CN104955483A - 用低剂量药剂治疗抑郁症和其它疾病 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗或预防各种疾病的改进的组合物和方法,所述各种疾病包括各种形式的抑郁症,包括例如爆发性抑郁症和难治性抑郁症,和其它情绪病症,以及帕金森氏病、双极性病症、双极性病症、注意缺陷障碍(ADHD)、不宁腿综合征(RLS)和肥胖症。在一些实施方案中,所述组合物和方法包含低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。
Description
优先权
本申请要求2013年1月30日提交的美国临时申请61/758,551和2013年4月22日提交的美国临时申请61/814,476的优先权,所述美国临时申请的内容以全文引用的方式并入本文中。本申请涉及2009年10月21日提交的U.S.S.N.12/603,235和2013年2月4日提交的U.S.S.N.13/758,569,所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明涉及适用于治疗各种形式的抑郁症和其它病症的组合物和方法。
发明背景
精神病和肥胖症为现代世界日益普遍的病症并且需要改进的治疗以最大化患者生活质量并降低健康保健成本。
例如,抑郁症是指影响人的思想、感受、行为、情绪和身体健康的严重的医学疾病。重性抑郁症也称为临床抑郁症、重性抑郁疾病、重性情感障碍和单极性情绪病症,可以涉及以下症状的一些组合:情绪低落(悲伤)、注意力差、失眠、疲劳、食欲紊乱、过度内疚以及想自杀。不治疗的话,抑郁症可引起严重的日常功能受损和甚至自杀。自杀是美国第十大死亡原因。研究人员相信自杀死亡的人一半以上经历着抑郁症。每年抑郁症影响5-8%的美国成年人。因此,仅仅今年就有约2500万的美国人将具有重性抑郁症事件。不加治疗的话,抑郁症症状的频率和严重度倾向于随时间而增加。
此外,注意力不足过动症(ADHD)是最常见的儿童期病症之一并且可持续整个青春期和成人期。症状包括保持集中和专心有困难、控制行为有困难以及过动症(过动)。帕金森氏病(Parkinson's disease)是一种中枢神经系统退化性病症,有着部分地与产生多巴胺的细胞死亡有关的显著运动症状。这种病症的常见症状和运动相关,包括抖动、僵硬、运动缓慢以及行走和步法困难。行为问题和痴呆也是常见的,尤其是在后期疾病中。双极性病症描述了一种导致情绪、精力、活动程度和执行日常任务的能力发生不常见的偏移的脑病。
肥胖症是一种负面影响患者健康的特征在于体脂肪过量的病症。如果一个人的体重比正常高至少20%,那么将其视为肥胖。肥胖症与一系列疾病有关,尤其包括冠心病、2型糖尿病、癌症(例如子宫内膜、乳房和结肠)、高血压、血脂异常、中风、肝和胆囊疾病、睡眠呼吸暂停和呼吸问题、骨关节炎以及妇科问题。
不幸的是,这些病症的充分治疗证明是难捉摸的。例如,在抑郁症的情况下,虽然某些药物已经被证明稍有成功,但是执业医师仍面临着发生不可预知的反应和最终丧失效果的挑战,从而使持续地评价治疗和通常地治疗方案的变化成为必要。此外,抗抑郁症药物的特征通常在于不愉快的副作用。
因此,仍需要适用于治疗各种精神病和肥胖症的疗法。
发明概要
因此,本发明涉及用于治疗或预防各种形式的抑郁症和/或情绪病症,尤其包括例如爆发性抑郁症(breakthrough depression)和难治性抑郁症,和其它情绪病症以及其它ADHD、帕金森氏病和肥胖症的改进的组合物和方法。
一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮(naltrexone)或相关阿片样物质拮抗剂。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
另一方面,本发明提供一种预防或治疗抑郁症、帕金森氏病、注意缺陷障碍(ADHD)、不宁腿综合征(RLS)和肥胖症中的一个或多个的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的另一本文所述的药剂的组合。
下文随附描述中阐述本发明的细节。虽然与本文所述的那些类似或等效的方法和材料可用于本发明的实践或测试,但是现在描述说明性方法和材料。本发明的其它特征、目的及优势将由所述描述和权利要求书显而易见。在说明书和随附权利要求书中,除非上下文另外明显规定,否则单数形式也包括复数。除非另外定义,否则本文使用的所有技术术语和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。
具体实施方式
本发明部分地基于以下发现:低剂量的纳曲酮适用于治疗各种形式的抑郁症和/或情绪病症,包括例如爆发性抑郁症和难治性抑郁症,以及其它情绪病症。
一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。一方面,本发明提供低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂用于预防或治疗爆发性抑郁症的用途。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。一方面,本发明提供低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂用于预防或治疗难治性抑郁症的用途。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。一方面,本发明提供低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合用于预防或治疗爆发性抑郁症的用途:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。一方面,本发明提供低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合用于预防或治疗难治性抑郁症的用途:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
另一方面,本发明提供一种预防或治疗抑郁症、帕金森氏病、双极性病症、双极性情绪病症、注意缺陷障碍(ADHD)、不宁腿综合征(RLS)和肥胖症中的一个或多个的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,任选地与有效量的另一本文所述的药剂的组合。另一方面,本发明提供有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,任选地与另一本文所述的药剂的组合用于预防或治疗抑郁症、帕金森氏病、双极性病症、双极性情绪病症、注意缺陷障碍(ADHD)、不宁腿综合征(RLS)和肥胖症中的一个或多个的用途。
在一个实施方案中,与患者的先前存在的抗抑郁治疗结合施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,或有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂与有效量的本文所述的药剂的组合,其中先前存在的抗抑郁治疗包含以下一个或多个:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
在另一实施方案中,爆发性抑郁症包含抑郁性复发和/或再发。
在又一实施方案中,以逆转或预防多巴胺受体包括例如D2和D3受体脱敏的剂量施用低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。在又一实施方案中,以不影响阿片样物质受体的剂量施用低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。在又一实施方案中,以大致上低于诱导显著的阿片样物质阻滞的水平的剂量施用低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。大致上低于是指小于诱导显著的阿片样物质阻滞的水平的约50%,或约40%,或约30%,或约20%,或约10%,或约5%,或约2%,或约1%的水平。在一个实施方案中,纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的施用量小于10mg,或约1mg至约4mg,或约1mg。
在另一实施方案中,多巴胺活性抗抑郁剂是安非他酮、阿立哌唑和舍曲林中的一个或多个。在一些实施方案中,阿立哌唑本身不是抗抑郁剂。在另一实施方案中,SNRI选自度洛西汀、文拉法辛、奈法唑酮和米那普仑。在另一实施方案中,多巴胺活性增强剂是苯丙胺盐、普拉克索和罗匹尼罗中的一个或多个。在另一实施方案中,SSRI选自西酞普兰、达泊西汀、s-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀和苯吡烯胺(zimelidine)。
在各个实施方案中,预防或治疗抑郁症(包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)包括减少抑郁发作的持续时间。在各个实施方案中,预防或治疗抑郁症(包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)包括恢复患者的先前存在的抗抑郁症治疗方案的抗抑郁效果。在其它各个实施方案中,预防或治疗抑郁症(包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)包括降低在重性抑郁发作之后的复发率。在其它各个实施方案中,预防或治疗抑郁症(包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)包括预防或逆转患者的先前存在的抗抑郁症治疗的功效丧失。在各个实施方案中,预防或治疗抑郁症(包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)包括降低患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量,其可例如引起以下一个或多个:副作用减少和患者依从性提高。
在另一实施方案中,口服或皮下施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,或包含纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的组合方案。
在又一实施方案中,将纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和以下一个或多个共同调配在单一剂型中:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。在各个实施方案中,所述剂型是口服剂型或皮下剂型。
在又一实施方案中,本发明的方法的结果是与对传统抗抑郁药物疗法的反应的常见潜伏期(约3至6周)相比快速的抗抑郁反应(小于约10天)。
如本文中使用,“一个(种)”或“所述”可指一个(种)或一个(种)以上。
此外,术语“约”当与参考的数字指标关联使用时是指参考的数字指标加上或减去所述参考的数字指标的最多10%。例如,用语“约50”涵盖范围45至55。
“治疗有效量”的“有效量”当与医学用途关联使用时是有效提供相关疾病的可测量治疗、预防或发病率减小的量。
有效量、毒性和治疗功效可通过例如细胞培养物或实验动物中的例如用于测定LD50(对约50%的群体致命的剂量)和ED50(在约50%的群体中治疗有效的剂量)的标准药物程序来测定。剂量可根据所用剂型和所用施用途径而不同。毒性效应与治疗效果之间的剂量比率是治疗指数,并且可表示为比率LD50/ED50。在一些实施方案中,提供显示大的治疗指数的组合物和方法。起初可根据体外分析,包括例如细胞培养物分析来估算治疗有效剂量。而且,可在动物模型中配制剂量以实现循环血浆浓度范围,其包括如在细胞培养中或在适当的动物模型中测定的IC50。例如可通过高效液相色谱来测量血浆中所述组成的水平。可通过合适的生物分析来监测任何具体剂量的作用。剂量可由医师确定并且必要时经调整至治疗的适合观测效果。
在某些实施方案中,所述效果将产生至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约50%、至少约70%或至少约90%的可定量变化。在一些实施方案中,所述效果将产生约10%、约20%、约30%、约50%、约70%或甚至约90%或更大的可定量变化。治疗益处还包括阻止或减缓潜伏疾病或病症的进展,而不论是否意识到改善。
在某些实施方案中,治疗本文所述的疾病的药学有效量通常将症状调节至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%或至少约50%。
如本文所用,在药剂或刺激物存在下,相对于不存在这种调节,如果活性和/或效果的读数大量减小,如减小至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98%或更多,最多并且包括至少约100%,那么某物“减少”。如本领域的普通技术人员将理解,在一些实施方案中,活性降低并且一些下游读数将减小,但其它可增大。
相反地,在药剂或刺激物存在下,相对于不存在这种药剂或刺激物,如果活性和/或效果的读数大量增大,例如增大至少约10%、至少约20%、至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%、至少约80%、至少约90%、至少约95%、至少约97%、至少约98%或更多,最多并且包括至少约100%或更多,至少约2倍、至少约3倍、至少约4倍、至少约5倍、至少约6倍、至少约7倍、至少约8倍、至少约9倍、至少约10倍、至少约50倍、至少约100倍,那么活性“增大”。
如本文提及,除非另有规定,否则所有组成百分比都以组合物总重量计。如本文所用,词语“包括”和其变体旨在具有非限制性,以使叙述列表中之条目不排除其它类似的也可以适用于本技术的组成和方法的条目。类似地,术语“可”和“可以”和其变体旨在具有非限制性,以使实施方案可或可以包含某些要素或特征的叙述不排除不含有那些要素或特征的本技术的其它实施方案。
虽然作为如包括、含有或具有的术语的同义词的开放式术语“包含”在本文中用以描述和要求保护本发明或其实施方案,但是可以可选地使用替代性术语如“由...组成”或“基本上由...组成”来描述。
在各个方面,本发明涉及各种形式的抑郁症和其它情绪病症。可以通过见于美国精神病学会的修订第4版Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)以及世界卫生组织的WorldHealth Organization's International Statistical Classification of Diseasesand Related Health Problems(ICD-10)的准则来告知抑郁病状的诊断。一般来说,抑郁发作是指单次事件并且复发性抑郁病症是指重复事件。DSM-IV-TR和ICD-10都划分出典型的抑郁症状。ICD-10定义三种典型的抑郁症状,即情绪低落、快感缺乏和精力减退。应存在其中两种以确定抑郁病症诊断。DSM-IV-TR定义两种主要的抑郁症状,即情绪低落和快感缺乏。必须存在其中至少一种以作出重性抑郁发作的诊断。
抑郁症涵盖多种病症,包括但不限于重性抑郁病症(MDD)的五种其它亚型,即忧郁性抑郁症、非典型抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症和季节性情感障碍。在一些实施方案中,抑郁症是多巴胺受体相关的抑郁症。在一些实施方案中,存在与阿片样物质受体无关的抑郁症。
本发明在一些方面涉及由DSM代号描述和分类的抑郁症和情绪病症。其可包括例如:重性抑郁病症,复发性-296.36、呈完全缓解-296.35、呈部分缓解-296.31、轻微-296.32、适度-296.33、重性,而无精神病特征-296.34、重性,有精神病特征-296.30、未指定的,以及重性抑郁病症、单次事件-296.26、呈完全缓解-296.25、呈部分缓解-296.21、轻微-296.22、适度-296.23、重性,而无精神病特征-296.24、重性,有精神病特征-296.20、未指定的,以及311种抑郁病症,没有另外指定(NOS)。此外,包括代号293.83-由...[一般医学病状]造成的情绪病症,和296.90-情绪病症NOS。
本发明包括用于治疗和/或预防术语抑郁症以及相关情绪病症所涵盖的各种病症的组合物和方法。
爆发性抑郁症是抑郁症子集,其可由快速耐受性或抗抑郁耐受性(通常称为抗抑郁“乏尽(poop-out)”)引起。爆发性抑郁症的特征通常在于以下病状:其中患者经历良好的初始抗抑郁反应,在重复或长久的抗抑郁治疗下所述抗抑郁反应会随时间丧失。这种现象不同于初始无反应或部分响应。在一个实施方案中,爆发性抑郁症包含抑郁性复发和/或再发。
治疗抗性抑郁症是特征通常在于以下病状的抑郁症子集:其中不会出现治疗最优化或完全缓解。当没有实现缓解时,复发概率较大。在一个实施方案中,治疗抗性抑郁症包含抑郁性复发和/或再发。
此外,在一些方面,本发明包含个别地或与如本文所述的抑郁症组合治疗其它病症。例如,在一些实施方案中,本发明包括治疗以下一个或多个:抑郁症、帕金森氏病、双极性病症、双极性情绪病症、注意缺陷障碍(ADHD)、不宁腿综合征(RLS)和肥胖症。在一些实施方案中,本发明适用于在同一受试者中治疗以下一个或多个:抑郁症、帕金森氏病、双极性病症、双极性情绪病症、ADHD、RLS和肥胖症。
在一些实施方案中,本发明包括治疗帕金森氏病。当黑质中产生多巴胺的一群细胞发生故障和死亡时出现帕金森氏病。当受试者患有帕金森氏病时,其产生多巴胺的细胞开始死亡,因此脑中的多巴胺产量降低。来自脑子的告诉身体如何以及何时运动的信号因此递送得更慢,使得受试者不能以正常方式发起和控制运动。帕金森氏病的四种症状是手、臂、腿、颌和脸抖动或发抖;肢体和躯体僵硬或生硬;运动徐缓,或运动缓慢;以及姿势不稳定,或者平衡性和协调性受损。其它症状可以包括抑郁症和其它情绪改变;吞咽、咀嚼和说话困难;泌尿问题或便秘;皮肤问题;和睡眠破坏等。因此,本发明的方法和组合物适用于治疗帕金森氏病。在一些实施方案中,本发明适用于在同一受试者中治疗帕金森氏病与抑郁症。
在一些实施方案中,本发明的组合物和方法适用于治疗帕金森氏病和/或抑郁症,举非限制性实例来说包括与帕金森氏病相关和/或由帕金森氏病引起的爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症。在一些实施方案中,本发明提供一种通过向有需要的患者施用有效量的低剂量的纳曲酮来治疗帕金森氏病和/或抑郁症的方法,举非限制性实例来说所述抑郁症包括与帕金森氏病相关和/或由帕金森氏病引起的爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症。患者也可以接受先前存在的疗法和/或包含一种或多种本文所述的药剂的组合疗法。
在一些实施方案中,本发明包括治疗双极性病症和/或双极性情绪病症。双极性病症属于特征在于情绪、精力和行为有剧烈变化的一类情绪病症。患有双极性病症的人的关键特征是在躁症(情绪非常高涨)事件和抑郁症(非常悲伤)事件之间交替。这些事件可持久数小时至数个月。情绪紊乱是足够严重的以致影响到人发挥功能的能力。躁症经历可为极惊恐的并且引起对人和家庭具有重性后果的冲动行为。抑郁发作使得人难以或不可能在其日常生活中发挥功能。抑郁症症状包括例如情绪悲伤;伴有失能或机能不全的入神;丧失自尊;思维缓慢、易忘;集中注意力和做决定困难;对工作、嗜好、人的兴趣丧失;社会隔离;昏睡或激动;食欲变化;睡过头或失眠;性冲动减少;以及想自杀。躁症症状包括例如情绪高涨、自大;非常易怒;情绪变化快速、不可预知;思绪翻腾、意念飘忽;对刺激反应过度;事情误解;对活动的兴趣增大;超支;夸张感、自尊心膨胀;精力过剩;睡眠需求降低;性冲动增大、性混乱;以及判断力差。
在一些实施方案中,本发明的组合物和方法适用于治疗抑郁症,举非限制性实例来说所述抑郁症包括与双极性病症和/或双极性情绪病症相关和/或由双极性病症和/或双极性情绪病症引起的爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症。在一些实施方案中,本发明提供一种通过向有需要的患者施用有效量的低剂量的纳曲酮来治疗抑郁症的方法,举非限制性实例来说所述抑郁症包括与双极性病症和/或双极性情绪病症相关和/或由双极性病症和/或双极性情绪病症引起的爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症。患者也可以接受先前存在的疗法和/或包含一种或多种本文所述的药剂的组合疗法。在一些实施方案中,先前存在的疗法和/或组合疗法是安非他酮。在各个实施方案中,抑郁症(举非限制性实例来说包括与双极性病症和/或双极性情绪病症相关和/或由双极性病症和/或双极性情绪病症引起的爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)不同于单极性抑郁症(举非限制性实例来说包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症)。
在一些实施方案中,本发明包括治疗ADHD。ADHD是特征在于例如注意迟钝、活动过度、冲动性或组合的病症。不希望受理论束缚,据信阶段性多巴胺释放减少是ADHD中的重要不足。因此,本发明的方法和组合物适用于治疗ADHD。在一些实施方案中,本发明适用于在同一受试者中治疗ADHD与抑郁症。
在ADHD的治疗中,用于共同配制的示例性药剂包括但不限于哌醋甲酯制剂(例如呈即刻或延迟释放形式,包括选择性对映异构体)、安非他命制剂(例如呈即刻或延迟释放形式,包括选择性对映异构体),或者去甲肾上腺素输送体抑制剂如阿托西汀,不希望受理论束缚,据信其作用都是由细胞外多巴胺水平增强以及其它增强多巴胺能神经传递的药物来介导。ADDERALL,即一种安非他命制剂的典型剂量在每天2.5mg的日剂量至每天两次口服给予30mg的剂量的范围内。CONCERTA的典型剂量在每天18mg至每天72mg,一般不超过每天2mg/kg的范围内。RITALIN(哌醋甲酯)片剂典型剂量是每天10mg至60mg,每天给予两次或三次;已经使用更高的剂量。阿托西汀的典型剂量是每天口服两次0.5mg/kg至1.4mg/kg,至日剂量100mg的最大值。当与低剂量的纳曲酮、纳洛酮或其它阿片样物质受体拮抗剂共同施用或者共同配制时,较低的剂量可能有效。在治疗ADHD时稳定化多巴胺增强的低剂量阿片样物质拮抗剂的益处包括预防剂量增大,因此允许使用较低剂量的药剂如苯丙胺盐和哌醋甲酯,不希望受理论束缚,其将最小化与心肌梗塞和中风的提高的期限概率有关的心律失常、高血压和/或心动过速的已知心脑血管风险。
在一些实施方案中,本发明提供一种通过向有需要的患者施用有效量的低剂量的纳曲酮治疗ADHD的方法。患者也可以接受先前存在的疗法和/或包含一种或多种本文所述的药剂的组合疗法。
在一些实施方案中,本发明包括治疗又名Willis-Ekbom病(WED)的RLS。RLS是影响腿并且催促其运动的神经系统的部分的病症。因为其可干扰睡眠,所以可以将其视为睡眠障碍。RLS是一种特征在于被不可抵抗地催促身体运动以停止不舒服或奇怪的感觉的神经病症。其最通常会影响腿,但也可影响、躯干、头和甚至幻肢。运动受了影响的身体部分会调节感觉,从而提供暂时性缓解。在一些实施方案中,本发明包括治疗或预防RLS,其包括施用低剂量的纳曲酮(或其它阿片样物质受体拮抗剂),任选地与任一本文所述的药剂的组合。
在一些实施方案中,本发明提供一种通过向有需要的患者施用有效量的低剂量的纳曲酮来治疗RLS的方法。患者也可以接受先前存在的疗法和/或包含一种或多种本文所述的药剂的组合疗法。
在一些实施方案中,本发明包括治疗肥胖症和可能伴随肥胖症的代谢综合征,举非限制性实例来说其包括胰岛素抵抗和II型糖尿病。剂量为2.5mg的多巴胺剂溴麦角环肽会降低肥胖女性人受试者的瘦素、胰岛素和葡萄糖含量并且改善II型糖尿病中的血糖控制。基因研究已经显示产生较小水平的多巴胺D3信号传导的多巴胺D3受体遗传多态性较通常地见于肥胖成年人中,尤其是患有暴食病症的人。此外,成像研究已经表明肥胖受试者中的多巴胺D2信号传导降低,并且动物研究已经显示施用瘦素不足的动物的溴麦角环肽会减轻食欲过盛和肥胖。在一些实施方案中,低剂量的纳曲酮(或其它阿片样物质受体拮抗剂),任选地与任一本文所述的药剂(包括多巴胺D2和D3激动剂和部分激动剂,包括但不限于溴麦角环肽)的组合适用于治疗肥胖症和可能伴随肥胖症的代谢综合征。不希望受理论束缚,这种治疗可以通过用长期治疗预防多巴胺D2和D3受体脱敏来增强这种多巴胺剂的代谢效应。在一些实施方案中,本发明适用于在同一受试者中治疗肥胖症与可能伴随肥胖症和抑郁症的代谢综合征。
在一些实施方案中,本发明提供一种通过向有需要的患者施用有效量的低剂量的纳曲酮来治疗肥胖症和/或可能伴随肥胖症的代谢综合征的方法,举非限制性实例来说所述代谢综合征包括胰岛素抵抗和II型糖尿病。患者也可以接受先前存在的疗法和/或包含一种或多种本文所述的药剂的组合疗法。
纳曲酮(17-(环丙基甲基)-4,5α-环氧基-3,14-二羟基吗啡烷-6-酮)是具有以下结构的小分子药剂:
纳曲酮是一种强力的口服生物可用阿片样物质受体拮抗剂。更具体来说,不希望受理论束缚,纳曲酮是在μ和δ阿片样物质受体的竞争性拮抗剂(可能发挥相反的激动作用)。其已经在临床上用于酒精依赖性的管理和阿片样物质依赖性的治疗。在酒精依赖性的情况下,纳曲酮在1994年由U.S.F.D.A.批准。从那以后,许多研究已经证实其在减小饮酒频率和饮酒复发严重度方面的功效。标准方案是当口服施用时每天一片50mg锭剂,或者经由肌肉内臀肌注射、交替腚部施用长久释放可注射悬浮液(例如VIVITROL)时每4周380mg(或每月一次)。在阿片样物质依赖性的情况下,纳曲酮在1984年由U.S.F.D.A.批准。纳曲酮可以通过阻滞药物的愉快作用来帮助患者克服阿片样物质成瘾。标准方案是一次性口服25mg的初始剂量,以及如果没有出现戒除征兆,那么一天一次口服50mg的维持剂量,或者作为替代方案(例如为了提高顺从性):当口服施用时在工作日口服50mg并且在星期六口服100mg;或者每隔一天口服100mg;或者每隔两天口服150mg,或者通过肌肉内臀肌注射、交替腚部施用长久释放可注射悬浮液时每4周380mg(或者每月一次)。
在常用剂量下的阿片样物质拮抗剂如纳曲酮和相关阿片样物质拮抗剂的处方的显著缺点在于其使得患者在紧急情况下难以得到阿片样物质止痛。常用剂量的纳曲酮和相关阿片样物质拮抗剂的另一重大局限性在于这些剂量的纳曲酮和相关阿片样物质拮抗剂或者反向激动剂带有肝脏毒性的风险。此外,阿片样物质阻滞剂量的纳曲酮和相关阿片样物质拮抗剂或许因其反向激动作用而可产生烦躁不安和/或可能的快感缺乏。这可加剧抑郁症和/或促进自杀的想法(如通过FDA在其附于纳曲酮的常用p.o.或s.c剂量的警告中所指出)。
惊人地,发现低剂量的纳曲酮(例如小于10mg)会增强阿片样物质激动剂的作用。作为可能的作用机制,不希望受理论束缚,最近研究确定了纳曲酮以强亲合力(KD小于5pM)结合于搭架蛋白细丝蛋白A(其涉及于受体输送中)的C端五肽,这可以防止或逆转G偶联受体系统如μ阿片样物质受体在由激动剂长久刺激之后的G蛋白信号传导的变化(Wang,Frankfurt和Burns,2008PloS One,3(2),e1554)。细丝蛋白A还见于多巴胺2和3受体中。
因此,在本发明的一些方面,提供组合物和方法,其包含逆转或防止D2/D3激动剂脱敏的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。因此,在本发明的一些方面,提供组合物和方法,其包含不影响阿片样物质受体的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。在关于认为由与D1激动作用相比的D2/D3缺乏引起,并且通常用D2/D3激动剂普拉克索或罗匹尼罗治疗的疾病不宁腿综合征(RLS)的研究中,用PhilipsRespironics Actigraphy装置测量周期性肢体睡眠运动,证实低剂量的纳曲酮允许在D2/D3激动剂的先前剂量的一半下有等效的肢体运动控制(参见U.S.S.N.12/603,235,其以全文引用的方式并入本文中)。
另外,已有报道的以下观测结果:在用SSRI成功地治疗抑郁症之后,D2拮抗剂恢复了抑郁症状(Wilner等,2005,J.Affective Disorders,86(1),37-45,其内容以全文引用的方式并入本文中)。由三环类抗抑郁药逆转的在抑郁症动物模型中类似的观测结果表明,D2受体敏感性的保留(即防止其脱敏)对于用SSRI或SNRI进行有效的抗抑郁治疗是必要的(Wilner,2002,Di Chiara,G.(编)Handbook of Physiology:Dopamine in the CNS.Springer,Berlin,第387-416页,其内容以引用的方式整体并入本文中)。
此外,在帕金森氏病中,多巴胺D2和/或D2/3激动剂、单胺氧化酶抑制剂(MAOi)、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂COMTi)和L-DOPA制剂分别地或在一起已经显示具有治疗有效性。多巴胺D2和D2/3激动剂包括但不限于普拉克索、罗匹尼罗、溴麦角环肽、苏曼尼罗(sumanirole)和培高利特。关于这些药物已经报道了“损耗”和“开关”阶段的副作用,以及这些药剂的治疗功效丧失。不希望受理论束缚,这些影响可以由多巴胺D2和D3受体的脱敏来介导。
因此,在各个方面,本发明涉及以逆转或预防多巴胺受体包括例如D2和D3受体脱敏的各剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。在其它实施方案中,D1样家族和/或D2样家族的任何多巴胺受体都是多巴胺受体,各剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂会逆转或防止其脱敏。在一些实施方案中,多巴胺受体是D1、D2、D3、D4和D5受体中的任一个。在各个方面,本发明涉及大致上低于诱导显著阿片样物质阻滞的水平的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂剂量。
在各个方面,本发明还涵盖包含其它与纳曲酮有关的阿片样物质拮抗剂的组合物和治疗方法。举非限制性实例来说,这些化合物包括纳洛酮、二丙诺啡、埃托啡、二氢埃托啡和其组合。
在一个实施方案中,纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的施用量小于10mg。在另一实施方案中,纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的施用量为约9mg,或约8mg,或约7mg,或约6mg,或约5mg,或约4mg,或约3mg,或约2mg,或约1mg。在一些实施方案中,纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的剂量小于1mg。在一个特定实施方案中,纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的剂量是1mg。
在一些实施方案中,每月或每周或每天或每天两次给予纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。在一个特定实施方案中,每天给药两次(即bid)。
在各个实施方案中,以约9,或约8,或约7,或约6,或约5,或约4,或约3,或约2,或约1mg bid施用纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。在一个特定实施方案中,给药是1mg bid。
在各个实施方案中,本发明提供共同施用和/或共同配制低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和一种或多种其它药剂。此外,在一些实施方案中,本发明提供在包含一种或多种其它药剂的先前存在的治疗(例如抗抑郁症治疗)的情况下施用低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。
在一些实施方案中,本发明提供包含多巴胺活性抗抑郁剂的方法和组合物。
多巴胺活性抗抑郁剂包括影响多巴胺水平的药剂。
在一些实施方案中,多巴胺活性抗抑郁剂是安非他酮、阿立哌唑、依吡哌唑(brexpiprazole)和舍曲林中的一个或多个。
不希望受理论束缚,安非他酮((±)-2-(叔丁氨基)-1-(3-氯苯基)丙-1-酮)可以通过去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制而具有其初级药理作用。其选择性结合于多巴胺输送体,但是其行为作用可以归因于其对去甲肾上腺素再摄取的抑制。其还可以充当烟碱乙酰胆碱受体拮抗剂。
不希望受理论束缚,阿立哌唑(7-{4-[4-(2,3-二氯苯基)哌嗪-1-基]丁氧基}-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮)和依吡哌唑(7-{4-[4-(1-苯并噻吩-4-基)哌嗪-1-基]丁氧基}喹啉-2(1H)-酮))是用于治疗精神分裂症、双极性病症和临床抑郁症的具有其它抗抑郁性质的第二代类别的非典型抗精神病药的部分多巴胺激动剂。其由U.S.FDA和EMA批准用于各种用途。不希望欲受理论束缚,阿立哌唑是低剂量多巴胺剂;例如低于10mg,或低于9mg,或低于8mg,或低于7mg,或低于6mg,或低于5mg,或低于4mg,或低于3mg,或低于2mg,或低于1mg。在一些实施方案中,本发明包含包含低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和阿立哌唑的治疗方法和组合物。在一些实施方案中,可以将阿立哌唑视为抗抑郁剂。在一些实施方案中,阿立哌唑不是抗抑郁剂。
舍曲林((1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-1,2,3,4-四氢萘-1-胺)是具有各种情绪病症机制的化合物。不希望欲受理论束缚,其可为多巴胺活性抗抑郁;例如剂量为150mg或更高(例如160,或170,或180,或190,或200mg)。不希望欲受理论束缚,其也可以是选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)类别的抗抑郁药。其由U.S.FDA批准。在一些实施方案中,本发明提供包含各剂量的舍曲林的方法和组合物,在所述剂量下舍曲林充当多巴胺摄取抑制剂。例如,本发明涵盖高于每日150mg或高于每日200mg或高于每日250mg的剂量的舍曲林剂量。在一些实施方案中,本发明涉及一种治疗抑郁症的方法,举非限制性实例来说,所述抑郁症包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症,所述方法包括向接受高于每日150mg的剂量的舍曲林剂量的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮。在一些实施方案中,本发明涉及一种治疗抑郁症的方法,举非限制性实例来说,所述抑郁症包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症,所述方法包括向接受高于每日150mg的剂量的舍曲林剂量的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮,以作为组合疗法。在一些实施方案中,纳曲酮的治疗有效的低剂量是1mg bid。
在一些实施方案中,本发明提供包含血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)的方法和组合物。
SNRI包括对神经传递质血清素和去甲肾上腺素起作用并且提高其水平的在情绪中起到重要作用的药剂。
在一些实施方案中,SNRI是以下一种或多种:度洛西汀((+)-(S)-N-甲基-3-(萘-1-基氧基)-3-(噻吩-2-基)丙-1-胺)、文拉法辛((RS)-1-[2-二甲氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己醇)、奈法唑酮(1-(3-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]丙基)-3-乙基-4-(2-苯氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮),和米那普仑((1R*,2S*)-2-(氨甲基)-N,N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺)。这些药剂由U.S.FDA批准用于各种用途。例如,本发明涵盖高于每日60mg或高于每日80mg或高于每日100mg的剂量的度洛西汀剂量。在一些实施方案中,本发明涉及一种治疗抑郁症的方法,举非限制性实例来说,所述抑郁症包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症,所述方法包括向接受高于每日80mg的剂量的度洛西汀剂量的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮。在一些实施方案中,本发明涉及一种治疗抑郁症的方法,举非限制性实例来说,所述抑郁症包括爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症,所述方法包括向接受高于每日80mg的剂量的度洛西汀剂量的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮,以作为组合疗法。在一些实施方案中,纳曲酮的治疗有效的低剂量是1mg bid。
此外,在某些实施方案中,还提供SNRI,包括例如去甲文拉法辛、曲马多和西布曲明。
在一些实施方案中,本发明提供包含多巴胺活性增强剂的方法和组合物。
在一些实施方案中,多巴胺活性增强剂包括可用于治疗抑郁症或其它情绪病症并且已经显示加强主要抗抑郁治疗的抗抑郁效果的药剂。
在一些实施方案中,多巴胺活性增强剂是苯丙胺盐、普拉克索和罗匹尼罗中的一个或多个。
苯丙胺盐包括例如ADDERALL,即四种苯丙胺盐(外消旋安非他命天门冬氨酸盐单水合物、外消旋硫酸苯丙胺、右旋安非他命糖以及硫酸右旋安非他命)的组合。不希望欲受理论束缚,ADDERALL是一种多巴胺释放剂、去甲肾上腺素释放剂,并且可适度地含血清素。
不希望欲受理论束缚,普拉克索((S)-N6-丙基-4,5,6,7-四氢-1,3-苯并噻唑-2,6-二胺)是非麦角灵类的多巴胺激动剂。
不希望欲受理论束缚,罗匹尼罗(4-[2-(二丙氨基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮))也是一种非麦角灵类药物的多巴胺激动剂。
在一些实施方案中,本发明提供包含选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的方法以及组合物。
SSRI包括对神经传递质血清素和去甲肾上腺素起作用并且提高其水平的在情绪中起到重要作用的药剂。
在一些实施方案中,SSRI是以下一种或多种:西酞普兰((RS)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈)、达泊西汀((S)-N,N-二甲基-3-(萘-1-基氧基)-1-苯基丙-1-胺)、S-西酞普兰((S)-1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-甲腈)、氟西汀((RS)-N-甲基-3-苯基-3-[4-(三氟甲基)苯氧基]丙-1-胺)、氟伏沙明((E)-5-甲氧基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-酮O-2-氨基乙基肟)、吲达品(3-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-吲哚)、帕罗西汀((3S,4R)-3-[(2H-1,3-苯并二氧戊环-5-基氧基)甲基]-4-(4-氟苯基)哌啶)和苯吡烯胺((Z)-3-(4-溴苯基)-N,N-二甲基-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-胺)。
此外,在某些实施方案中还提供SSRI,包括例如西酞普兰、艾司西酞普兰、帕罗西汀、氟西汀和氟伏沙明。
在各个其它实施方案中,本发明提供可用于本文所述的方法和组合物中的其它药剂。
例如,在一些实施方案中,其它药剂可以包括血清素拮抗剂和再摄取抑制剂(SARI),如依托哌酮、鲁巴唑酮(lubazodone)、奈法唑酮和曲唑酮。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI),如阿托西汀、瑞波西汀和维洛沙秦。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂(NDRI),如安非他酮、右哌甲酯、哌醋甲酯和哌醋甲酯。在一些实施方案中,本发明包含包含低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和哌醋甲酯的治疗方法和组合物。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括去甲肾上腺素-多巴胺释放剂(NDRA),如安非他命、各种苯丙胺盐(例如外消旋安非他命和右旋苯丙胺盐,Adderall)、右旋苯丙胺、右旋甲基苯丙胺、赖氨酸-安非他命(例如Vyvanase)和二甲磺酸赖右苯丙胺。在一些实施方案中,本发明包含包含低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和安非他命的治疗方法和组合物。
在又一个实施方案中,其它药剂可以包括三环类抗抑郁药(TCA),如阿米替林、布替林、氯米帕明、地昔帕明、度琉平、多塞平、丙咪嗪、伊普吲哚(伊普吲哚)、洛夫帕明(lofepramine)、美利曲辛、去甲替林、奥匹哌醇、普罗替林和曲米帕明。
在又一个实施方案中,其它药剂可以包括四环类抗抑郁药(TeCA),如阿莫沙平、马普替林、米安舍林(mianseri)和米氮平。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括单胺氧化酶抑制剂(MAOI),如异卡波肼、吗氯贝胺、苯乙肼、吡吲哚、司来吉兰和反苯环丙胺。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括5-HT1A受体部分激动剂,如丁螺环酮、坦度螺酮、阿立哌唑、维拉佐酮和喹硫平。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括5-HT2受体部分激动剂,如阿立哌唑。
在又一个实施方案中,其它药剂可以包括5-HT2受体拮抗剂,如阿戈美拉汀、奈法唑酮、喹硫平和曲米帕明。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括5-HT7受体拮抗剂,如阿立哌唑和喹硫平。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括D2受体部分激动剂,如阿立哌唑。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括D2受体拮抗剂,如喹硫平。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括D3受体拮抗剂,如阿立哌唑。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括D4受体拮抗剂,如阿立哌唑。
在其它实施方案中,药剂可以包括α-肾上腺素能受体拮抗剂,如阿立哌唑、米氮平和喹硫平。米氮平(REMERON、AVANZA、ZISPIN)是适用于治疗抑郁症的去甲肾上腺素能和特定含血清素的抗抑郁药(NaSSA)。不希望欲受理论束缚,其可以分类为起重要作用的α2-肾上腺素能受体拮抗剂。在一些实施方案中,本发明包含包含低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和米氮平的治疗方法和组合物。
在其它实施方案中,药剂可以包括mACh受体拮抗剂,如阿立哌唑和喹硫平。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括血清素再摄取抑制剂(SRI),如阿立哌唑和维拉佐酮。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NRI),如喹硫平。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括选择性血清素再摄取增强剂(SSRE),如噻奈普汀。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括σ受体激动剂,如奥匹哌醇。
在其它实施方案中,其它药剂可以包括情绪稳定剂,如胺磺必利(amisulpride)、阿塞那平、卡马西平、拉莫三嗪、锂、奥氮平/氟西汀和丙戊酸。
在一些实施方案中,本发明提供包含三倍再摄取抑制剂,例如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素的方法和组合物。
在一些实施方案中,将所述量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐与载体物质混合以产生单次剂量,其可根据所治疗的受试者和具体施用模式而不同。可采用体外或体内分析以帮助鉴别最优的剂量范围以及用本领域中已知的教导进行的会诊。
可与纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂一起使用(例如作为共同施用和/或共同制剂,或作为先前存在的抗抑郁症治疗)的化合物的剂量可取决于几个因素,包括病状严重度、是治疗或是预防所述病状,以及所治疗的受试者的年龄、体重和健康状况。另外,关于具体受试者的药物基因组学(治疗剂对基因型对药物动力学、药效学或功效谱的影响)信息可影响所用剂量。此外,可根据多种因素而对精确的个别剂量稍做调整,所述因素包括所施用化合物的特定组合、施用时间、施用途径、制剂的性质、排泄率、所治疗的具体抑郁症和/或情绪疾病,以及病症严重度。可预期剂量有一些变化。
在一些实施方案中,当向哺乳动物口服施用时,待与纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂一起给予(例如作为共同施用和/或共同制剂,或作为先前存在的抗抑郁症治疗)的化合物的剂量可为每天0.001mg/kg至每天100mg/kg、每天0.01mg/kg至每天50mg/kg,或每天0.1mg/kg至每天10mg/kg。在一些实施方案中,当向人口服施用时,本发明的化合物和/或其它治疗剂的剂量可为每天0.001m至1000mg、1mg至600mg,或5mg至30mg。
在一些实施方案中,当向哺乳动物通过非经肠注射进行施用时,待与纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂一起给予(例如作为共同施用和/或共同制剂,或作为先前存在的抗抑郁症治疗)的化合物的剂量可为每天0.1mg至250mg、每天1mg至20mg,或每天3mg至5mg。可以每天给予注射最多四次。
一般来说,本领域技术人员(例如精神药理学技术人员)已知适用的剂量。例如,例如与低剂量的纳曲酮组合使用的本文所述的药剂的剂量可以用参考文献Physicians’Desk Reference,第66版,PDRNetwork,2012年版(2011年12月27日)来确定,所述参考文献的内容以引用的方式整体并入。例如,合适剂量可以在每千克受试者体重约0.1mg至约100mg的范围内,例如每千克体重约0.1mg、约0.2mg、约0.3mg、约0.4mg、约0.5mg、约0.6mg、约0.7mg、约0.8mg、约0.9mg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、约1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg,或约100mg,包括其间的所有值和范围。
一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
另一方面,本发明提供一种在有需要的患者中预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括施用有效量的低剂量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂,与有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
在各个实施方案中,预防或治疗爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症包括缩短抑郁发作的持续时间。在各个实施方案中,预防或治疗爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症包括恢复所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗方案的抗抑郁效果。在其它各个实施方案中,预防或治疗爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症包括减小在重性抑郁发作之后的复发率。在其它各个实施方案中,预防或治疗爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症包括预防或逆转所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的功效丧失。在各个实施方案中,预防或治疗爆发性抑郁症和/或难治性抑郁症包括降低患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量,其可例如引起以下一个或多个:副作用减少和患者依从性提高。
在各个方面,本发明涉及包含纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂的组合物、药物组合物和制剂。在各个实施方案中,本发明提供包含纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂和一种或多种其它药剂的药物组合物和制剂。在一些实施方案中,其它药剂为本文所述的化合物。举非限制性实例来说,其它药剂可为多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
本文所述的化合物可具有可与无机酸或有机酸反应的足够碱性的官能团,或可与无机碱或有机碱反应的羧基,以形成药学上可接受的盐。由药学上可接受的酸形成药学上可接受的酸加成盐,如本领域所熟知。这些盐包括以下文献中所列的药学上可接受的盐:Journal ofPharmaceutical Science,66,2-19(1977)和The Handbook odPharmaceutical Salt;Properties,Selection,and Use P.H.Stahl和C.G.Wermuth(编),Verlag,Zurich(Switzerland)2002,其以全文引用的方式并入本文中。
举非限制性实例来说,药学上可接受的盐包括硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟碱酸酯、乳酸盐、水杨酸盐、酸柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、丁二酸酯、顺丁烯二酸盐、龙胆酸盐、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、双羟萘酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、氯苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、o-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、异丁酸盐、苯丁酸盐、α-羟基丁酸盐、丁炔-1,4-二甲酸酯、己炔-1,4-二甲酸盐、癸酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、苹果酸盐、羟基顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、苦杏仁酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、对溴代苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙基磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、甲基磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-磺酸盐、二甲苯磺酸盐和酒石酸盐。
术语药学上可接受的盐也是指具有酸性官能团如羧酸官能团以及碱的本发明的化合物的盐。合适的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物;碱土金属如钙和镁的氢氧化物;其它金属如铝和锌的氢氧化物;氨和有机胺,如未取代或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺、二环己胺;三丁胺;吡啶;N-甲基、N-乙胺;二乙胺;三乙胺;单-、双-、或三-(2-OH-低碳烷基胺),如单-、双-或三-(2-羟乙基)胺、2-羟基-叔丁胺或三-(羟甲基)甲胺、N,N-二低碳烷基-N-(羟基-低碳烷基)-胺,如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;和氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
根据本发明使用的本文所述的组合物或其药学上可接受的盐可以借助于化合物中一个或多个不对称或手性中心的存在而显示立体异构现象。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物。所需对映异构体可通过手性合成从市售手性起始物质通过本领域熟知的方法来获得,或者可以通过使用已知技术进行拆分而获自对映异构体的混合物。
可将本文所述的化合物或其药学上可接受的盐,作为包含药学上可接受的载体或媒介物的组合物的组分施用有需要的受试者。
本发明的组合物可任选地包含合适量的药学上可接受的赋形剂以提供向受试者适当施用的形式。
这些药物赋形剂可为液体如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。药物赋形剂可为盐水、阿拉伯胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、尿素等。另外,可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个实施方案中,当施用受试者时药学上可接受的赋形剂为无菌的。当静脉内施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐时,水是适用赋形剂。盐溶液和葡萄糖和甘油水溶液也可以用作液体赋形剂,特别是用于可注射溶液。合适的药物赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。本发明的组合物必要时也可以包含较少量的润湿剂或乳化剂,或pH值缓冲剂。
本发明的组合物和/或其它治疗剂可采取以下形式:溶液、悬浮液、乳液、片剂、丸剂、丸粒、胶囊、含有液体的胶囊、散剂、持续释放制剂、栓剂、乳液、气雾剂、喷雾剂、悬浮液或任何其它适用形式。在一个实施方案中,组合物呈胶囊形式(参见例如美国专利5,698,155)。合适药物赋形剂的其它实例描述于Remington’s Pharmaceutical Science1447-1676(Alfonso R.Gennaro编,第19版.1995),所述参考文献以全文引用的方式并入本文中。
在一个实施方案中,根据常规程序将本文所述的化合物调配成适于向人口服施用的组合物。例如,用于口服递送的组合物可呈片剂形式(举非限制性实例来说为REVIA)、含片、水溶液或油性悬浮液、小粒、散剂、乳液、胶囊、糖浆或酏剂。口服施用的组合物可包含一种或多种药剂,例如甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精;矫味剂如薄荷、冬青油或樱桃;着色剂;和防腐剂,以提供药学上可口的制剂。此外,当呈片剂或丸剂形式时,可涂布组合物以延迟在胃肠道中的崩解和吸收,从而在长久时间段内提供持续作用。包围本发明的渗透活性化合物的选择性渗透膜也适用于口服施用。在这些后起平台中,来自包围胶囊的环境的流体由驱动化合物吸收,所述化合物会膨胀以将药剂或药剂位移通过孔。如与立即释放制剂的掺入谱相反,这些递送平台可提供基本上零级的递送谱。时间延迟物质如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯也可能适用。口服组合物可包括标准赋形剂,如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个实施方案中,所述赋形剂为药物级。
在另一实施方案中,本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可配制用于静脉内施用。通常,用于静脉内施用的组合物包含无菌等张水性缓冲剂。必要时,所述组合物也可以包括增溶剂。用于静脉内施用的组合物可任选地包括局部麻醉剂,如利多卡因,以减轻注射部位的疼痛。
一般来说,成分是单独或在单位剂型中混合在一起,例如作为在密闭容器如指示活性剂的量的安瓿或小袋中的干燥冻干散剂或无水浓缩物来提供。当本文所述的化合物或其药学上可接受的盐通过输注施用时,其可例如用含有无菌药物级水或盐水的输注瓶进行分配。当本文所述的化合物或其药学上可接受的盐通过注射施用时,可提供注射用无菌水或盐水的安瓿,以可在施用之前混合所述成分。
其中本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可通过控制释放或持续释放手段或通过本领域的普通技术人员熟知的递送装置来施用。实例包括但不限于以下中所述的那些:美国专利3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;和5,733,556,其各自以全文引用的方式并入本文中。使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶剂、渗透膜、渗透系统、多层涂层、微粒、脂质体、微球粒或其组合,这些剂型可适用于提供一种或多种活性成分的控制释放或持续释放,以用不同比例提供所需的释放概况。可易于选择本领域技术人员已知的合适的控制释放或持续释放制剂(包括本文所述的那些)以与本文提及的化合物一起使用。本发明因此提供适用于口服施用单次单位剂型,如但不限于适于控制释放或持续释放的片剂、胶囊、囊形片和囊片。
活性成分的控制释放或持续释放可由各种条件来刺激,所述条件包括但不限于pH值变化、温度变化、酶浓度或可用性、水浓度或可用性,或其它生理条件或化合物。
可分别根据常规的混合、成粒或涂布方法来制备组合物,并且以重量或体积计,本发明的组合物在一个实施方案中可包含约0.1%至约99%;并且在另一实施方案中可包含约1%至约70%的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,可以向受试者施用本文所述的低剂量的纳曲酮或其它化合物持续约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11,或约12个月,或约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10年的阶段。在一些实施方案中,可以长期向受试者施用本文所述的低剂量的纳曲酮或其它化合物。
在另一实施方案中,本文所述的化合物或其药学上可接受的盐当与另一治疗剂共同施用并且以低于当将这些药剂用作单一疗剂时常用的剂量的剂量施用时会起协同作用。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的剂量以及给药时程可取决于各种参数,包括但不限于所治疗的抑郁症和/或情绪病症、受试者的一般健康情况以及施用医师的判断。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐如纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂可在施用另一治疗剂如以下中的一种或多种之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)、同时或之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)向有需要的受试者施用:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。在各个实施方案中,相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔小于1小时、相隔1小时、相隔1小时至2小时、相隔2小时至3小时、相隔3小时至4小时、相隔4小时至5小时、相隔5小时至6小时、相隔6小时至7小时、相隔7小时至8小时、相隔8小时至9小时、相隔9小时至10小时、相隔10小时至11小时、相隔11小时至12小时或相隔不超过24小时或相隔不超过48小时施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
施用方法包括但不限于口服、皮下、皮内、肌肉内(举非限制性实例来说,肌肉内储槽式,如美国专利6,569,449中所述,所述专利的内容以全文引用的方式并入本文中)、腹膜内、静脉内、鼻内、硬膜外、舌下、鼻内、脑内、叶鞘内、透皮、经直肠、吸入或表面,尤其是施用到耳朵、鼻、眼睛或皮肤。施用模式可由从业者判断。大多数情况下,施用使得本文所述的化合物或其药学上可接受的盐释放到血流中。
可口服施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。本文所述的化合物或其药学上可接受的盐也可以通过任何其它方便的途径,例如通过静脉内输注或弹丸注射、通过上皮或粘膜皮肤内层(例如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)吸收来施用,并且可与另一生物活性剂一起施用。施用可为全身性或局部的。已知各种递送系统,例如封装于脂质体、微粒、微胶囊、胶囊等中,并且可将其用以施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在又一个实施方案中,可在控制释放系统中递送本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中,可以使用泵(参见Langer,1990,Science 249:1527-1533;Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201;Buchwald等,1980,Surgery 88:507;Saudek等,1989,N.Engl.J.Med.321:574)。在另一实施方案中,可使用聚合材料(参见MedicalApplications of Controlled Release,Langer和Wise(编),CRC Pres.,BocaRaton,Florida(1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug ProductDesign and Performance,Smolen and Ball(编),Wiley,New York(1984);Ranger和Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61;还参见Levy等,1985,Science 228:190;During等,1989,Ann.Neurol.25:351;Howard等,1989,J.Neurosurg.71:105)。可以使用Langer,1990,Science 249:1527-1533的回顾中讨论的控制释放系统。
所述化合物或其药学上可接受的盐的施用可独立地为每天一至四次,或每月一至四次,或每年一至六次,或每二、三、四或五年一次。施用可持续一天或一个月、两个月、三个月、个月、一年、两年、三年的持续时间,并且可甚至持续受试者的寿命。在许多情况下指示长期施用。剂量可以作为单次剂量或分为多次剂量来施用。
可根据多种因素来选择利用所述化合物或其药学上可接受的盐的给药方案,所述因素包括受试者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学病状;所治疗病状的严重度;施用途径;受试者的肾功能或肝功能;以及所用的本发明的特定化合物。可用单次日剂量施用所述化合物或其药学上可接受的盐,或者总日剂量可以每天二、三或四次的分次剂量施用。可在用于人前体外或体内分析本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和/或其它治疗剂的所需治疗或防治活性。可使用动物模型系统以证明安全性和功效。
除非另外定义,否则如本文所用的术语受试者为哺乳动物,例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、奶牛、猪,或非人灵长类动物,如猴、黑猩猩或狒狒。术语“受试者”与“患者”可互换使用。在一些实施方案中,受试者为罹患一类本文所述的抑郁症的并非还罹患酒精或药物依赖性的人。
在一个实施方案中,受试者为人。在一些实施方案中,人为小儿。在其它实施方案中,受试者为成年人。
在某些实施方案中,人的年龄在以下范围内:约0个月至约6个月大、约6至约12个月大、约6至约18个月大、约18至约36个月大、约1至约5岁大、约5至约10岁大、约10至约15岁大、约15至约20岁大、约20至约25岁大、约25至约30岁大、约30至约35岁大、约35至约40岁大、约40至约45岁大、约45至约50岁大、约50至约55岁大、约55至约60岁大、约60至约65岁大、约65至约70岁大、约70至约75岁大、约75至约80岁大、约80至约85岁大、约85至约90岁大、约90至约95岁大或者约95至约100岁大。
除治疗先前存在的抑郁症和/或情绪病症和/或其它本文所述的病症以外,还可防治施用所述化合物或其药学上可接受的盐以预防或减缓这些病症的发作。在防治应用中,可向对易患具体抑郁症和/或情绪病症和/或本文所述的其它病症或以其它方式处于其风险中的受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐。
在另一实施方案中,本发明的方法的结果是与对传统抗抑郁药物疗法的反应的常见潜伏期相比快速的抗抑郁反应。这个反应可小于约1天,或约2天,或约3天,或约4天,或约5天,或约6天,或约7天,或约10天,或约2周。在一些实施方案中,对传统抗抑郁药物疗法的反应的潜伏期是约3,或约4,或约5,或约6周,或约8,或约10周。
本发明还提供可简化所述化合物或其药学上可接受的盐向受试者的施用的试剂盒。
本发明的典型试剂盒包含所述化合物或其药学上可接受的盐,例如呈单位剂型。在一个实施方案中,单位剂型是容器,其可无菌、含有有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐,以及药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂或媒介物。试剂盒可进一步包含指导使用所述化合物或其药学上可接受的盐以治疗或预防抑郁症和/或情绪病症和/或本文所述的其它病症的标签或打印说明书。试剂盒还可以进一步包含一种或多种其它治疗剂,例如呈单位剂型,如含有有效量的其它治疗剂的容器。在一个实施方案中,试剂盒包含含有有效量的纳曲酮或相关阿片样物质拮抗剂或其药学上可接受的盐以及有效量的另一治疗剂的容器。其它治疗剂的实例包括但不限于本文所列的那些。
由以下非限制性实施例进一步说明本发明。
实施例
实施例1:患者对抑郁症的低剂量的纳曲酮治疗的反应
1号患者:罹患重性抑郁症的有复发型重性抑郁发作的中年女性。她对复杂的复方用药和电惊厥疗法有短暂的反应,但是抑郁症通常会在这些介入的3周内恢复。除重新开始过去使她有短暂反应的阿立哌唑(ABILIFY)以外,还让患者粉碎50mg纳曲酮片剂,并且与水一起服用最小的片段。稍后称取这些片段的样本,指示她每天服用平均1mg纳曲酮。前一药理学方案否则不变。
在起始低剂量的纳曲酮之后约一周,患者经历显著的缓解。虽然情绪有小的变化,但是她已经保持缓解6个月以上(持续到现在)。她已经保持辅助的每天1mg纳曲酮。
2号患者:向尤其具有治疗抗性的有抑郁复发的患者施用每天约1mg的纳曲酮至复杂的包括度洛西汀和利鲁唑的抗抑郁方案。这个患者在2周内显示稳健的反应,其现在已经保持了2年以上。
3号患者:五十多岁的女性患者呈现治疗抗性抑郁症。所述患者还诊断有注意缺陷障碍。起初用15mg s-西酞普兰治疗患者,用右旋苯丙胺增强。她有短暂反应但是快速返回至情绪低落与注意力不足。当将1mg纳曲酮增加到她的治疗方案中时,患者经历显著的情绪好转,表示她的注意力也提高很多。在增加纳曲酮的几天内见到这种反应。她没有报道不利作用。
4号患者:体重约60kg的62岁女性患者已经罹患严重的不间断抑郁症。她接受了电惊厥疗法并且对其有反应,但是在一周内复原。包括由阿立哌唑和米氮平增强的s-西酞普兰的复杂药物疗法仅产生暂时的反应,抑郁症状在几天之后返回。随后,为患者开出每天5mg纳曲酮并继续服用s-西酞普兰。患者已经在二个月以上的观察期间保持愉快。
5号患者:四十几岁的女性患者已经罹患严重的治疗抗性抑郁症,显示为精力不足、哭、不能就业和维持就业,并且快感缺乏。她正在用300mg丁胺苯丙酮XL治疗,用3mg褪黑激素和1200mg N-乙酰基-半胱胺酸增强。接着向所述患者共同施用1mg纳曲酮,并且在两周内,她经历了显著缓解。在五个月之后并且接下去,她不再哭,动机和兴趣有改善,并且已经有意义地就业。
6号患者:具有多个重性抑郁症事件、快感缺乏、冷漠、精力不足和睡眠差的八十多岁男性患者正在用60mg度洛西汀和75mg丁胺苯丙酮以及15mg米尔塔扎平(mirtazpine)进行治疗。增加1mg纳曲酮,并且在1周内,所述患者感觉好多了,表明增加纳曲酮具有独特的作用。患者还报道他具有更多的精力、睡得很好、性活跃,并且对其嗜好的兴趣恢复。
7号患者:患有脑肿瘤、癫痫症和躯体化病症的接近六十岁的女性患者还显示多个抑郁症事件。她很少离开她的睡椅、离群索居、经常哭、不会淋浴或穿衣服。她还每天多次打电话和发电子邮件。她正在用Effexor XR 75mg QHS、0.5mg Xanax和1.5mg氯硝西泮治疗。在增加1mg纳曲酮和300mg加巴喷丁以及5mg褪黑激素之后,在三周内,患者能够就业、社交、忧虑减少。她的哭事件被微笑和笑声代替。
8号患者:抑郁复发的治疗抗性患者正在用益处有限的普拉克索治疗。接着向患者与普拉克索共同施用每天1mg的纳曲酮。患者在几周内显示稳健的反应。
9号患者:一个中年女性罹患重性抑郁症,有复发型重性抑郁发作和社交焦虑。她正在用10mg阿得拉、50mcg左甲状腺素和10mg心得安治疗。将1mg纳曲酮增加到她的方案中,并且她经历了抑郁症改善。
实施例2:抑郁症的低剂量的纳曲酮治疗的临床测试
本文所述的临床研究部分地评估了对低剂量的纳曲酮的反应的量值和比率,如与安慰剂相比通过HAM-D-17的变化来测量。低剂量的纳曲酮具有独特的抗抑郁特性,其不同于安慰剂反应与对一线抗抑郁剂的反应的症状变化特征的较渐进的比率。
试验进行6周以上,其中双盲治疗分为两个阶段,每一阶段3周;基于上述病案报告中所述的康复的快速过程选择这种3周的间隔。第1阶段由在安慰剂(n=18)和积极治疗(n=18)之间的1:1随机化组成。进入第2阶段,将所有安慰剂无反应者都转换到低剂量的纳曲酮。
募集12个已经接受足够给予的SSRI(任选地与多巴胺能剂组合),或选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或三环抗抑郁(TCA)持续重性抑郁发作的时间、实现了缓解至少3个月,然后复发或再发(定义于上文)的年龄在18至65岁的男性和女性。例如,如果患者正接受剂量高于每天约150mg的舍曲林,那么可以准入所述患者。作为另一实例,如果患者正接受剂量为约60mg或更大的度洛西汀,那么可以准入所述患者。包括所有种族。
纳入准则包括年龄为18-65岁;书面知情同意书;患者满足DSM-IV准则(通过DSM-IV SCID-I/P的组织临床会诊)的MDD,现行版;快速的抑郁症状自我评定库存(Quick Inventory of DepressiveSymptomatology-Self-Rated;QIDS-SR)评分在筛选和基线就诊下都为至少12;接受SSRI与多巴胺能剂的组合的治疗;或在服用足够剂量的具有多巴胺能作用机制的抗抑郁药,包括SNRI、MAOI、TCA或安非他酮,根据ACNP Task Force方针(REF)实现了缓解,持续≥3个月,目前处于复发或再发而无剂量变化,持续至少过去的4周(基于满足DSM-IV准则的MDD)。
多巴胺能剂在本文中包括例如来自安非他命或哌醋甲酯家族的经典刺激剂;觉醒促进剂、莫达非尼(modafinil)和阿莫达非尼(armodafinil);多巴胺激动剂(例如普拉克索);安非他酮。另外,将包括低剂量(≤2.5mg)Abilify,即一种D2部分激动剂作为多巴胺剂。分类为SSRI的舍曲林具有据信在较高剂量(≥150mg)下有关的多巴胺再摄取抑制性质,并且因此也将被视为多巴胺能剂,以及在多巴胺能剂量下允许作为SSRI单一疗法。已知SNRI(例如文拉法辛)和TCA(例如去甲替林)对去甲肾上腺素再摄取具有突出的抑制作用;然而,因为去甲肾上腺素输送体负责前额叶皮质中的去甲肾上腺素与多巴胺再摄取,所以也将这些药剂视为促多巴胺能抗抑郁药。
在基线就诊期间,患者必须在过去的4周处于稳定剂量的抗抑郁药方案。
一旦患者同意通过在知情同意书文件上署名来参与研究,便由职业验证的精神病学家知悉其完整的医学和精神史并进行身体检查。运用筛选评定量表。经过筛选和合格的患者被要求在一周以后返回以便基线就诊,在那时其被随机化至用安慰剂或低剂量的纳曲酮进行的双盲治疗中,研究设计概述于上文。研究持续六周,在此期间每周评估患者。对受试者以连续顺序指定随机化编号。随机化列表由计算机产生的随机编号列表提供并且由研究药剂师维持。另外,用SAFTEE-SI谨慎记录任何副作用或不利事件的存在。记录过早停止的原因,包括不可容忍的副作用。
所有在研究期间采用的伴随药物治疗都以病案报告形式记录,连同剂量信息和起停日期一起记录。由研究临床医师进行药物治疗管理和临床评定。
在双盲研究结束时,已经完成双盲阶段的反应者和无反应者都具有接受用低剂量的纳曲酮进行开放式辅助治疗的选择。职业验证的精神病学家会每月看望同意接受用低剂量的纳曲酮进行开放式治疗3个月的受试者,直至随访阶段结束为止。向完成或拒绝随访的受试者提供向精神病学家的转诊。
初级功效测量是17项汉米尔顿抑郁评定量表(HAM-D-17)评分的变化。将反应定义为HAM-D-17评分比基线降低50%或更大。将缓解定义为在终点时HAM-D-17评分<8。功效的次级测量包括CGI严重度的变化,临床反应定义为在终点时为1或2的CGI-S。根据以下研究时程管理以下仪器:DSM-IV的组织临床会诊、抗抑郁治疗史问卷、28项汉密尔顿抑郁症量表(HAM-D-28)、临床全局印象-重度和改进(CGI-S、CGI-I)、快速库存抑郁症状学(自报道)(QIDS-SR)、认知和实际功能发挥问卷、无性功能发挥问卷、生活质量满足问卷-简易格式(Q-LES-Q)和席汉残疾量表(Sheehan Disability Scale)。
与安慰剂对照相比,处于含有分配给低剂量的纳曲酮(1mg bid)治疗的促巴胺能剂的抗抑郁方案的患有爆发性抑郁症(BTD)的患者将显示较高的反应率(汉密尔顿抑郁症评定量表HAM-D-17评分减小≥50%)。
与安慰剂对照相比,处于含有分配给低剂量的纳曲酮治疗的促巴胺能剂的抗抑郁方案的患有BTD的患者将显示较高的缓解率(HAM-D-17评分<8)。
与安慰剂对照相比,处于含有分配给低剂量的纳曲酮治疗的促巴胺能剂的抗抑郁方案的患有BTD的患者将不会经历不利事件数目的显著差异,如由SAFTEE-SI测量。
与安慰剂对照相比,处于含有分配给低剂量的纳曲酮的促巴胺能剂的抗抑郁方案的患者将经历较大的生活质量、享乐和满足问卷(Q-LES-Q)和席汉残疾量表(SDS)评分的提高。
等效物
本领域技术人员将仅仅使用常规实验来认识到或能够确定本文特定描述的特定实施方案的众多等效物。这些等效物旨在涵盖于以下权利要求书的范围内。
以引用的方式并入
本文所参考的所有专利及出版物都以引用的方式整体并入本文中。
Claims (90)
1.一种治疗或预防爆发性抑郁症的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮。
2.如权利要求1所述的方法,其中与患者的先前存在的抗抑郁症治疗结合施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮,
其中所述先前存在的抗抑郁症治疗包含以下一个或多个:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
3.如权利要求1或2所述的方法,其中爆发性抑郁症包含抑郁复发和/或再发。
4.如权利要求1至3所述的方法,其中以逆转或预防多巴胺受体脱敏的剂量施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮。
5.如权利要求4所述的方法,其中所述多巴胺受体是D2和D3受体中的一个或多个。
6.如权利要求1至5所述的方法,其中以大致上低于诱导显著阿片样物质阻滞的水平的剂量施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮。
7.如权利要求4或6所述的方法,其中纳曲酮的施用量小于10mg。
8.如权利要求4或6所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1-4mg。
9.如权利要求4或6所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1mg。
10.如权利要求2至9所述的方法,其中所述多巴胺活性抗抑郁剂是安非他酮、阿立哌唑和舍曲林中的一个或多个。
11.如权利要求2至9所述的方法,其中所述SNRI选自度洛西汀、文拉法辛、奈法唑酮和米那普仑。
12.如权利要求2至9所述的方法,其中所述多巴胺活性增强剂是苯丙胺盐、普拉克索和罗匹尼罗中的一个或多个。
13.如权利要求2至9所述的方法,其中所述SSRI选自西酞普兰、达泊西汀、s-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀和苯吡烯胺。
14.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括缩短抑郁发作的持续时间。
15.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括恢复所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗方案的抗抑郁效果。
16.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括减小在重性抑郁发作之后的复发率。
17.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括预防或逆转所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的功效丧失。
18.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括减小所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量。
19.如权利要求18所述的方法,其中所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量的所述减小引起以下一个或多个:副作用减小和患者依从性提高。
20.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中口服或皮下施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮。
21.一种预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮。
22.如权利要求21所述的方法,其中与患者的先前存在的抗抑郁症治疗结合施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮,其中所述先前存在的抗抑郁症治疗包含以下一个或多个:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
23.如权利要求21或22所述的方法,其中难治性抑郁症包含抑郁复发和/或再发。
24.如权利要求21至23所述的方法,其中以逆转或预防多巴胺受体脱敏的剂量施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮。
25.如权利要求24所述的方法,其中所述多巴胺受体是D2和D3受体中的一个或多个。
26.如权利要求21至25所述的方法,其中以大致上低于诱导显著阿片样物质阻滞的水平的剂量施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮。
27.如权利要求24或26所述的方法,其中纳曲酮的施用量小于10mg。
28.如权利要求24或26所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1-4mg。
29.如权利要求24或26所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1mg。
30.如权利要求22至29所述的方法,其中所述多巴胺活性抗抑郁剂是安非他酮、阿立哌唑和舍曲林中的一个或多个。
31.如权利要求22至29所述的方法,其中所述SNRI选自度洛西汀、文拉法辛、奈法唑酮和米那普仑。
32.如权利要求22至29所述的方法,其中所述多巴胺活性增强剂是苯丙胺盐、普拉克索和罗匹尼罗中的一个或多个。
33.如权利要求22至29所述的方法,其中所述SSRI选自西酞普兰、达泊西汀、s-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀和苯吡烯胺。
34.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括缩短抑郁发作的持续时间。
35.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括恢复所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗方案的抗抑郁效果。
36.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括减小在重性抑郁发作之后的复发率。
37.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括预防或逆转所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的功效丧失。
38.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括减小所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量的所述减小引起以下一个或多个:副作用减小和患者依从性提高。
40.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中口服或皮下施用所述有效量的低剂量的纳曲酮。
41.一种预防或治疗爆发性抑郁症的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮和治疗有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
42.如权利要求41所述的方法,其中与患者的先前存在的抗抑郁症治疗结合施用所述组合,其中所述先前存在的抗抑郁症治疗包含以下一个或多个:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
43.如权利要求41或42所述的方法,其中爆发性抑郁症包含抑郁复发和/或再发。
44.如权利要求41至43所述的方法,其中以逆转或预防多巴胺受体脱敏的剂量施用所述低剂量的纳曲酮。
45.如权利要求44所述的方法,其中所述多巴胺受体是D2和D3受体中的一个或多个。
46.如权利要求41至45所述的方法,其中以大致上低于诱导显著阿片样物质阻滞的水平的剂量施用所述治疗有效的低剂量的纳曲酮。
47.如权利要求44或46所述的方法,其中纳曲酮的施用量小于10mg。
48.如权利要求44或46所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1-4mg。
49.如权利要求44或46所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1mg。
50.如权利要求41至49所述的方法,其中所述多巴胺活性抗抑郁剂是安非他酮、阿立哌唑和舍曲林中的一个或多个。
51.如权利要求41至49所述的方法,其中所述SNRI选自度洛西汀、文拉法辛、奈法唑酮和米那普仑。
52.如权利要求41至492所述的方法,其中所述多巴胺活性增强剂是苯丙胺盐、普拉克索和罗匹尼罗中的一个或多个。
53.如权利要求41至49所述的方法,其中所述SSRI选自西酞普兰、达泊西汀、s-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀和苯吡烯胺。
54.如权利要求41至49所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括缩短抑郁发作的持续时间。
55.如权利要求41至49所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括恢复所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗方案的抗抑郁效果。
56.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括减小在重性抑郁发作之后的复发率。
57.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括预防或逆转所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的功效丧失。
58.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中所述预防或治疗爆发性抑郁症包括减小所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量。
59.如权利要求58所述的方法,其中所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量的所述减小引起以下一个或多个:副作用减小和患者依从性提高。
60.如上述权利要求中的任一项所述的方法,其中口服或皮下施用所述有效量的低剂量的纳曲酮。
61.如权利要求41至60所述的方法,其中将所述纳曲酮和以下一个或多个共同调配在单一剂型中:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
62.如权利要求41所述的方法,其中所述剂型是口服剂型。
63.如权利要求41所述的方法,其中所述剂型是皮下剂型。
64.一种预防或治疗难治性抑郁症的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮和治疗有效量的以下一个或多个的组合:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
65.如权利要求64所述的方法,其中与患者的先前存在的抗抑郁症治疗结合施用所述组合,其中所述先前存在的抗抑郁症治疗包含以下一个或多个:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
66.如权利要求64或65所述的方法,其中难治性抑郁症包含抑郁复发和/或再发。
67.如权利要求64至66所述的方法,其中以逆转或预防多巴胺受体脱敏的剂量施用所述低剂量的纳曲酮。
68.如权利要求67所述的方法,其中所述多巴胺受体是D2和D3受体中的一个或多个。
69.如权利要求64至68所述的方法,其中以大致上低于诱导显著阿片样物质阻滞的水平的剂量施用所述低剂量的纳曲酮。
70.如权利要求67或69所述的方法,其中纳曲酮的施用量小于10mg。
71.如权利要求67或69所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1-4mg。
72.如权利要求67或69所述的方法,其中纳曲酮的所述施用量为约1mg。
73.如权利要求64至73所述的方法,其中所述多巴胺活性抗抑郁剂是安非他酮、阿立哌唑和舍曲林中的一个或多个。
74.如权利要求64至73所述的方法,其中所述SNRI选自度洛西汀、文拉法辛、奈法唑酮和米那普仑。
75.如权利要求64至73所述的方法,其中所述多巴胺活性增强剂是苯丙胺盐、普拉克索和罗匹尼罗中的一个或多个。
76.如权利要求64至73所述的方法,其中所述SSRI选自西酞普兰、达泊西汀、s-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀和苯吡烯胺。
77.如权利要求64至73所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括缩短抑郁发作的持续时间。
78.如权利要求64至73所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括恢复所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗方案的抗抑郁效果。
79.如权利要求64至73所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括减小在重性抑郁发作之后的复发率。
80.如权利要求64至73所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括预防或逆转所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的功效丧失。
81.如权利要求64至73所述的方法,其中所述预防或治疗难治性抑郁症包括减小所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量。
82.如权利要求81所述的方法,其中所述患者的先前存在的抗抑郁症治疗的有效剂量的所述减小引起以下一个或多个:副作用减小和患者依从性提高。
83.如权利要求64或65所述的方法,其中口服施用所述有效量的低剂量的纳曲酮。
84.如权利要求64或65所述的方法,其中将所述纳曲酮和以下一个或多个共同调配在单一剂型中:多巴胺活性抗抑郁剂、多巴胺活性增强剂、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)和选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)。
85.如权利要求64所述的方法,其中所述剂型是口服剂型。
86.如权利要求64所述的方法,其中所述剂型是皮下剂型。
87.如权利要求64或65所述的方法,其中结果是与对传统抗抑郁药物疗法的反应的常见潜伏期相比快速的抗抑郁反应。
88.如权利要求87所述的方法,其中所述快速的抗抑郁反应小于约10天。
89.如权利要求87所述的方法,其中对传统抗抑郁药物疗法的反应的所述常见潜伏期为约3-6周。
90.一种治疗或预防爆发性抑郁症的方法,其包括向有需要的患者施用治疗有效的低剂量的纳曲酮,其中:
所述患者处于包含促巴胺能剂的抗抑郁方案,并且
纳曲酮的所述治疗有效的低剂量为约1mg bid。
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