CN103351304B - 一种克罗米芬的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种克罗米芬的合成方法,将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺和氯代试剂反应,一步合成最终产品克罗米芬。本发明方法所用试剂廉价、易得,只需一步反应完成相应的转化,且顺反比例可控,该路线操作简便,没有复杂的后处理过程,具有很好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药化学合成技术领域,尤其涉及一种克罗米芬(即N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物)的合成方法。
背景技术
克罗米芬是一种抗性激素药,适用于治疗无排卵的女性不孕症、适用于体内有一定雌激素水平者;治疗黄体功能不足;测试卵巢功能;探测男性下丘脑-垂体-性腺轴的功能异常;因精子过少的男性不育。因此,开发一种生产成本低,且操作简单的合成方法,对于克罗米芬的应用将有很大的推动作用。
Palopoli等(U.S.Patent,1959,2,914,561;J.MedChem.1967,10:84;J.Med.Chem.1974,17:1333;J.Lab.Comp.Radiopharm.1985,22:245)报道了以下合成克罗米芬的方法,如图1所示:从对羟基二苯甲酮A出发,经烷基化得到中间体C,和格式试剂反应得三芳基醇中间体D(即N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺),经脱水得到烯烃中间体E,和氯气反应得到二氯中间体F;最后和氢氧化钾反应得到最终产品克罗米芬G,即N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物。
Al-Hassan等(Syn.Comm.1987,17:1787),如图2所示,通过钯催化的方法合成了烯烃中间体E,然后经N-氯代丁二酰亚胺氯代得到最终产品克罗米芬G,即N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物。
但是,Palopoli等的方法路线长,需要用到剧毒的氯气和四氯化碳,总产率低;而Al-Hassan等的方法需要用到昂贵的金属钯催化剂,N-氯代丁二酰亚胺氯代反应复杂,产率低。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷,本发明的目的是提出一种克罗米芬的合成方法。
本发明的目的将通过以下技术方案得以实现:
一种克罗米芬的合成方法,将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺溶于有机溶剂中,加入氯代试剂一步合成产品克罗米芬。
优选的,上述的一种克罗米芬的合成方法,其中:所述中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺的反应浓度为0.05g/mL~1g/mL,反应温度为0°C~130°C,反应时间为1小时~48小时。
优选的,上述的一种克罗米芬的合成方法,其中:所述有机溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,甲苯或二甲苯中的任意一种。
优选的,上述的一种克罗米芬的合成方法,其中:所述氯代试剂为三氯化磷,三氯氧磷,五氯化磷或二氯亚砜中的任意一种。
优选的,上述的一种克罗米芬的合成方法,其中:基于所述中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺的含量,所述氯代试剂的比例为1-15当量。
本发明的突出效果为:本发明提供一种廉价、高效和操作简便的方法,将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺和氯代试剂反应,一步合成最终产品克罗米芬,而现有技术中将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺转化为克罗米芬需要3步反应,操作繁琐,总产率低。同时,采用不同的氯代试剂、有机溶剂及不同的用量,调控反应的浓度、时间和温度,改变后处理条件,可以得到产物中不同比例的顺反异构体。本发明方法所用试剂廉价、易得,只需一步反应完成相应的转化,且顺反比例可控,该路线操作简便,没有复杂的后处理过程,具有很好的工业应用前景。
以下便结合实施例附图,对本发明的具体实施方式作进一步的详述,以使本发明技术方案更易于理解、掌握。
附图说明
图1是现有技术中克罗米芬的合成方法之一的合成线路图;
图2是现有技术中克罗米芬的合成方法之二的合成线路图;
图3是本发明的克罗米芬的合成路线图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明,但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;所述试剂和材料,如无特殊说明,均可从商业途径获得。
本发明的一种克罗米芬的合成方法,其合成路线如图3所示,将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D溶于有机溶剂中,加入氯代试剂一步合成产品克罗米芬G,即N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-2-氯乙烯基)苯氧基]乙胺顺反异构体混合物,收率大于85%。
实施例1
将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D(47g)溶于二氯甲烷(47mL)中,在冰浴下加入三氯化磷(35g)。然后加热至40°C,搅拌2天,原料反应完全。将反应液倒入350克冰中。加入乙酸乙酯(350mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤,干燥浓缩,得到油状物(48g),HPLC纯度98%,顺反比例35:65。
实施例2
将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D(47g)溶于三氯甲烷(188mL)中,在冰浴下加入三氯氧磷(105g)。然后加热至60°C,搅拌12小时。将反应液冷却至室温,倒入1050克冰中。加入乙酸乙酯(1050mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤,干燥浓缩,得到油状物(46g),HPLC纯度95%,顺反比例55:45。
实施例3
将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D(47g)溶于甲苯(470mL)中,在冰浴下加入五氯化磷(205g)。然后加热至100°C,搅拌6小时。将反应液冷却至室温,倒入2050克冰中。加入乙酸乙酯(2050mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤,干燥浓缩,得到油状物(42g),HPLC纯度96%,顺反比例50:50。
实施例4
将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D(47g)溶于四氯化碳(376mL)中,在冰浴下加入三氯氧磷(205g)。然后加热至60°C,搅拌12小时。将反应液冷却至室温,倒入2050克冰中。加入乙酸乙酯(2050mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤,干燥浓缩,得到油状物(49g),HPLC纯度99%,顺反比例43:57。
实施例5
将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D(47g)溶于二甲苯(188mL)中,在冰浴下加入二氯亚砜(105g)。然后加热至130°C,搅拌1小时。将反应液冷却至室温,倒入1050克冰中。加入乙酸乙酯(1050mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤,干燥浓缩,得到油状物(46g),HPLC纯度95%,顺反比例55:45。
实施例6
将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺D(47g)溶于二甲苯(940mL)中,在冰浴下加入五氯化磷(350g)。然后加热至130°C,搅拌12小时。将反应液冷却至室温,倒入3500克冰中。加入乙酸乙酯(3500mL)萃取。有机相用10%的氢氧化钠溶液(600mL)洗涤,干燥浓缩,得到油状物(48g),HPLC纯度99%,顺反比例70:30。
本发明尚有多种实施方式,凡采用等同变换或者等效变换而形成的所有技术方案,均落在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种克罗米芬的合成方法,其特征在于:将中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺溶于有机溶剂中,加入氯代试剂一步合成产品克罗米芬;所述中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺的反应浓度为0.05g/mL~1g/mL,反应温度为0°C~130°C,反应时间为1小时~48小时;所述有机溶剂为二氯甲烷,三氯甲烷,四氯化碳,甲苯或二甲苯中的任意一种;所述氯代试剂为三氯化磷,三氯氧磷,五氯化磷或二氯亚砜中的任意一种;基于所述中间体N,N-二乙基-2-[4-(1,2-二苯基-1-羟基乙基)苯氧基]乙胺的含量,所述氯代试剂的比例为1-15当量。
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