que otros regímenes terapéuticos anteriores no aprobados y sin éxito avancen.
Una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, a saber, Abraxane®, ha demostrado una eficacia terapéutica sustancialmente mejorada en varios ensayos clínicos cuando se combina con una variedad de agentes terapéuticos en el tratamiento de diversos tumores. Por ejemplo, en un ensayo clínico aleatorizado de Fase 3 en combinación con carboplatino para el tratamiento del cáncer de pulmón avanzado de células no pequeñas (CPCNP), Abraxane® ha mostrado una mejora significativa en la tasa de respuesta general en comparación con Taxol®. Abraxane® también ha mostrado resultados notables en el tratamiento del cáncer pancreático cuando se combina con gemcitabina. Además, se demostró que una composición que incluía nanopartículas que comprendían albúmina y docetaxel, a saber, Nab-docetaxel, mejoraba la eficacia de la prednisona en el tratamiento del cáncer de próstata.
Se supone que una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un fármaco poco soluble en agua (como un taxano) cambia el microambiente del tumor (por ejemplo, destruyendo el estroma tumoral, aumentando la vascularización tumoral, y/o aumentando la proximidad de células/vasos) y hace que las células tumorales sean más accesibles a otros agentes terapéuticos, facilitando así la captación por el tumor de los agentes terapéuticos. La composición del fármaco de nanopartículas crea un portal o una ruptura en el microambiente tisular que da como resultado un aumento de la administración del fármaco en la nanopartícula, así como otros fármacos al tejido diana. Esto está respaldado, por ejemplo, por nuestros estudios sobre la combinación de gemcitabina y Abraxane® en un modelo de xenoinjerto de tumor pancreático, donde demostramos que Abraxane® destruye efectivamente el estroma del cáncer pancreático y aumenta sustancialmente la administración tumoral de gemcitabina.
La presente invención proporciona una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para uso en un procedimiento para tratar fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico en un individuo. En consecuencia, el procedimiento mejora la captación de un agente terapéutico en un tejido diana o mejora la efectividad del tratamiento con un agente terapéutico en un individuo mediante la co-administración de una composición que comprende albúmina y un taxano con el agente terapéutico.
En otro aspecto, el procedimiento comprende la selección de pacientes para el tratamiento con la combinación de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, basada en una o más características del tejido diana que se correlacionan o indican la capacidad de conseguir una mayor captación del agente terapéutico como resultado de la co-administración de la composición de nanopartículas en el tejido diana (conocida como “capacidad de captación de fármacos”).
También se divulgan composiciones farmacéuticas, artículos de fabricación, y kits útiles para los procedimientos descritos en esta invención.
Como se utiliza en esta invención, un “tratamiento” o “trato” es una estrategia para obtener resultados beneficiosos o deseados, incluidos resultados clínicos. Para el propósito de la invención, los resultados clínicos benéficos o deseados incluyen, pero no se limitan a, uno o más de lo siguiente: aliviar uno o más síntomas resultantes de la enfermedad, disminuir la extensión de la enfermedad, estabilizar la enfermedad (por ejemplo, impedir o retrasar el empeoramiento de la enfermedad), impedir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad, impedir o retrasar la reaparición de la enfermedad, retrasar o demorar la progresión de la enfermedad, mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión (parcial o total) de la enfermedad, disminuir la dosis de uno o más medicamentos necesarios para tratar la enfermedad, retrasando la progresión de la enfermedad, aumentando la calidad de vida y/o prolongando la supervivencia. También está comprendida por el “tratamiento” una reducción de la consecuencia patológica de una enfermedad. Los procedimientos de la invención contemplan cualquiera o más de estos aspectos de tratamiento.
El término “individuo” se refiere a un mamífero e incluye, pero no se limita a, un humano, bovino, equino, felino, canino, roedor o primate. En algunas realizaciones, el individuo es humano.
Como se utiliza en esta invención, por “terapia de combinación” o “co-administración” se entiende que un primer agente se administra en conjunto con otro agente. “En conjunción con” se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, como la administración de una composición de nanopartículas descrita en esta invención, además de la administración del otro agente al mismo individuo. Como tal, “en conjunción con” se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después de la administración o de la otra modalidad de tratamiento al individuo.
El término “cantidad efectiva” usado en esta invención en el contexto de tratamiento se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, condición o enfermedad específica tal como mejorar, paliar, disminuir, y/o retrasar uno o más de sus síntomas. En el contexto de la mejora de la administración, el acceso y otros aspectos de la eficacia facilitados/mediados por las composiciones de nanopartículas basadas en albúmina, la concentración efectiva se refiere a la cantidad suficiente para obtener estos objetivos, como una cantidad efectiva para aumentar el acceso del agente terapéutico a un tejido diana.
El término “administración simultánea” significa que una primera terapia y una segunda terapia en una terapia de combinación son administradas con una separación de tiempo de no más de 15 minutos, como no más de 15 minutos, como no más de 10, 5 o 1 minuto. Cuando la primera y la segunda terapias se administran simultáneamente, las primera y la segunda terapias pueden estar contenidas en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto una primera como una segunda terapia) o en composiciones separadas (por ejemplo, una primera terapia en una composición y una segunda terapia está contenida en otra composición).
Como se usa en esta invención, el término “administración secuencial” significa que la primera terapia y la segunda terapia en una terapia de combinación se administran con una separación de tiempo de más de 15 minutos, como más que cualquiera de 20, 30, 40, 50, 60 minutos o más. Se puede administrar primero la primera terapia o la segunda terapia. La primera y la segunda terapias están contenidas en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en el mismo o en diferentes paquetes o kits.
Como se utiliza en esta invención, el término “administración concurrente” significa que la administración de la primera terapia y la de una segunda terapia en una terapia de combinación se superponen entre sí,
Una composición es “en una cantidad que es insuficiente para inducir una citotoxicidad significativa” (también conocida como “cantidad no citotóxica”) si la cantidad de la composición es insuficiente para causar muerte celular significativa en un individuo.
“Cantidad subterapéutica” o “nivel subterapéutico” de un fármaco se refiere a una cantidad menor que la cantidad terapéutica, es decir, menor que la cantidad normalmente utilizada cuando el fármaco se administra solo. La reducción puede reflejarse en términos de la cantidad administrada en una administración dada y/o la cantidad administrada en un período de tiempo dado (frecuencia reducida).
“Capacidad de captación de fármacos” de un tejido diana utilizado en esta invención se refiere a la capacidad de conseguir una mayor captación de agentes terapéuticos por una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano en el tejido diana.
Cuando la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para los procedimientos de tratamiento descritos en esta invención, o la selección de los procedimientos de tratamiento descritos en esta invención, la capacidad de captación de fármacos se mide antes y/o durante el tratamiento, y la información obtenida es utilizada por un médico para evaluar cualquiera de los siguientes aspectos: (a) idoneidad probable o posible de un individuo para recibir tratamiento(s) inicialmente; (b) no idoneidad probable o posible de un individuo para recibir tratamiento(s) inicialmente; (c) capacidad de respuesta al tratamiento; (d) idoneidad probable o posible de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (e) no idoneidad probable o posible de un individuo para continuar recibiendo tratamiento(s); (f) ajuste de la dosis; (g) predecir la probabilidad de beneficios clínicos. Como sería bien entendido por un experto en la técnica, la medición de la capacidad de captación de fármacos en un entorno clínico es una indicación clara que este parámetro se utiliza como base para iniciar, continuar, ajustar y/o cesar la administración de los tratamientos descritos en esta invención.
Una capacidad de captación de fármacos medida “antes o al inicio del tratamiento” es la capacidad de captación de fármacos medida en un individuo antes de que el individuo reciba la primera administración de una modalidad de tratamiento descrita en esta invención y/o en al menos 4 semanas, preferiblemente en al menos 2 semanas, preferiblemente dentro de por lo menos aproximadamente 1 semana, preferiblemente dentro de por lo menos aproximadamente 5 días, preferiblemente dentro de por lo menos aproximadamente 3 días, preferiblemente dentro de por lo menos aproximadamente 2 días, preferiblemente dentro de por lo menos aproximadamente 1 día después de recibir la primera administración de una modalidad de tratamiento descrita en esta invención.
Un individuo que “puede ser adecuado”, que incluye a un individuo que es “adecuado” para el(los) tratamiento(s) descrito(s) en esta invención, es un individuo que es más probable que se beneficie de la administración de dichos tratamientos. Por el contrario, un individuo que “puede no ser adecuado” o “puede ser inadecuado”, que incluye a un individuo que es “inadecuado” para el(los) tratamiento(s) descrito(s) en esta invención, es un individuo que es más probable que no se beneficie de la administración de dichos tratamientos.
Se entiende que los aspectos y realizaciones de la invención descritos en esta invención incluyen "que consisten en” y/o “que consisten esencialmente en" aspectos y realizaciones.
La referencia a “aproximadamente” un valor o parámetro en esta invención incluye (y describe) variaciones que se dirigen a ese valor o parámetro per se. Por ejemplo, la descripción que hace referencia a “aproximadamente X” incluye la descripción de “X”.
Como se usa en esta invención y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares “un, una”, “o” y “el, la” incluyen referentes plurales a menos que el contexto claramente dicte lo contrario.
Procedimientos de tratamiento y aumento de la captación de fármacos
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la co-administración de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano. La composición de nanopartículas de taxano crea un microambiente favorable en el tejido diana (como el tumor) que hace que el tejido diana sea más accesible al agente terapéutico.
Así, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde la captación del agente terapéutico al tumor se mejora en comparación con la captación del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el tamaño promedio de las partículas de la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
Así, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una composición de nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, donde la captación del agente terapéutico al tumor es mayor en comparación con la captación del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las partículas de la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm, donde la captación del agente terapéutico al tumor es mayor en comparación con la captación del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, donde el tamaño de partícula promedio de la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm, y donde la captación del agente terapéutico al tumor es mayor en comparación con la captación del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y Nab-paclitaxel (Abraxane®), donde la captación del agente terapéutico al tumor es mayor en comparación con la captación del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el Nabpaclitaxel (Abraxane®) se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación de un agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además una etapa para determinar la captación tisular del agente terapéutico cuando se administra solo a un individuo con el fin de determinar si el individuo es adecuado (o necesita) la combinación del agente terapéutico y la composición de nanopartículas de taxano. Una baja captación tisular del agente terapéutico cuando se administra solo indicaría que este individuo sería adecuado (o necesitaría) la combinación del agente terapéutico y la composición de nanopartículas de taxano. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación del agente terapéutico al tumor en un individuo, comprendiendo: a) administrar el agente terapéutico al individuo y determinar la captación tisular del agente terapéutico; y 2) administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación del agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende: a) la administración del agente terapéutico al individuo y la determinación de la captación tisular del agente terapéutico; y 2) administrar al individuo el agente terapéutico en conjunción con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto de albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación del agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende: a) la administración del agente terapéutico al individuo y la determinación de la captación tisular del agente terapéutico; y 2) administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las partículas de la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación de un agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende: a) la administración del agente terapéutico al individuo y la determinación de la captación tisular del agente terapéutico; y 2) administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación del agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende: a) administrar el agente terapéutico al individuo y determinar la captación tisular del agente terapéutico; y 2) administrar al individuo el agente terapéutico junto con Nab-paclitaxel (Abraxane®). En algunas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra semanalmente. En algunas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, el Nab-paclitaxel (Abraxane®) se administra semanalmente por vía intravenosa.
La captación tisular de agentes terapéuticos puede determinarse mediante procedimientos conocidos en la técnica Entre ellos se incluyen, por ejemplo, LCMS, HPLC, radioetiqueta, ELISA y estudios fluorescentes. En algunas realizaciones, la captación tisular (como la captación por el tumor) del agente terapéutico aumenta al menos en un 10 %, incluyendo por ejemplo al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, o más, en comparación con la captación tisular del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la captación por el tejido (como la captación por el tumor) del agente terapéutico aumenta entre un 10 % y un 20 %, entre un 20 % y un 30 %, entre un 30 % y un 40 %, entre un 40 % y un 50 %, entre un 50 % y un 60 %, entre un 60 % y un 70 %, entre un 70 % y un 80 %, entre un 80 % y un 90 %, entre un 90 % y un 100 %, o entre un 100 % y un 200 %, en comparación con la captación tisular del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano.
En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la penetración de un agente terapéutico en el tumor en un individuo, que comprende administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la penetración del agente terapéutico se aumenta por lo menos aproximadamente 10 %, incluyendo por ejemplo por lo menos aproximadamente cualquiera de 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, o más, en comparación con la penetración del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la penetración del agente terapéutico se aumenta aproximadamente 10 % a 20 %, 20 % a 30 %, 30 % a 40 %, 40 % a 50 %, 50 % a 60 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 80 % a 90 %, 90 % a 100 %, o 100 % a 200 %, en comparación con la penetración del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento administra un agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la administración del agente terapéutico se aumenta por lo menos aproximadamente 10 %, incluyendo por ejemplo por lo menos aproximadamente cualquiera de 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, o más, en comparación con la administración del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la administración del agente terapéutico se aumenta aproximadamente 10 % a 20 %, 20 % a 30 %, 30 % a 40 %, 40 % a 50 %, 50 % a 60 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 80 % a 90 %, 90 % a 100 %, o 100 % a 200 %, en comparación con la administración del agente terapéutico no co-administrado con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento mejora la eficacia de un agente terapéuti
un individuo, que comprende administrar a dicho individuo una cantidad efectiva del agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la eficacia del agente terapéutico se mejora por lo menos aproximadamente 10 %, incluyendo por ejemplo por lo menos aproximadamente cualquiera de 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 %, 200 %, o más, en comparación con la eficacia sin la co-administración de la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la eficacia del agente terapéutico se mejora aproximadamente 10 % a 20 %, 20 % a 30 %, 30 % a 40 %, 40 % a 50 %, 50 % a 60 %, 60 % a 70 %, 70 % a 80 %, 80 % a 90 %, 90 % a 100 %, o 100 % a 200 % en comparación con la eficacia sin la co-administración de la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento crea un microambiente en el tumor en un individuo que facilita la administración de otro(s) agente(s) terapéutico(s). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento altera el microambiente de un tejido diana en un individuo para facilitar la captación de un agente terapéutico, que comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la evaluación del microambiente en un tejido diana antes de la administración de la composición de nanopartículas de taxano. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento crea un microambiente en el tumor en un individuo que facilita la administración de un agente terapéutico, que comprende a) evaluar el microambiente en el tejido diana; y b) administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina). En algunas realizaciones, el procedimiento comprende a) evaluar el microambiente en el tejido diana; y b) administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina). Los indicadores adecuados del microambiente en un tejido diana incluyen, entre otros, la cantidad de estroma tisular, la vascularización tisular, la proximidad de células/vasos, la densidad de la matriz tumoral y la expresión de los marcadores de células estromales. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra semanalmente por vía intravenosa.
En algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, y comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano. En algunas realizaciones, el estroma tumoral se interrumpe por lo menos aproximadamente cualquiera de 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con individuos no administrados con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además una etapa de determinar la cantidad de estroma tumoral en un individuo con el propósito de determinar si el individuo está en necesidad (o es adecuado para) el procedimiento de reducir el estroma tumoral. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la cantidad de estroma tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la cantidad de estroma tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la cantidad de estroma tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, y comprende: a) determinar la cantidad de estroma tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento reduce (como interrumpiendo, por ejemplo disminuyendo) el estroma tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la cantidad de estroma tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la vascularización tumoral aumenta al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con individuos no administrados con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además una etapa para determinar la extensión de la vascularización tumoral en un individuo con el fin de determinar si el individuo necesita (o es adecuado para) el procedimiento de aumento de la vascularización tumoral. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de vascularización tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de vascularización tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto con albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de vascularización tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de vascularización tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la vascularización tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la extensión de la vascularización tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la proximidad de células/vasos se aumenta por lo menos aproximadamente cualquiera de 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con individuos no administrados con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además una etapa de determinar la extensión de la proximidad de la célula/vaso en un individuo con el propósito de determinar si el individuo está en necesidad (o es adecuado para) el procedimiento de aumentar la proximidad de las células/vasos. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo: a) determinar el grado de proximidad de células/vasos en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de proximidad de células/vasos en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto con albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de proximidad de células/vasos en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar el grado de proximidad de células/vasos en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento aumenta la proximidad de células/vasos en un individuo que tiene un tumor, que comprende: a) determinar el grado de proximidad de células/vasos en el individuo, y b) administrar al individuo Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, la matriz tumoral se ve alterada por al menos aproximadamente el 20 %, el 30 %, el 40 %, el 60 %, el 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con individuos no administrados con la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además una etapa de determinar la densidad de la matriz tumoral en un individuo con el propósito de determinar si el individuo está en necesidad (o es adecuado para) el procedimiento de aflojar (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la densidad de la matriz tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la densidad de la matriz tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la densidad de la matriz tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la densidad de la matriz tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento afloja (como interrumpiendo, por ejemplo destruyendo) la matriz tumoral en un individuo que tiene el tumor, que comprende: a) determinar la densidad de la matriz tumoral en el individuo, y b) administrar al individuo Nab-paclitaxel (Abraxane®).
Los procedimientos descritos en esta invención pueden practicarse conjuntamente con la administración de otro(s) agente(s) terapéutico(s). Por ejemplo, el procedimiento se puede practicar conjuntamente con la administración de al menos uno, incluyendo por ejemplo 2, 3, 4, o 5 otros agentes terapéuticos.
Los procedimientos descritos en esta invención son útiles para varios aspectos del tratamiento del cáncer, incluyendo por ejemplo la inhibición de la proliferación de células cancerosas (por ejemplo, la inhibición de al menos 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %), inhibiendo la metástasis tumoral (por ejemplo, inhibiendo al menos un 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %), reduciendo la metástasis tumoral preexistente (por ejemplo, reduciendo al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %), reduciendo la incidencia o la carga de metástasis tumorales preexistentes (por ejemplo, reduciendo al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %), reduciendo el tamaño del tumor (por ejemplo, reduciendo al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %), reduciendo la carga tumoral (por ejemplo, reduciendo al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 %), prolongando el tiempo hasta la progresión de la enfermedad del cáncer (por ejemplo, prolongando al menos cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 semanas), prolongando la supervivencia de un individuo con cáncer (por ejemplo, prolongando al menos en cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses), prolongando la supervivencia libre de enfermedad de un individuo que tiene cáncer (por ejemplo, prolongando por lo menos cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses), y aliviar uno o más síntomas en un individuo que tiene cáncer. La presente solicitud proporciona así procedimientos relacionados con uno o más aspectos del tratamiento del cáncer.
Un cáncer divulgado en esta invención es cualquiera de cáncer de páncreas, cáncer de pulmón (como el CPCNP), melanoma o cáncer de próstata. En algunos ejemplos, el cáncer es el carcinoma de células escamosas, como el CPCNP escamoso. En algunos ejemplos, el cáncer es un cáncer avanzado, como el cáncer pancreático avanzado o el CPCNP avanzado. En algunos ejemplos, el cáncer es altamente fibrótico y/o tiene estroma denso. En algunos ejemplos, el cáncer es cáncer de mama. En algunos ejemplos, el cáncer es cáncer de cabeza y cuello. En algunos ejemplos, el cáncer es cáncer de esófago (como el cáncer escamoso de esófago). En algunos ejemplos, el cáncer es cáncer de cuello uterino (como el cáncer escamoso de cuello uterino).
El cáncer a ser tratado según la presente invención es fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico. En algunas realizaciones, el cáncer es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso. En algunas realizaciones, el cáncer es estromal rico y desmoplástico. Otros cánceres revelados en esta invención como referencia incluyen, pero no se limitan a, carcinomas de células escamosas (por ejemplo carcinomas de células escamosas independientes de la localización), carcinomas bilio-pancreáticos, mesotelioma, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma colorrectal y tumores del tracto gastrointestinal, cánceres de pulmón excepto el cáncer de pulmón de células pequeñas, linfomas, melanoma, tumores cerebrales como astrocitoma cerebral, neuroblastoma y meduloblastoma, en tumores hepatocelulares y uroteliales, y tumores de la glándula pituitaria.
En algunas realizaciones, el cáncer es fibroma desmoplástico. En algunas realizaciones, el cáncer es un tumor de células redondas desmoplástico.
Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento es para el tratamiento del cáncer que es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso en un individuo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso en un individuo, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso en un individuo, que comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso en un individuo, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso en un individuo, comprendiendo la administración al individuo de Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es estromal rico y desmoplástico en un individuo, comprendiendo la administración al individuo de una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es estromal rico y desmoplástico en un individuo, comprendiendo administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es estromal rico y desmoplástico en un individuo, comprendiendo la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es estromal rico y desmoplástico en un individuo, comprendiendo administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es estromal rico y desmoplástico en un individuo, comprendiendo administrar al individuo Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar fibroma desmoplástico, o tumor desmoplástico de células redondas, caracterizado porque comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico, caracterizado porque comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico, caracterizado porque comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto con albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico, caracterizado porque comprende administrar al individuo Nab-paclitaxel (Abraxane®).
En algunas realizaciones, el cáncer se identifica como con una alta expresión de uno o más marcadores de células estromales. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer en un individuo, donde el cáncer sobreexpresa uno o más (como por ejemplo por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8) marcadores de células estromales, que comprenden la administración al individuo de una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer en un individuo, donde el cáncer sobreexpresa uno o más (como por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8) marcadores de células estromales, que comprenden la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer en un individuo, donde el cáncer sobreexpresa (como por lo menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8) marcadores de células estromales, que comprenden la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer en un individuo, donde el cáncer sobreexpresa (como por lo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, o 8) marcadores de células estromales, que comprenden la administración al individuo de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina, y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer en un individuo, donde el cáncer sobreexpresa (como por lo menos 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8) marcadores de células estromales, que comprenden la administración de Nab-paclitaxel (Abraxane®). Marcadores estromales adecuados incluyen, entre otros, Cadherin-11, Calretinin, CD10, CD117, Desmina, Endoglyx-1, Endosialin (TEM1, CD248), proteína de activación de fibroblastos (FAP), cadena de laminina gamma2, gangliósido neural GD2, nucleostemina, SNEP (proteína de matriz extracelular de nidógeno estromal), Tenascina. Otros marcadores de células estromales incluyen, por ejemplo, marcadores asociados a células estromales como CD13, CD29, CD44, CD63, CD73, CD90, CD166, s Tr O-1; marcadores de células estromales primitivas de médula humana como HOP-26 (CD63), CD49a y SB-10 (CD166); marcadores de diferenciación estromal como subunidades alfa y beta de inhibina/activina; y marcadores estromales en la mucosa endometrial como la actina del músculo liso alfa y otros marcadores estromales en la mucosa endometrial.
En algunas realizaciones, el tejido diana es un sitio de inflamación. En algunas realizaciones, el tejido diana es un sitio de remodelación de tejido. En algunas realizaciones, el tejido diana es un sitio de curación de herida.
En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una vascularización baja. En algunas realizaciones, el tejido diana es hiper-fibrótico. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene un estroma denso. En algunas realizaciones, el tejido diana es difícil de penetrar por agentes terapéuticos.
En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una capacidad de captación de fármacos. La capacidad de captación de fármacos se puede determinar, por ejemplo, por una o más de las siguientes características: 1 ) aumento de la captación de albúmina; 2) aumento de la expresión de caveolina-1; 3) aumento de la expresión de gp60; y 4) aumento de la expresión de SPARC.
En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una alta captación de albúmina basada en la comparación con una población de individuos normales. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una alta captación de albúmina basada en la comparación con una población de individuos con la misma enfermedad. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una alta captación de albúmina basada en la comparación con el tejido normal (o un tejido enfermo diferente) en el mismo individuo.
En algunas realizaciones, el tejido diana tiene un alto nivel de expresión de caveolina-1, gp60, o SPARC basado en la comparación con una población de individuos normales. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene un alto nivel de Caveolina-1, gp60, o expresión de SPARC basado en la comparación con una población de individuos que tienen la misma enfermedad. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene un alto nivel de Caveolina-1, gp60, o expresión de SPARC basado en la comparación con el tejido normal (o un tejido enfermo diferente) en el mismo individuo.
En algunas realizaciones, la enfermedad no responde al tratamiento con la composición de nanopartículas de taxano cuando se administra sola. Por ejemplo, la composición de nanopartículas de taxano se puede utilizar para tratar la enfermedad sólo cuando se administra junto con un agente terapéutico. Esto puede deberse, por ejemplo, al hecho de que el único efecto de la composición de nanopartículas de taxano es facilitar la administración del agente terapéutico co-administrado al tejido diana. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra sola, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano; y b) al menos otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que no es sensible al tratamiento con un agente terapéutico cuando se administra solo, comprendiendo administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y b) el agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra sola o al tratamiento con otro agente terapéutico solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano; y b) el otro agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra sola, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en la composición de nanopartículas está recubierto de albúmina; y b) por lo menos otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con un agente terapéutico cuando se administra solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto de albúmina, y b) el agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo o al tratamiento con otro agente terapéutico solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de la composición de nanopartículas está recubierto de albúmina; y b) el otro agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm; y b) al menos otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con un agente terapéutico cuando se administra solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm; y b) el agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo o al tratamiento con otro agente terapéutico solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm; y b) el otro agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm; y b) por lo menos otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con un agente terapéutico cuando se administra solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm; y b) el agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo o al tratamiento con otro agente terapéutico solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm; y b) el otro agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y b) al menos otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en tratar el cáncer que no responde al tratamiento con una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano cuando se administra solo o al tratamiento con otro agente terapéutico solo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y b) el otro agente terapéutico.
En algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano no es efectiva para tratar la enfermedad cuando se administra sola. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano no es citotóxica. En algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano es subterapéutica. Por ejemplo, la dosis del taxano en la composición de nanopartículas de taxano es menor que aproximadamente 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la DMT.
También en esta invención se proporcionan procedimientos específicos de terapia de combinación. En algunos ejemplos de referencia hay un procedimiento para tratar el cáncer pancreático (como el cáncer pancreático avanzado), que comprende la administración de: (a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y paclitaxel (como nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto de albúmina, por ejemplo, Nab-paclitaxel), donde la dosis de paclitaxel es de aproximadamente 100-150 mg/m2, y (b) gemcitabina a una dosis de aproximadamente 100 mg/m2. La composición de nanopartículas de paclitaxel y gemcitabina pueden administrarse semanalmente o una vez cada tres semanas. La composición de nanopartículas de paclitaxel y gemcitabina se pueden administrar semanalmente o una vez cada tres semanas durante tres semanas, seguidas de una semana de descanso.
En algunos ejemplos de referencia, existe un procedimiento para tratar el cáncer de próstata (como el cáncer de próstata avanzado), que comprende administrar: (a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y docetaxel (como nanopartículas que comprenden docetaxel recubierto de albúmina, por ejemplo, Nabdocetaxel), y b) prednisona. En algunos ejemplos de referencia, hay un procedimiento para tratar el cáncer de próstata (como el cáncer de próstata avanzado), que comprende administrar: (a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y docetaxel (como nanopartículas que comprenden docetaxel recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-docetaxel), donde la dosis de docetaxel es de aproximadamente 75 mg/m2, y (b) prednisona. La composición de nanopartículas de docetaxel y prednisona pueden administrarse semanalmente o una vez cada tres semanas. La composición de nanopartículas de docetaxel y prednisona pueden administrarse semanalmente o una vez cada tres semanas durante tres semanas, seguidas de una semana de descanso.
Procedimientos de tratamiento basados en la capacidad de captación de fármacos
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en seleccionar a los pacientes para el tratamiento con la combinación de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano sobre la base de la capacidad de captación de fármacos por el tejido diana. El tejido diana con capacidad de captación de fármacos es adecuado para un régimen de tratamiento que utilice la combinación de la composición de nanopartículas de taxano y un agente terapéutico debido a su capacidad de ser más accesible al agente terapéutico por la composición de nanopartículas de taxano.
Consiguientemente, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende tratar el cáncer en un individuo, comprendiendo administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento.
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en uno o más de los siguientes aspectos: 1) aumento de la captación de albúmina; 2) aumento de la expresión de caveolina-1; 3) aumento de la expresión de gp60; y 4) aumento de la expresión de SPARC. Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la captación de albúmina se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá el tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la captación de albúmina se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la captación de albúmina se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la captación de albúmina se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la captación de albúmina se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá el tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de caveolina-1 se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de caveolina-1 se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de caveolina-1 se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de caveolina-1 se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de caveolina-1 se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de gp60 se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de gp60 se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de gp60 se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de gp60 se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de gp60 se utiliza como base para seleccionar el individuo para recibir tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de SPARC se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de SPARC se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de SPARC se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, donde el taxano de las nanopartículas está recubierto de albúmina y donde el tamaño promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas no es superior a aproximadamente 200 nm; y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de SPARC se utiliza como base para seleccionar al individuo a recibir tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de Nab-paclitaxel (Abraxane®); y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la expresión de SPARC se usa como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: a) determinar la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, y b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y (2) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además aislar una muestra de tejido de dicho individuo para la determinación de la capacidad de captación de fármacos. También es concebible que un experto en la técnica pueda ser capaz de analizar y determinar la capacidad de captación de fármacos in situ. Por consiguiente, los procedimientos de esta solicitud no deben limitarse a exigir el aislamiento de una muestra antes del análisis.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: (a) determinar la captación de albúmina por el tejido diana en el individuo, y (b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y (2) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: (a) determinar la expresión de caveolina-1 del tejido diana en el individuo, y (b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y (2) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: (a) determinar la expresión de gp60 del tejido diana en el individuo, y (b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y (2) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: (a) determinar la expresión de SPARC del tejido diana en el individuo, y (b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y (2) un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende evaluar la capacidad de respuesta de un individuo a un procedimiento de tratamiento que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende determinar la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, donde una capacidad de captación de fármacos indica que el individuo responde al tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de la cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo que se determina que es sensible al tratamiento. La evaluación de la capacidad de respuesta basada en la capacidad de captación de fármacos puede llevarse a cabo antes o después de los procedimientos de administración. En algunas realizaciones, la capacidad de respuesta del individuo al tratamiento puede ser evaluada después del procedimiento de administración basado en otras indicaciones. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende la evaluación de la capacidad de respuesta de un individuo al procedimiento de tratamiento que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo, Nab-paclitaxel) y b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende la determinación de la captación del agente terapéutico por el tejido diana en el individuo, donde una alta captación del agente terapéutico (por ejemplo, cuando el tejido diana tiene aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 % o más del total de agentes terapéuticos administrados) es indicativo de que el individuo responde al tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende evaluar la capacidad de respuesta de un individuo al procedimiento de tratamiento que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende determinar el grado de destrucción del estroma en el tejido diana del individuo, donde un estroma interrumpido (por ejemplo, cuando el estroma se interrumpe en al menos un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con individuos no administrados con la composición de nanopartículas de taxano) es indicativo de que el individuo responde al tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende evaluar la capacidad de respuesta de un individuo al procedimiento de tratamiento que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende la determinación del grado de vascularización tumoral en el tejido diana del individuo, donde se produce un aumento de la vascularización tumoral (por ejemplo, cuando la vascularización tumoral aumenta al menos en un 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % o 100 % en comparación con individuos no administrados con la composición de nanopartículas de taxano) es indicativo de que el individuo responde al tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la selección de un individuo para un tratamiento que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende determinar la capacidad de captación de fármacos por el tejido diana en el individuo, donde se selecciona al individuo si dicho individuo tiene una capacidad de captación de fármacos en el tejido diana. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de cantidades efectivas de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo seleccionado.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en determinar si un individuo es adecuado para el tratamiento con (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende determinar la capacidad de captación de fármacos por el tejido diana en el individuo, donde una capacidad de captación de fármacos indica que el individuo es adecuado para el tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de cantidades efectivas de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo que se determina que es adecuado para el tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en determinar si un individuo es inadecuado para el tratamiento con (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende determinar la capacidad de captación de fármacos por el tejido diana en el individuo, donde la falta de capacidad de captación de fármacos indica que el individuo no es adecuado para el tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en determinar si un individuo es tratado adecuadamente con (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende la determinación de la capacidad de captación de fármacos por el tejido diana en el individuo, donde la capacidad de captación de fármacos indica que el individuo es tratado adecuadamente. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además continuar administrando cantidades efectivas de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo que se determina que es tratado adecuadamente.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende el seguimiento del tratamiento de una enfermedad en un individuo que comprende la administración al individuo (a) de una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel) y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, dicho procedimiento comprende determinar la capacidad de captación de fármacos por el tejido diana en el individuo.
Con respecto a los procedimientos descritos en esta invención, los procedimientos de detección (es decir, los procedimientos para identificar a los individuos como adecuados o inadecuados para el tratamiento) pueden practicarse independientemente de los procedimientos de tratamiento y, como tales, son distintos de los procedimientos de tratamiento. Los procedimientos de detección descritos en esta invención pueden ser practicados por un técnico especializado que no sea un médico.
La capacidad de respuesta o la idoneidad para el tratamiento pueden evaluarse, por ejemplo, basándose en criterios objetivos, como el estado de rendimiento, el examen físico, los estudios por imágenes o los resultados de pruebas de laboratorio. La capacidad de respuesta o la idoneidad para el tratamiento también se pueden evaluar basándose en criterios subjetivos reportados por el individuo, como dolor, angustia, fatiga o perspectiva mental. En el contexto del tratamiento del cáncer, la disminución del tamaño del tumor puede utilizarse como criterio para determinar la capacidad de respuesta y/o idoneidad. La disminución del tamaño del tumor puede basarse en el tumor primario o en la carga tumoral general medida por cualquier procedimiento mensurable adecuado conocido en la técnica, por ejemplo, examen físico, estudio por imágenes o valor de laboratorio.
Los criterios de selección adecuados (por ejemplo, para el tratamiento del cáncer) incluyen, pero no se limitan a un aumento de la captación de albúmina en el tejido diana (como el tumor), un aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido diana (como el tumor), un aumento del nivel de gp60 en el tejido diana (como el tumor), un aumento del nivel de SPARC en el tejido diana (como el tumor).
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se determina por la captación de albúmina. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos está determinada por el nivel de caveolina-1. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos está determinada por el nivel de gp-60. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos está determinada por el nivel de SPARC.
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos está determinada por dos o más parámetros. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se determina sobre la base tanto del nivel de caveolina-1 como del nivel de gp-60. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de caveolina-1 y el nivel de SPARC. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en los niveles de caveolina-1, gp60 y SPARC. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en los niveles de captación de albúmina, gp60 y SPARC. También se contemplan otras combinaciones de estas características.
Así, por ejemplo, en algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico, donde el tratamiento se basa en el individuo que tiene una o más características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico, donde el tratamiento se basa en el individuo que tiene dos o más características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico, donde el tratamiento se basa en el individuo que tiene tres o más características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico, donde el tratamiento se basa en que el individuo tiene: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral y aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nabpaclitaxel), y b) un agente terapéutico, donde el tratamiento se basa en que el individuo tiene: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral.
En algunas realizaciones, se ha encontrado que el individuo tiene una o más características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral, el tratamiento comprende la administración al individuo de a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y b) un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende (a) seleccionar a un individuo que tiene el cáncer, donde el cáncer tiene una o más (o dos o más, tres o más) características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral; y (b) administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano (como composiciones de nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende (a) seleccionar a un individuo que tiene el cáncer, donde el cáncer tiene una o más (o dos o más, tres o más) características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral; y (b) administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano (como composiciones de nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nabpaclitaxel), y b) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende (a) seleccionar a un individuo que tiene el cáncer, donde el cáncer tiene: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, y aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral; y (b) administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano (como composiciones de nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitiaxel), y b) un agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende (a) seleccionar a un individuo que tiene el cáncer, donde el cáncer ha aumentado la captación de albúmina en el tejido tumoral, los niveles aumentados de caveolina-1 en el tejido tumoral, el nivel aumentado de gp60 en el tejido tumoral, el nivel aumentado de SPARC en el tejido tumoral; y (b) administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano (como composiciones de nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en evaluar si un individuo con cáncer responderá al tratamiento que comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico, que comprende la evaluación de una o más (o dos o más, o tres o más) características seleccionadas de entre el grupo que consisten en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral, donde una o más de las características del cáncer indica que el individuo responderá al tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la evaluación de si un individuo con cáncer responderá al tratamiento que comprende la administración de a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano (como nanopartículas que componen taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico que comprende la evaluación de: el aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, el aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral y el aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, donde una o más (como una, dos o tres) de las características del cáncer indica que el individuo responderá al tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en determinar si un individuo con cáncer responderá al tratamiento que comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico que comprende evaluar el: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral, donde una o más (como uno, dos, tres, o cuatro) de las características del cáncer indica que el individuo responderá al tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en identificar a un individuo que tiene el cáncer con probabilidad de responder al tratamiento que comprende administrar al individuo a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto de albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico, que comprende: 1) evaluar una o más (o dos o más, o tres o más) características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral, y 2) identificar al individuo que tiene una o más características que son indicativas de una probabilidad más alta de la administración mejorada del agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la identificación de un individuo que tiene el cáncer con probabilidad de responder al tratamiento que comprende la administración al individuo de a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico que comprende: 1) evaluar el aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral y 2) identificación del individuo que tiene una o más (como uno, dos, o tres) características que son indicativas de una probabilidad más alta de la administración mejorada del agente terapéutico. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende la identificación de un individuo que tiene el cáncer con probabilidad de responder al tratamiento que comprende la administración al individuo de a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano (como nanopartículas que comprenden un taxano recubierto con albúmina, por ejemplo Nab-paclitaxel), y b) un agente terapéutico que comprende: 1) evaluar el aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, el aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, el aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral y el aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral, y 2) identificar al individuo que tiene una o más (como uno, dos, tres, o cuatro) características que indiquen una mayor probabilidad de una mayor administración del agente terapéutico.
Procedimientos para determinar la capacidad de captación de fármacos
Algunos procedimientos descritos en esta invención implican determinar la capacidad de captación de fármacos en un tejido diana o el uso de la capacidad de captación de fármacos como base para seleccionar a los pacientes para el tratamiento.
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en la captación de albúmina en el tejido diana. Por ejemplo, la captación de albúmina se puede evaluar histológicamente o mediante imágenes de diagnóstico utilizando técnicas conocidas como la albúmina marcada con oro. La captación de albúmina también se puede evaluar mediante ELISA.
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de caveolina-1 en el tejido diana. La caveolina-1 es un componente importante de las caveolae. La expresión de caveolina-1 está estadísticamente correlacionada con el estadio patológico del carcinoma de células escamosas del pulmón y se asocia con un pronóstico precario de los pacientes con carcinoma de células escamosas del pulmón. Yoo y col., Lung Cancer (2003) 42:195-202. Se ha demostrado que la caveolina-1 está sobreexpresada en el cáncer de próstata metastásico (Yang, y col., Clin. Cancer Res., 4: 1873-1880, 1998), y sirve como marcador pronóstico independiente para la progresión del cáncer de próstata en pacientes con ganglios linfáticos negativos que han recurrido después de una prostatectomía radical y que hay una asociación significativa del aumento de la caveolina-1 en el cáncer de próstata en hombres afroamericanos frente a hombres estadounidenses blancos. La elevación de la caveolina-1 también se asocia con el desarrollo de cáncer de próstata insensible a andrógenos (Nasu y col., Nat. Med., 4: 1062-1064, 1998.). Las células de cáncer de próstata insensibles a andrógenos secretan caveolina-1 biológicamente activa de forma regulada por esteroides (Tahir, y col., Cancer Res., 61: 3882-3885, 2001.). La caveolina-1 secretada puede estimular la viabilidad y el crecimiento clonal de las células de cáncer de próstata que no expresan caveolina-1, y mediante el análisis de Western blot, es posible detectar la caveolina-1 en la fracción sérica HDL3 de los pacientes con cáncer de próstata (Tahir y col. 2001).
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en un alto nivel de caveolina-1 en las células tumorales. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de caveolina-1 en el vaso sanguíneo que alimenta las células tumorales. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de caveolina-1 en el estroma tumoral. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de caveolina-1 en las células tumorales.
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de gp60 en el tejido diana. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de gp60 en las células tumorales. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de gp60 en el vaso sanguíneo que alimenta las células tumorales. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de gp60 en el estroma tumoral.
En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de SPARC en el tejido diana. La SPARC (Secreted Protein, Acidic and Rich in Cysteine - Proteína Secretada, Ácida y Rica en Cisteína) es una proteína matricelular aumentada en varios cánceres agresivos, pero está ausente en los tejidos normales (Porter y col., J. Histochem. Cytochem., 43, 791(1995)). El gen de la SPARC humana codifica una proteína de SPARC de 303 aminoácidos, mientras que la SPARC madura es una glicoproteína de 285 aminoácidos. Después de la fragmentación de la secuencia de señal se produce una forma secretada de 32 kD que migra a 43 kD en SDAPAGE debido a la glicosilación. La expresión de la SPARC se induce en una variedad de tumores. Véanse las publicaciones de PCT Nos. W008/060651 y 05/117952. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de SPARC en las células tumorales. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se basa en el nivel de SPARC en el estroma tumoral.
Los niveles de los biomarcadores descritos en esta invención (tales como caveolina-1, gp60 y SPARC) pueden determinarse con base en los niveles de expresión. En algunas realizaciones, el nivel de expresión de un biomarcador se determina midiendo el nivel de expresión génica para una determinada población de pacientes, determinando el nivel de expresión medio de ese gen para la población, y comparando el nivel de expresión del mismo gen para un solo paciente con el nivel de expresión medio para la población de pacientes dada. Por ejemplo, si se determina que el nivel de expresión de un gen de interés para un solo paciente está por encima del nivel de expresión medio de la población de pacientes, se determina que ese paciente tiene una alta expresión del gen de interés. Alternativamente, si se determina que el nivel de expresión de un gen de interés para un solo paciente está por debajo del nivel de expresión medio de la población de pacientes, se determina que ese paciente tiene baja expresión del gen de interés. En algunas realizaciones, el paciente único tiene la enfermedad y la población de pacientes no tiene la enfermedad (es decir, es normal). En algunas realizaciones, el paciente tiene un solo tipo histológico de la enfermedad y la población de pacientes tiene un segundo tipo histológico de la enfermedad. En algunas realizaciones, el paciente único y la población de pacientes tienen el mismo tipo histológico de la enfermedad.
Se pueden medir los niveles de ácido nucleico (por ejemplo, ARN o ADN) o proteína del gen de interés. Los procedimientos para medir la expresión génica son bien conocidos en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, ensayos inmunológicos, ensayos de protección de nucleasas, Northern blots, hibridación in situ, ELISA, reacción en cadena de polimerasa de transcriptasa inversa (RT-PCR), reacción en cadena de polimerasa en tiempo real, secuenciación de etiqueta de secuencia expresada (EST), hibridación de micromatriz de ADNc o análisis de chips genéticos, clonación sustractiva, análisis seriado de expresión génica (SAGE), secuenciación masiva de firmas paralelas (MPSS) y síntesis por secuenciación (SBS). Los procedimientos de diagnóstico también se pueden realizar in situ directamente sobre cortes de tejido (fijos y/o congelados) de tejido del paciente obtenidos de biopsias o resecciones.
La amplificación de los polinucleótidos incluye procedimientos como PCR, amplificación de ligadura (o reacción en cadena de ligasa, LCR) y procedimientos de amplificación. Estos procedimientos son conocidos y ampliamente practicados en la técnica. En general, el procedimiento de PCR describe un procedimiento de amplificación génica que comprende: (i) hibridación específica de secuencias de cebadores a genes específicos dentro de una muestra de ADN (o biblioteca), (ii) amplificación subsiguiente que implica múltiples rondas de recocido, elongación y desnaturalización mediante una ADN polimerasa, y (iii) seleccionar los productos de PCR para una banda del tamaño correcto. Los cebadores utilizados son oligonucleótidos de longitud suficiente y secuencia adecuada para permitir el inicio de la polimerización, es decir, cada cebador está diseñado específicamente para ser complementario a cada cadena del locus genómico que se va a amplificar.
Los reactivos y el hardware para la realización de la PCR están disponibles en el mercado. Cebadores útiles para amplificar secuencias de una región génica particular son preferiblemente complementarios y se hibridan específicamente con secuencias en la región diana o en sus regiones flanqueantes. Las secuencias de ácidos nucleicos generadas por amplificación pueden secuenciarse directamente. Alternativamente, las secuencias amplificadas se pueden clonar antes del análisis de secuencias. Un procedimiento para la clonación directa y el análisis de secuencias de segmentos genómicos enzimáticamente amplificados es conocido en la técnica
En algunas realizaciones, se puede preparar una biopsia del tejido diana (como el tumor) para inmunohistología con un anticuerpo que reconozca un biomarcador (como la caveolina-1, gp60 y SPARC) preparando secciones delgadas de la biopsia en un portaobjetos de microscopio. Por ejemplo, para la determinación del nivel de SPARC, los portaobjetos de biopsia se pueden teñir con un anticuerpo antiSPARC mediante un protocolo inmunohistológico anti-SPARC simultáneamente con los portaobjetos de control que contienen secciones de biopsias con niveles conocidos de SPARC de tejidos normales u otros tejidos tumorales. La intensidad de la tinción inmunohistológica se puede clasificar, por ejemplo, mediante microscopía óptica. Un grado de tinción (por ejemplo, 0, 1+, 2+, 3+, 4+) se puede asignar en función de la tinción. Se puede determinar que un individuo tiene capacidad de captación de fármacos en función de los grados de biopsia tumoral de, por ejemplo, 2+, 3+, 4+, o superior.
En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una alta captación de albúmina (o un alto nivel de un biomarcador descrito en esta invención) basado en la comparación con una población de individuos normales. En algunas realizaciones, el tejido diana presenta una elevada captación de albúmina (o un alto nivel de biomarcador descrito en esta invención) en función de la comparación con una población de individuos con la misma enfermedad. En algunas realizaciones, el tejido diana tiene una alta captación de albúmina (o un alto nivel de un biomarcador descrito en esta invención) basado en la comparación con el tejido normal (o un tejido enfermo diferente) en el mismo individuo.
En algunas realizaciones, un individuo es seleccionado para el tratamiento basado en una clasificación percentil del nivel de captación de albúmina (o niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) en comparación con una población. Por ejemplo, existe un intervalo de niveles de captación de albúmina (o niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) en una población de pacientes determinada, y los individuos aptos para el tratamiento (o, por el contrario, los individuos que pueden ser inadecuados) pueden identificarse basándose en una clasificación percentil del nivel de captación de albúmina (o los niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) con respecto a esta población. Por consiguiente, en algunas realizaciones, un individuo se incluye en el tratamiento, o se identifica como conveniente para recibir el tratamiento, si el nivel de la captación de albúmina (o niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) para ese individuo está en aproximadamente un 80 % superior del nivel de la captación de albúmina (o niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) para esa población (por el contrario, los individuos no son generalmente adecuados para recibir tratamiento si se encuentran en un 20 % inferior del nivel de captación de albúmina (o niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) para esa población). En otras realizaciones, un individuo se incluye en el tratamiento, o se identifica como conveniente para recibir el tratamiento, si el nivel de la captación de albúmina (o niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) para ese individuo está en aproximadamente un 50 % superior para esa población (por el contrario, los individuos generalmente no son aptos para recibir tratamiento si se encuentran en un 50 % inferior del nivel de captación de albúmina (o los niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) para esa población). En algunas realizaciones, el nivel de captación de albúmina (o los niveles de uno o más biomarcadores descritos en esta invención) en ese individuo (por ejemplo, un individuo que responde o es adecuado para el tratamiento) se encuentra en aproximadamente uno de los porcentajes superiores: 30 %; 25 %; 20 %; 10 %; 5 %. Una población puede ser aproximadamente, o alternativamente, al menos, cualquiera de los siguientes, en términos de número de individuos medidos: 10, 15, 20, 25, 30, 50, 60, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 225, 250, 300, 400, 500. Preferiblemente, se mide un número suficiente de individuos para proporcionar una población estadísticamente significativa, que puede ser determinada por los procedimientos conocidos en la técnica. Un límite superior de una población puede ser cualquier número, incluidos los enumerados.
Composiciones de nanopartículas
Las composiciones de nanopartículas descritas en esta invención comprenden nanopartículas que comprenden (en varias realizaciones que consisten esencialmente en) un taxano (incluyendo paclitaxel o docetaxel) y una albúmina (como la albúmina sérica humana). Nanopartículas de fármacos pobremente solubles en agua (como un taxano) se han revelado en, por ejemplo, las Pat. e E.UU. Nos. 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, y 6.537.579 y también en las Pub. Pat. EE.UU. Nos. 2005/0004002, 2006/0263434 y 2007/0082838; Solicitud de Patente PCT W008/137148. En algunos casos, el taxano es paclitaxel o docetaxel. Divulgado como referencia, el fármaco pobremente insoluble en agua es rapamicina. Composiciones de nanopartículas que comprenden albúmina y rapamicina y sus usos para el tratamiento de enfermedades se describen, por ejemplo, en la Publicación de Solicitud PCT N° W008/109163.
En algunas realizaciones, la composición comprende nanopartículas con un diámetro promedio o medio no mayor que aproximadamente 1000 nanómetros (nm), como no mayor que cualquiera de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 y 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 150 nm. En algunas realizaciones, el diámetro promedio o medio de las nanopartículas no es mayor que aproximadamente 100 nm. En algunas realizaciones, el diámetro medio de las nanopartículas es de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm. En algunas realizaciones, el diámetro medio de las nanopartículas es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm. En algunas realizaciones, las nanopartículas son estérilesfiltrables.
En algunas realizaciones, las nanopartículas en la composición descrita en esta invención tienen un diámetro promedio no mayor que aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 o 60 nm. En algunas realizaciones, por lo menos aproximadamente 50 % (por ejemplo por lo menos aproximadamente cualquiera de 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o 99 %) de las nanopartículas en la composición tienen un diámetro no superior a aproximadamente 200 nm, incluyendo por ejemplo no mayor que cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 o 60 nm. En algunas realizaciones, por lo menos aproximadamente 50 % (por ejemplo por lo menos cualquiera de 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o 99 %) de las nanopartículas en la composición caen dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm, incluyendo por ejemplo aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nm, aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm, aproximadamente 30 a aproximadamente 180 nm, y cualquiera de aproximadamente 40 a aproximadamente 150, aproximadamente 50 a aproximadamente 120, y aproximadamente 60 a aproximadamente 100 nm.
En algunas realizaciones, la albúmina tiene grupos sulfhidros que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas realizaciones, por lo menos aproximadamente 5 % (incluyendo por ejemplo por lo menos aproximadamente cualquiera de 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, o 90 %) de la albúmina en la porción de nanopartículas de la composición están reticuladas (por ejemplo reticuladas a través de uno o más enlaces disulfuro).
En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden el taxano (como paclitaxel) recubierto con una albúmina (por ejemplo, albúmina sérica humana). En algunas realizaciones, la composición comprende taxano tanto en forma de nanopartículas como no en forma de nanopartículas, donde por lo menos cualquiera de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, el 95 %, o el 99 % del taxano en la composición, está en forma de nanopartículas. En algunas realizaciones, el taxano en las nanopartículas constituye más que cualquiera de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 %, o 99 % de las nanopartículas en peso. En algunas realizaciones, las nanopartículas tienen una matriz no polimérica. En algunas realizaciones, las nanopartículas comprenden un núcleo de taxano que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (como matriz polimérica).
En algunas realizaciones, la composición comprende albúmina en ambas porciones de nanopartículas y no nanopartículas de la composición, donde al menos cualquiera de 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, el 95 %, o el 99 % de la albúmina en la composición se encuentra en la porción de no nanopartículas de la composición.
En algunas realizaciones, la proporción en peso de la albúmina (como la albúmina sérica humana) al taxano en la composición de nanopartículas de taxano es de aproximadamente 18:1 o menos, como aproximadamente 15:1 o menos, por ejemplo aproximadamente 10:1 o menos. En algunas realizaciones, la proporción en peso de albúmina (tal como albúmina sérica humana) al taxano en la composición cae dentro del intervalo de cualquiera de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 13:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En algunas realizaciones, la proporción en peso de albúmina a taxano en la porción de nanopartículas de la composición es de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15, o menos. En algunas realizaciones, la proporción en peso de la albúmina (tal como albúmina sérica humana) al taxano en la composición es cualquiera de las siguientes: aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano comprende una o más de las características anteriores.
Las nanopartículas descritas en esta invención pueden estar presentes en una formulación seca (tal como composición liofilizada) o suspendidas en un medio biocompatible. Medios biocompatibles adecuados incluyen, entre otros, agua, medios acuosos tamponados, solución salina, solución salina tamponada, soluciones tamponadas de aminoácidos opcionales, soluciones tamponadas de proteínas opcionales, soluciones tamponadas de azúcares opcionales, soluciones tamponadas de vitaminas opcionales, soluciones tamponadas de polímeros sintéticos opcionales, emulsiones que contienen lípidos, etc.
En algunas realizaciones, el vehículo farmacéuticamente aceptable comprende albúmina sérica humana. Se contemplan otras albúminas, como la albúmina sérica bovina. El uso de estas albúminas no humanas podría ser apropiado, por ejemplo, en el contexto del uso de estas composiciones en mamíferos no humanos, tales como el uso veterinario (incluidos los animales domésticos y el contexto agrícola).
La albúmina (como la albúmina sérica humana) en la composición generalmente sirve como vehículo del taxano, es decir, la albúmina en la composición hace que el taxano sea más fácilmente suspendible en un medio acuoso o ayude a mantener la suspensión en comparación con las composiciones que no comprenden una albúmina. Esto puede evitar el uso de solventes (o surfactantes) tóxicos para solubilizar el taxano, y por lo tanto puede reducir uno o más efectos secundarios de la administración del taxano a un individuo (como un ser humano). Así pues, en algunas realizaciones, la composición en esta invención descrita está sustancialmente libre (como libre) de surfactantes, como Cremophor (incluido Cremophor EL® (BASF)). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano está sustancialmente libre (como libre) de surfactantes. Una composición está “sustancialmente libre de Cremophor” o “sustancialmente libre de surfactante” si la cantidad de Cremophor o surfactante en la composición no es suficiente para causar uno o más efectos secundarios en un individuo cuando la composición de nanopartículas de taxano se administra al individuo. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano contiene menos que cualquiera de 20 %, 15 %, 10 %, 7,5 %, 5 %, 2,5 % o 1 % de disolvente orgánico o surfactante.
La cantidad de albúmina en la composición descrita en esta invención variará dependiendo de otros componentes de la composición. En algunas realizaciones, la composición comprende una albúmina en una cantidad suficiente para estabilizar el taxano en una suspensión acuosa, por ejemplo, en forma de una suspensión coloidal estable (como una suspensión estable de nanopartículas). En algunas realizaciones, la albúmina está en una cantidad que reduce la velocidad de sedimentación del taxano en un medio acuoso. Para composiciones que contienen partículas, la cantidad de albúmina también depende del tamaño y de la densidad de las nanopartículas del taxano.
Un taxano se estabiliza en una suspensión acuosa si permanece suspendido en un medio acuoso (como sin precipitación o sedimentación visible) durante un período de tiempo prolongado, como por lo menos durante cualquiera de 0,1, 0,2, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, o 72 horas. La suspensión es generalmente, pero no necesariamente, adecuada para su administración a un individuo (como humano). La estabilidad de la suspensión se evalúa generalmente (aunque no necesariamente) a una temperatura de almacenamiento (como la temperatura ambiente (como 20-25 °C) o en condiciones refrigeradas (como 4 °C)). Por ejemplo, una suspensión es estable a una temperatura de almacenamiento si no presenta floculación o aglomeración de partículas visible a simple vista o cuando se observa bajo el microscopio óptico a 1000 veces, aproximadamente quince minutos después de la preparación de la suspensión. La estabilidad también puede evaluarse en condiciones de ensayo aceleradas, como a una temperatura superior a aproximadamente 40 °C.
En algunas realizaciones, la albúmina está presente en una cantidad suficiente para estabilizar el taxano en una suspensión acuosa a una determinada concentración. Por ejemplo, la concentración del taxano en la composición es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/ml, incluyendo, por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración del taxano es al menos aproximadamente 1,3 mg/ml, 1,5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml y 50 mg/ml. En algunas realizaciones, la albúmina está presente en una cantidad que evita el uso de surfactantes (como Cremophor), de modo que la composición está libre o sustancialmente libre de surfactantes (como Cremophor).
En algunas realizaciones, la composición, en forma líquida, comprende de aproximadamente el 0,1 % a aproximadamente el 50 % (p/v) (por ejemplo, aproximadamente el 0,5 % (p/v), aproximadamente el 5 % (p/v), aproximadamente el 10 % (p/v), aproximadamente el 15 % (p/v), aproximadamente el 20 % (p/v), aproximadamente el 30 % (p/v), el 40 % (p/v) o el 50 % (p/v)) de albúmina. En algunas realizaciones, la composición, en forma líquida, comprende de aproximadamente 0,5 % a aproximadamente 5 % (p/v) de albúmina.
En algunas realizaciones, la proporción en peso de la albúmina, por ejemplo, la albúmina, con respecto al taxano en la composición de nanopartículas de taxano es tal que una cantidad suficiente de taxano se une a la célula o es transportada por ella. Aunque la proporción en peso de albúmina a taxano tendrá que optimizarse para diferentes combinaciones de albúmina y taxano, generalmente la proporción en peso de albúmina, por ejemplo, albúmina, a taxano (p/p) es de aproximadamente 0,01:1 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 0,02:1 a aproximadamente 50:1, de aproximadamente 0,05:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 0,1:1 a aproximadamente 20:1, de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 12:1, de aproximadamente 9 a aproximadamente 1:1, de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1, de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 9:1, o aproximadamente 9:1. En algunas realizaciones, la proporción en peso de la albúmina al taxano es aproximadamente cualquiera de 18:1 o menos, 15:1 o menos, 14:1 o menos, 13:1 o menos, 12:1 o menos, 11:1 o menos, 10:1 o menos, 9:1 o menos, 8:1 o menos, 7:1 o menos, 6:1 o menos, 5:1 o menos, 4:1 o menos y 3:1 o menos. En algunas realizaciones, la proporción en peso de la albúmina (tal como albúmina sérica humana) y el taxano en la composición es cualquiera de las siguientes: aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.
En algunas realizaciones, la albúmina permite administrar la composición a un individuo (como humano) sin efectos secundarios significativos. En algunas realizaciones, la albúmina (tal como albúmina sérica humana) está en una cantidad que es efectiva para reducir uno o más efectos secundarios de la administración del taxano a un humano. El término “reducir uno o más efectos secundarios de la administración del taxano” se refiere a la reducción, alivio, eliminación, o evitar uno o más efectos indeseables causados por el taxano, así como los efectos secundarios causados por los vehículos de administración (tales como solventes que hacen que los taxanos sean adecuados para inyección) utilizados para administrar el taxano. Tales efectos secundarios incluyen, por ejemplo, mielosupresión, neurotoxicidad, hipersensibilidad, inflamación, irritación venosa, flebitis, dolor, irritación de la piel, neuropatía periférica, fiebre neutropénica, reacción anafiláctica, trombosis venosa, extravasación, y combinaciones de los mismos. Estos efectos secundarios, sin embargo, son simplemente ejemplares y otros efectos secundarios, o combinación de efectos secundarios, asociados con taxanos pueden ser reducidos.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano comprende Abraxane® (Nab-paclitaxel). En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano es Abraxane® (Nab-paclitaxel). Abraxane® es una formulación de paclitaxel estabilizado por albúmina humana USP, que puede dispersarse en solución fisiológica directamente inyectable. Cuando se dispersa en un medio acuoso adecuado, como inyección de cloruro sódico al 0,9 % o inyección de dextrosa al 5 %, Abraxane® forma una suspensión coloidal estable de paclitaxel. El tamaño promedio de partícula de las nanopartículas en la suspensión coloidal es de aproximadamente 130 nanómetros. Dado que la HSA es libremente soluble en agua, Abraxane® puede reconstituirse en una amplia gama de concentraciones que van desde diluidas (0,1 mg/ml de paclitaxel) hasta concentradas (20 mg/ml de paclitaxel), incluyendo por ejemplo aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml.
Los procedimientos para hacer composiciones de nanopartículas son conocidos en la técnica Por ejemplo, nanopartículas que contienen taxanos (como paclitaxel) y albúmina (como albúmina sérica humana) pueden prepararse en condiciones de altas fuerzas de cizallamiento (por ejemplo, sonicación, homogeneización a alta presión, etc.). Estos procedimientos se han revelado en, por ejemplo, las Pat. EE.UU. Nos. 5.916.596; 6.506.405; 6.749.868, y 6.537.579 y también en las Pub. Pat. EE.UU. Nos. 2005/0004002, 2007/0082838 y 2006/0263434 y Solicitud PCT W008/137148.
En breve, el taxano (como paclitaxel) se disuelve en un disolvente orgánico y la solución se puede añadir a una solución de albúmina. La mezcla se somete a homogeneización a alta presión. El solvente orgánico puede entonces ser eliminado por evaporación. La dispersión obtenida se puede liofilizar aún más. Solventes orgánicos adecuados incluyen, por ejemplo, cetonas, ésteres, éteres, disolventes clorados, y otros disolventes conocidos en la técnica Por ejemplo, el solvente orgánico puede ser cloruro de metileno o cloroformo/etanol (por ejemplo con una proporción de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1 :1,2:1,3 :1,4:1,5 :1,6:1,7 :1,8:1, o 9:1.
Agentes terapéuticos
En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente quimioterapéutico, incluyendo (y en algunas realizaciones seleccionadas de entre el grupo que consiste en) antimetabolitos (incluyendo análogos de nucleósidos, como gemcitabina), agentes a base de platino (como carboplatino o cisplatino), agentes alquilantes, inhibidores de tirosina quinasa, antibióticos de antraciclina, alkloides de vinca, inhibidores del proteasoma, macrólidos e inhibidores de topoisomerasa. En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente a base de platino, como carboplatino.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente que se dirige específicamente a una célula (un agente dirigido). Agentes adecuados incluyen, por ejemplo, anticuerpos que reconocen receptores celulares específicos, inhibidores de quinasas o moléculas dirigidas a receptores o proteínas celulares específicos, por ejemplo un inhibidor Hedgehog.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico es gemcitabina. En algunas realizaciones, el agente terapéutico no es gemcitabina. En algunas realizaciones, la gemcitabina es difícil de penetrar en el tejido diana.
En algunas realizaciones, el agente terapéutico es un agente a base de platino (como ascarboplatino, cisplatino u oxaliplatino). En algunas realizaciones, el agente terapéutico no es un agente a base de platino. En algunas realizaciones, el tejido diana es difícil de penetrar por un agente a base de platino.
Otros agentes terapéuticos adecuados para el uso en los procedimientos descritos en esta invención incluyen los descritos en la Publicación de Solicitud de Patente EE. UU. No. 2006/0263434.
Modos de administración
Los procedimientos descritos en esta invención en algunas realizaciones comprenden la co-administración de una composición de nanopartículas de taxano que comprende albúmina y un taxano y un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico (incluyendo los agentes terapéuticos específicos descritos en esta invención) se administran simultáneamente. Cuando los fármacos se administran simultáneamente, el fármaco de las nanopartículas y el agente terapéutico pueden estar contenidos en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto las nanopartículas como el agente terapéutico) o en composiciones separadas (por ejemplo, las nanopartículas están contenidas en una composición y el agente terapéutico está contenido en otra composición).
En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se administran secuencialmente. Se puede administrar primero la composición de nanopartículas de taxano o el agente terapéutico. La composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico están contenidos en composiciones separadas, que pueden estar contenidas en el mismo paquete o en paquetes diferentes.
En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico son concurrentes, es decir, el período de administración de la composición de nanopartículas de taxano y el del agente terapéutico se superponen entre sí. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra durante al menos un ciclo (por ejemplo, al menos cualquiera de 2, 3 o 4 ciclos) antes de la administración del agente terapéutico. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra por lo menos cualquiera de una, dos, tres, o cuatro semanas. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se inician aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 días). En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se terminan aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7 días). En algunas realizaciones, la administración del agente terapéutico continúa (por ejemplo, para cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la administración del agente terapéutico se inicia después (por ejemplo, después de cualquiera de 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o meses) del inicio de la administración de la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se inician y terminan aproximadamente al mismo tiempo. En algunas realizaciones, las administraciones de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se inician aproximadamente al mismo tiempo y la administración del agente terapéutico continúa (por ejemplo, para cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o 12 meses) después de la terminación de la administración de la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se detiene aproximadamente al mismo tiempo y la administración del agente terapéutico se inicia después (por ejemplo, después de cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, o meses) del inicio de la administración de la composición de nanopartículas de taxano.
En algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico no son concurrentes. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la administración de la composición de nanopartículas de taxano se termina antes de administrar el agente terapéutico. En algunas realizaciones, la administración del agente terapéutico se termina antes de que se administre la composición de nanopartículas de taxano. El período de tiempo entre estas dos administraciones no concurrentes puede oscilar entre dos y ocho semanas, como cuatro semanas.
La frecuencia de dosificación de la composición de nanopartículas que contiene el fármaco y el agente terapéutico puede ajustarse durante el curso del tratamiento, según el criterio del médico administrador. Cuando se administran por separado, la composición de nanopartículas que contiene el fármaco y el agente terapéutico se pueden administrar con diferentes frecuencias o intervalos de dosificación. Por ejemplo, la composición de nanopartículas que contiene el fármaco puede administrarse semanalmente o una vez cada tres semanas, mientras que un agente terapéutico puede administrarse con más o menos frecuencia. En algunas realizaciones, se puede utilizar la formulación de liberación continua sostenida de las nanopartículas que contienen el fármaco y/o el agente terapéutico. En la técnica se conocen varias formulaciones y dispositivos para lograr una liberación sostenida También se puede utilizar una combinación de las configuraciones de administración descritas en esta invención.
La composición de las nanopartículas de taxano y el agente terapéutico pueden administrarse utilizando la misma vía de administración o diferentes vías de administración. En algunas realizaciones (tanto para administraciones simultáneas como secuenciales), el taxano en la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico se administran a una proporción predeterminada. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la relación en peso del taxano en la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico es de aproximadamente 1 a 1. En algunas realizaciones, la proporción en peso puede estar entre aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 a aproximadamente 1, o entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1 y 100 a aproximadamente 1. En algunas realizaciones, la relación en peso del taxano en la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico es menor que cualquiera de 100:1,50:1,30:1, 10:1,9:1,8:1,7:1,6:1,5:1,4:1, 3:1,2:1, y 1:1 En algunas realizaciones, la relación en peso del taxano en la composición de nanopartículas de taxano y el agente terapéutico es más que cualquiera de 1:1,2:1,3:1,4:1,5:1,6:1,7:1,8:1,9:1,30:1,50:1, 100:1. Se contemplan otras proporciones.
Así, en algunas realizaciones, se administra una cantidad subterapéutica del fármaco en la composición de nanopartículas de taxano y/o el agente terapéutico.
En algunas realizaciones, la dosis de taxano en la composición de nanopartículas de taxano no es citotóxica. La citotoxicidad se puede medir, por ejemplo, por uno o más procedimientos descritos en esta invención. La cantidad no citóxica se puede determinar con base en un ensayo de viabilidad celular in vitro. La cantidad no citotóxica puede ser una cantidad insuficiente para causar aproximadamente el 50 % o más de la muerte celular en un ensayo de viabilidad celular in vitro. En algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano es insuficiente para causar aproximadamente 40 % o más, 30 % o más, 20 % o más, 10 % o más, 5 % o más, 4 % o más, 3 % o más, 2 % o más, o 1 % o más de muerte celular en un ensayo de viabilidad celular in vitro. En algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano es insuficiente para causar cualquier muerte celular mensurable en un ensayo de viabilidad celular in vitro. La cantidad no citotóxica también se puede determinar con base en un ensayo in vivo de toxicidad farmacológica. Por ejemplo, la cantidad no citotóxica puede ser una cantidad insuficiente para matar aproximadamente el 50 % o más de la población de prueba en ensayos de citotoxicidad in vivo. En algunas realizaciones, la cantidad de taxano en la composición de nanopartículas de taxano es insuficiente para matar aproximadamente el 40 % o más, el 30 % o más, el 20 % o más, el 10 % o más, el 5 % o más, el 4 % o más, el 3 % o más, el 2 % o más, o el 1 % o más de la población de prueba en un ensayo de citotoxicidad in vivo. En algunas realizaciones, la cantidad de la composición es insuficiente para causar la muerte en una población de prueba en un ensayo de toxicidad in vivo. La cantidad no citotóxica también se puede determinar con base en la cantidad de taxano que se requiere para inducir la toxicidad sistémica aparente (como la pérdida de peso) en un individuo, es decir, la cantidad del fármaco no es citotóxica si no induce ninguna toxicidad sistémica aparente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una cantidad no citotóxica es una cantidad que induce menos de aproximadamente el 15 % (incluyendo por ejemplo menos de cualquiera del 10 %, el 8 %, el 5 %, o menos) de pérdida de peso.
En algunas realizaciones, la dosis tanto del taxano en la composición de nanopartículas de taxano como del agente terapéutico se reducen en comparación con la correspondiente dosis normal de cada uno cuando se administran solos. En algunas realizaciones, tanto el taxano en la composición de nanopartículas de taxano como el agente terapéutico se administran a un nivel subterapéutico, es decir, reducido. En algunas realizaciones, la dosis de la composición de nanopartículas de taxano y/o el agente terapéutico es sustancialmente menor que la dosis máxima tóxica (DMT) establecida. Por ejemplo, la dosis de la composición de nanopartículas de taxano y/o el agente terapéutico es menor que aproximadamente el 50 %, 40 %, 30 %, 20 % o 10 % de la DMT.
Se puede utilizar una combinación de las configuraciones de administración descritas en esta invención. Los procedimientos de terapia de combinación descritos en esta invención pueden realizarse solos o en conjunto con otra terapia, como quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia hormonal, terapia génica, inmunoterapia, quimioinmunoterapia, terapia basada en la arteria hepática, crioterapia, terapia de ultrasonido, trasplante de hígado, terapia ablativa local, terapia de ablación por radiofrecuencia, terapia fotodinámica y similares.
El agente terapéutico descrito en esta invención puede administrarse a un individuo (como humano) a través de varias vías, como parenteral, incluyendo intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intrapulmonar, oral, inhalación, intravesicular, intramuscular, intrtraqueal, subcutánea, intraocular, intratecal o transdérmica. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra por vía intravenosa. En algunas realizaciones, la composición de nanopartículas de taxano se administra por vía oral.
Dosificación ejemplar del taxano (p. ej , paclitaxel) en la composición incluyen cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 2,5 mg, aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente
10 a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente
50 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente400 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente450 mg, o aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg. En algunas realizaciones, la cantidad de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la cantidad efectiva de la composición (por ejemplo, una forma de dosificación unitaria) está en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, como aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg o aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas realizaciones, la concentración del taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición se diluye (aproximadamente 0,1 mg/ml) o se concentra (aproximadamente 100 mg/ml), incluyendo, por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml o aproximadamente 5 mg/ml. En algunas realizaciones, la concentración del taxano (por ejemplo, paclitaxel) es al menos aproximadamente cualquiera de 0,5 mg/ml, 1,3 mg/ml,
1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml,
25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml o 50 mg/ml.
Cantidades efectivas ejemplares de un taxano (p.ej., paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluyen, pero no se limitan a, al menos, aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2,
1000 mg/m2 o 1080 mg/m2 de taxano (p. ej., paclitaxel). En varias realizaciones, la composición incluye menos que cualquiera de aproximadamente 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2,
90 mg/m2, 50 mg/m2 o 30 mg/m2 de un taxano (por ejemplo, paclitaxel). En algunas realizaciones, la cantidad de taxano
(por ejemplo, paclitaxel) por administración es inferior a aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2 o 1 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/m2, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/m2, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/m2, de 50 a 75 mg/m2, aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg/m2, aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg/m2, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg/m2, aproximadamente 175 a aproximadamente 250 mg/m2, aproximadamente 225 a aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg/m2, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/m2, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg/m2 o aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg/m2, como aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 120 mg/m2, aproximadamente 130 mg/m2, o aproximadamente 140 mg/m2.
En algunas realizaciones de cualquiera de los aspectos anteriores, la cantidad efectiva de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición incluye al menos aproximadamente 1 mg/kg, 2,5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 5 mg/kg, 6,5 mg/kg,
7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg o
60 mg/kg. En diversas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7,5 mg/kg, 6,5 mg/kg, 5 mg/kg, 3,5 mg/kg, 2,5 mg/kg, o 1 mg/kg de un taxano (p. ej., paclitaxel).
Frecuencias de dosificación ejemplares para la administración de las composiciones de nanopartículas incluyen, pero no se limitan a, diariamente, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanalmente sin descanso, tres de cada cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas o dos de cada tres semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra aproximadamente una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas, o una vez cada 8 semanas. En algunas realizaciones, la composición se administra por lo menos aproximadamente cualquiera de 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, o 7x (es decir, diariamente) a la semana. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son menos que aproximadamente cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15, días, 14 días, 13 días, 12 días, 11 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas realizaciones, los intervalos entre cada administración son más que aproximadamente cualquiera de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas realizaciones, no hay interrupción en el esquema de dosificación. En algunas realizaciones, el intervalo entre cada administración no es más que aproximadamente una semana.
En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días por una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces, nueve veces, diez veces, y once veces. En algunas realizaciones, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días por cinco veces. En algunas realizaciones, el taxano (por ejemplo, paclitaxel) se administra durante un período de al menos diez días, donde el intervalo entre cada administración no es superior a dos días, y donde la dosis del taxano (por ejemplo, paclitaxel) en cada administración es de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2, como de aproximadamente 0,25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2, o de 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2.
La administración de la composición puede extenderse por un período prolongado de tiempo, por ejemplo, desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente siete años. En algunas realizaciones, la composición se administra durante un período de al menos aproximadamente cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 u 84 meses.
En algunas realizaciones, la dosis de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en una composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de 5-400 mg/m2 cuando se administra en un esquema de 3 semanas, o 5-250 mg/m2 (como 80­ 150 mg/m2, por ejemplo 100-120 mg/m2) cuando se administra en un esquema semanal. Por ejemplo, la cantidad de taxano (por ejemplo, paclitaxel) es aproximadamente de 60 a 300 mg/m2 (por ejemplo, 260 mg/m2) en un esquema de tres semanas.
Otros esquemas de dosificación ejemplares para la administración de la composición de nanopartículas (por ejemplo, la composición de nanopartículas de paclitaxel/albúmina) incluyen, pero no se limitan a, 100 mg/m2, semanalmente, sin descanso; 75 mg/m2 semanalmente, 3 de cuatro semanas; 100 mg/m2, semanal, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2, semanal, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2, semanal, 2 de 3 semanas; 130 mg/m2, semanal, sin pausa; 175 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 3 semanas; 180-300 mg/m2, cada tres semanas; 60-175 mg/m2, semanalmente, sin descanso; 20-150 mg/m2 dos veces a la semana; y 150-250 mg/m2 dos veces a la semana. La frecuencia de dosificación de la composición puede ajustarse durante el transcurso del tratamiento según el criterio del médico administrador.
En algunas realizaciones, el individuo es tratado por lo menos por cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez ciclos de tratamiento.
Las composiciones descritas en esta invención permiten la infusión de la composición a un individuo sobre un tiempo de infusión que es más corto que aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición se administra sobre un período de la infusión de menos que sobre cualquiera de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos. En algunas realizaciones, la composición se administra sobre un período de infusión de aproximadamente 30 minutos.
Otra dosis ejemplar del taxano (en algunas realizaciones paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluye, pero no se limita a, aproximadamente, cualquiera de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2 y 300 mg/m2. Por ejemplo, la dosis de paclitaxel en una composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 100-400 mg/m2 cuando se administra en un esquema de 3 semanas, o aproximadamente 50-250 mg/m2 cuando se administra en un esquema semanal.
La frecuencia de dosificación del agente terapéutico puede ser la misma o diferente a la de la composición de nanopartículas de taxano. Por ejemplo, el agente terapéutico puede administrarse tres veces al día, dos veces al día, 6 veces a la semana, 5 veces a la semana, 4 veces a la semana, 3 veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente. En algunas realizaciones, el agente terapéutico se administra dos veces al día o tres veces al día. Cantidades ejemplares del agente terapéutico incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 a 450 mg, o aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, el agente terapéutico se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluidos, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). Por ejemplo, en algunas realizaciones, el inhibidor de STMN1 se administra a aproximadamente 1-100 mg/kg (incluyendo por ejemplo 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg), cada dos días por cinco veces.
En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición de nanopartículas de taxano es de aproximadamente 100 mg/m2. En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 170 mg/m2 a aproximadamente 200 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano en la composición de nanopartículas de taxano está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad efectiva del agente terapéutico es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (incluyendo, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg). En algunas realizaciones, la cantidad efectiva de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición de nanopartículas de taxano es de aproximadamente 260 mg/m2. En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos anteriores, la cantidad efectiva del agente terapéutico es aproximadamente 20-30 mg/kg, aproximadamente 30-40 mg/kg, aproximadamente 40-50 mg/kg, aproximadamente 50-60 mg/kg, aproximadamente 60-70 mg/kg, aproximadamente 70-80 mg/kg, aproximadamente 80-100 mg/kg o aproximadamente 100-120 mg/kg.
En algunas realizaciones, las dosis apropiadas de agentes terapéuticos son aproximadamente las que ya se emplean en terapias clínicas, donde el agente terapéutico se administra solo o en combinación con agentes terapéuticos.
Kits, artículos de fabricación y procedimiento de comercialización (se divulgan como referencia)
También se divulgan kits y artículos de fabricación que son útiles para los procedimientos descritos en esta invención.
En algunos ejemplos, hay un kit que comprende 1) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y 2) una instrucción para el uso de dicha composición como procedimiento para facilitar la administración de un agente terapéutico. En algunos ejemplos hay un kit que comprende 1) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y 2) una instrucción para utilizar dicha composición para un procedimiento de creación de un microambiente tisular favorable para la administración de un agente terapéutico. En algunos ejemplos, el kit comprende además el agente terapéutico.
En algunos ejemplos, hay un kit que comprende 1) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y 2) un agente terapéutico, y c) una instrucción para seleccionar a un paciente según la capacidad de captación de fármacos.
En algunos ejemplos, hay un kit que comprende 1) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y 2) un agente para determinar la capacidad de captación de fármacos de un tejido diana en un individuo. En algunos ejemplos, el kit incluye además una instrucción para seleccionar a un paciente en función de la capacidad de captación de fármacos.
En algunos ejemplos, hay un artículo de fabricación que comprende, envasados conjuntamente, a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, b) un agente terapéutico, y c) una etiqueta que denota (es decir, que indica) que la composición y el agente terapéutico están indicados para el tratamiento de personas con cáncer con una o más características que indiquen una mayor probabilidad de una administración mejorada del agente terapéutico (como características seleccionadas de entre el grupo que consta de: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral).
En algunos ejemplos, existe un procedimiento de comercialización de una terapia de combinación que comprende: a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y b) un agente terapéutico para su uso en una subpoblación de individuos, el procedimiento consiste en informar a una audiencia específica sobre el uso de la terapia de combinación para tratar a la subpoblación de individuos que tienen cáncer con una o más características que indiquen una mayor probabilidad de una mayor administración del agente terapéutico (como características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: aumento de la captación de albúmina en el tejido tumoral, aumento de los niveles de caveolina-1 en el tejido tumoral, aumento del nivel de gp60 en el tejido tumoral, aumento del nivel de SPARC en el tejido tumoral).
Realizaciones ejemplares
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo una cantidad efectiva de un agente terapéutico y una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, donde la captación del agente terapéutico a un tejido diana es mayor en comparación con la captación del agente terapéutico no co­ administrado con la composición de nanopartículas de taxano.
En algunas realizaciones, el procedimiento facilita la captación de un agente terapéutico al tumor en un individuo, que comprende administrar al individuo el agente terapéutico junto con una composición que comprende nanopartículas que comprenden una albúmina y un taxano.
En algunas realizaciones, el procedimiento altera el microambiente del tumor para facilitar el acceso de un agente terapéutico, que comprende administrar al individuo una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano. En algunas realizaciones, el estroma tumoral se reduce en comparación con el individuo no administrado con la composición de nanopartículas. En algunas realizaciones, la vascularización tumoral aumenta en comparación con el individuo no administrado con la composición de nanopartículas. En algunas realizaciones, la proximidad de células/vasos en el tumor es mayor en comparación con el individuo no administrado con la composición de nanopartículas.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente sección, el procedimiento comprende además la administración de una cantidad efectiva de un agente terapéutico.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos anteriormente en la presente sección, el tejido diana del individuo tiene una o más de las siguientes características: 1) aumento de la captación de albúmina; 2) aumento de la expresión de caveolina-1; 3) aumento de la expresión de gp60; y 4) aumento de la expresión de SPARC.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende: a) determinar la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, y b) administrar al individuo: (1) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (2) un agente terapéutico.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en identificar a un individuo adecuado para el tratamiento de la enfermedad, que comprende administrar a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde el individuo se identifica como adecuado para el tratamiento si el individuo tiene una capacidad de captación de fármacos en el tejido diana. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de la cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en evaluar la capacidad de respuesta de un individuo a un tratamiento de las enfermedades que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende la determinación de la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, donde la capacidad de captación de fármacos indica que el individuo responde al tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de la cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en la presente sección que involucra la capacidad de captación de fármacos, donde la capacidad de captación de fármacos se determina en base a una o más características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: (a) alto nivel de captación de albúmina; (b) alto nivel de expresión de caveolina-1; (c) alto nivel de expresión de gp-60; y (d) alto nivel de expresión de SPARC.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en la presente sección, el taxano es paclitaxel. En algunas realizaciones, el taxano es docetaxel.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en la presente sección, las nanopartículas en la composición de nanopartículas de taxano tienen un tamaño promedio de partícula de menos de 200 nm.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en la presente sección, las nanopartículas en la composición de nanopartículas de taxano comprende un taxano recubierto de albúmina.
En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en la presente sección, el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste en: un antimetabolito, un agente a base de platino y una prednisona.
En algunas realizaciones, el procedimiento es para tratar el cáncer que es altamente fibrótico y/o tiene un estroma denso en un individuo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de otro agente terapéutico. En algunas realizaciones, el individuo no responde al tratamiento de la composición que comprende nanopartículas que comprenden el taxano y la albúmina cuando se administra solo y/o el individuo no responde al tratamiento del agente terapéutico cuando se administra solo. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende evaluar uno o más de los siguientes aspectos en el individuo antes de administrar la composición de nanopartículas de taxano: a) la cantidad de estroma tisular, b) vascularización tisular, c) proximidad célula/vaso, b) densidad de la matriz tumoral, y d) expresión de marcadores de células estromales. En algunas realizaciones, el tejido diana en el individuo tiene cualquiera de una o más de las características siguientes: 1) alto nivel de captación de albúmina; 2) alto nivel de expresión de caveolina-1; 3) alto nivel de expresión de gp60; y 4) alto nivel de expresión de SPARC. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, el taxano es paclitaxel o docetaxel. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, las nanopartículas de la composición de nanopartículas de taxano tienen un tamaño promedio de partícula inferior a 200 nm. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, la composición de nanopartículas de taxano comprende un taxano recubierto de albúmina. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste en: un antimetabolito, un agente a base de platino, y una prednisona.
En algunas realizaciones, el procedimiento comprende administrar al individuo: (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y taxano, y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, donde la capacidad de captación de fármacos se utiliza como base para seleccionar al individuo que recibirá tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la determinación de la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo antes de la administración de la composición de nanopartículas de taxano. En algunas realizaciones, la capacidad de captación de fármacos se determina en función de una o más características seleccionadas de entre el grupo que consiste en: (a) alto nivel de captación de albúmina; (b) alto nivel de expresión de caveolina-1; (c) alto nivel de expresión de gp-60; y (d) alto nivel de expresión de SPARC. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, el taxano es paclitaxel o docetaxel. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, las nanopartículas de la composición de nanopartículas de taxano tienen un tamaño promedio de partícula inferior a 200 nm. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, la composición de nanopartículas de taxano comprende un taxano recubierto de albúmina. En algunas realizaciones según cualquiera de los procedimientos descritos en este párrafo, el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste en: un antimetabolito, un agente a base de platino, y una prednisona.
En algunas realizaciones, el procedimiento consiste en evaluar la capacidad de respuesta de un individuo a un tratamiento de las enfermedades que comprende la administración de (a) una cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y (b) una cantidad efectiva de un agente terapéutico, el procedimiento comprende la determinación de la capacidad de captación de fármacos del tejido diana en el individuo, donde la capacidad de captación de fármacos indica que el individuo responde al tratamiento. En algunas realizaciones, el procedimiento comprende además la administración de la cantidad efectiva de una composición que comprende nanopartículas que comprenden albúmina y un taxano y un agente terapéutico al individuo.
EJEMPLOS
Ejemplo de Referencia 1. Estudios clínicos para el tratamiento del cáncer de páncreas
Este estudio de Fase 1/2 específico para la enfermedad fue diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de la gemcitabina más Nab-paclitaxel (Nab-P) y la correlación de los resultados con la SPARC del tumor y los niveles séricos de CA19-9.
Elegibilidad del paciente: Se reclutaron pacientes de 18 años o más con adenocarcinoma metastásico del páncreas confirmado histológicamente. Estos pacientes no presentaban neoplasias de células de islotes, enfermedad localmente invasiva o quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.
Diseño del estudio y tratamiento: Se trató de un estudio abierto en Fase 1/2. Se administraron 100, 125 o 150 mg/m2 de Nab-paclitaxel gemcitabina (1000 mg/m2) semanalmente durante 3 semanas (días 1, 8, 15) seguido de una semana de descanso.
Criterios de valoración de la seguridad: El criterio primario de valoración de la seguridad es la dosis máxima tolerada (DMT) y la toxicidad limitante de la dosis (TLD). El criterio de valoración secundario es la incidencia de eventos adversos (EA) relacionados con el tratamiento y EA graves.
Criterios de valoración de la eficacia: El criterio de valoración de la eficacia es la relación de respuesta confirmada (RR; respuestas completas o parciales [RC, RP]), enfermedad estable (EE) a >16 semanas, enfermedad progresiva (EP), supervivencia libre de progresión (SLP) y supervivencia general (SG).
Evaluación: La respuesta del investigador se determinó mediante TC utilizando los criterios RECIST. La revisión radiológica independiente evaluó la TC mediante RECIST y PET utilizando los criterios EORTC.
Evaluación de biomarcadores: Se investigaron diferentes epítopos de SPARC con 2 anticuerpos (M y P) tanto en células tumorales como en fibroblastos estromales. Los niveles séricos de CA19-9 se monitorizaron en cada ciclo
Análisis estadísticos: Se utilizó el modelo de riesgo proporcional de Cox para la SLP y la SG. La correlación entre los niveles de CA19-9 y RR se examinó mediante la prueba exacta de Fisher; el % máximo de cambio entre los niveles de CA19-9 y la SLP / SG se analizó mediante la prueba de intervalo logarítmico. La relación de la SPARC con resultados como la SLP se evaluó mediante una prueba de intervalo logarítmico.
Resultados: 67 pacientes recibieron tratamiento. La tasa de respuesta global (TRG) confirmada según los criterios RECIST mediante TC para todos los pacientes fue de 31/67 (46 %) y 3/67 (4 %) lograron una respuesta completa. La TRG para la cohorte 100mg/m2 fue de 8/20 (40 %) y la TRG para la cohorte 125 mg/m2 fue de 22/44 (50 %). La tasa de control de la enfermedad (TCE, que incluye TRG enfermedad estable durante >= 16 semanas) para todos los pacientes fue de 43/67 (64 %). La t Ce para la cohorte 100mg/m2 fue de 12/20 (60 %) y la TCE para la cohorte 125 mg/m2 fue de 30/44 (68 %). La evaluación mediante PET en 45 pacientes dio como resultado una respuesta completa en 6/45 (13 %), una respuesta parcial de 20/45 (44 %) y una t Ce de 27/45 (60 %).
La supervivencia libre de progresión (SLP) media en 67 pacientes fue de 7,1 meses. En la cohorte de 100 mg/mR (20 pacientes) la SLP fue de 5,5 meses y en la cohorte de 125 mg/m2 (44 pacientes) la SLP fue de 8 meses.
La supervivencia general (SG) media en 67 pacientes fue de 10,3 meses. En la cohorte de 100 mg/m2 (20 pacientes) la SG fue de 9,3 meses y en la cohorte de 125 mg/mR (44 pacientes) la SG fue de 12,2 meses.
El evento adverso de Grado 3 y 4 más común que ocurrió en >20 % de los pacientes fue neutropenia. Nueve (18 %) pacientes y 4 (8 %) pacientes presentaron un evento de Grado 3/4, respectivamente. También se observó neuropatía.
Por lo general, se toleró bien Nab-paclitaxel más gemcitabina en pacientes con cáncer pancreático avanzado. La DMT para este ensayo de Fase 1 /2 específico para la enfermedad fue de 125 mg/mR de nab-paclitaxel más 1000 mg/m2 de gemcitabina, semanalmente durante 3 semanas seguidas de una semana de descanso.
Los resultados indicaron que la combinación de Nab-paclitaxel y gemcitabina era muy activa en el cáncer de páncreas. En la mayoría de los pacientes se observó una rápida disminución de los niveles séricos de CA19-9 > 50 %, principalmente durante el primer ciclo, y se correlacionó fuertemente con RR, SLP y SG. El análisis de la SPARC como biomarcador sugirió que la SPARC podría usarse para determinar pacientes de alto riesgo y de bajo riesgo con respecto a la supervivencia general. Juntos, nuestros resultados indican que Nab-paclitaxel más gemcitabina es una combinación muy prometedora para el tratamiento de pacientes con cáncer pancreático avanzado.
Ejemplo de Referencia 2. Estudios sobre el Mecanismo de Acción de la gemcitabina y Abraxane®
Once xenoinjertos de tumor pancreático de paso bajo derivados de pacientes se implantaron (s.c.) en ratones desnudos. Los ratones con un tamaño tumoral de ~200 mm3 se asignaron aleatoriamente a cuatro grupos de tratamiento (7-10 tumores/grupo) y se trataron con 1) excipiente; 2) Abraxane® (ABI) 30 mg/kg por vía i.v. una vez al día durante cinco días consecutivos; 3) Gemcitabina (GEM) 100 mg/kg dos veces por semana durante 4 semanas por vía i.p y 4) GEM ABI en la dosis y frecuencia mencionadas anteriormente durante 4 semanas. El tamaño del tumor se midió dos veces por semana con un calibrador digital. Se observó el número de tumores que retrocedieron más del 50 % de su tamaño inicial en cada xenoinjerto tumoral. El grado de desmoplasia estromal y el contenido de células endoteliales en los xenoinjertos de control y tratados se determinaron mediante Tinción Tricrómica de Masson, IHC y qRTPCR.
Eficacia in vivo: La combinación de GEM más ABI dio como resultado una mayor actividad antitumoral en comparación con cualquiera de los dos agentes individuales. 7 de 11 casos produjeron una regresión > 50 % del tamaño del tumor con terapia de combinación, mientras que sólo 2 de 11 casos retrocedieron con el tratamiento con GEM. La combinación de GEM más ABI produjo una notable respuesta de regresión tumoral en xenoinjertos de cáncer pancreático. El análisis agregado de las regresiones tumorales generales en 11 casos demostró una respuesta de regresión tumoral superior con terapia de combinación. Hubo un aumento de 3,5 veces en la tasa de regresión tumoral en ratones tratados con terapia de combinación en comparación con GEM solo.
La terapia de combinación con GEM y ABI facilitó la captación de GEM en el tumor. Los ratones que albergaban xenoinjerto Panc265 fueron tratados con 1) ABI 30 mg/kg por vía i.v. una vez al día durante cinco días consecutivos, 2) GEM 100 mg/kg los días uno y cinco, o 3) combinación de GEM más ABI en la dosis y frecuencia mencionadas. Los animales fueron sacrificados 1 hora después de la dosis de GEM y los tumores fueron recogidos. Las concentraciones de GEM y paclitaxel en muestras tumorales extraídas se midieron mediante HPLC. La concentración intratumoral de gemcitabina aumentó 3,7 veces en ratones tratados con GEM más ABI frente a aquellos que recibieron GEM solo. Se observó un ligero aumento de la concentración de paclitaxel en GEM más ABI frente a los que recibieron solo ABI.
La terapia de combinación redujo el estroma y aumentó la vascularización tumoral y la proximidad célula-vaso: La capacidad vascular del tumor mejoró con el tratamiento combinado. CD31 IHC en Panc265 demostró vasos sanguíneos de calibre estrecho dentro del entorno tumoral en todos los grupos, excepto aquellos tumores que recibieron una combinación de GEM+ABI, en los que se observaron fácilmente múltiples vasos dilatados prominentemente.
La qRT-PCR para transcripciones de mNestin demostró un aumento relativo de casi 3 veces en los niveles de mNestin en el grupo de terapia de combinación en comparación con los xenoinjertos de control, mientras que ambos grupos de un solo agente mostraron una baja expresión relativa de mNestin.
Según lo determinado por IHC, la terapia de combinación agotó el estroma desmoplástico de los tumores pancreáticos. La expresión del estroma tumoral en Panc265 y Panc163 por Tinción T ricrómica de Masson y Colágeno Tipo 1 (Coll) mostró que ABI y GEM más ABI agotaron el estroma desmoplástico como lo evidencian las células tumorales ductales densamente empaquetadas.
En conclusión, la combinación de gemcitabina más nab®-paclitaxel produjo una notable respuesta de regresión tumoral en el cáncer de páncreas, eliminó efectivamente el estroma del cáncer de páncreas, mejoró la densidad vascular tumoral y facilitó la administración tumoral de gemcitabina.
Ejemplo de Referencia 3. Tratamiento del cáncer de pulmón
Este ejemplo proporciona los resultados de un ensayo en Fase 3 donde se estudió la eficacia de Abraxane® (Nabpaclitaxel o nab-P) frente a Taxol® (P) en combinación con carboplatino (Nab-PC v. PC) en el cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado (CPCNP) de todos los tipos histológicos.
Procedimientos: Los pacientes de primera línea de CPCNP en estadio IIIB o IV (ECOG 0/1) se aleatorizaron a C AUC6 q3w y a 100 mg/m2 de nab-P semanalmente sin premedicación (n = 521) o P 200 mg/m2 una vez cada tres semanas con premedicación (n = 531). Criterio de valoración primario: TRG mediante revisión radiológica independiente (RRI).
Resultados: Las características iniciales e histológicas estaban bien equilibradas. La intensidad de la dosis de paclitaxel fue mayor en el Nab-PC frente a PC (82 frente a 65 mg/m2/semana). El nab-PC fue superior a PC tanto por RRI (33 frente al 25 %, P=0,005), una mejoría del 31 % (relación de respuesta 1,313 (RR), IC del 95 %: 1,082, 1,593), y por revisión del investigador (37 % frente al 30 %, P=0,008), una mejoría del 26 % (r R 1,259, IC: 1,060, 1,496). El análisis histológico mostró una mejora significativa de la TRG para Nab-PC frente a PC en pacientes con carcinoma de células escamosas (SQC) (41 % frente al 24 %, P < 0,001, RRI), una mejoría del 67 % (RR 1,669, IC: 1,262, 2,208). nab-PC fue tan efectivo como PC en pacientes sin SQC (TRG 26 % frente al 25 %). nab-PC fue bien tolerado, con un perfil de seguridad significativamente mejor que PC a pesar de una mayor dosis de paclitaxel administrada (1338 frente a 1100 mg/m2).
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Conclusiones: nab-PC mejoró significativamente la TRG y el perfil de seguridad frente a PC como terapia de primera línea para el CPCNP avanzado. nab-PC fue especialmente activo en el subconjunto SQC, lo que puede atribuirse en parte a la sobreexpresión de CAV1 aberrante en las células de carcinoma escamoso (Yoo 2003) y a la elevada acumulación intratumoral de nab-P a través de la vía gp60-CAV1.
Ejemplo de Referencia 4. Tratamiento del cáncer de próstata
La tasa de respuesta al APE (antígeno prostático específico) se midió en 42 pacientes tratados con una composición de nanopartículas compuesta de albúmina y docetaxel, a saber, nab-docetaxel (a una dosis de 75mg/m2 q3wk) o una combinación de nab-docetaxel y prednisona. En 13 pacientes tratados con nab-docetaxel solo, se confirmó una respuesta a APE en 3/13 (23 %). En 29 pacientes tratados con nab-docetaxel más prednisona, en 13/29 (45 %) se confirmó una respuesta a APE, casi el doble que la observada con nabdocetaxel solo. Por lo tanto, la administración de docetaxel basada en nab permite un efecto mejorado de la prednisona en los tumores de cáncer de próstata.
Ejemplo de Referencia 4a. Un ensayo de fase I/II de Nab-docetaxel en pacientes con cáncer de próstata resistente a hormonas
El estudio clínico determinó la dosis máxima tolerada (DMT) y las toxicidades limitantes de dosis (TLD) de Nabdocetaxel administradas cada 3 semanas; caracterizó las toxicidades de Nab-docetaxel; y determinó los parámetros farmacocinéticos de Nab-docetaxel cuando se administra en un esquema de cada 3 semanas. El estudio también evaluó la eficacia de Nab-docetaxel en esta población de pacientes.
Diseño del Tratamiento
En este estudio de Fase I se determinó la DMT y la TLD de Nab-docetaxel administrados cada 3 semanas. La dosis inicial de Nab-docetaxel se eligió basándose en datos no clínicos y en la experiencia con docetaxel a base de disolvente.
Esquema de aumento de la dosis (Nab-docetaxel administrado el día 1 de un ciclo de cada 3 semanas): Las dosis incluidas fueron 30, 45, 60, 75, 100, 125.150, 175 y 200 mg/m2.
Se inscribieron tres pacientes en cada nivel de dosis, comenzando en el nivel de dosis 1. Si no se observó ninguna TLD, se inscribieron 3 pacientes en el siguiente nivel de dosis. Si se observó 1 TLD, el nivel de dosis se expandió hasta 6 pacientes. Si se observaban 2 TLD a un nivel de dosis determinado, se había excedido la DMT. El nivel de dosis siguiente se amplió a un total de 6 pacientes, y si < 1 de cada 6 pacientes experimentan una TLD a este nivel de dosis, esta se definió como la DMT. Todos los pacientes con un nivel de dosis determinado completaron un ciclo de tratamiento antes de que se inscribieran en el siguiente nivel de dosis. En la Fase II del estudio, se incluyeron hasta 35 pacientes adicionales en la DMT, para un máximo de 41 pacientes en ese nivel de dosis (incluyendo 6 pacientes de la Fase I del estudio). El número máximo total de pacientes tratados en este estudio fue de 77 pacientes.
La DMT de Fase II se había establecido en 75 mg/m2.
Los pacientes continuaron con el tratamiento hasta que experimentaron enfermedad progresiva o toxicidad inaceptable, retiraron su consentimiento o su médico sintió que ya no les interesaba continuar con el tratamiento. Cada cohorte recibió 1 ciclo de tratamiento antes del aumento de la dosis.
En este estudio se definió una TLD como cualquier toxicidad no-hematológica relacionada con el tratamiento de Grado 3 o utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCEA) (excluyendo náuseas y vómitos); náuseas o vómitos de Grado 3 o 4 que ocurren a pesar del tratamiento; trombocitopenia de Grado 4 o anemia de cualquier duración y neutropenia no complicada de Grado 4 (es decir, sin fiebre ni infección) que dura > 7 días. Se consideró que la neutropenia asociada con fiebre o infección era una TLD, independientemente de la duración, o cualquier toxicidad hematológica de Grado 3 que requiriera un retraso del tratamiento más allá de las 3 semanas. Las TLD se determinaron en el Ciclo 1 con el fin de aumentar la dosis y determinar la DMT.
El estudio consistió en las siguientes fases (ver Esquema de Tiempo y Eventos):
- Evaluaciones iniciales (escaneos por imágenes se realizaron en los 28 días siguientes al inicio de la administración del fármaco del estudio).
- Tratamiento: El tratamiento continuó en ausencia de progresión de la enfermedad (basada en la evaluación del APE, la respuesta tumoral y las exploraciones óseas con radionúclidos) y toxicidad inaceptable.
- Evaluaciones del APE: Los pacientes se sometieron a evaluaciones del APE el día 1 de cada ciclo. Los niveles de caveolina-1 se midieron el día 1 de cada ciclo.
- Evaluaciones de la respuesta tumoral: Los pacientes fueron evaluados para la respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE) o enfermedad progresiva (EP) cada 12 semanas o en el momento de la progresión del APE o el desarrollo de nuevos síntomas, hasta la progresión de la enfermedad. La respuesta tumoral se evaluó mediante los criterios RECIST.
- Muestreo farmacocinético - Ciclo 1 de la Fase I. Los parámetros determinados incluyeron volumen de distribución, vida media terminal, Cmax, W , AUC inf, y aclaramiento plasmático.
- Evaluación de Fin Del Estudio (FDE): En el momento en que se retiró a los pacientes del estudio, se realizaron evaluaciones clínicas y de laboratorio para evaluar los EA. Los estudios radiológicos para la respuesta antitumoral se repitieron si no se habían realizado en los 28 días anteriores.
- Recogida y seguimiento de eventos adversos: Se recopilaron todos los EA cuyo inicio se produjo entre la primera administración del fármaco del estudio y los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, lo que se produjo más tarde.
- Seguimiento de la progresión de la enfermedad: A los pacientes que no habían padecido enfermedad progresiva mediante la evaluación del FDE se les siguieron realizando evaluaciones del APE cada 3 semanas y evaluaciones de la respuesta tumoral cada 12 semanas hasta que se documentó la enfermedad progresiva (basada en la evaluación del APE o la respuesta tumoral).
La Tabla 1 ofrece un resumen.
Tabla 1. Esquema de Tiempo y Eventos
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A FDE = Fin Del Estudio. Cuando el paciente sale del estudio se realizaron las pruebas indicadas. Repetir los estudios para la respuesta tumoral sólo si no se ha realizado en los 28 días anteriores.
B El seguimiento de los EA y los EAG continuó hasta 30 días después de que el paciente discontinuó el fármaco del estudio. Cualquier EA/EAG que se inicie durante este tiempo se siguió hasta que se estabilice y ya no mejore 0 hasta que se hayan resuelto. Si no hay ningún EA o EAG en curso en la visita de FDE, el seguimiento puede ser por teléfono al paciente semanalmente hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento.
C Se realizaron TC o RM del abdomen y la pelvis al inicio del estudio y cada 12 semanas o en el momento de la progresión del APE o del desarrollo de nuevos síntomas, hasta la progresión de la enfermedad. El procedimiento elegido al inicio del estudio para el seguimiento de los tumores se mantuvo constante durante todo el estudio. D También se realizarían estudios de recuperación en la visita de FDE si no se realizaban en los 28 días anteriores, a menos que hubiera pruebas clínicas claras de progresión.
E Se podría realizar una TC de la cabeza si existía sintomología de metástasis cerebral (sólo si estaba clínicamente indicado).
F Si los exámenes de laboratorios iniciales, el examen físico, el peso, la evaluación de Zubrod y la neuropatía periférica (médico y paciente), el APE y la caveolina-1 se habían completado dentro de las 72 horas previas al tratamiento, estas evaluaciones no tenían que repetirse en el día 1 del ciclo 1.
G Las evaluaciones del APE se recogieron cada 3 semanas hasta la progresión de la enfermedad.
H ASC Calculada al inicio y recalculada sólo si el peso corporal cambia más del 10 %.
1 Infusión previa y posterior a Nab-docetaxel.
J Completado antes de la primera dosis de cada ciclo.
K El fármaco del estudio no debe administrarse al inicio de un ciclo hasta que el ANC haya vuelto a > 1,5 x 109/l y las plaquetas hayan vuelto a > 100 x 109/l, o cualquier otra toxicidad se resuelva en el Grado 1.
L Nab-docetaxel el día 1 de cada ciclo, más 5 mg de prednisona por vía oral dos veces al día (mañana y tarde). M Sólo antes del Ciclo 2.
N Necesario en los 10 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
Criterios de Inclusión/ Exclusión
Un paciente era elegible para la inclusión en este estudio solo si se cumplían todos los criterios siguientes: 1) Los pacientes deben haber tenido adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente que es clínicamente refractario a la terapia hormonal, 2) Estado de Rendimiento Zubrod 0-1, 3) en el momento de la inscripción, los pacientes deben haber tenido evidencia de enfermedad metastásica progresiva, ya sea: a) enfermedad mensurable con cualquier nivel de APE sérico o b) enfermedad no mensurable con APE > 5 ng/ml. (Los pacientes con APE > 5 ng/ml solamente y sin ninguna otra evidencia radiográfica de cáncer de próstata metastásico no fueron aptos), 4) los pacientes deben haber demostrado evidencia de enfermedad progresiva desde el cambio más reciente en el tratamiento, 5) testosterona sérica < 50 ng/ml, determinada en las dos semanas previas al inicio del tratamiento, 6) estado de castrado mantenido (pacientes que no han sido sometidos a orquiectomía quirúrgica continuaron con terapias médicas [por ejemplo, análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (análogos de GnRH)] para mantener los niveles de castrado de testosterona sérica. Los pacientes que estaban recibiendo un antiandrógeno como parte de su terapia hormonal de primera línea mostraron progresión de la enfermedad fuera del antiandrógeno antes de la inscripción (6 semanas de abstinencia para Casodex; 4 semanas para flutamida), 7) El tratamiento con acetato de megestrol (Megace®) podría continuar si el paciente había estado en dosis estables del fármaco. Si los pacientes discontinuaron Megace, mostraron progresión de la enfermedad a partir de este medicamento, 8) edad > 18 años, 9) cuatro semanas desde una cirugía mayor, 10) se aplican las siguientes restricciones en el tratamiento previo para la enfermedad metastásica: a) ningún régimen de quimioterapia previo para la enfermedad metastásica, b) no se permitió más de un tratamiento previo de radioterapia paliativa, c) hasta un tratamiento previo con un agente no quimioterapéutico (por ejemplo, inhibidores de quinasas, agentes inmunoterapéuticos, etc.) como tratamiento para la enfermedad metastásica, d) no se permitió ningún tratamiento previo con radioisótopos con estroncio-89, samario o agentes similares, y e) se permitió un tratamiento previo de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante si se administró hace más de 3 años, 11) sin limitación de terapia hormonal previa, 12) los pacientes no recibieron toda la terapia durante al menos 4 semanas antes de la administración del fármaco del estudio, 13) la esperanza de vida era > 3 meses, 14) los pacientes firmaron un documento de consentimiento informado donde se indicaba que comprendían la naturaleza investigativa del tratamiento propuesto, 15) datos iniciales requeridos del laboratorio: a) leucocitos > 3.000/pl, b) ANC (Recuento Absoluto de Neutrófilos) > 1.500/pl, c) recuento plaquetario > 100.000/pl, d) creatinina < 1,5 x límites superiores de lo normal, e) bilirrubina total < límite superior de lo normal (se harán excepciones para pacientes con enfermedad de Gilbert), f) SGOT (AST) < 1,5 x límites superiores de lo normal, y f) SGPT (ALT) < 1,5 x límites superiores de lo normal, 16) los taxanos se consideran teratogénicos (por esta razón, los hombres cuyas parejas sexuales estaban en edad de procrear acordaron utilizar procedimientos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera de control de la natalidad) durante la participación en el estudio), y 17) si el paciente es obeso (peso > 20 % del peso corporal ideal), debe tratarse con dosis calculadas utilizando el área de superficie corporal (ASC) ajustada (basada en el peso ajustado calculado) o el ASC real.
La enfermedad progresiva en los criterios de inclusión se definió como cualquiera de los siguientes (enfermedad mensurable, gammagrafía ósea o progresión del APE): 1) Progresión mensurable de la enfermedad (Evidencia objetiva de aumento >20 % en la suma de los diámetros más largos (DML) de las lesiones diana desde el momento de la regresión máxima o la aparición de una o más lesiones nuevas.), 2) progresión de la gammagrafía ósea (Aparición de cualquiera de las siguientes progresiones constituidas: a) dos o más lesiones nuevas en la gammagrafía ósea atribuibles al cáncer de próstata; o (b) una nueva lesión en la gammagrafía ósea atribuible al cáncer de próstata junto con un aumento del APE), o 3) progresión del APE (en presencia de evidencia radiográfica de enfermedad, un aumento del APE (>5 ng/ml) que ha aumentado en serie desde el valor inicial en dos ocasiones cada una por lo menos con una semana de diferencia. Si el valor de APE confirmatorio era inferior al valor de APE en la selección, se requería una prueba adicional para detectar el aumento del APE para documentar la progresión).
Un paciente no era apto para su inclusión en este estudio si se aplicaba alguno de los siguientes criterios: 1) Los pacientes no podían estar recibiendo ningún otro agente de investigación, 2) Los pacientes podían continuar con una dosis diaria de Multi-Vitamina, dosis baja (< 400 UI qd) Vitamina D, calcitrol (< 0,5 mcg qd), y suplementos de calcio, pero todos los demás suplementos herbarios, alternativos y alimenticios (es decir PC-Spes, Saw Palmetto, St John Wort, etc.) deben ser descontinuados antes del inicio del tratamiento, 3) Los pacientes que reciben dosis estables de bifosfonatos, que desarrollan una progresión tumoral posterior, podrían continuar con este medicamento. (Sin embargo, no se permitió a los pacientes iniciar el tratamiento con bifosfonatos inmediatamente antes o durante el estudio, ya que el inicio de los bifosfonatos podría confundir potencialmente la interpretación de los eventos adversos), 4) Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas se excluyeron de este ensayo clínico porque a menudo desarrollaron disfunción neurológica progresiva que podía confundir la evaluación de eventos neurológicos y otros efectos adversos, 5) Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a docetaxel con disolvente (Taxotere) no fueron aptos para el estudio, 6) Se excluyeron los pacientes con enfermedad cardiovascular significativa, incluida insuficiencia cardíaca congestiva (Clase III o IV de la New York Heart Association), angina de pecho activa o infarto de miocardio reciente (en los últimos 6 meses), 7) no se registraron los pacientes con una segunda malignidad “actualmente activa” distinta de los cánceres de piel no melanoma. (No se consideró que los pacientes tuvieran una neoplasia activa actual si finalizaban la terapia y ahora se consideraba (por su médico) que tenían un bajo riesgo de recaída.), 8) Enfermedad intercurrente no controlada que incluía, pero no se limitaba a, infección continua o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitaban el cumplimiento de los requisitos del estudio, o 9) Debido a que los pacientes con inmunodeficiencia presentaban un mayor riesgo de infecciones letales cuando se trataban con terapia supresora de la médula, los pacientes VIH positivos que recibían terapia antirretroviral combinada fueron excluidos del estudio debido a posibles interacciones farmacocinéticas con docetaxel.
Dosificaciones y Administración
Todos los pacientes fueron tratados con Nab-docetaxel IV (infusión de 60 minutos ± 5 minutos) administrada cada 3 semanas más 5 mg de prednisona administrados por vía oral dos veces al día (mañana y noche). Cohortes de 3 pacientes recibieron 60, 75, 100, 125, 150, 175 o 200 mg/m2 de Nab-docetaxel como infusión de 1 hora el día 1 de cada ciclo de la Fase I. La dosis de Nab-docetaxel se escaló dependiendo del perfil de toxicidad observado en la cohorte de 3 pacientes anterior.
Criterios de Valoración de la Eficacia
El criterio primario de valoración de la eficacia fue el porcentaje de pacientes que lograron una respuesta confirmada al antígeno prostático específico (APE) en los que la respuesta al APE se definió como normalización del APE o disminución del APE. La normalización del APE se definió como APE < 1,0 ng/ml para los pacientes cuya enfermedad primaria se trató únicamente con radioterapia y APE indetectable para los pacientes que se han sometido a una prostatectomía, para 2 evaluaciones sucesivas con un intervalo mínimo de 4 semanas. La disminución del APE se definió como una disminución del valor del APE en > 50 % desde el pretratamiento durante 2 evaluaciones sucesivas con un intervalo mínimo de 4 semanas. El valor del APE pre-tratamiento se midió en un plazo de 2 semanas antes de iniciar el tratamiento.
Los criterios secundarios de valoración de la eficacia incluyeron: a) porcentaje de pacientes con enfermedad mensurable que alcanzaron una respuesta global tumoral completa o parcial confirmada de forma objetiva mediante los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos), b) tiempo hasta la progresión del APE, c) supervivencia sin progresión según la respuesta tumoral según los criterios RECIST.
Evaluación de APE
En trabajos anteriores, otros han mostrado la importancia pronóstica de la disminución del APE post-terapia. Tahir SA y col. Clin Cancer Res. 2003;9:3653-9. Con base en este trabajo, un grupo de consenso de NCI propuso las siguientes directrices para el uso de cambios en el APE después de la terapia en la enfermedad independiente de andrógenos. Kelly WK y col. J Clin Oncol. 1993;11:607-615.
La normalización del APE se definió como APE < 1,0 ng/ml para pacientes cuya enfermedad primaria se trató sólo con radioterapia y APE indetectable para pacientes que se han sometido a una prostatectomía, para 2 evaluaciones sucesivas con un intervalo mínimo de 4 semanas.
La disminución del APE se define como una disminución del valor del APE en > 50 % con respecto al pre-tratamiento durante 2 evaluaciones sucesivas con un intervalo mínimo de 4 semanas. El valor del APE pre-tratamiento se midió en un plazo de 2 semanas antes de iniciar el tratamiento.
La progresión del APE se define como la fecha en que el aumento del APE cumple los criterios de progresión (es decir, no la fecha de confirmación).
En los pacientes que han logrado una disminución de > 50 % del APE, la progresión se definió por: 1) un aumento del APE en un 50 % por encima del nadir y 2) un aumento del APE en un mínimo de 5 ng/ml, o un aumento del APE en el valor del APE pre-tratamiento, y 3) confirmación por un segundo aumento consecutivo del APE por lo menos con 2 semanas de diferencia.
En los pacientes cuyo APE no ha disminuido en > 50 %, la progresión se definió por: 1) un aumento del APE en un 25 % por encima del nivel previo al tratamiento, o el nivel nadir del APE (lo que sea más bajo) y 2) un aumento del APE en un mínimo de 5 ng/ml y 3) confirmación por un segundo aumento consecutivo del APE con un intervalo de al menos 2 semanas.
Nota: Si no se observó confirmación porque el paciente comenzó una nueva terapia anti-cancerígena después de la progresión inicial observada del APE, se consideró que el paciente había confirmado la progresión del APE.
Respuesta
Al comienzo del estudio, las lesiones tumorales se clasificaron de la siguiente manera: mensurables (lesiones que podían medirse con precisión en al menos 1 dimensión [el diámetro más largo se debe registrar] como > 20 mm con técnicas convencionales o > 10 mm con TC en espiral) o no mensurables (todas las demás lesiones, Incluidas lesiones pequeñas [diámetro más largo < 20 mm con técnicas convencionales o < 10 mm con TC en espiral] y lesiones realmente no mensurables).
Todas las lesiones mensurables hasta un máximo de 5 lesiones por órgano y 10 lesiones en total, representativas de todos los órganos afectados, se identificaron como lesiones diana y se registraron y midieron al inicio del estudio. Las lesiones diana se seleccionaron en función de su tamaño (aquellas con el diámetro más largo) y su idoneidad para realizar mediciones repetidas precisas (ya sea mediante técnicas de imagen o clínicamente). Se calculó una suma del diámetro más largo de todas las lesiones diana y se notificó como el diámetro más largo total inicial. Se utilizó el diámetro más largo total inicial como referencia para caracterizar la respuesta tumoral objetiva.
Todas las demás lesiones (o sitios de enfermedad) se identificaron como lesiones no diana.
La actividad antitumoral se evaluará en pacientes con lesiones mensurables y/o no mensurables según las directrices RECIST.
Se utilizaron las siguientes definiciones para evaluar la respuesta en función de las lesiones diana en cada punto temporal después del inicio del estudio: Respuesta Completa (RC): La desaparición de todas las enfermedades conocidas y la ausencia de nuevos sitios o síntomas relacionados con la enfermedad se confirmó al menos 4 semanas después de la documentación inicial. Se evaluaron todos los sitios, incluidos los no mensurables, como efusiones o marcadores. Respuesta Parcial (RP): Al menos un descenso del 30 % en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma inicial de los diámetros más largos confirmada al menos 4 semanas después de la documentación inicial. La RP también se registró cuando toda la enfermedad mensurable ha desaparecido por completo, pero un componente no mensurable (es decir, ascitis) estaba todavía presente, pero no progresaba. Enfermedad Estable (EE): Ni reducción suficiente para calificar como una respuesta parcial ni aumento suficiente para calificar como una enfermedad progresiva. Enfermedad Progresiva (EP): Al menos un aumento del 20 % en la suma de los diámetros más largos de las lesiones diana, tomando como referencia la suma más pequeña de los diámetros más largos registrados desde el inicio del tratamiento; o la aparición de una o más lesiones nuevas; o la progresión inequívoca de una lesión no diana.
Las evaluaciones de la respuesta de las lesiones no diana se definieron de la siguiente manera: Respuesta Completa (RC): Se confirmó la desaparición de todas las lesiones no diana y la normalización del nivel de marcadores tumorales al menos 4 semanas después de la documentación inicial. Enfermedad Estable (EE): Persistencia de una o más lesiones no diana y/o mantenimiento del nivel del marcador tumoral por encima de los límites normales. Enfermedad Progresiva (EP): Aparición de una o más lesiones no diana y/o progresión inequívoca de las lesiones no diana existentes. Imposible Evaluar (IE): No se ha documentado ninguna lesión no diana en el momento inicial o desde que se inició el tratamiento.
Tiempo hasta la Progresión del APE
El tiempo hasta la progresión del APE se resumió mediante procedimientos de Kaplan-Meier. El tiempo transcurrido hasta la progresión del APE se definió como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el inicio de la progresión del APE. Los pacientes que no presentaban progresión del APE al final del seguimiento fueron censurados en el momento de su última evaluación del APE.
Supervivencia Libre de Progresión Basada en Respuesta Tumoral
La supervivencia Libre de Progresión se resumió mediante procedimientos de Kaplan-Meier. La supervivencia libre de progresión se definió como el tiempo transcurrido desde la primera dosis del fármaco del estudio hasta el inicio de la progresión de la enfermedad o la muerte del paciente (cualquier causa), lo que ocurra primero. Los pacientes que no presentaban progresión de la enfermedad o que no habían fallecido fueron censurados en el último momento conocido en que el paciente no había progresado.
Criterios de Valoración de Seguridad/ Tolerabilidad
El criterio primario de valoración de la seguridad fue la determinación de la DMT y TLD de Nab-docetaxel en pacientes con HRPC (Hormone Refractory Prostate Cancer - Cáncer de Próstata Resistente a Hormonas). Otros criterios secundarios de valoración de la seguridad/ tolerabilidad incluyen la incidencia de eventos adversos (EA) emergentes del tratamiento y eventos adversos graves (EAG), anomalías de laboratorio y nadir de mielosupresión durante la dosificación del fármaco del estudio, y el porcentaje de pacientes que experimentan modificaciones de la dosis, interrupciones de la dosis y/o interrupción prematura de cada fármaco del estudio.
Los EA que ocurrieron durante el estudio se clasificaron según los Criterios Terminológicos Comunes de NCI para Eventos Adversos v3.0 (CTCEA) (véase http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html), donde aplicable. Los EA que no se incluyeron en la escala de toxicidad se designaron como Grado 1 = leve, Grado 2 = moderado, Grado 3 = grave, Grado 4 = potencialmente mortal y Grado 5 = muerte. Los EA no graves que se determinó que no estaban posiblemente, probablemente o definitivamente relacionados con el fármaco del estudio no requirieron una evaluación adicional, pero se registraron. La medicación del estudio podría interrumpirse para un EA a discreción del investigador. Los pacientes que requerían administración de la toxicidad fueron evaluados y analizados al menos una vez a la semana, según lo indicado por la gravedad del evento.
De acuerdo con el sistema CTCEA de NCI de clasificación de eventos adversos, los valores de laboratorio de Grado 3 ó 4 se describieron como “graves” o “potencialmente mortales”. Por ejemplo, un recuento de neutrófilos < 500/mm3 cumpliría con los criterios de laboratorio de Grado 4 (“potencialmente mortal”). Esta descripción no siempre fue sinónimo de la evaluación de los criterios “graves” de un EA como “potencialmente mortal”. En esta invención se proporciona la definición de EA y EAG.
Para que los EA se consideraran graves según criterios de “potencialmente mortal”, se consideró médicamente que poseía “un riesgo inmediato de muerte por el evento en el momento en que se produjo”, no por el potencial teórico de consecuencias potencialmente mortales. En el caso de un recuento de neutrófilos < 500/mm3, el EA se capturaría como un EA de neutropenia de Grado 4, pero no se consideró automáticamente un EAG a menos que el médico investigador determinara que esto representaba un evento que amenazaba la vida del paciente de forma inmediata. Específicamente, la neutropenia Grado 4 no complicada no fue reportada como EAG. La neutropenia asociada con fiebre, infección u hospitalización se notificó como EAG.
Se siguió a los pacientes de la población tratada para el desarrollo de EA desde el inicio del fármaco del estudio hasta el final del estudio o 30 días después del final del tratamiento, lo que fuera más largo. Sólo los pacientes con documentación clara de que no se administró ningún fármaco del estudio pudieron excluirse de la población tratada.
Criterios de Valoración Farmacocinéticos
Los criterios de valoración farmacocinéticos incluyen la constante de la tasa de eliminación, la semivida de eliminación, el volumen de distribución (Vz), la concentración plasmática máxima del fármaco (Cmax), Tmax, el área bajo la curva de concentración plasmática frente a la curva de tiempo (AUCinf) y el aclaramiento plasmático.
Evaluaciones de Laboratorio
Parámetros Hematológicos - Para investigar el grado máximo de mielosupresión, el grado de CTCEA para WBC, ANC, recuento de plaquetas y concentración de hemoglobina se resumieron por el grado más severo del primer ciclo de tratamiento y por el grado más severo en cualquier momento durante la terapia. Se presentó para cada grupo la incidencia de pacientes con valores hematológicos de CTCEA de Grado 3 o 4 que se produjeron después de la primera dosis del fármaco del estudio. Se enumeraron los datos de pacientes con valores hematológicos de Grado 3 ó 4.
Química Clínica - Las funciones hepáticas y renales se resumieron utilizando el CTCEA para ALT, AST, bilirrubina total y creatinina. El número y el porcentaje de pacientes que tienen cada grado de CTCEA se resumieron por el grado más severo para el primer ciclo de terapia y por el grado más severo en cualquier momento durante el tratamiento para cada régimen de tratamiento; la prueba de las diferencias en el régimen de tratamiento se realizó mediante la prueba CMH. Se presentó para cada grupo la incidencia de pacientes con valores químicos de CTCEA de Grado 3 o 4 que se produjeron después de la primera dosis del fármaco del estudio. Se enumeraron los datos de pacientes con valores químicos de Grado 3 ó 4.
Evaluación de Biomarcadores Moleculares
Se evaluaron los niveles de expresión de caveolina-1 (Caví).
Resultados
La tasa de respuesta al APE (antígeno prostático específico) se midió en 42 pacientes tratados con una composición de nanopartículas compuesta de albúmina y docetaxel, a saber, Nab -docetaxel (a una dosis de 75mg/m2 q3wk) o una combinación de Nab-docetaxel y prednisona. En 13 pacientes tratados con nab-docetaxel solo, se confirmó una respuesta a APE en 3/13 (23 %). En 29 pacientes tratados con nab-docetaxel más prednisona, en 13/29 (45 %) se confirmó una respuesta al APE, casi el doble que la observada con nab-docetaxel solo. Por lo tanto, la administración de docetaxel basada en Nab permite un mayor efecto de la prednisona en los tumores de cáncer de próstata.

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina para su uso en un procedimiento de tratamiento de fibroma desmoplástico o tumor de células redondas desmoplástico en un individuo.
2. La composición para el uso de la reivindicación 1, caracterizada porque el procedimiento comprende además la administración de otro agente terapéutico.
3. La composición para el uso de la reivindicación 2, caracterizada porque el individuo no responde al tratamiento con la composición cuando se administra sola.
4. La composición para el uso de la reivindicación 2 o 3, caracterizada porque el individuo no responde al tratamiento con el agente terapéutico cuando se administra solo.
5. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el procedimiento comprende evaluar uno o más de lo siguiente en el individuo antes de administrar la composición: a) la cantidad de estroma tisular, b) la vascularización tisular, c) la proximidad celular/vascular, d) la densidad de la matriz tumoral y e) la expresión de los marcadores de células estromales.
6. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque el taxano es paclitaxel o docetaxel.
7. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque las nanopartículas en la composición tienen un tamaño promedio de partícula de menos de 200 nm.
8. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque las nanopartículas en la composición comprenden el taxano recubierto con albúmina.
9. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque la proporción en peso de albúmina al taxano en la composición es de 9:1 o menos.
10. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizada porque la proporción en peso de albúmina al taxano en la composición es de 9:1.
11. La composición para el uso de cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizada porque el agente terapéutico se selecciona de entre el grupo que consiste en: un antimetabolito, un agente a base de platino, y una prednisona.
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