UA121482C2

UA121482C2 - Комбінація інгібітору протеасом, яким є бортезоміб, та інгібітору c-met для лікування множинної мієломи

Info

Publication number: UA121482C2
Application number: UAA201702039A
Authority: UA
Inventors: Дена Т. Афтеб; Дэна Т. Афтэб; Пітер Лемб; Питер Лемб
Original assignee: Екселіксіс, Інк.; Экселиксис, Инк.
Priority date: 2014-08-05
Filing date: 2015-08-05
Publication date: 2020-06-10
Also published as: WO2016022697A1; AU2015301097B2; EP3177311A1; CA2957466A1; MA40457A; KR20170031786A; US20170224672A1; CN106573042A; US11065240B2; CA2957466C; JP6892381B2; AU2015301097A1; JP2017526662A; MX2017001490A; KR102634247B1; JP2020002179A; EA201790312A1; BR112017002318A2; EA034992B1

Abstract

Даний винахід стосується комбінації інгібітору C-Met, що являє собою сполуку 1: , та інгібітору протеасом, яким є бортезоміб, для лікування раку, зокрема множинної мієломи.

Description

М вай ; щи мих ша о юн ит та інгібітору протеасом, яким є бортезоміб, для лікування раку, зокрема множинної мієломи.

ІО0О1)| В даній заявці заявляється пріоритет за попередньою заявкою на патент США Мо 62/033386, поданою 5 серпня 2014 р. Повний зміст вищевказаної заявки включено до даного документу шляхом посилання.

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ

Ї0002| Даний винахід стосується комбінації кабозантінібу та інгібітору протеасом для лікування раку, зокрема множинної мієломи.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

ЇО00ОЗ| Значне покращення загальної виживаності і тривалості ремісії у пацієнтів з множинною мієломою (ММ) значною мірою стосується розробки нових терапевтичних агентів, таких як інгібітори протеасом (ІП). Протеасоми виконують важливу клітинну функцію, яка полягає у виведенні аномальних або мутантних білків. Клітини пухлини в значній мірі залежать від такого механізму виведення, а отже сприйнятливі до інгібування протеасом. Інгібування протеасом максимально підсилює антипроліферативний і проапоптичний ефекти, які опосередковані шляхом індукції стресу ендоплазматичного ретикулуму, активації каспаз і активних форм кисню. 00041 Протягом багатьох років бортезоміб (Велкейд) був єдиним доступним агентом серед лікарських засобів класу ІП. Бортезоміб являє собою боронат дипептиду, який вводять внутрішньовенно або підшкірно. Бортезоміб являє собою оборотний інгібітор хімотрипсин- подібної каталітичної активності Ро-субодиниці 208-протеасоми ссавців. Затверджений ЕОА у 2003 р. для лікування резистентної множинної мієломи бортезоміб згодом став використовуватися у комбінаціях першої лінії, зазвичай, з дексаметазоном або як частина комбінації з трьох лікарських засобів, такої як Велкейд-Ревлимід-дексаметазон (МАО) або

Велкейд-циклофосфамід-дексаметазон (МСО або СуВогОр/Сурога). (0005| Встановлено, що у пацієнтів, яких лікували бортезомібом, розвивається периферична невропатія і подальша стійкість до лікарських засобів унаслідок надекспресії Р5-субодиниці, мутації активних сайтів зв'язування лікарського засобу або подальшої позитивної регуляції сигнальних шляхів виживання. 0006) Таким чином, існує постійна необхідність у нових агентах і комбінаціях для лікування множинної мієломи, які дозволяють усунути недоліки існуючих способів лікування з

Зо використанням бортезомібу.

СУТЬ ВИНАХОДУ

І0007| Несподівано встановлено, що деякі інгібітори протеасом в комбінації з інгібіторами С-

Меї ефективні при лікуванні декількох типів раку, таких як множинна мієлома. Нові комбінації мають одну або більше характеристик, включаючи покращення протиракового профілю комбінації у порівнянні з лікуванням одним агентом; подібну або знижену побічну дію комбінації у порівнянні з лікуванням одним агентом; і подібну або знижену дозу комбінації у порівнянні з терапією з використанням одного агента. (0008) Таким чином, в одному аспекті даний винахід стосується фармацевтичної комбінації, що містить інгібітор протеасом і інгібітор С-Меї відповідно до формули:

Н х / Н

СТГ і дю» . я о г ; Шина ! 1 | ів) а. ж А па

Формула ! або його фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій, де:

А! являє собою галоген;

В2 являє собою галоген; і

О являє собою СН або М. 0009) В одному варіанті реалізації цього винаходу інгібітор С-Меї являє собою кабозантініб (сполуку 1), структура якого зображена нижче.

н р! рик їй рн о о

Сн ро и: о. ях з с

Ф Кен нш-О зи

Спелука

ЇОО1О|Ї Сполука 1 відома під своєю хімічною назвою М-(4-116,7-біс(метилокси)хінолін-4- іл|оксиуфеніл)-М-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксамід і під назвою кабозантініб (СОМЕТНВІО М). Кабозантініб вводять до складу препаратів у вигляді І -малатноїсолі М-(4-(6,7- біс(метилокси)хінолін-4-іл!оксиуфеніл)-М-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду. У

МО 2005/030140, повний зміст якого включено до даного документу шляхом посилання, описано сполуку 1 і спосіб її одержання, а також описана терапевтична активність цієї сполуки для інгібування, регулювання і/або моделювання сигнальної трансдукції за участю кіназ (Аналізи, таблиця 4, рядок 289). У листопаді 2012 р. кабозантініб був затверджений регуляторними органами у США для лікування прогресуючого метастазуючого медулярного раку щитоподібної залози. У МУО 2005/030140 описано синтез кабозантінібу (приклад 48), а також розкрито терапевтичну активність цієї молекули по відношенню до інгібування, регулювання і/або модулювання трансдукції сигналу кіназами (Аналізи, таблиця 4, рядок 289).

Приклад 48 починається в пункті (0353) МО 2005/030140. Інформація про дозування сполуки 1 наявна у ЕБА за посиланням асеззаагїа.да.дом/в5стірів/сдег/дгидзанНаа/іпаєх стт ивеасіоп-5вагсп.Огадреїаїйв (останнє відвідування З серпня 2014 р.).

ІООНІ В іншому варіанті реалізації цього аспекту інгібітор протеасом вибрано з групи, що складається 3 епігалокатехін-З-галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу. 00121 Також описано способи застосування фармацевтичної комбінації для лікування раку, зокрема множинної мієломи, а також набори для введення фармацевтичної комбінації. Набір, зазвичай, включає окремі фармацевтичні композиції, що містять інгібітор О-Меї і інгібітор протеасом. Як альтернативний варіант набір містить одну фармацевтичну композицію, що містить як інгібітор С-Меї, так і інгібітор протеасом у одній і тій же композиції. В будь-якому з цих варіантів реалізації винаходу кожна фармацевтична композиція може включати один або більше фармацевтично прийнятних носіїв або допоміжних речовин. 0013) В деяких варіантах реалізації винаходу при лікуванні використовують інгібітор С-Меї і інгібітор протеасом для сприяння припиненню, частково або повністю, або сповільненню

Зо розвитку ракових клітин, резистентних до декількох лікарських засобів, у суб'єкта. В цьому варіанті реалізації винаходу комбінації можуть дозволити зменшити ефективну кількість інгібітору протеасом, що дають суб'єкту.

ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ

00141 На Фіг. 1 проілюстровано медіанний час виживання у моделі множинної мієломи на мишах для носія, бортезомібу, кабозантінібу і комбінації кабозантініб т бортезоміб.

ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

0015) Як зазначено вище, даний винахід стосується фармацевтичної комбінації, що містить інгібітор протеасом та інгібітор С-Меї, для лікування раку, зокрема множинної мієломи. 0016) При використанні в даному документі, термін "інгібітор протеасом" стосується класу сполук, які впливають на протеасоми. Ці сполуки попереджують деградацію проапоптичних факторів, що дозволяє активувати програмовану смерть неопластичних клітин, яка залежить від пригнічення проапоптичних сигнальних шляхів. У нормальних клітинах протеасоми регулюють експресію і функції білків шляхом розщеплення убіквітинованих білків, а також очищають клітини від аномальних або неправильно згорнутих білків. Інгібітори протеасом включають дисульфірам (Ме САБ 97-77-8), епігалокатехін-3--алат (Мо САБ5 989-51-5), саліноспорамід А (маризоміб), карфілзоміб (Мо СА5 868540-17-4), бортезоміб (Мо САБ5 179324-69-7), опрозоміб (Мо

СА5 935888-69-0), іксазоміб і деланзоміб, структура кожного з яких наведена нижче.

«СІ

У нс чу й ве а.

Що. 5 нс

Дисульфірам он пошщ чшвощ ч

Б по Ще он о ЧК ВІЇ еЕ тон он

Епігалокатехін-3-галат х Е гом п нн ЧИ оон о. І : ;

СІ

Саліноспорамід А : т Іо: Щі х а ее рсюр оо МИ о ще я й

Бе

Карфілзоміб чари й й М ва ОН ще й о : ,

Бортезоміб і ( І о

З є пр о ем иоув і ре; НМ. же о й я Щі я "а

Опрозоміб

Коетух г не

В я он

Іксазоміб но гащ хх м ою а Кай 7 Е !

Ек а або ле - о ЗВУ ! М

СІ о

Деланзоміб

ЇО017| При використанні в даному документі, "проліферативний розлад" або "гіперпроліферативний розлад" і інші еквівалентні терміни означають захворювання або медичний патологічний стан, який включає патологічний ріст клітин. Проліферативні розлади включають рак, проліферацію гладком'язових клітин, системний склероз, цироз печінки, синдром гострої дихальної недостатності у дорослих, ідіопатичну кардіоміопатію, червоний вовчак, ретинопатію (наприклад, діабетичну ретинопатію або інші ретинопатії), гіперплазію серця, розлади, зв'язані з репродуктивною системою, такі як доброякісна гіперплазія передміхурової залози і кісти яєчників, фіброз легень, ендометріоз, фіброматоз, гамартоми, лімфангіоматоз, саркоїдоз і десмоїдні пухлини. Доброякісні проліферативні розлади також включають гіперпроліферацію клітин шкіри, таку як псоріаз або його різноманітні клінічні форми, синдром Рейтера, червоний волосяний пітиріаз, гіперпроліферативні варіанти розладів кератинізації (наприклад, актинічний кератоз, старечий кератоз), склеродермію тощо. В одному варіанті реалізації винаходу проліферативний розлад являє собою мієлопроліферативний розлад. В одному аспекті винаходу мієлопроліферативний розлад являє собою справжню поліцитемію, ідіопатичний мієлофіброз, мієлодиспластичний синдром, псоріаз або есенціальну тромбоцитемію. В одному варіанті реалізації винаходу при проліферативному розладі експресується мутація ШАК2М617Е гену ШЧАК2. В аспекті цього варіанту реалізації проліферативний розлад являє собою справжню поліцитемію, ідіопатичний мієлофіброз або есенціальну тромбоцитемію. В одному аспекті винаходу проліферативний розлад являє собою справжню поліцитемію.

ІЇ0018| При використанні в даному документі, термін "рармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, яка отримана зі сполуки формул І, ІА або сполуки 1 і фармацевтично прийнятної неорганічної або органічної кислоти. Придатні кислоти включають такі кислоти, як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, сульфатна кислота, нітратна кислота, фосфатна кислота тощо, а також такі органічні кислоти, як оцтова кислота, трифлуороцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, янтарна кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуенсульфонова кислота, саліцилова кислота тощо. Кислота переважно являє собою яблучну кислоту.

І0019| Фармацевтично прийнятний носій може містити інертні інгредієнти, які не інгібують біологічну активність сполуки (сполук), описаної в даному документі. Фармацевтично прийнятні носії повинні бути біосумісними, тобто нетоксичними, незапальними, неімуногенними і позбавленими інших небажаних реакцій при введенні суб'єкту. Можна використовувати стандартні технології отримання фармацевтичних препаратів, такі як ті, що описані в

ВЕМІМСОТОМ, 9. Р., ВЕМІМОТОМ'Є РНАВМАСЕШТІСАЇГ. 5СІЕМСЕЗ5 (Маск Риб. Со., 17"ей.,1985).

Придатні фармацевтичні носії для парентерального введення включають, наприклад, стерильну воду, фізіологічний розчин, бактеріостатичний фізіологічний розчин (фізіологічний розчин, що містить приблизно 0,995 мг/мл бензилового спирту), фізіологічний розчин з фосфатним буфером, розчин Ханка, лактат Рінгера тощо. В даній галузі техніки відомі способи поміщення композицій у капсули, такі як покриття з твердого желатину або циклодекстрану. Див.

ВАКЕВ, ЕТ АГ, СОМТАОЇ ТЕО ВЕ ЕАБЗЕ ОБ ВІОГОСІСАЇ АСТІМЕ АСЕМТ5, (Шойп УМПеу апа

Зоп5, 1986).

І0020| При використанні в даному документі, термін "ефективна кількість" стосується кількості сполуки, описаної в даному документі, якої достатньо для зменшення або ослаблення

Б тяжкості, тривалості, прогресування або виникнення захворювання або розладу, затримки виникнення захворювання або розладу, сповільнення або зупинки розвитку захворювання або розладу, здійснення зворотного розвитку захворювання або розладу, попередження або затримки повторної появи, розвитку, виникнення або прогресування симптому, зв'язаного з захворюванням або розладом, або для підсилення чи покращення терапевтичного(-их) ефекту(- ів) іншої терапії. В одному варіанті реалізації винаходу захворювання або розлад являє собою проліферативний розлад. Точна кількість сполуки, що вводять суб'єкту, буде залежати від способу введення, типу або тяжкості захворювання або патологічного стану і особливостей суб'єкта, таких як загальний стан здоров'я, вік, стать, маса тіла і переносимість лікарських засобів. Наприклад, для проліферативного захворювання або розладу підбір ефективної кількості також буде залежати від ступеню, тяжкості і типу проліферації клітин. Фахівець у даній галузі техніки може визначити відповідні дозування в залежності від цих і інших факторів. При спільному введенні з іншими терапевтичними агентами, наприклад при спільному введенні з протипухлинними агентами, "ефективна кількість" будь-якого додаткового терапевтичного агента (агентів) буде залежати від типу лікарського засобу, що застосовується.

Придатні дозування схвалених терапевтичних агентів відомі і можуть бути скоректовані фахівцем у даній галузі техніки відповідно до стану суб'єкту, типу патологічного(-их) станус-ів), що потребує(-ють) лікування, і кількості сполуки, що застосовується. У випадках, якщо кількість явно не вказана, слід розуміти ефективну кількість. Необмежуючі приклади ефективної кількості сполуки, описаної в даному документі, наведені нижче в даному документі. В конкретному варіанті реалізації у винаході запропоновано спосіб лікування, регулювання або полегшення захворювання або розладу, наприклад проліферативного розладу, або одного або більше його симптомів, який включає введення суб'єкту, якому це необхідно, дози сполуки формул І, ІА або сполуки 1: вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 35 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. І0021| Дозування індивідуального інгібітору протеасом, що використовується в даному документі, може бути рівною або менше, ніж доза індивідуального терапевтичного агента, який вводять незалежно для лікування, регулювання або полегшення захворювання або розладу або одного чи більше його симптомів. В одному варіанті реалізації винаходу захворювання або розлад, який піддають лікуванню з використанням комбінованої терапії являє собою проліферативний розлад. В іншому варіанті реалізації винаходу проліферативний розлад являє собою рак. Рекомендовані дозування терапевтичних агентів, що використовуються на даний момент для лікування, регулювання або полегшення захворювання або розладу або одного чи більше його симптомів, можна отримати з будь-якого літературного джерела в даній галузі техніки. Див., наприклад, СОООМАМ 4 СІ МАМ5 ТНЕ

РНАВМАСОІГ ОСДІСАЇ. ВАБІБ5 ОЕ ВАБІ5 ОЄ ТНЕВАРЕШТІСЗ5 9 ЕбБ, (Нагатанп, єї аї., Еав., МУ:Мсо-

Стам-НІі! (1996)); РНУБІСІАМ'Є ОЕБК ВЕРЕВЕМСЕ 57" ЕО. (Медіса! Есопотісв Со., Іпс.,

Мопімаїе, МУ. (2003)).

І0022| При використанні в даному документі, терміни "лікувати" і "лікування" стосуються зменшення або ослаблення прогресування, тяжкості і/або тривалості захворювання або розладу, затримки виникнення захворювання або розладу або ослаблення одного або більше симптомів (переважно одного або більше явних симптомів) захворювання або розладу, що виникають внаслідок застосування однієї або більше терапій (наприклад, одного або більше терапевтичних агентів, таких сполука за даним винаходом). Терміни "лікувати" і "лікування" також охоплюють зменшення ризику розвитку захворювання або розладу і затримку або попередження повторного виникнення захворювання або розладу. В одному варіанті реалізації винаходу захворювання або розлад, який піддають лікуванню, являє собою проліферативний розлад, такий як рак. У конкретних варіантах реалізації винаходу терміни "лікувати" і "лікування" бо стосуються ослаблення щонайменше одного вимірного фізичного параметру захворювання або розладу, такого як ріст пухлини, необов'язково помітного для пацієнту. В інших варіантах реалізації винаходу терміни "лікувати" і "лікування" стосуються попередження прогресування захворювання або розладу, наприклад, проліферативного розладу, або фізично шляхом стабілізації явного симптому, або фізіологічно шляхом стабілізації фізичного параметру, або і фізично, і фізіологічно. В іншому варіанті реалізації винаходу терміни "лікувати" і "лікування" проліферативного захворювання або розладу стосуються зменшення або стабілізації розміру пухлини або кількості ракових клітин і/або затримки утворення пухлини. В іншому варіанті реалізації винаходу терміни "лікувати" і "лікування" також охоплюють введення сполуки, описаної в даному документі, як профілактичного заходу пацієнтам зі схильністю (генетичною або викликаною зовнішніми умовами) до будь-якого захворювання або розладу, описаного в даному документі.

І0023) При використанні в даному документі, терміни "терапевтичний агент" і "терапевтичні агенти" стосуються будь-якого(-их) агента(-ів), який можна застосовувати для лікування захворювання або розладу, наприклад проліферативного розладу, або одного чи більше його симптомів. В деяких варіантах реалізації винаходу термін "терапевтичний агент" стосується сполуки, описаної в даному документі. В деяких інших варіантах реалізації винаходу термін "терапевтичний агент" не стосується сполуки, описаної в даному документі. Терапевтичний агент переважно являє собою агент, для якого відома ефективність, або який використовували, або використовують на даний момент для лікування захворювання або розладу, наприклад проліферативного розладу, або одного чи більше його симптомів.

І0024| При використанні в даному документі, термін "взаємопідсилюючий" стосується комбінації сполуки, описаної в даному документі, і іншого терапевтичного агента, які при використанні разом є більш ефективними, ніж адитивний ефект від індивідуальних терапевтичних агентів. Взаємопідсилююча дія комбінації методів лікування (наприклад, комбінації терапевтичних агентів) дозволяє використовувати більш низькі дозування одного або більше терапевтичних агентів і/або меншу частоту введення агента(-ів) суб'єкту із захворюванням або розладом, наприклад проліферативним розладом. Можливість використовувати більш низькі дозування одного або більше терапевтичних агентів і/або вводити терапевтичний агент рідше знижує токсичність, зв'язану з введенням агента суб'єкту, без

Зо зменшення ефективності терапії при лікуванні захворювання або розладу. Додатково, взаємопідсилююча дія може викликати підвищення ефективності агентів для профілактики, регулювання або лікування захворювання чи розладу, наприклад проліферативного розладу.

Зрештою, взаємопідсилююча дія комбінації терапевтичних агентів може усувати або зменшувати несприятливу або небажану побічну дію, зв'язану з використанням будь-якого з терапевтичних агентів окремо. 0025) При використанні в даному документі, фраза "побічна дія" охоплює небажану або несприятливу дію терапевтичного агента. Побічна дія завжди небажана, але небажана дія необов'язково є несприятливою. Несприятлива дія терапевтичного агента може бути шкідливою, або неприємною, або небезпечною для суб'єкта. Побічна дія включає гарячку, озноб, сонливість, шлунково-кишкову токсичність (зокрема виразки і ерозії шлунку або кишечнику), нудоту, блювоту, нейротоксичність, нефротоксичність, ниркову токсичність (зокрема такі патологічні стани, як сосочковий некроз і хронічний інтерстиціальний нефрит), печінкову токсичність (зокрема підвищені рівні ферментів печінки у сироватці), мієлотоксичність (зокрема лейкопенію, мієлосупресію, тромбоцитопенію і анемію), сухість у роті, металевий присмак, подовження періоду вагітності, слабкість, сонливість, біль (зокрема м'язовий біль, біль у кістках і головний біль), випадіння волосся, астенію, запаморочення, екстрапірамідні симптоми, акатизію, порушення серцево-судинної системи і сексуальний розлад. (0026) При використанні в даному документі, термін "в комбінації" стосується використання більш ніж одного терапевтичного агента. Використання терміну "в комбінації" не обмежує порядок, в якому терапевтичні агенти вводять суб'єкту, що страждає від захворювання або розладу, наприклад проліферативного розладу. Перший терапевтичний агент, такий як сполука, описана в даному документі, можна вводити до (наприклад, за 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, 6 тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів), одночасно з або після (наприклад, через 5 хвилин, 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 1 годину, 2 години, 4 години, 6 годин, 12 годин, 24 години, 48 годин, 72 години, 96 годин, 1 тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 5 тижнів, б тижнів, 8 тижнів або 12 тижнів) введення другого терапевтичного агента, такого як протипухлинний агент, суб'єкту, що страждає від захворювання або розладу, наприклад проліферативного розладу, такого як рак. В одному варіанті реалізації винаходу 60 сполуку формул І, ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі і інгібітор протеасом вводять відповідно до різних схем. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку формул І, ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі і інгібітор протеасом вводять відповідно до практично однакових схем. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку формул І, ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі і інгібітор протеасом вводять одночасно або послідовно в один і той же день.

І0027| При використанні в даному документі, терміни "терапії" і "терапія" можуть стосуватися будь-якого(-их) протоколу(-ів), способу(-ів), агента(-ів), які можна застосовувати для профілактики, лікування, регулювання або полегшення захворювання або розладу, наприклад проліферативного розладу, або одного чи більше його симптомів. (0028| При використанні в даному документі, "протокол" включає схеми дозування і режими дозування. Протоколи в даному документі являють собою способи використання і включають терапевтичні протоколи.

І0029| При використанні в даному документі, під композицією, яка "в основному" містить сполуку, мають на увазі, що композиція містить більш ніж приблизно 80 95 за масою, краще - більш ніж приблизно 90 95 за масою, ще краще - більш ніж приблизно 9595 за масою, і найкраще - більш ніж приблизно 97 95 за масою сполуки. (0030| Сполуки, описані в даному документі, визначені своїми хімічними структурами і/або хімічними назвами. Якщо для сполуки вказана як хімічна структура, так і хімічна назва, і існує протиріччя між хімічною структурою і хімічною назвою, то ідентичність сполуки визначається хімічною структурою.

І0О31| При введенні суб'єкту (наприклад, тварині для ветеринарного застосування або для збільшення поголів'я худоби або людині для клінічного застосування) сполуки, описані в даному винаході, вводять в ізольованій формі або в ізольованій формі в фармацевтичній композиції.

При використанні в даному документі, "їізольований" означає, що сполуки, описані в даному документі, відділяють від інших компонентів: або (а) природного джерела, такого як рослина або клітина, краще - бактеріальна культура, або (Б) реакційної суміші синтетичних органічних сполук. Сполуки, описані в даному документі, переважно очищають за допомогою традиційних способів. При використанні в даному документі, "очищений" означає, що при виділенні ізолят містить щонайменше 95 95, краще щонайменше 98 95, сполуки, описаної в даному документі, від маси ізоляту, або у вигляді суміші стереоізомерів, або у вигляді діастереомерно, або енантіомерно чистого ізоляту.

Зо ІЇ0032| Мають на увазі лише ті варіанти і комбінації замісників, які ведуть до стабільної структури. Такі варіанти і комбінації будуть очевидними фахівцям в даній галузі техніки і можуть бути визначені без проведення зайвих експериментів.

ІЇ0033| Винахід може бути краще зрозумілий на підставі наступного детального опису і ілюстративних варіантів реалізації винаходу, які призначені для пояснення необмежуючих варіантів реалізації винаходу. (00341 Інгібітор С-Меї в комбінації являє собою сполуку формули І:

М. ин

Суто

А ов ше я ІВ) о сна га 7 / пи А 9 а стос З ИН М

Формула 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій, де:

В' являє собою галоген;

Вг являє собою галоген; і

О являє собою СН або М.

І0035)| В іншому варіанті реалізації винаходу інгібітор С-Меї формули І являє собою сполуку формули ІА:

Я оо и т» о

ЗО

Наш но М

Формула ІА або її фармацевтично прийнятну сіль.

І0ООЗ6) В іншому варіанті реалізації винаходу інгібітор С-Меї формули І являє собою сполуку 1: ж М ; М. а

В:

СН о і й Е в «Вормула ІА або її фармацевтично прийнятну сіль.

Ї00З37| В цих та інших варіантах реалізації винаходу сполуку формул І, ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі вводять у вигляді фармацевтичної композиції, причому фармацевтична композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій, допоміжну речовину або розріджувач. В конкретному варіанті реалізації винаходу сполука формули І являє собою сполуку 1.

І0ОЗ8)| Сполука формули І або сполука 1, описані в даному документі, включають згадувані в даному документі сполуки, а також окремі ізомери і суміші ізомерів. У кожному випадку сполука формули І включає фармацевтично прийнятні солі, гідрати і/або сольвати згадуваних сполук і будь-які їх індивідуальні ізомери або суміші ізомерів. (0039| В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули І або сполука 1 можуть являти собою малатну сіль. Малатна сіль сполуки формули І і сполуки 1 описана в РСТ/О52010/021194 і в заявці на патент США Мо 61/325095, повний зміст кожної з яких включено до даного документу шляхом посилання.

Ї0040| В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули І може являти собою малатну сіль. 00411 В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули | може являти собою (0)- малатну сіль. 00421) В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули | може являти собою (І )- малатну сіль.

Ї0043| В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули ІА може являти собою малатну сіль. 00441) В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули ІА може являти собою (0)- малатну сіль. 0045) В інших варіантах реалізації винаходу сполука формули ІА може являти собою (І )-

Зо малатну сіль. 0046) В інших варіантах реалізації винаходу сполука 1 може являти собою малатну сіль. 00471 В інших варіантах реалізації винаходу сполука 1 може являти собою (0)-малатну сіль. 00481) В інших варіантах реалізації винаходу сполука 1 може являти собою (І )-малатну сіль.

Ї0049| В інших варіантах реалізації винаходу малатна сіль сполуки 1 являє собою кристалічну форму М-2 або М-1 (І)-малатної солі і/або (О0)-малатної солі. В інших варіантах реалізації винаходу сполука 1 являє собою суміш кристалічних малатних солей.

Властивості кристалічних енантіомерів, включаючи кристалічні форми М-1 і/або М-2 малатної солі сполуки 1. Способи отримання і визначення характеристик таких форм детально описані в РСТ/О510/21194, яка включена до даного документу в повному обсязі шляхом посилання.

Ї0ОО50І| В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І, ІА або сполуку 1 вводять одночасно (в один і той же час) або послідовно (один після одного) з інгібітором протеасом. У додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 і інгібітор протеасом вводять раз на добу. В додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 і інгібітор протеасом вводять без прийняття їжі (тобто натщесерце) протягом приблизно двох годин до і 1 години після введення. 0051 В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль вводять перорально раз на добу у формі вільної основи або малатної солі у вигляді таблетки або капсули. (00521 Кількість сполуки формул І, ІА або сполуки 1 і інгібітору протеасом, які вводять, буде змінюватися. 0053) В цих ї інших варіантах реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально раз на добу у формі вільної основи або у формі малатної солі у вигляді капсули або таблетки.

В додатковому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять у формі І -малатної солі. В додатковому варіанті реалізації винаходу: - вводять до 100 мг включно сполуки 1; - вводять до 95 мг включно сполуки 1; - вводять до 90 мг включно сполуки 1; - вводять до 85 мг включно сполуки 1; "- вводять до 80 мг включно сполуки 1; - вводять до 75 мг включно сполуки 1; - вводять до 70 мг включно сполуки 1; - вводять до 65 мг включно сполуки 1; - вводять до 60 мг включно сполуки 1; - вводять до 55 мг включно сполуки 1; - вводять до 50 мг включно сполуки 1; "- вводять до 45 мг включно сполуки 1; "- вводять до 40 мг включно сполуки 1; - вводять до 35 мг включно сполуки 1; - вводять до 30 мг включно сполуки 1; - вводять до 25 мг включно сполуки 1; "- вводять до 20 мг включно сполуки 1; - вводять до 15 мг включно сполуки 1; "- вводять до 10 мг включно сполуки 1; або - вводять до 5 мг включно сполуки 1. 0054) В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять у формі малатної солі перорально раз на добу у вигляді таблетки, як показано у наступній таблиці:

Загальний вмісті внутрішньогранулярниж 95,95 компонентів

Ї0055| В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально у формі малатної солі раз на добу у вигляді таблетки, як показано у наступній таблиці:

250-383

Мікрокристалічна целюлоза кількості

Гідроксипропілцелюлоза

Кроскармелоза натрію 60

Колоїдний діоксид силіцію б;5-10

Ї0056| В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально у формі малатної солі раз на добу у вигляді таблетки, як показано у наступній таблиці:

Теоретична

Інгредієнт кількість (мг/разова доза) 100,

Мікрокристалічна целюлоза РН-102 155,4

Лактоза 6ОМ, безводна

Гідроксипропілцелюлоза, 120

ЕХЕ І

Кроскармелоза натрію

Колоїдний діоксид силіцію

Стеарат магнію (не . 3,0 бичачий)

ІЇ0057| В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять перорально у формі малатної солі раз на добу у вигляді таблетки, як показано у наступній таблиці:

Лікарська субстанція кабозантінібу (вміст лікарської Активний інгредієнт 817 речовини у вигляді вільної основи 25 95)

Мікрокристалічна целюлоза (Амісє! РН-102)

Безводна лактоза (БОМ)

Гідроксипропілцелюлоза (ЕХЕ)

Кроскармелоза натрію (Ас-Оі-Бої) 1 Розпушувач. | 60 ковзанню

Плівкове покриття на основі опадрай жовтого, яке містить: -

ГПМЦ 2910/гіпромелозу, 6 СП

Плівковепокритя 1500

Оксид феруму жовтий 0058) В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять у формі малатної солі перорально раз на добу у вигляді капсули, як показано в одній з наступних таблиць.

Ї-малатна сіль сполуки 1 (вміст лікарської речовини 12,67

Пере ай

Кроскармелоза натрію 60 доза -малатна сіль сполуки 1 (вміст лікарської речовини у вигляді 25

Емі Й целюлоза доза -малатна сіль сполуки 1 (вміст лікарської речовини у вигляді 100 шевеею тн м целюлоза "Пірогенний діоксид силіцію 10006 мг/разова п ей -малатна сіль сполуки 1 (вміст лікарської речовини у вигляді 63,35 ше т ве мг/разова доза

Ї0О59| Будь-які суміші, наведені вище, можна змінювати відповідно до необхідної дози сполуки 1. Таким чином, кількість кожного з інгредієнтів суміші можна пропорційно змінювати для отримання таблетованої суміші, що містить різні кількості сполуки 1, як це передбачено у попередніх пунктах. В іншому варіанті реалізації винаходу суміші можуть містити 20, 40, 60 або 80 мг сполуки 1.

ЇОО6О| В одному варіанті реалізації винаходу комбінація включає фармацевтичну композицію або дозовану лікарську форму, що містить як сполуку формул І або ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі, так і інгібітор протеасом. Фармацевтичні комбінації і лікарські форми, описані в даному документі, включають два активних інгредієнти у взаємозв'язаних кількостях і розроблені так, що дану фармацевтичну комбінацію або лікарську форму можна використовувати для лікування проліферативних розладів, таких як рак. В інших варіантах реалізації винаходу сполука формул І або ІА або сполука 1 і інгібітор протеасом можуть входити до складу індивідуальних або окремих фармацевтичних композицій в залежності від схем дозування, бажаних шляхів введення і наявних препаратів двох інгібіторів.

Ці варіанти реалізації винаходу можуть також необов'язково містити один або більше додаткових терапевтичних агентів. І0061| Фармацевтичні комбінації, описані в даному документі, розроблені так, що вони є сумісними із запропонованим шляхом введення. Приклади шляхів введення включають парентеральне, наприклад внутрішньовенне, внутрішньошкірне, підшкірне, пероральне, інтраназальне (наприклад, інгаляція), трансдермальне (місцеве), трансмукозальне та ректальне введення. В конкретному варіанті реалізації винаходу комбінацію розробляють відповідно до звичайних способів у вигляді фармацевтичної композиції, придатної для внутрішньовенного, підшкірного, перорального, інтраназального або місцевого введення людям. В одному варіанті реалізації винаходу комбінацію розробляють відповідно до звичайних способів для підшкірного введення людям.

І0062| В конкретному варіанті реалізації винаходу комбіновані терапії, описані в даному документі, включають одну або більше сполук і щонайменше один інший спосіб лікування, який має такий же механізм дії, як і дані сполуки. В іншому конкретному варіанті реалізації винаходу комбіновані терапії, описані в даному документі, включають одну або більше сполук, описаних в даному документі, і щонайменше один інший спосіб лікування, який має механізм дії, відмінний від механізму дії даних сполук. В деяких варіантах реалізації винаходу комбіновані терапії, описані в даному документі, покращують терапевтичну дію сполуки формул | або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей, описаних в даному документі, за рахунок дії разом з інгібітором протеасом для отримання адитивної або взаємопідсилюючої дії. В деяких варіантах реалізації винаходу комбіновані терапії, описані в даному документі, зменшують побічну дію, зв'язану з терапіями. В деяких варіантах реалізації винаходу комбіновані терапії, описані в даному документі, зменшують ефективну дозу одного або більше терапевтичних агентів. 0063) В конкретному варіанті реалізації винаходу комбінація, що містить сполуку формул або ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі вводять суб'єкту, переважно людині, для профілактики, лікування, регулювання або полегшення раку чи одного або більше його симптомів. Відповідно до даного винаходу фармацевтичні комбінації, описані в даному документі, можуть також включати один або більше інших агентів, які використовуються на даний момент, використовувалися раніше або мають відому ефективність до лікування або полегшення раку, зокрема колоректального раку, раку товстої кишки, раку голови та шиї, раку молочної залози, немілкоклітинного раку легень, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку очеревини, раку прямої кишки, раку нирки, лімфоми Ходжкіна, раку сечового міхура, печінково-клітинного раку, раку шлунку, плоскоклітинної карциноми, раку шийки матки, раку матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, лімфоми, мієломи, шлунково-кишкової стромальної пухлини (СЗТ), солідної пухлини, гематологічної пухлини або множинної мієломи. У фармацевтичних комбінаціях, описаних в даному документі, використовуються фармацевтичні композиції і лікарські форми, що містять одну або більше допоміжних речовин. Придатні допоміжні речовини добре відомі фахівцям у галузі фармації. 0064) У даному винаході також запропоновано спосіб лікування проліферативного розладу у суб'єкту, який включає введення суб'єкту ефективної кількості комбінації сполуки формул І, ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей і інгібітору протеасом, описаного в даному документі. В одному варіанті реалізації винаходу проліферативний розлад являє собою рак. В одному аспекті цього варіанту реалізації рак являє собою колоректальний рак, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак молочної залози, немілкоклітинний рак легень, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак очеревини, рак прямої кишки, рак нирки, лімфому Ходжкіна, рак сечового міхура, печінково- клітинний рак, рак шлунку, плоскоклітинну карциному, рак шийки матки, рак матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому, мієлому, шлунково-кишкову стромальну пухлину (СІ5Т) або множинну мієлому. В іншому аспекті цього варіанта реалізації винаходу рак являє собою немілкоклітинний рак легень, рак товстої кишки, рак голови та шиї, солідну пухлину, гематологічну пухлину або множинну мієлому.

Ї0065| Проліферація гладком'язових клітин включає гіперпроліферацію клітин судинної системи, наприклад гіперплазію інтимальних гладком'язових клітин, рестеноз і оклюзію судин, зокрема стеноз внаслідок біологічно- або механічно-опосередкованого ураження судин, наприклад ураження судин, пов'язаного з ангіопластикою. Крім того, гіперплазія інтимальних гладком'язових клітин може включати гіперплазію в гладких м'язах, відмінних від судинної системи, наприклад закупорку жовчних проток, бронхіальних шляхів легень у пацієнтів з астмою, у нирках у пацієнтів з інтерстиціальним фіброзом нирок тощо. 0066) В одному варіанті реалізації винаходу вважають, що описаний спосіб є ефективним при лікуванні суб'єкта з несолідними пухлинами, такими як множинна мієлома. В іншому варіанті

Зо реалізації винаходу вважають, що описаний спосіб є ефективним проти Т-клітинного лейкозу, що, наприклад, показано на клітинних лініях диккаїі СЕМ; В-клітинного лейкозу, що, наприклад, показано на клітинній лінії 5В; промієлоцитів, що наприклад, показано на клітинній НІ -60; саркоми матки, що наприклад, показано на клітинній лінії МЕ5-5А; моноцитарного лейкозу, що, наприклад, показано на клітинній лінії ТНР-1 (гострого); і лімфоми, що, наприклад, показано на клітинній лінії 0937.

Ї00О67| Деякі з описаних способів також можуть бути ефективними для лікування суб'єктів, рак яких став "резистентним до лікарського засобу" чи "резистентним до багатьох лікарських засобів". Рак, який спочатку реагував на протипухлинний лікарський засіб, стає резистентним до протипухлинного лікарського засобу, коли лікарський засіб більше не ефективний для лікування суб'єкту від раку. Наприклад, багато пухлин спочатку будуть відповідати на лікування протипухлинними засобами зменшенням у розмірі або навіть переходом у стадію ремісії лише для виробки резистентності до лікарського засобу. "Резистентність до лікарських засобів" пухлин характеризується відновленням їх росту і/або повторною появою після, як здавалось, переходу до стадії ремісії, незважаючи на введення підвищених доз протипухлинного засобу.

Рак, який виробив резистентність до двох або більше протипухлинних засобів, вважають "резистентним до багатьох лікарських засобів". Наприклад, звичайно рак стає резистентним до трьох або більше протипухлинних засобів, часто - до п'яти або більше протипухлинних засобів, а інколи - до десяти або більше протипухлинних засобів.

Ї0068| Для лікування проліферативних захворювань і рака зі сполуками, описаними в даному документі, можна об'єднувати інші антипроліферативні або протипухлинні терапії. Інші терапії або протипухлинні агенти, які можна використовувати в комбінації з протипухлинними агентами, описаними в даному документі, включають хірургічне втручання, радіотерапію (включаючи гамма-випромінювання, радіотерапію з використанням пучка нейтронів, радіотерапію з використанням пучка електронів, протонну терапію, близькофокусну променеву терапію і системні радіоактивні ізотопи), ендокринну терапію, модифікатори біологічного відгуку (включаючи інтерферони, інтерлейкіни і фактор некрозу пухлин (ФНП), гіпертермію і кріотерапію, агенти для зниження будь-якої побічної дії (наприклад, протиблювотні засоби) і інші затверджені хіміотерапевтичні засоби.

І0069| Терапевтичні агенти комбінованих терапій, описаних в даному документі, можна 60 вводити послідовно або одночасно. В одному варіанті реалізації винаходу введення сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей і інгібітору протеасом виконують одночасно. В іншому варіанті реалізації винаходу введення сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей і інгібітору протеасом виконують окремо. В іншому варіанті реалізації винаходу введення сполуки формул І або ІА або сполуки 1 і інгібітору протеасом виконують послідовно. В одному варіанті реалізації винаходу введення сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей і інгібітору протеасом виконують до виліковування або стабілізування раку або покращень в його лікуванні.

І0070| В одному конкретному варіанті реалізації винаходу спосіб за даним винаходом включає лікування, регулювання або полегшення раку або одного чи більше його симптомів, включаючи введення суб'єкту, якому це необхідно, сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з інгібітором протеасом, таким як епігалокатехін-З-галат, саліноспорамід А, карфілзоміб, бортезоміб, опрозоміб, іксазоміб, маризоміб або деланзоміб, причому рак вибрано з групи, що складається з колоректального раку, раку товстої кишки, раку голови та шиї, раку молочної залози, немілкоклітинного раку легень, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку очеревини, раку прямої кишки, раку нирки, лімфоми Ходжкіна, раку сечового міхура, печінково-клітинного раку, раку шлунку, плоскоклітинної карциноми, раку шийки матки, раку матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, лімфоми, мієломи, шлунково-кишкової стромальної пухлини (С1І5Т), солідної пухлини, гематологічної пухлини або множинної мієломи.

І0071| В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом вибрано з групи, що складається епігалокатехін-3- галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу. В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки, немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг. В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА,

Зо або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. 0072) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою епігалокатехін-3-галат. В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки, немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул 1 або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг. В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два 60 рази на добу.

0073) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою саліноспорамід А. В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки, немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг. В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу.

І0074| В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом вибраний з групи, що складається з карфілзомібу. В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки, немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг. В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. 0075) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою бортезоміб. В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки, немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг. В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. (0076) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від бо раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1,

або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою опрозоміб.

В одному варіанті реалізації винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки, немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому.

В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг.

В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки І; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу.

В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. 0077) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою іксазоміб.

В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу.

В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. (0078) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю |інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою маризоміб.

В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фФармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу.

В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. 0079) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з ефективною кількістю інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом являє собою деланзоміб.

В одному варіанті реалізації бо винаходу рак являє собою рак молочної залози, колоректальний рак, рак товстої кишки,

немілкоклітинний рак легень, рак голови та шиї, солідний рак, гематологічний рак або множинну мієлому. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку формул І або ІА або сполуку 1 вводять у кількості від приблизно 100 мг до приблизно 5 мг. В одному варіанті реалізації винаходу вводять визначену кількість сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей: вводять до приблизно 100 мг включно сполуки 1, вводять до 95 мг включно сполуки 1; вводять до 90 мг включно сполуки 1; вводять до 85 мг включно сполуки 1; вводять до 80 мг включно сполуки 1; вводять до 75 мг включно сполуки 1; вводять до 70 мг включно сполуки 1; вводять до 65 мг включно сполуки 1; вводять до 60 мг включно сполуки 1; вводять до 55 мг включно сполуки 1; вводять до 50 мг включно сполуки 1; вводять до 45 мг включно сполуки 1; вводять до 40 мг включно сполуки 1; вводять до 35 мг включно сполуки 1; вводять до 30 мг включно сполуки 1; вводять до 25 мг включно сполуки 1; вводять до 20 мг включно сполуки 1; вводять до 15 мг включно сполуки 1; вводять до 10 мг включно сполуки 1; або вводять до 5 мг включно сполуки 1. В одному варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять раз на добу. В іншому варіанті реалізації винаходу сполуку 1 вводять два рази на добу. 0080) Ще в одному варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, причому суб'єкта лікують або лікували хіміотерапевтичним агентом, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з інгібітором протеасом, вибраним з групи, що складається з епігалокатехін-3-галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу. 0081) В одному варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, причому суб'єкта лікують або лікували хіміотерапевтичним агентом, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з інгібітором протеасом, вибраним з групи, що складається з епігалокатехін-3-галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу, причому рак вибрано з групи, що складається з колоректального раку, раку товстої кишки, раку голови та шиї, раку молочної залози, немілкоклітинного раку легень, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку очеревини, раку прямої кишки, раку нирки, лімфоми Ходжкіна, раку сечового

Зо міхура, печінково-клітинного раку, раку шлунку, плоскоклітинної карциноми, раку шийки матки, раку матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, лімфоми, мієломи, шлунково-кишкової стромальної пухлини (С1І5Т), солідної пухлини, гематологічної пухлини або множинної мієломи.

І0082| В одному варіанті реалізації винаходу спосіб лікування суб'єкта, який страждає від раку, включаючи спосіб, в якому суб'єкт має доведену резистентність до інших терапій, проте більше не піддається цим терапіям, включає введення суб'єкту ефективної кількості сполуки формул І або ЇА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей в комбінації з інгібітором протеасом, вибраним з групи, що складається з епігалокатехін-3-галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу, причому рак вибрано з групи, що складається з колоректального раку, раку товстої кишки, раку голови та шиї, раку молочної залози, немілкоклітинного раку легень, раку передміхурової залози, нирково-клітинної карциноми, раку підшлункової залози, раку яєчників, раку очеревини, раку прямої кишки, раку нирки, лімфоми Ходжкіна, раку сечового міхура, печінково-клітинного раку, раку шлунку, плоскоклітинної карциноми, раку шийки матки, раку матки, хронічного лімфоцитарного лейкозу, лімфоми, мієломи, шлунково-кишкової стромальної пухлини (С1І5Т), солідної пухлини, гематологічної пухлини або множинної мієломи. (0083) В іншому варіанті реалізації винаходу спосіб також включає лікування суб'єкта з множинною мієломою, включаючи введення суб'єкту ефективної кількості інгібітору протеасом і ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою бортезоміб. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб.

І0084| В одному варіанті реалізації винаходу спосіб включає лікування суб'єкта з рецидивуючою або резистентною множинною мієломою і включає введення суб'єкту ефективної кількості інгібітору протеасом і ефективної кількості сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою бортезоміб. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. (0085) В одному додатковому варіанті реалізації винаходу спосіб включає інгібування росту раку або клітин пухлини, включаючи стадії, в яких: (а) клітини приводять в контакт з ефективною кількістю сполуки формул І або ІА, або сполуки 1, або їх фармацевтично прийнятних солей; і (Б) бо клітини піддають дії ефективної кількості інгібітору протеасом, вибраного з групи, що складається 3 епігалокатехін-З-галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу. В одному варіанті реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою бортезоміб. В іншому варіанті реалізації винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. (0086) Для різних типів раку можна застосовувати різні терапевтично ефективні кількості, що загальновідомо фахівцям у даній галузі техніки. Так само кількості, достатні для профілактики, регулювання, лікування або полегшення таких типів раку, але недостатні для викликання чи достатні для зменшення побічної дії, зв'язаної зі сполукою формул І або ІА, або сполукою 1, або їх фармацевтично прийнятними солями, також охоплені описаними вище інтервалами дозувань і схемами дозувань. Додатково, коли пацієнту вводять декілька доз сполуки формул І, ІА або сполуки 1, описаних в даному документі, не усі дози повинні бути однаковими. Наприклад, дозу, що вводять пацієнту, можна збільшити для збільшення профілактичної або терапевтичної дії сполуки, або її можна зменшити для зменшення одного або більше побічних ефектів, які відчуває конкретний пацієнт.

І0087| В деяких варіантах реалізації винаходу, в яких сполуку формул І або ІА, або сполуку 1, або їх фармацевтично прийнятні солі вводять в комбінації з інгібітором протеасом, терапевтичні агенти вводять менше ніж через 5 хвилин один після одного, менше ніж через 30 хвилин один після одного, через 1 годину один після одного, через приблизно 1 годину один після одного, від приблизно 1 до приблизно 2 годин один після одного, від приблизно 2 годин до приблизно З годин один після одного, від приблизно З годин до приблизно 4 годин один після одного, від приблизно 4 годин до приблизно 5 годин один після одного, від приблизно 5 годин до приблизно 6 годин один після одного, від приблизно 6 годин до приблизно 7 годин один після одного, від приблизно 7 годин до приблизно 8 годин один після одного, від приблизно 8 годин до приблизно 9 годин один після одного, від приблизно 9 годин до приблизно 10 годин один після одного, від приблизно 10 годин до приблизно 11 годин один після одного, від приблизно 11 годин до приблизно 12 годин один після одного, від приблизно 12 годин до 18 годин один після одного, від 18 годин до 24 годин один після одного, від 24 годин до 36 годин один після одного, від 36 годин до 48 годин один після одного, від 48 годин до 52 годин один після одного, від 52 годин до 60 годин один після одного, від 60 годин до 72 годин один після одного, від 72 годин до 84 годин один після одного, від 84 годин до 96 годин один після одного або від 96 годин до 120 годин один після одного. В одному варіанті реалізації винаходу дві або більше терапій застосовують у одне і те саме відвідування пацієнта. (0088| В деяких варіантах реалізації винаходу одну або більше сполук, описаних в даному документі, і одну або більше інших терапій (наприклад, терапевтичних агентів) застосовують циклічно. Циклічне повторювання терапій включає застосування першої терапії (наприклад, першого профілактичного або терапевтичного агента) протягом деякого періоду часу, потім застосування другої терапії (наприклад, другого профілактичного або терапевтичного агента) протягом деякого періоду часу, потім застосування третьої терапії (наприклад, третього профілактичного або терапевтичного агента) протягом деякого періоду часу і т. д. і повторення цього послідовного застосування, тобто циклу, для зменшення розвитку резистентності до одного з агентів, усунення або зменшення побічної дії одного з агентів і/або для покращення ефективності лікування. 0089) В деяких варіантах реалізації винаходу можна повторювати введення однієї і тієї ж сполуки, описаної в даному документі, а введення можуть бути розділені щонайменше 1 днем, 2 днями, З днями, 5 днями, 10 днями, 15 днями, 30 днями, 45 днями, 2 місяцями, 75 днями, З місяцями або 6 місяцями. В інших варіантах реалізації винаходу можна повторювати введення одного і того ж профілактичного або терапевтичного агента, а введення можуть бути розділені щонайменше 1 днем, 2 днями, З днями, 5 днями, 10 днями.

Варіанти реалізації винаходу 0090 Винахід додатково визначено наступними необмежуючими варіантами реалізації.

Ї0091| Варіант реалізації винаходу 1. Фармацевтична комбінація, що містить інгібітор протеасом і інгібітор С-Меї відповідно до формули:

І и хе Ів) о се що

СНУ Гі я Ж

Ї ів) о за ; ооа наш-О і я

Формула або його фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій, де:

А! являє собою галоген;

Вг2 являє собою галоген; і

О являє собою СН або М. 00921 Варіант реалізації винаходу 2. Комбінація за п. 1 Формули винаходу, яка відрізняється тим, що інгібітор С-Меї формули І являє собою сполуку формули ІА:

ГО сде ве

Ще 0 о и

Фо хх я

НС І М

Формула 1А або її фармацевтично прийнятну сіль. 0093) Варіант реалізації винаходу 3. Комбінація за п. 2 Формули винаходу, яка відрізняється тим, що інгібітор С-Меї формули І являє собою сполуку 1:

Що М я М І о о

СН» Ге " Е ее

На о вашу

Сполука. або її фармацевтично прийнятну сіль.

І0094| Варіант реалізації винаходу 4. Комбінація за пп. 1-3 Формули винаходу, яка відрізняється тим, що сполука 1 знаходиться у формі фармацевтично прийнятної І -малатної солі, О-малатної солі, Оі -малатної солі або їх суміші.

І0095| Варіант реалізації винаходу 5. Комбінація за пп. 1-3 Формули винаходу, яка відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою епігалокатехін-3-галат, саліноспорамід А, карфілзоміб, бортезоміб, опрозоміб, іксазоміб, маризоміб або деланзоміб.

І0096| Варіант реалізації винаходу 6. Комбінація за пп. 1-3 Формули винаходу, яка відрізняється тим, що інгібітор С-Меї являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, а інгібітор протеасом являє собою бортезоміоб.

І0097| Варіант реалізації винаходу 7. Комбінація за пп. 1-3 Формули винаходу, яка відрізняється тим, що інгібітор С-Меї являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, а інгібітор протеасом являє собою карфілзоміюб. (0098) Варіант реалізації винаходу 8. Спосіб лікування проліферативного розладу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції за пп. 1 -3

Формули винаходу. 0099 Варіант реалізації винаходу 9. Спосіб за п. 10 Формули винаходу, який відрізняється тим, що проліферативний розлад являє собою рак. (00100) Варіант реалізації винаходу 10.

Спосіб за п. 11 Формули винаходу, який відрізняється тим, що рак являє собою колоректальний рак, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак молочної залози, немілкоклітинний рак легень, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак очеревини, рак прямої кишки, рак нирки, лімфому Ходжкіна, рак сечового міхура, печінково- клітинний рак, рак шлунку, плоскоклітинну карциному, рак шийки матки, рак матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому, мієлому, множинну мієлому, солідну пухлину, гематологічну пухлину або шлунково-кишкову стромальну пухлину (С1І51).

ЇО0О10О1| Варіант реалізації винаходу 11. Спосіб за п. 10 Формули винаходу, який відрізняється тим, що рак являє собою немілкоклітинний рак легень, рак товстої кишки, множинну мієлому або рак голови та шиї.

ІЇ00102| Варіант реалізації винаходу 12. Спосіб за п. 11 Формули винаходу, який відрізняється тим, що рак являє собою множинну мієлому.

ЇО0О10О3| Варіант реалізації винаходу 13. Спосіб за п. 12 Формули винаходу, який відрізняється тим, що множинна мієлома є рецидивуючою або резистентною. (00104) Варіант реалізації винаходу 14. Спосіб за будь-яким з пп. 10-13 Формули винаходу, який відрізняється тим, що суб'єком є людина. 00105) Варіант реалізації винаходу 15. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від раку, який включає введення суб'єкту ефективної кількості інгібітору протеасом і ефективної кількості сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, причому рак являє собою колоректальний рак, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак молочної залози, немілкоклітинний рак легень, рак передміхурової залози, нирково-клітинну карциному, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак

Зо очеревини, рак прямої кишки, рак нирки, лімфому Ходжкіна, рак сечового міхура, печінково- клітинний рак, рак шлунку, плоскоклітинну карциному, рак шийки матки, рак матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому, мієлому, множинну мієлому, солідну пухлину, гематологічну пухлину або шлунково-кишкову стромальну пухлину (С1І51).

ЇО010О6| Варіант реалізації винаходу 16. Спосіб за п. 15 Формули винаходу, який відрізняється тим, що інгібітор протеасом являє собою бортезоміб або карфілзоміб. (00107)

Варіант реалізації винаходу 17. Спосіб інгібування росту раку або клітини раку чи пухлини у суб'єкта, який включає стадії, в яких: (а) клітини приводять в контакт з ефективною кількістю сполуки формул І, ІА або сполуки 1, визначених у пп. 1 і З Формули винаходу; і (Б) клітину піддають дії ефективної кількості інгібітору протеасом, причому інгібітор протеасом вибраний з групи, що складається з епігалокатехін-3-галату, саліноспораміду А, карфілзомібу, бортезомібу, опрозомібу, іксазомібу, маризомібу або деланзомібу.

ЇО010О8| Варіант реалізації винаходу 18. Спосіб за п. 17 Формули винаходу, який відрізняється тим, що сполука являє собою сполуку 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, а інгібітор протеасом являє собою бортезоміб або карфілзоміб.

Одержання сполуки 1

Одержання 1-(4-флуорофенілкарбамоїл)циклопропанкарбонової кислоти (сполука АЇ) щі ї А «їди н

Ї00109| Вихідну 1,1-циклопропандикарбонову кислоту обробляли тіонілхлоридом (1,05 еквівалента) в приблизно 8 об'ємах ізопропілацетату при 25 С протягом 5 годин. Потім отриману суміш обробляли розчином 4-флуораніліну (1,1 еквівалента) і триетиламіну (1,1 еквівалента) в ізопропілацетаті (2 об'єми) протягом 1 години. Суспензію продуктів гасили 5 н. розчином МаоОнН (5 об'ємів), і водну фазу відкидали. Органічну фазу екстрагували 0,5 н. розчином МаОнН (10 об'ємів), а основний екстракт промивали гептаном (5 об'ємів) і потім підкислювали 30 95-им розчином НСіІ, що давало суспензію. Сполуку А-1 відділяли за допомогою фільтрування.

ЇОО110| Сполуку А-1 одержували при завантаженні 1,00 кг з використанням 1,1- циклопропандикарбонової кислоти як обмежуючого реагенту для забезпечення 1,32 кг сполуки

А-1 (вихід виділеного продукту 77 95; баланс мас 84 95) з чистотою 99,92 95 (ВЕРХ) і вмістом основної речовини 100,3 95.

Одержання М-(4-Ц6,7-біс(метилокси)хінолін-4-іл|!оксиуфеніл)-М-(4- флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду (сполука 1) і його (р)-малатної солі

ЇОО111| Синтетичний підхід, який можна використовувати для одержання М-(4-116,7- біс(метилокси)хінолін-4-іл|Іоксиуфеніл)-М-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду і його (р)-малатної солі, наведено на Схемі 1.

Схема ї зн і ке що ро пр ся й о ва ве На збо мреннависня нетрі: БА. ;

Ге

Ід їгФ о пзоскв Що ре «б ---. З Сонник| ав и ; р з Фо воші У, с ій ДМА. кВ у пе зв З ел кі я І шани реле 00112) Інший синтетичний підхід, який можна використовувати для одержання М-(4-116,7- біс(метилокси)хінолін-4-іл!оксиуфеніл)-М-(4-флуорофеніл)циклопропан-1,1-дикарбоксаміду і його (р)-малатної солі, наведено на Схемі 2.

Схема 2 зас НВ «б І во т бар «фенк, ДМА ! збо пережспючероксюя шажєрім», СА ; крої гоже ря до оо ! і р я "

Ав пОряє о І КТ і о ІНедває Ку бе ж К у ай

КТ Ди Т а ІФе нн - : рай (Граблунна кислоти

Одержання 4-хлор-6,7-диметоксихіноліну

ЇОО113| У реактор послідовно завантажували 6,7-диметоксихінолін-4-ол (47,0 кг) і ацетонітрил (318,8 кг). Отриману суміш нагрівали до приблизно 60 "С і додавали оксихлорид фосфору (РОСІ», 130,6 кг). Після додавання РОСіз температуру реакційної суміші підвищували до приблизно 77 "С. Реакцію вважали завершеною (через приблизно 13 годин), коли залишалося менше 395 вихідної речовини, що визначали за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ| під час процесу. Реакційну суміш охолоджували до приблизно 2- 7 "С, а потім гасили в охолодженому розчині дихлорметану (ДХМ, 482,8 кг), МНАОН (26 95, 251,3 кг) ії води (900 л). Отриману суміш нагрівали до приблизно 20-25 "С і фази розділяли. Органічну фазу фільтрували через шар АМУ/ пуйо 5ирегї-се! МЕ (целіт; 5,4 кг) і осад на фільтрі промивали

ДХМ (118,9 кг). Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином хлориду натрію (282,9 кг) і змішували з водою (120 л). Фази розділяли і концентрували органічну фазу вакуумною перегонкою для видалення розчинника (залишковий об'єм приблизно 95 л). В реактор, що містить органічну фазу, завантажували ДХМ (686,5 кг) і концентрували вакуумною перегонкою для видалення розчиннику (залишковий об'єм приблизно 90 л). Потім завантажували метил-трет-бутиловий етер (МТБЕ, 226,0 кг), доводили температуру суміші до значення від -20 до -25 "С і витримували протягом 2,5 годин з отриманням твердого осаду, який потім відфільтровували, промивали н-гептаном (92,0 кг) і сушили на фільтрі при приблизно 2570 в атмосфері азоту, що давало цільову сполуку (35,6 кг).

Одержання 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніламіну

І00114| 4-Амінофенол (24,4 кг), розчинений у М,М-диметилацетаміді (ДМА, 184,3 кг), завантажували у реактор, що містить 4-хлор-6б,7-диметоксихінолін (35,3 кг), трет-бутоксид натрію (21,4 кг) і ДМА (167,2 кг) при 20-25 "С. Потім цю суміш нагрівали до 100-105 "С протягом приблизно 13 годин. Після завершення реакції, що визначали за допомогою ВЕРХ-аналізу під час процесу (залишилось менше ніж 2 відсотки вихідної речовини), вміст реактору охолоджували до 15-20 "С і завантажували воду (попередньо охолоджену, 2-7 "С, 587 л) з такою швидкістю, щоб підтримувати температуру 15-30"С. Отриманий твердий осад відфільтровували, промивали сумішшю води (47 л) і ДМА (89,1 кг) і в кінці водою (214 л). Осад

Зо на фільтрі потім сушили при приблизно 25 "С, що давало неочищений 4-(6,7-диметоксихінолін- 4-ілокси)феніламін (59,4 кг вологого, 41,6 кг сухого, що розраховано на підставі межі виявлення, далі в даному документі "/О0"). Неочищений 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніламін нагрівали зі зворотним холодильником (при приблизно 75 "С) у суміші з тетрагідрофураном (ТГФ, 211,4 кг) і ДМА (108,8 кг) протягом приблизно 1 години, потім охолоджували до 0-5 С і витримували протягом приблизно 1 години, після чого тверду речовину відфільтровували, промивали ТГФ (147,6 кг) і сушили на фільтрі під вакуумом при приблизно 25 "С, що давало 4- (6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніламін (34,0 кг).

Альтернативне одержання 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніламіну (00115) 4-Хлор-6,7- диметоксихінолін (34,8 кг), 4-амінофенол (30,8 кг) і трет-пентоксенд, натрію (1,8 еквівалента, 88,7 кг, 35 96 мас. у ТГФ) завантажували в реактор, потім додавали М,М-диметилацетамід (ДМА, 293,3 кг). Потім цю суміш нагрівали до 105-1157С протягом приблизно 9 годин. Після завершення реакції, що визначено за допомогою ВЕРХ-аналізу під час процесу (залишилося менше ніж 2 9о вихідної речовини), вміст реактора охолоджували до 15-25 "С і додавали воду (315 кг) протягом двох годин, підтримуючи температуру в інтервалі 20-30 "С. Потім реакційну суміш перемішували протягом ще однієї години при 20-25 7С. Неочищений продукт збирали шляхом фільтрування і промивали сумішшю 88 кг води і 82,1 кг ДМА, потім 175 кг води. Продукт сушили на фільтрі-осушувачі протягом 53 годин. 00 становив менше ніж 1 95 мас. (00116) В альтернативному способі використовували 1, еквівалента трет-пентоксиду натрію і підвищували температуру реакції від 110 до 120 "С. Додатково, температуру охолодження підвищували до 35-40 "С, а початкову температуру додавання води встановлювали рівною 35- 40 "С з допустимим нагріванням до 45 "С за рахунок екзотермічного ефекту.

Одержання 1-(4-флуорофенілкарбамоїл)циклопропанкарбоніл хлориду 001171 Оксалілхлорид (12,6 Кг) додавали до розчину 1-(4- флуорофенілкарбамоїл)циклопропанкарбонової кислоти (22,8 кг) у суміші ТГФ (96,1 кг) і М,М- диметилформаміду (ДМФА; 0,23 кг) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищувала 25 "С. Отриманий розчин використовували на наступній стадії без додаткової обробки.

Альтернативне одержання 1-(4-флуорофенілкарбамоїл)циклопропанкарбонілхлориду

ЇО0О118| У реактор завантажували 1-(4-флуорофенілкарбамоїлуциклопропанкарбонову кислоту (35 кг), ДМФА (344 г) і ТГФ (175 кг). Реакційну суміш доводили до 12-17 "С, а потім до реакційної суміші додавали 19,9 кг оксалілхлориду протягом 1 години. Реакційну суміш

Зо залишали перемішуватися при 12-17 "С на 3-8 годин. Отриманий розчин використовували на наступній стадії без додаткової обробки.

Одержання І4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніл|Іамід-(4-рлуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти 00119) Розчин З попередньої стадії, що містить 1-(4- флуорофенілкарбамоїлуциклопропанкарбонілхлорид, додавали до суміші сполуки 4-(6,7- диметоксихінолін-4-ілокси)феніламіну (23,5 кг) і карбонату калію (31,9 кг) у ТГФ (245,7 кг) і воді (116 л) з такою швидкістю, щоб температура суміші не перевищувала З30"С. Після завершення реакції (через приблизно 20 хвилин) додавали воду (653 л). Суміш перемішували при 20-257С протягом приблизно 10 годин, унаслідок чого продукт випадав у осад. Продукт виділяли за допомогою фільтрування, промивали попередньо отриманим розчином ТГФ (68,6 кг) і води (256 кг) і сушили спочатку на фільтрі в атмосфері азоту при приблизно 25 "С, а потім при приблизно "С під вакуумом, що давало цільову сполуку (41,0 кг, 38,1 кг, розрахунок на підставі І О0).

Альтернативне одержання І4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)фенілі|амід-(4- флуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти 45 ІО0120| У реактор завантажували 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніламін (35,7 кг, 1 еквівалент), потім ТГф (412,9 кг). До реакційної суміші додавали розчин К»СОз (48,3 кг) у воді (169 кг). Розчин хлорангідриду кислоти, описаний у розділі "Альтернативне одержання 1 -(4- флуорофенілкарбамоїл)циклопропанкарбонілхлориду" вище, переносили у реактор, що містить 4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)уфеніламін, підтримуючи при цьому температуру в інтервалі 20- 30 "С протягом не менше ніж двох годин. Реакційну суміш перемішували при 20-25 "С протягом не менше ніж трьох годин. Потім температуру реакційної суміші встановлювали рівною 30-25 С і перемішували суміш. Перемішування припиняли, і суміш залишали для розділення фаз.

Нижню водну фазу видаляли і відкидали. До верхньої органічної фази, що залишилася, додавали воду (804 кг). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 15-25 7С протягом не менше ніж 16 годин.

І00121| Осаджений продукт відфільтровували і промивали сумішшю води (179 кг) і ТГФ (157,9 кг) двома порціями. Неочищений продукт сушили під вакуумом протягом щонайменше двох годин. Потім висушений продукт змішували з ТГФ (285,1 кг). Отриману суспензію переносили у реакційну посудину і перемішували до перетворення суспензії у прозорий (з бо розчиненими компонентами) розчин, для чого необхідне нагрівання до 30-35 С протягом приблизно 30 хвилин. Потім до розчину додавали воду (456 кг), а також етанол БОАИ-1 (20 кг, етанол, денатурований метанолом протягом двох годин). Суміш перемішували при 15-2570 протягом щонайменше 16 годин. Продукт відфільтровували і промивали сумішшю води (143 кг) і 126,7 кг ТГФ (143 кг) двома порціями. Продукт сушили при максимальній заданій температурі 40 "С. (00122) В альтернативному способі температуру реакції при утворенні хлорангідриду кислоти встановлювали рівною 10-15 "С. Температуру перекристалізації змінювали від 15-2570 до 45-50 "С протягом 1 години, а потім охолоджували до 15-25 "С протягом 2 годин.

Одержання (5)-малатної солі І4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)фенілі|амід-(4- флуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти, кабозантінібу (00123) (4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)феніл|іамід-(4-флуорофеніл)амід циклопропан-1,1- дикарбонової кислоти (13,3 кг), | - яблучну кислоту (4,96 кг), метилетилкетон (МЕК; 188,6 кг) і воду (37,3 кг) завантажували у реактор і суміш нагрівали зі зворотним холодильником (приблизно 74 "С) протягом приблизно 2 годин. Температуру реактора знижували до 50-55 С і відфільтровували вміст реактора. Вказані послідовні стадії, описані вище, повторювали ще два рази, використовуючи такі ж кількості (|4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніл|амід-(4- флуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти (13,3 кг), І -яблучної кислоти (4,96 кг), МЕК (198,6 кг) і води (37,2 кг). Об'єднаний фільтрат азеотропно сушили при атмосферному тиску, використовуючи МЕК (1133,2 кг) (залишковий об'єм приблизно 711л; вміст води за методом Карла Фішера « 0,595 мас.) при приблизно 74 С. Температуру вмісту реактора понижували до 20-25 С і витримували протягом приблизно 4 годин з отриманням твердого осаду, який відфільтровували, промивали МЕК (448 кг) і сушили під вакуумом при 50 "С, що давало цільову сполуку (45,5 кг).

Альтернативне одержання (Б)-малатної солі (4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)феніл|амід-(4- флуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти (00124) (4-(6,7-Диметоксихінолін-4-ілокси)феніл|іамід-(4-флуорофеніл)амід циклопропан-1,1- дикарбонової кислоти (47,9 кг), І -яблучну кислоту (17,2 кг), метилетилкетон (658,2 кг) і воду (129,1 кг) завантажували у реактор і нагрівали суміш до 50-55 "С протягом приблизно 1-3 годин, а потім при 55-60"С протягом додаткових 4-5 годин. Суміш очищали за допомогою фільтрування через картридж, 1 мкм. Температуру реактора доводили до 20-25 і вміст

Зо переганяли під вакуумом, що відповідає тиску 150-200 мм рт. ст., з максимальною температурою кожуха 55 "С до об'єму в інтервалі 558-731 л.

І00125| Вакуумну перегонку проводили ще два рази із завантаженням 380 кгі 380,2 кг метилетилкетону, відповідно. Після третьої перегонки об'єм партії довели до 18 об./мас. |4-(6,7- диметоксихінолін-4-ілокси)феніл|іамід-(4-рлуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти, завантаживши метилетилкетон (159,9 кг) з отриманням загального об'єму 880 л.

Проводили додаткову вакуумну перегонку, додавши метилетилкетон (245,7 кг). Реакційну суміш залишали при помірному перемішуванні при 20-257"С на щонайменше 24 години. Продукт відфільтровували і промивали метилетилкетоном (415,1 кг) трьома порціями. Продукт сушили під вакуумом з температурою кожуха, встановленою рівною 45 "С. 00126) В альтернативному способі порядок додавання змінювали так, що розчин І - яблучної кислоти (17,7 кг) у воді (129,9 кг) додавали до (|4-(6,7-диметоксихінолін-4-ілокси)фенілі|амід-(4- флуорофеніл)аміду циклопропан-1,1-дикарбонової кислоти (48,7 кг) в метилетилкетоні (673,3

КГ).

Ефект комбінованого лікування кабозантінібом і бортезомібом на мишачій моделі множинної мієломи 5ТОаМ1

І00127| Кабозантініб являє собою інгібітор тирозинкіназ, зокрема МЕТ, МЕСЕНг, ВЕТ, і кіназ родини ТАМ: ТУНОЗ, АХІ і МЕВ. Кабозантініб продемонстрував клінічну активність у пацієнтів зі стійким до кастрації раком передміхурової залози і іншими солідними пухлинами з метастазами у кістки. Множинна мієлома (ММ) являє собою другий найбільш розповсюджений гемобластоз і представляє приблизно 2 95 усіх смертей від раку. ММ являє собою неоплазію моноклональних

В-клітин (плазматичних клітин) з такими клінічними ознаками, як множинні остеолітичні ураження, що викликають біль у кістках, патологічні переломи і гіперкальцемія. У пацієнтів з ММ підвищені рівні НОЕ і МЕС, а у розвиток літичної хвороби кісток у цих пацієнтів втягнута регуляція взаємодії плазматична клітина-остеобласт за допомогою сигнального шляху НаЕ-

МЕТ. Таким чином, головними цілями даного дослідження було: А) визначити дію кабозантінібу на ураження кісток і масу пухлини в ізогенній мишачій моделі ММ 5ТОМІ (дослідження 1), і В) дослідити вплив кабозантінібу на загальну виживаність цих мишей при введенні окремо або в комбінації з бортезомібом (дослідження 2). 00128) Досліджувані сполуки і носії. Кабозантініб (ХІ 184) отримують в Ехеїїхіз у формі бо порошку. Його розчиняють у стерильній воді так, щоб концентрація становила 1 мг/мл, і вводять у дозах 10 мг/кг або 30 мг/кг. Розчин для введення отримують кожний день за годину до введення. Нерозчинену досліджувану сполуку зберігають при температурі оточуючого середовища або при кімнатній температурі у сухому середовищі, такому як ексикатор.

Досліджувану сполуку вводять раз на добу перорально через зонд.

Ї00129| Бортезоміб отримують в І! С І арогайгіез (Бостон, Массачусетс, США) у формі порошку або у вигляді розчину в етанолі (ЕН). Вихідний розчин зберігають при -20 "С. Розчин бортезомібу для введення готують свіжим для кожного введення наступним способом: 25 мкл вихідного розчину бортезомібу (І С І арогаюгієз, Бостон, Массачусетс, США) з концентрацією 25 мг/мл в ЕЮН і 25 мкл ЕН розбавляють 3,61 мл 0,9 95-ого розчину МасСі, щоб отримати концентрацію 0,17 мг/мл. Об'єм введення становить З мл/кг, що дає дозу 0,5 мг/кг. Бортезоміб вводять внутрішньоочеревинно двічі на тиждень.

ЇО0О1З30| Носій для кабозантінібу (носій 1) являє собою стерильну воду, а носій для бортезомібу (носій 2) являє собою 0,7 95 ЕТОН в 0,9 95 Масі. 00131) Культура клітин. Клітини множинної мієломи мишей 5ТО2М1 отримують у відділі молекулярної медицини Наукового центру здоров'я при Техаському університеті в Сан-Антоніо.

Культивування клітин виконують відповідно до стандартних процедур. Клітини мієломи мишей

БТОМІ (2 х 106 клітин в 0,1 мл ФСБ) вносять у хвостову вену мишей в 0 день. Життєздатність клітин визначають до і після внесення. Внесення ракових клітин буде викликати у мишей розвиток захворювання кісток, типового для множинної мієломи. 001321 Забір крові. Зразки крові забирають з підшкірної вени до внесення ракових клітин, у дні 15, 22, 35 і при умертвінні. Зразки сироватки готують протягом одного часу після забору крові і зберігають при -70 "С. Сироватковий парапротеїн їдс2Б визначають з використанням набору для кількісного визначення мишачого Ідс25 за допомогою ІФА (Веїнуї І абогаютієв Іпс,

Монтгомері, Техас, США). Активність ТВАСР 56 у сироватці і концентрацію РІМР визначають за допомогою наборів для мишачого ТВАР і мишачого РІМР (105, Болтон, Сполучене Королівство). (00133) Рентгенівська радіографія. Розвиток мієломного захворювання кісток контролюють за допомогою рентгенівської радіографії в день 35. Тваринам дають анестезію за допомогою ізофлурану і піддають рентгенівському дослідженню у положенні лежачи на животі з використанням системи для радіографії Рахітоп бресітеп Надіодгарпіс бубзівєт МХ-20 012

Зо (Рахйгоп Согр. Іллінойс, США), використовуючи програмне забезпечення Рахітоп Оісот 3.0.

Знімають щонайменше одну радіограму (обох задніх кінцівок) для однієї тварини при кожному ввімкненні рентгенівського випромінювання (31 кВ, 10 секунд, збільшення 2х). Кількість ушкоджень і площу ушкоджень у задніх кінцівках визначають із отриманих зображень за допомогою програмного забезпечення для аналізу зображень Меїамогри.

Ї00134| Статистичний аналіз. Статистичний аналіз виконують з використанням статистичного програмного забезпечення Р (версії 2.14.0 або новішої, м/мли.г-рго|есіога) або

ОгідіпРго (версії 8.6 або новішої, Огідіп ар, Нортгемптон, Массачусетс, США). Для кожного параметру визначають середнє значення і стандартне відхилення. Статистичний аналіз у всіх випадках виконують з використанням двосторонніх критеріїв. До проведення подальшого аналізу перевіряють нормальний розподіл і однорідність дисперсії. У випадку порушення цих припущень застосовують або логарифмічне перетворення, або інше придатне перетворення (наприклад, добування квадратного кореня, отримання обернених величин). Якщо припущення виконуються самі по собі або після перетворення використовують однофакторний АМОМА для кінцевих параметрів, щоб оцінити, чи розрізняються статистично величини, отримані для різних груп (з р « 0,05), з наступним порівнянням з контрольною групою відповідно до критерію Тьюкі.

Якщо припущення не виконуються навіть після виконання описаних вище перетворень, застосовують перетворення з ранжуванням даних і використовують непараметричний критерій

Краскела-Уолліса, а потім О-критерій Манна-Уїтні. Для багаторазових вимірів, таких як біохімічні маркери, використовують змішану лінійну модель впливу.

І00135| Методи. Самиць мишей С57ВІ/Каї Вії розподіляли у лікувальні групи (п-15 на групу) з рівними середніми масами тіла. В кожному з 2 досліджень використовували чотири експериментальні групи: контрольну групу, що отримувала носій, і групи, що отримували лише бортезоміб (0,5 мг/кг внутрішньоочеревинно двічі на тиждень) або кабозантініб (10 мг/кг перорально раз на добу). Дослідження 1 також включало групу, яка отримувала біль високу дозу кабозантінібу (30 мг/кг перорально раз на добу), а дослідження 2 включало комбіновану групу, що отримувала: бортезоміб (0,5 мг/кг внутрішньоочеревинно двічі на тиждень) і кабозантініб (10 мг/кг перорально раз на добу). У дослідженні 2 кожна група, яка отримувала один агент, також отримувала носій іншої групи, яка отримувала один агент, з використанням придатного способу і схеми.

ЇО0136| В день 0 тваринам вносили клітини мишачої мієломи 5ТОМі шляхом внутрішньовенного введення. Введення агентів починали в день 1 і продовжували кожен день до умертвіння в день 35 (дослідження 1) або день 70 (дослідження 2). Масу тіла визначали двічі на тиждень, а зразки крові забирали у дні: 1, 15, 22 і 34 - для визначення парапротеїну (да) і

ТААСР 5р. В дослідженні 1 розвиток остеолітичних ушкоджень виявляли з використанням радіографії у кінці дослідження. Тварин умертвляли до закінчення експерименту на підставі кінцевих точок для присипляння з гуманних міркувань (тобто параліч нижньої частини тіла). До аналізу включали тварин, яких умертвили протягом чотирьох днів до кінця експерименту в дослідженні 1.

ІЇ00137| Результати. У дослідженні 1 бортезоміб зменшував рівні (ДС2Б у сироватці і знижував частоту виникнення уражень м'яких тканин, але не продемонстрував захисних властивостей для кісток. Кабозантініб продемонстрував захисну дію на кістки: середня і загальна площа остеолітичних ушкоджень зменшувалася при дозі 30 мг/кг, а вміст ТВАСР 55 у сироватці і кількість остеокластів на межі пухлина-кістка зменшувалася як при дозі 10, такі 30 мг/кг. Відносна площа кісток не відрізнялася від контрольної відповідно до даних гістоморфометрії. Підвищення Ідс2Б у сироватці в обох групах, що отримували кабозантініб, починалося раніше, ніж у контрольної групи, що отримувала носій, але при умертвінні не спостерігалося значущої різниці між відносними рівнями Ідс2б. Площа некрозу пухлини у кістці збільшувалася залежно від дози кабозантінібу, що вказує на можливість того, що збільшення

ІдС25б може бути зв'язане з лізисом плазматичних клітин. Обидві дози кабозантінібу зменшували частоту виникнення уражень м'яких тканин. (00138) У дослідженні 2 медіанний час виживання становив 36 днів (носій), 43 дні (бортезоміб), 48 днів (кабозантініб) і 55 днів (кабозантініб ї- бортезоміб), що зображено на фіг. 1. Подовження загального виживання (ЗВ) у порівнянні з носієм було статистично значущим для групи, яка отримувала кабозантініб, а не для групи, яка отримувала бортезоміб. Подовження ЗВ у комбінованій групі було значущим у порівнянні тільки з бортезомібом, але не з кабозантінібом.

ІЇ00139| Висновки. Кабозантініб продемонстрував як захисну дію для кісток, так і протипухлинну дію у цій моделі ММ на мишах. Додатково, статистично значуще подовження загального виживання спостерігали з кабозантінібом окремо і з комбінацією кабозантініб ж

Зо бортезоміб. Цими результатами обгрунтовано додаткове дослідження кабозантініба окремо або в комбінації з іншими агентами при множинній мієломі.

Ї00140)| Вищенаведений винахід був детально описаний шляхом ілюстрації і за допомогою прикладів з метою ясності і розуміння. Даний винахід було описано, грунтуючись на різних конкретних і найкращих варіантах реалізації і способах. Проте слід розуміти, що можуть бути зроблені численні зміни і модифікації без відхилення від сутності і обсягу винаходу. Фахівцю у даній галузі техніки зрозуміло, що у межах обсягу доданої формули винаходу можуть бути здійснені зміни і модифікації. Тому слід розуміти, що наведений вище опис призначений для ілюстрації а не обмеження. Отже, обсяг даного винаходу слід визначати не на підставі наведеного вище опису, а замість цього його слід визначати на підставі наступної доданої формули винаходу разом з усіма еквівалентами, яких стосується така формула винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Фармацевтична композиція для застосування для лікування раку, яка містить інгібітор протеасом, яким є бортезоміб або його фармацевтично прийнятна сіль, та інгібітор С-Меї, що являє собою сполуку 1: сот Сиз ШИ Е сполука 1 або її фармацевтично прийнятну сіль.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, де сполука 1 знаходиться у формі фармацевтично прийнятної І -малатної солі, О-малатної солі, ОіІ -малатної солі або їх суміші.

3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, де рак являє собою множинну мієлому.

4. Спосіб лікування проліферативного розладу у суб'єкта, який включає введення суб'єкту ефективної кількості композиції за п. 1.

5. Спосіб за п. 4, де проліферативний розлад являє собою рак.

6. Спосіб за п. 5, де рак являє собою колоректальний рак, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, нирковоклітинну карциному, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак очеревини, рак прямої кишки, рак нирки, лімфому Ходжкіна, рак сечового міхура, печінковоклітинний рак, рак шлунка, плоскоклітинну карциному, рак шийки матки, рак матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому, мієлому, множинну мієлому, солідну пухлину, гематологічну пухлину або шлунково-кишкову стромальну пухлину (01517).

7. Спосіб за п. 6, де рак являє собою недрібноклітинний рак легені, рак товстої кишки, множинну мієлому або рак голови та шиї.

8. Спосіб за п. 7, де рак являє собою множинну мієлому.

9. Спосіб за п. 8, де множинна мієлома є рецидивуючою або резистентною.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, де суб'єктом є людина.

11. Спосіб лікування суб'єкта, що страждає від раку, який включає введення суб'єкту ефективної кількості інгібітору протеасом, що являє собою бортезоміб, і ефективної кількості сполуки 1 або її фармацевтично прийнятної солі, причому рак являє собою колоректальний рак, рак товстої кишки, рак голови та шиї, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, рак передміхурової залози, нирковоклітинну карциному, рак підшлункової залози, рак яєчників, рак очеревини, рак прямої кишки, рак нирки, лімфому Ходжкіна, рак сечового міхура, печінковоклітинний рак, рак шлунку, плоскоклітинну карциному, рак шийки матки, рак матки, хронічний лімфоцитарний лейкоз, лімфому, мієлому, множинну мієлому, солідну пухлину, гематологічну пухлину або шлунково-кишкову стромальну пухлину (01І5Т).

12. Спосіб інгібування росту клітини раку чи пухлини у суб'єкта, який включає стадії, в яких: (а) клітину приводять в контакт з ефективною кількістю сполуки формули 1, визначеної у п. 1; і (Б) Зо клітину піддають дії ефективної кількості інгібітору протеасом, що являє собою бортезоміб.

13. Спосіб за будь-яким з пп. 4-12, де у пацієнтів, яких лікують з використанням комбінації, спостерігається повна серологічна реакція.

14. Спосіб за будь-яким з пп. 4-12, де у пацієнтів, яких лікують з використанням комбінації, спостерігається часткова серологічна реакція.

15. Спосіб за будь-яким з пп. 4-12, де у пацієнтів, яких лікують з використанням комбінації, спостерігається стабільне захворювання.

Фіг. 1 ее 1 ; ї сни Ки | ши - І | і

28. - й щ як ти я З і | ій хі ясне Несій З | ШЕ ре - ік шк а я- Бортезомій 5 ! ; " с- Кабозантіцій З ши ши Ї ві. ! -- Бортезоміб ншишшишинни : Кибозантініб 4 С-ЩЕ о 5 9 в 0 5БЮ Б о 5 ш б є ж ф тт Дні