EA019331B1

EA019331B1 - Получение налмефена гидрохлорида из налтрексона

Info

Publication number: EA019331B1
Application number: EA201171461A
Authority: EA
Inventors: Карла Де Фавери; Мауро Казарин; Микеле Брузеган
Original assignee: Х. Лундбекк А/С
Priority date: 2009-05-25
Filing date: 2010-05-21
Publication date: 2014-02-28
Also published as: UA106752C2; TWI469985B; EA201171461A1; IL216422A; IL216422A0; JP5794980B2; KR20120023704A; CA2763093C; RS54599B1; EP2435439B8; MY158251A; WO2010136039A1; CN102459276A; PL2435439T3; TW201043634A; SG176205A1; ME02622B; AU2010252392A1; CR20110612A; MA33368B1

Abstract

Способ получения гидрохлорида налмефена из налтрексона, где способ в особенности хорошо подходит для крупномасштабного промышленного применения, и как установлено, эффективно обеспечивает высокий выход и предоставляет очень чистый налмефен в виде гидрохлоридной соли.

Description

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения налмефена гидрохлорида [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол гидрохлорида] из налтрексона [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она] по реакции Виттига. Способ, раскрытый в настоящем изобретении, хорошо приспособлен, в частности, для крупномасштабного промышленного применения, и как установлено, эффективно обеспечивает высокий выход и дает очень чистый налмефен в виде гидрохлоридной соли.

Уровень техники

Налмефен является известным антагонистом опиоидных рецепторов, который может ингибировать фармакологические эффекты как вводимых опиоидных агонистов, так и эндогенных агонистов, являющихся производными опиоидной системы.

Клиническая применимость налмефена в качестве антагониста объясняется его способностью быстро (и селективно) устранять эффекты указанных опиоидных агонистов, включая часто наблюдаемое угнетение центральной нервной системы и дыхательной системы.

Налмефен первоначально был разработан в виде гидрохлоридной соли для применения при снятии алкогольной зависимости, при этом он показал хороший эффект в дозах 10-40 мг, принимаемых, когда пациент испытывает тягу к алкоголю (Катйиуаага с1 а1., А1со1ю1. Сйи. Ехр. Век. (2007), νοί. 31, № 7, р. 1179-1187). Кроме того, также исследовали возможность применения налмефена для лечения других зависимостей, таких как патологическое пристрастие к азартным играм и пристрастие к покупкам или шоппингу. При испытании данного лекарственного средства в таких экспериментальных программах налмефен использовали, например, в форме раствора для инъекций (Κеνеx™).

Налмефен является опиоидным производным, весьма схожим по структуре с опиоидным антагонистом налтрексоном. Преимущества налмефена по сравнению с налтрексоном включают более длительный период полувыведения, более высокую биодоступность при приеме внутрь и отсутствие наблюдаемой дозозависимой гепатотоксичности.

Налмефен структурно отличается от налтрексона тем, что кетонная группа в 6 положении налтрексона заменена метиленовой (СН₂) группой, что значительно повышает аффинность связывания с μопиодным рецептором. Налмефен также обладает высокой аффинностью к другим опиодным рецепторам (к и δ рецепторам) и известен как универсальный антагонист, благодаря своей способности блокировать все три типа рецепторов.

Налмефен может быть получен из налтрексона по реакции Виттига. Реакция Виттига является известным в уровне техники способом синтетического получения олефинов (Сеогд \νί11ίμ, и1г1сП 8с11б11корГ (1954). СЬег Тпр11епу1-р1ю8р1пп-те111у1епе а1к о1еПпЫ1бепбе Реадеп/1еп I. Скет15ске ВепсЫе 87: 1318) и широко использовалась в органическом синтезе.

Методику реакции Виттига можно разделить на две стадии. В первой стадии получают илид фосфора, обрабатывая подходящую соль фосфония основанием. Во второй стадии илид взаимодействует с основанием, содержащим карбонильную группу, с получением требуемого алкена.

Получение налмефена по реакции Виттига было ранее описано Ханом и Фишманом (На1п апб ИкЬтап, 1. Меб. С1ет. 1975, 18, 259-262). В их способе налтрексон реагирует с илидом метилентрифенилфосфораном, который получают при обработке метилтрифенилфосфонийбромида гидридом натрия (ИаН) в ДМСО. В соответствии с данной методикой при получении налмефена используется приблизительно 60-эквивалентный избыток илида.

Для целей промышленного применения способ, раскрытый Ханом и Фишманом, имеет недостаток, связанный с использованием большого избытка илида, при этом очень большое количество фосфоросодержащих побочных продуктов требуется удалить перед получением налмефена в чистой форме. Кроме того, ИаН, используемый для получения илида, сложен в обращении в промышленном масштабе, поскольку это крайне огнеопасное соединение. Использование ИаН в ДМСО, как также известно квалифицированному специалисту, приводит к протеканию нежелательных, неконтролируемых реакций. Методика реакции Виттига, описанная Ханом и Фишманом, дает налмефен в форме свободного основания. Свободное основание окончательно выделяют с помощью хроматографии, что может не являться идеальным для промышленного применения.

В И8 4535157 также описано получение налмефена с использованием реакции Виттига. В способе, раскрытом в указанном патенте, получение илида метилентрифенилфосфорана проводят при использовании тетрагидрофурана (ТГФ) в качестве растворителя и трет-бутилата калия в качестве основания. Приблизительно 3 экв. илида используются в описанной методике.

Хотя методика, раскрытая в И8 4535157, позволяет избежать использования ИаН и большого количества илида, способ все же имеет некоторые недостатки, которые ограничивают его применимость в промышленном масштабе. В частности, применение ТГФ в качестве растворителя в реакции Виттига невыгодно из-за смешиваемости ТГФ с водой. В ходе выделения водой большая часть конечного продукта (налмефена) может быть потеряна в водных фазах, если не выполнить многократные повторные экстракции с использованием растворителя, который не смешивается с водой.

Кроме того, в способе, описанном в И8 4535157, для удаления фосфиноксидных побочных продук

- 1 019331 тов реакции Виттига проводят несколько стадий очистки. Указанные стадии очистки требуют огромных количеств растворителей, что является неэкономичным и трудозатратным в случае проведения реакции в промышленном масштабе. Как и в случае методики реакции Виттига, описанной Ханом и Фишманом (см. выше), методика реакции Виттига, раскрытая в И8 4535157, также приводит к налмефену в форме свободного основания, в результате чего дополнительная стадия требуется для получения конечной фармацевтической формы в виде соли, т.е. гидрохлорида, из выделенного налмефена в форме основания.

В патенте И8 4751307 также описано получение налмефена при помощи реакции Виттига. Раскрыт способ, в котором синтез проводят с использованием анизола (метоксибензола) в качестве растворителя и ΚΘ-ΐ-Ви в качестве основания. В данной реакции использовали приблизительно 4 экв. илида метилентрифенилфосфорана. Продукт выделяли экстракцией в воде при кислом рН, а затем осаждали при основном рН, с получением налмефена в форме основания.

Несмотря на то что методика выделения налмефена в форме свободного основания упрощена, она все еще имеет некоторые недостатки. Авторы настоящего изобретения повторили способ, раскрытый в И8 4751307, и обнаружили, что удаление побочных фосфиноксидных продуктов не было эффективным. Указанные примеси выпадают в осадок одновременно с налмефеном при повышении рН, что приводит к получению продукта, загрязненного побочными соединениями фосфора и обладающего, как следствие, низкой химической чистотой, как показано в примере 2 в настоящем изобретении.

Таким образом, в данной области техники существует потребность в улучшении способа получения налмефена по реакции Виттига. В частности, существует потребность в способе, который может быть с легкостью применен в крупномасштабном промышленном производстве и в котором в реакции Виттига не нужно применять смешивающиеся с водой растворители, такие как ТГФ, а также который обеспечивает легкое выделение налмефена в чистой форме, подходящей для ее превращения в конечную фармацевтическую форму в виде соли.

Авторы настоящего изобретения выполнили указанную задачу, разработав усовершенствованный способ получения налмефена, который может применяться в промышленном масштабе и приводит к очень чистому налмефену в виде гидрохлоридной соли.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к способу получения налмефена из налтрексона по реакции Виттига, в котором 2-метилтетрагидрофуран (МТГФ) используется как при получении илида фосфора, так и в последующей реакции между илидом и налтрексоном.

В другом аспекте изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей налмефена гидрохлорид, полученный способом, описанным в настоящем патенте.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлорида 17(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диола (налмефена гидрохлорида) из налтрексона [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-3,14-дигидроксиморфинан-6-она].

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что использование 2-метилтетрагидрофурана (МТГФ) в качестве растворителя приводит к высокоэффективному процессу Виттига при получении налмефена. Фактически, использование МТГФ в реакции Виттига не только приводит к эффективной реакции, но благодаря характерным свойствам МТГФ, это также упрощает выделение образовавшегося продукта. Полный процесс и последующее выделение конечного продукта в требуемой фармацевтической форме в виде соли и с необходимой чистотой могут быть выполнены в одностадийной методике без выделения основания и получения гидрохлоридной соли в последующей и отдельной стадии.

МТГФ является полярным, апротонным циклическим эфирным растворителем с хорошими сольватирующими и растворяющими свойствами, но в отличие, например, от ТГФ, МТГФ только частично смешивается с водой. Т.е. МТГФ превосходит такой растворитель, как ТГФ, поскольку его использование не требует добавления других растворителей, таких как толуол, для обеспечения разделения фаз после реакции с целью выделения конечного продукта. Таким образом, при использовании МТГФ в ходе водной обработки смеси реакции Виттига потеря продукта в водных фазах довольно ограничена или незначительна, что делает, таким образом, многократную экстракцию водных фаз ненужной.

В способе согласно настоящему изобретению реакция Виттига может быть проведена путем смешивания соли метилтрифенилфосфония с 2-метилтетрагидрофураном (МТГФ) и подходящим основанием с получением илида метилентрифенилфосфорана:

Соль метилтрифенилфосфония _{Илид мвтилен7р}^_{нилфосфоран}

- 2 019331

Первоначально образующийся илид впоследствии реагирует ίη δίΐιι с налтрексоном с получением налмефена и оксида трифенилфосфина (ТРРО):

Налтрексон Илид Налмефен ТРРО

Таким образом, один вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения налмефена с использованием основных принципов реакции Виттига, включающему следующие стадии:

a) получение илида фосфора, такого как метиленилид фосфора, такой как метилентрифенилфосфоран, путем смешивания подходящей соли фосфония, такой как соль метилтрифенилфосфония, с МТГФ и подходящим основанием, и

b) добавление смеси, включающей налтрексон и МТГФ, к смеси, полученной на стадии а), с целью получения налмефена.

Предполагается, что стадии а) и Ь) могут быть проведены одновременно в одной и той же емкости или стадии а) и Ь) могут быть проведены последовательно.

В предпочтительном варианте осуществления солью фосфония, используемой на стадии а), является галогенид метилтрифенилфосфония, такой как хлорид, бромид или иодид, и более предпочтительно метилтрифенилфосфонийбромид (МТРРВ).

Соль фосфония, предпочтительно МТРРВ, обычно суспендируют в МТГФ в избытке по отношению к налтрексону, добавляемому на стадии Ь). Типичные диапазоны молярных отношений соли метилтрифенилфосфония относительно налтрексона составляют от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, более предпочтительно приблизительно 3:1.

Количество МТГФ относительно соли метилтрифенилфосфония, предпочтительно МТРРВ, используемой на стадии а), составляет (об./мас.) от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, предпочтительно приблизительно 2:1.

Соль метилтрифенилфосфония обрабатывают основанием, предпочтительно ΚΟ-ΐ-Ви, получая илид, являющийся реагентом для стадии Ь). В предпочтительном варианте осуществления основание используется в эквимолярном количестве относительно соли метилтрифенилфосфония.

По отношению к налтрексону молярное отношение основания, используемого на стадии а), составляет от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1, предпочтительно приблизительно 3:1.

Конечную смесь, полученную на стадии а), соответственно перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч, более предпочтительно в течение примерно 2 ч.

На стадии Ь) налтрексон, в виде безводного твердого вещества или безводного раствора в МТГФ, добавляют к смеси, включающей илид, полученный в а).

В предпочтительном варианте осуществления безводный раствор налтрексона в МТГФ добавляют к первоначально образовавшемуся илиду. Количество (об./мас.) МТГФ относительно налтрексона может изменяться в пределах от приблизительно 2:1 до приблизительно 6:1, например от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1 или приблизительно 4:1.

Смесь, полученную на стадии Ь), включающую налтрексон, затем соответственно перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч, например от приблизительно 2 до приблизительно 16 ч, от приблизительно 2 до приблизительно 10 ч или от приблизительно 2 до приблизительно 5 ч, чтобы полностью завершилось превращение налтрексона в налмефен. Как правило, данное превращение практически завершается в пределах 5 ч.

Полная реакция [т.е. стадия а) и стадия Ь)] может быть проведена при температуре в пределах от приблизительно 5 до приблизительно 50°С, например в пределах от 20 до 25°С.

Отделение налмефена от побочных фосфиноксидных продуктов (таких как ТРРО), образовавшихся в ходе реакции Виттига и в процессе выделения продукта, необходимо выполнить для получения чистого налмефена. Способ настоящего изобретения, таким образом, также предпочтителен тем, что он в особенности приспособлен для:

1) эффективного и селективного удаления побочных фосфиноксидных продуктов (ТРРО и родственных соединений); и

2) обеспечения выделения продукта непосредственно из смеси реакции и его превращения в требуемую фармацевтическую форму в виде соли (т.е. налмефен НС1) в одну стадию.

Таким образом, не существует никакой необходимости проводить отдельную стадию образования соли (как это часто имеет место в способах предшествующего уровня техники) и что приводит к потере конечного продукта (налмефена НС1).

Кроме того, выделение налмефена в форме гидрохлоридной соли вместо свободного основания

- 3 019331 удобно с технологической точки зрения, поскольку гидрохлоридная соль является требуемой фармацевтической формой в виде соли. Также было установлено, что химическая чистота существенно повышается при образовании соли согласно способу настоящего изобретения. Фактически примеси остаются селективно растворенными в маточных растворах, что позволяет, таким образом, выделить продукт в очень чистой форме.

Поскольку стадии реакции Виттига и образования соли в способе настоящего изобретения объединены, выход налмефена НС1 из налтрексона является превосходным.

Изобретение поэтому также относится к способу выделения налмефена, полученного на стадии Ь) выше, включающему следующие стадии:

с) (ί) смешивание водного раствора, включающего хлорид аммония (ИН₄С1), со смесью, полученной на стадии Ь), или (ίί) смешивание кислоты или раствора, содержащего кислоту со смесью, полученной на стадии Ь), или (ίίί) смешивание кетона со смесью, полученной на стадии Ь), или (ίν) выполнение комбинации вышеуказанных стадий (ί), (п) и (ίίί), и затем (ν) необязательно, разбавление водой,

б) отделение органической фазы, полученной на стадии с),

е) необязательно, промывка смеси, полученной в б), водой и отделение органической фазы,

ί) упаривание органической фазы, полученной на стадии б) или е), в вакууме с целью удаления летучих компонентов,

д) разбавление остатка, полученного на стадии ί), одним или более подходящими органическими растворителями,

11) добавление хлористого водорода (НС1) к смеси, полученной на стадии д),

ί) выделение полученного твердого вещества,

_)) необязательно, ресуспендирование твердого вещества, полученного на стадии ί), в одном или более подходящих растворителях и выделение твердого вещества, и

к) необязательно, сушка конечного твердого вещества.

В одном варианте осуществления стадии с) в реакционную смесь, полученную на стадии Ь), соответственно вливают раствор хлорида аммония (ИН₄С1), поддерживая температуру ниже 30°С. Обычно, хлорид аммония используется в эквимолярном количестве относительно основания, используемого на стадии а).

В одном дополнительном варианте осуществления стадии с) реакционную смесь, полученную на стадии Ь), обрабатывают кислотой. Указанной кислотой предпочтительно является ледяная уксусная кислота или раствор ледяной уксусной кислоты в МТГФ. В одном варианте осуществления указанной кислотой является ледяная уксусная кислота. В другом варианте осуществления указанной кислотой является ледяная уксусная кислота в МТГФ.

В еще одном варианте осуществления стадии с) реакционную смесь, полученную на стадии Ь), обрабатывают кетоном. Указанным кетоном предпочтительно является ацетон.

В другом варианте осуществления реакционную смесь, полученную на стадии Ь), обрабатывают, проводя комбинацию стадий с) (ί), с) (ίί) и с) (ίίί).

Смесь необязательно могут дополнительно разбавлять водой для полного растворения солей (стадия с) (ν)). Полученная в результате смесь при этом содержит две фазы, органическую и водную фазу, которые могут быть разделены (стадия б). Выделенная органическая фаза затем может быть необязательно промыта водой и отделена (стадия е).

Отделенная органическая фаза (стадия б или е) содержит налмефен и может быть сконцентрирована в вакууме с получением остатка (стадия ί).

Конечный остаток, полученный на стадии ί), может быть растворен в подходящем органическом растворителе (стадия д). Подходящим растворителем является такой растворитель, в котором оксид трифенилфосфина и сходные фосфиноксиды могут сохраняться в растворе и который позволяет получать гидрохлоридную соль налмефена, а также ее осаждение. Подходящие растворители включают галогенированные углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, сложные эфиры и ароматические углеводороды. Предпочтительными растворителями являются ацетон, этилацетат, МТГФ, 2-пропанол, толуол или дихлорметан или комбинация перечисленных. Предпочтительно используется дихлорметан.

Затем органический раствор обрабатывают хлористым водородом (НС1) для осаждения налмефена в виде гидрохлоридной соли (стадия 1). Кислота может быть добавлена в виде газа или в виде концентрированного водного раствора хлористо-водородной кислоты. При использовании хлористо-водородной кислоты концентрация НС1 обычно составляет от приблизительно 30 до приблизительно 37% в воде, более предпочтительно приблизительно 37% в воде.

Образование гидрохлоридной соли проводят при температуре в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 40°С, предпочтительно при 20-30°С, при интенсивном перемешивании.

Продукт выкристаллизовывается в ходе добавления кислоты.

- 4 019331

Фосфиноксиды могут быть включены в кристаллический продукт и поэтому предпочтительно поддерживать суспензию при перемешивании в течение по меньшей мере 1 ч, например примерно в пределах от 1 до примерно 5 ч или примерно в пределах от 1 до примерно 3 ч.

Образовавшееся в результате твердое вещество затем может быть выделено, например, с помощь фильтрования и промывки продукта (стадия ί) соответствующими растворителями, такими как галогенированные углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, сложные эфиры или ароматические углеводороды. Предпочтительными растворителями являются ацетон, этилацетат, МТГФ, 2-пропанол, толуол или дихлорметан или комбинация перечисленного. Предпочтительно используется дихлорметан.

При необходимости продукт может быть ресуспендирован (стадия _)) в подходящем растворителе, выбранном из растворителей, перечисленных выше, для дополнительного удаления побочных фосфиноксидных продуктов, после чего налмефена гидрохлорид может быть отделен при фильтровании и промыт подходящими растворителями, как указано выше. Предпочтительным растворителем для указанной последней стадии является дихлорметан. Наконец, продукт может быть высушен, например, в вакууме.

Налмефен НС1, полученный согласно способу настоящего изобретения, может быть превращен в форму, наиболее подходящую для фармацевтической композиции, такую как дигидрат. Налмефен НС1, полученный в вышеописанном процессе Виттига, может быть превращен в дигидрат налмефена НС1 при перекристаллизации из водного раствора, как описано в примере 5 в настоящем патенте.

Следующий аспект настоящего изобретения, таким образом, относится к способу получения дигидрата налмефена НС1, который может включать следующие стадии:

(1) смешивание налмефена гидрохлорида, полученного на стадии ί), _)) или к), как описано выше, и воды, (2) нагревание смеси для получения, по существу, гомогенного раствора, (3) необязательно, удаление летучих компонентов из раствора, полученного на стадии (2), (4) охлаждение раствора, полученного на стадии (2) или (3), и затем введение в раствор кристаллов налмефена НС1 в качестве затравки, и (5) выделение образующегося в результате твердого вещества.

В настоящем изобретении термин по существу, гомогенный раствор предназначен для обозначения жидкой смеси, не содержащей видимого нерастворенного материала.

Количество водного раствора, такого как воды, которая используется на стадии 1), может изменяться в пределах от приблизительно 0,9 до приблизительно 4 мл воды на 1 г налмефена гидрохлорида, например от приблизительно 1 до приблизительно 2 мл воды на 1 г налмефена гидрохлорида или приблизительно 1,5 мл воды на 1 г налмефена гидрохлорида.

Суспензия может быть нагрета до получения, по существу, гомогенного раствора. Нагревание на стадии 2) может быть выполнено для получения температуры от приблизительно 50 до приблизительно 100°С, например от приблизительно 50 до приблизительно 90°С или от приблизительно 70 до приблизительно 85°С.

Затем частичный вакуум может быть приложен с целью удаления следов летучих органических компонентов в случае их присутствия на стадии 3).

Раствор, полученный из стадии 2) или из стадии 3), необязательно может быть профильтрован (например, через фильтрующий картридж 0,65 мкм) для удаления посторонних примесей перед переходом к стадии 4).

На стадии 4) раствор может быть охлажден до температуры в пределах от 40 до 60°С, например от 40 до приблизительно 50°С, и затравлен налмефеном НС1. Предпочтительно в качестве затравочного материала используется дигидрат налмефена НС1.

В настоящем изобретении термин затравление предназначен для обозначения добавления небольшого количества кристаллического вещества с целью инициирования осаждения продукта.

Количество затравочных кристаллов, добавляемых на стадии 4), может составлять от приблизительно 1/2000 (мас./мас.) затравочного кристалла налмефена НС1/налмефена НС1, добавленного на стадии 1), например от приблизительно 1/1000 (мас./мас.) затравочного кристалла или 1/200 затравочного кристалла налмефена НС1/налмефена НС1, добавленного на стадии 1).

Быстрое охлаждение и интенсивное перемешивание предотвращают дальнейший рост уже сформировавшихся кристаллов и способствуют получению продукта с хорошо определенным, узким диапазоном размеров и относительно малым размером частиц. Охлаждение с температуры затравления до температуры выделения может быть выполнено в течение нескольких часов, предпочтительно в течение 1 ч. Затравленная смесь, полученная на стадии 4), таким образом, может быть соответственно подвергнута процедуре быстрого охлаждения, которая включает следующие стадии:

(4') дополнительное охлаждение смеси до температуры приблизительно 0-5°С в течение периода времени продолжительностью приблизительно 45 мин или больше и (4) поддержание полученной смеси при температуре приблизительно 0-5°С в течение приблизительно 45 мин или больше, перед выделением образовавшегося твердого вещества согласно стадии 5).

- 5 019331

Твердое вещество, образовавшееся на стадии 5), может быть выделено при температуре в пределах приблизительно 0-20°С, более предпочтительно в пределах 0-5°С, чтобы минимизировать растворимость продукта в воде и повысить выход. Твердое вещество может быть выделено путем фильтрации и промыто подходящим растворителем. Подходящие растворители для промывки включают воду, смеси водных и органических растворителей, а также чистые органические растворители. Предпочтительно используется вода, а в другом варианте осуществления предпочтительно использовать предварительно охлажденную воду. В случае использования органических растворителей предпочтительно используются растворители класса 2 или 3, более конкретно ацетон.

Продукт предпочтительно может быть высушен в вакууме при температуре ниже 40°С, более предпочтительно при температуре в диапазоне 25-35°С.

Полученный продукт, как правило, является по меньшей мере на 98% химически чистым, например по меньшей мере на 99% химически чистым или по меньшей мере на 99,5% химически чистым. Термин химически чистый в данном контексте имеет свое стандартное значение в уровне техники, при этом химическая чистота может быть определена, например, методом ВЭЖХ.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей налмефена гидрохлорид, полученный настоящим способом. Фармацевтическая композиция может дополнительно включать по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, носитель и/или разбавитель и может находиться в твердой дозированной лекарственной форме, такой как таблетка, для перорального введения.

Методы приготовления твердых фармацевтических препаратов известны в уровне техники. См., например, Кетшд1оп: ТПе 8аепсе аиб Ртасбсе о! Рйаттасу, 2181 еб., Ырртсой ^1Шат8 & \УИк1П8 (2005). Твердые препараты, такие как таблетки, могут быть приготовлены путем смешивания активных компонентов с обычным носителем, таким как адъювант и/или разбавитель, с последующим прессованием смеси в таблеточной машине. Неограничивающие примеры адъювантов и/или разбавителей включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Любой другой подходящий адъювант или добавки, такие как красители, ароматизаторы и консерванты, также могут использоваться при условии, что они совместимы с активными компонентами. Фармацевтические композиции изобретения, таким образом, обычно включают эффективное количество налмефена НС1 и один или более фармацевтически приемлемых носителей.

Налмефена НС1, полученный согласно настоящему изобретению, можно вводить любым подходящим способом, например, перорально или парентерально, при этом он может быть представлен в любой подходящей форме для такого введения, например в форме таблеток, капсул, порошков, сиропов, или растворов, или дисперсий для инъекции. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция включает налмефен в терапевтически эффективном количестве. Термин терапевтически эффективное количество относится к такому количеству/дозе соединения или фармацевтического композиции, которые являются достаточными, чтобы произвести эффективный отклик (т.е. биологический или медицинский ответ ткани, системы, животного или человека, который требуется исследователю, ветеринару, медицинскому работнику или другому врачу) при введении пациенту. Терапевтически эффективное количество изменяется в зависимости, среди прочего, от болезни и ее тяжести, а также от возраста, веса, физического состояния и восприимчивости пациента, проходящего лечение. Кроме того, терапевтически эффективное количество может изменяться, если соединение изобретения скомбинировано с одним или более соединениями. В таком случае количество данного соединения могло бы быть более низким, таким как субэффективное количество.

Предпочтительно количество налмефена НС1 в фармацевтической композиции в единичной дозированной лекарственной форме является количеством от приблизительно 10 до приблизительно 100 мг, таким как от приблизительно 10 до приблизительно 60 мг, например от приблизительно 10 до приблизительно 40 или приблизительно 20 мг.

В частности, предполагается, что фармацевтическая композиция настоящего изобретения может применяться для лечения алкогольной зависимости. В другом варианте осуществления композиция, включающая налмефен НС1, полученный согласно настоящему способу, может применяться для изготовления лекарственного средства для лечения алкогольной зависимости.

В другом варианте осуществления изобретение относится к способу лечения алкогольной зависимости, включающему введение терапевтически эффективного количества налмефена НС1, полученного согласно настоящему способу, или содержащей его фармацевтической композиции, пациенту, испытывающему в этом потребность.

Термин алкогольная зависимость является общеизвестным термином для квалифицированного специалиста. В переработанной 4-й редакции Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (ΌδΜ-ΐνΤΕ) (Б1адио811с апб 81а11811са1 Мапиа1 о! Меп1а1 Б18отбег8, 41й ебйюи 1ех1 теу18юи, Атепсап Р8усЫа1пс РиЫ18Ыид, 2000) термин алкогольная зависимость определяется как присутствие трех или более из семи областей нарушения жизни, связанных с алкоголем за тот же 12месячный период. Указанные нарушения включают нечувствительность, свидетельство наличия синдро- 6 019331 ма отмены при прекращении или уменьшении потребления алкоголя, потенциальное нарушение выполнения повседневных действий, связанное с расходом большого количества времени при потреблении алкоголя, а также возврат к потреблению, несмотря на признаки физических или психологических проблем.

Примеры

Пример 1.

Метилтрифенилфосфонийбромид (МТРРВ, 25,8 кг) суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (МТГФ, 56 л). При поддержании температуры в диапазоне 20-25°С порциями загружали ΚΘ-ΐ-Ви (8,8 кг) в инертной атмосфере в течение 1 ч. После окрашивания суспензии в желтый цвет ее перемешивали еще в течение 2 ч. Затем безводный раствор налтрексона (8,0 кг) в МТГФ (32 л) добавляли в течение 1 ч при 20-25°С. Суспензию выдерживали при перемешивании в течение нескольких часов для завершения реакции. Затем смесь обрабатывали раствором хлорида аммония (4,2 кг) в воде (30,4 л), после чего дополнительно разбавляли водой (30,4 л). Фазы разделяли, нижнюю водную фазу отбрасывали, а органическую фазу дважды промывали водой (16 л). Органическую фазу выпаривали в вакууме до остатка, который затем растворяли в дихлорметане (40 л) с получением прозрачного раствора. Концентрированный водный раствор соляной кислоты (37% НС1, 2 л) добавляли в течение 1 ч при 20-25°С. Суспензию перемешивали в течение по меньшей мере 3 ч при той же температуре, а затем фильтровали и промывали осадок на фильтре дихлорметаном (8 л) и затем ацетоном (16 л). Затем твердое вещество ресуспендировали в дихлорметане (32 л) при 20-25°С в течение нескольких часов, отфильтровывали и промывали дихлорметаном (16 л), получив 9,20 кг налмефена гидрохлорида, что соответствует 7,76 кг налмефена гидрохлорида (чистота 99,7% по данным ВЭЖХ). Молярный выход 89%.

Условия ВЭЖХ хроматографии

Колонка: ЗогЬах ЕсИрзе ΧΌΒ С-18, 5 мкм.

	150x4,6 мы или эквивалентная
Подвижная фаза А:	Ацетонитрил/Буфер рН=°2,3 10/90
Подвижная фаза В:	Ацетонитрил/Буфер рН=2,3 45/55
Буфер:	Растворить 1,1 г октансульфонат натрия в 1 л воды. Довести рН до 2,3 разбавленной Н₃РО₄.
Температура колонки:	35°С
Детектор:	УФ при 230 нм
Поток:	1,2 мл/мин
Вводимый объем:	10 мкл
Время анализа:	55 минут

Время (мин)	Подвижная фаза А Ацетонитрил/буфер 10/90	Подвижная фаза В Ацетонитрил/буфер 45/55
0	100	0
45	0	100
47	100	0
55	100	0

Пример 2.

Методику, описанную в И8 4751307, повторяли, исходя из 10 г налтрексона и получая на выходе 8,5 г налмефена. Выделенный продукт показал присутствие побочных фосфиноксидных продуктов в молярном отношении более 15% по данным анализа 'Н-ЯМР.

Пример 3.

Метилтрифенилфосфонийбромид (МТРРВ, 112,9 г) суспендировали в 2-метилтетрагидрофуране (МТГФ, 245 мл). При поддержании температуры в диапазоне 20-25°С порциями загружали ΚΟ-1-Ви (38,7 г) в инертной атмосфере в течение 1 ч. Суспензию перемешивали в течение 2 ч. Затем безводный раствор налтрексона (35 г) в МТГФ (144 мл) добавляли в течение 1 ч при 20-25°С. Суспензию оставляли при перемешивании на ночь. Затем смесь обрабатывали раствором ледяной уксусной кислоты (17,7 г) в МТГФ. Затем добавляли воду и доводили рН до 9-10. Фазы разделяли, нижнюю водную фазу отбрасывали, а органическую фазу дважды промывали водой. Органическую фазу выпаривали в вакууме до остатка, который затем растворяли в дихлорметане (175 мл) с получением прозрачного раствора. Концентрированный водный раствор соляной кислоты (37% НС1, 10,1 г) добавляли в течение 1 ч при 20-25°С. Суспензию перемешивали, а затем фильтровали и промывали осадок на фильтре дихлорметаном и ацетоном.

- 7 019331

Продукт сушили с получением в результате 38,1 г налмефена НС1.

Пример 4.

Пример 3 повторяли, но смесь реакции Виттига после завершения олефинирования обрабатывали ацетоном, а затем водным раствором хлорида аммония. После разделения фаз, промывки, отгонки растворителя и растворения остатка в дихлорметане, продукт осаждали в виде гидрохлоридной соли, используя 37% НС1. Твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 37,6 г налмефена НС1.

Пример 5.

Получение дигидрата налмефена НС1 из налмефена НС1.

Налмефен НС1 (7,67 кг, чистота 99,37%, по данным анализа 93,9%) и воду (8,6 л) загружали в подходящий реактор. Суспензию нагревали до 80°С до полного растворения субстрата. Затем подсоединяли вакуум для удаления органических растворителей. Полученный раствор фильтровали через 0,65-мкм картридж, а затем разбавляли водой (2,1 л), которую использовали для промывки реактора и системы труб. Раствор охлаждали до 50°С и добавляли 7 г затравочного материала - дигидрата налмефена НС1. Смесь охлаждали до 0-5°С в течение 1 ч при интенсивном перемешивании, а затем оставляли при перемешивании еще на 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали и промывали ацетоном. Влажный продукт сушили при 25°С в вакууме, получив в результате 5,4 кг дигидрата налмефена НС1 (чистота 99,89%, КТ 8,3% (анализ содержания воды по методу Карла Фишера), выход 69%).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения налмефена из налтрексона по реакции Виттига, где 2-метилтетрагидрофуран (МТГФ) используется как при образовании илида фосфора, так и в последующей реакции между указанным илидом и налтрексоном.
2. Способ по п.1, включающий следующие стадии:

a) получение илида фосфора путем смешивания соли метилтрифенилфосфония с МТГФ и подходящим основанием и

b) добавление смеси, включающей налтрексон и МТГФ, к смеси, полученной на стадии а).
3. Способ по п.2, где стадии а) и Ь) выполняют одновременно в одном сосуде либо стадии а) и Ь) выполняют последовательно.
4. Способ по любому из предыдущих пунктов, где соль метилтрифенилфосфония выбрана из метилтрифенилфосфонийбромида (МТФФБ), метилтрифенилфосфонийхлорида или метилтрифенилфосфонийиодида.
5. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанный МТГФ и указанную соль метилтрифенилфосфония смешивают в соотношении МТГФ (об./мас.) к указанной соли метилтрифенилфосфония от приблизительно 1:1 до приблизительно 4:1.
6. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанный МТГФ и указанную соль метилтрифенилфосфония смешивают в соотношении МТГФ (об./мас.) к указанной соли метилтрифенилфосфония приблизительно 2:1.
7. Способ по любому из предыдущих пунктов, где указанным основанием, добавляемым на стадии а), является трет-бутилат калия.
8. Способ по п.7, где указанный трет-бутилат калия добавляют на стадии а) в эквимолярном количестве относительно соли метилтрифенилфосфония.
9. Способ по любому из пп.2-8, где указанную смесь, полученную на стадии а), перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч, более предпочтительно 2 ч перед стадией Ь).
10. Способ по п.9, где указанную смесь, полученную на стадии а), перемешивают в течение 2 ч перед стадией Ь).
11. Способ по любому из пп.2-10, где указанный налтрексон, используемый на стадии Ь), добавляют в виде безводного твердого вещества или в виде безводного раствора в МТГФ.
12. Способ по п.11, где количество МТГФ относительно налтрексона (об./мас.) составляет от приблизительно 2:1 до приблизительно 6:1.
13. Способ по п.12, где количество МТГФ относительно налтрексона (об./мас.) составляет от приблизительно 3:1 до приблизительно 5:1.
14. Способ по любому из пп.2-13, где смесь, полученную на стадии Ь), перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч.
15. Способ по п.14, где смесь, полученную на стадии Ь), перемешивают в течение от примерно 2 до примерно 10 ч.
16. Способ выделения налмефена, полученного на стадии Ь) по любому из пп.2-15, включающий следующие стадии:

c) (ί) смешивание водного раствора, включающего хлорид аммония (ИН₄С1), со смесью, полученной на стадии Ь), или (ίί) смешивание кислоты или раствора, содержащего кислоту, со смесью, полученной на стадии Ь), или

- 8 019331 (ίίί) смешивание кетона со смесью, полученной на стадии Ь), или (ίν) выполнение комбинации вышеуказанных стадий (1), (и) и (ίίί), а затем (ν) необязательное разбавление смеси водой,

б) отделение органической фазы, полученной на стадии с),

е) необязательная промывка органической фазы, полученной на стадии с), водой и отделение органической фазы,

ί) упаривание в вакууме органической фазы, полученной на стадии б) или е), с целью удаления летучих компонентов,

д) растворение остатка, полученного на стадии ί), в одном или более подходящих органических растворителях,

11) добавление хлористого водорода (НС1) к смеси, полученной на стадии д),

ί) выделение образовавшегося твердого вещества,

_)) необязательное ресуспендирование твердого вещества, полученного на стадии ί), в одном или более подходящих растворителях и выделение твердого вещества и

к) необязательная сушка конечного твердого вещества, где налмефен выделяют в виде его гидрохлоридной соли.
17. Способ по п.16, где указанный органический растворитель, используемый на стадии д), ί) и/или _)), выбран из группы, включающей галогенированные углеводороды, спирты, эфиры, кетоны, сложные эфиры и ароматические углеводороды или их комбинацию.
18. Способ по любому из пп.16, 17, где указанный органический растворитель на стадиях д), ί) и/или _)) выбран из ацетона, этилацетата, МТГФ, 2-пропанола, толуола, дихлорметана или их комбинации.
19. Способ по любому из пп.16-18, где указанный органический растворитель на стадиях д), ί) и/или _)) является дихлорметаном и/или ацетоном.
20. Способ по любому из пп.16-19, где хлористый водород (НС1) на стадии 1) добавляют в виде газа или в виде концентрированного водного раствора.
21. Способ по любому из пп.16-20, где концентрация НС1 в воде на стадии 1) составляет от приблизительно 30 до приблизительно 37%.
22. Способ по п.21, где концентрация НС1 в воде на стадии 1) составляет 37% в воде.
23. Способ по любому из пп.16-22, где хлористый водород (НС1) добавляют на стадии 1) при интенсивном перемешивании и температуре, находящейся в пределах от приблизительно 0 до приблизительно 40°С.
24. Способ по п.23, где хлористый водород (НС1) добавляют на стадии 1) при интенсивном перемешивании и температуре предпочтительно от 20 до 30°С.
25. Способ по любому из пп.16-24, где указанную смесь, полученную на стадии 1), перемешивают в течение по меньшей мере 1 ч.
26. Способ по пп.16-25, где полученный гидрохлорид налмефена превращают в дигидрат гидрохлорида налмефена перекристаллизацией из водного раствора.